A norepinefrina na cortex pre frontal medial soporta as respostas de Shell Accumbens a un alimento novedoso agradable en ratones restrinxidos a alimentos (2018)

. 2018; 12: 7.

Publicado en liña 2018 Xan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstracto

Os resultados anteriores deste laboratorio demostran: (1) que diferentes clases de drogas adictivas requiren unha transmisión intacta de norepinefrina (NE) na cortiza frontal medial (mpFC) para promover a preferencia do lugar condicionado e aumentar o ton da dopamina (DA) no núcleo do núcleo accumbens (NAc Shell); (2) que só os ratos con restrición de alimentos requiren transmisión intacta do NE no mpFC para desenvolver preferencias condicionadas para un contexto asociado ao chocolate con leite; e (3) que os ratos con restrición de alimentos mostran un incremento significativamente maior do fluxo de saída de MPFC NE, despois de ratos alimentados de balde cando experimentan por primeira vez o alimento agradable. No presente estudo probamos a hipótese de que só os altos niveis de NE cortical frontal provocados pola recompensa natural de ratos con restrición de alimentos estimulan a transmisión DA mesoaccumbens. Para este obxectivo investigamos a capacidade dunha primeira experiencia con chocolate ao leite para incrementar a saída de DA na cáscara de accumbens e na expresión de c-fos en zonas estrías e límbicas de alimentos restrinxidos e restrinxidos ad-libitum ratos alimentados. Ademais, probamos os efectos dun esgotamento selectivo do NE cortical frontal en ambas respostas en calquera dos grupos de alimentación. Só nos ratos con restos de alimentos o chocolate con leite induciu un aumento do fluxo de DA máis aló da liña de base no Shell accumbens e unha expresión de c-fos máis grande que o promovido por un novo obxecto non comestible no núcleo accumbens. Ademais, o esgotamento da NE cortical frontal impediu selectivamente o aumento do fluxo de DA e a gran expresión de c-fos promovida polo chocolate con leite no shell NAc de ratos con restrición de alimentos. Estes resultados apoian a conclusión de que nos ratos con restrición de alimentos, un novo alimento saboroso activa o circuíto de motivación que se dedica a drogas adictivas e apoian o desenvolvemento da farmacoloxía noradrenérxica dos disturbios motivacionais.

Palabras clave: adicción, motivación de incentivos, resposta de novidade, circuítos de motivación, estímulos destacados, estrés

introdución

Propúxose o procesamento disfuncional de estímulos destacados motivacionales como fenotipo trans diagnóstico de trastornos do comportamento (Robinson e Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha e Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock and Alloy, ). Así, o descubrimento de mecanismos neurobiolóxicos da motivación disfuncional representa un reto importante para a investigación básica.

Aínda que a transmisión de dopamina (DA) no Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) desempeña un papel primordial na motivación (Di Chiara e Bassareo, ; Cabib e Puglisi-Allegra, ; Berridge e Kringelbach, ), o deterioro severo da transmisión de NAc DA non sempre impide o desenvolvemento ou expresión de respostas motivadas (Nader et al., ). Ademais, o bloqueo farmacolóxico dos receptores DA na NAc Shell interrompe a expresión das respostas apetitivas / evitables a incentivos naturais promovidos por antagonismo local dos receptores do glutamato, pero non os promovidos pola estimulación da transmisión GABAerxica (Faure et al., ; Richard et al., ). Finalmente, a DA e os opioides están implicados independentemente na motivación dos alimentos dependendo do estado do organismo (Bechara e van der Kooy, ; Baldo et al., ; Fields e Margolis, ). Estes resultados apoian a implicación de diferentes circuítos cerebrais na motivación e suxiren a hipótese de que a motivación disfuncional podería asociarse ao compromiso dun circuíto cerebral específico.

O compromiso de NAc nos procesos motivacionais é controlado pola cortiza frontal medial (mpFC; Richard and Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) e noradrenalina cortical frontal (NE) e transmisión DA modular a liberación DA no NAc Shell de xeito oposto. Deste xeito, aumentou a transmisión DA nas limitacións de mpFC mesoaccumbens liberación DA provocada por estrés e novos alimentos saborosos (Deutch et al., ; Doherty e Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), mentres que a transmisión mellorada de NE é responsable do aumento de DA na NAc Shell promovida por diferentes clases de drogas adictivas e por desafío de estrés agudo (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill e Gratton, ; Pascucci et al., ). A observación de que a activación dependente do NE de MPFC de mesoaccumbens DA caracteriza a resposta cerebral a dous patóxenos coñecidos, é dicir, o estrés e drogas adictivas, suxire que o compromiso deste circuíto podería aumentar o risco de motivación disfuncional. En consonancia con esta visión, o esgotamento selectivo do MPFC NE prevén tanto o aumento do fluxo de DA no NAc como o desenvolvemento da preferencia do lugar condicionado inducida por drogas adictivas (Ventura et al., , , ).

Liberación mellorada de mesoaccumbens DA promovida por calquera desafío de estrés agudo (Nicniocaill e Gratton, ) ou administración de anfetaminas (Darracq et al., ) obsérvase selectivamente polo bloqueo dos receptores adrenérxicos alpha1 de baixa afinidade que son activados por altas concentracións de NE cortical frontal (Ramos e Arnsten, ). Estes resultados apoian a visión de que tanto os fármacos adictivos como o estrés activan a liberación mesoaccumbens DA promovendo un gran aumento de NE en mpFC. As probas recentes indican que os ratos con restrición de alimentos responden á primeira experiencia dun alimento apetecible (chocolate con leite) cun aumento significativamente maior do NE de CFF. ad libitum ratos alimentados. Ademais, aínda que ambos os ratos con alimentación limitada e alimentados con liberdade desenvolven preferencias condicionadas para un contexto asociado co chocolate con leite, só nos formadores esta resposta require unha transmisión cortical frontal intacta do NE (Ventura et al., ). Estes descubrimentos suxiren a hipótese de que nos ratos con restrición de alimentos a experiencia dun novo alimento saboroso implica os circuítos de motivación que normalmente se observan en animais desafiados por drogas adictivas. Para probar esta hipótese, foron avaliados os seguintes experimentos: (1) se o chocolate con leite provoca unha liberación de DA dependente do NE de MPFC no shell NAc de ratos con restrición de alimentos; e (2) se a primeira experiencia de chocolate con leite promove un patrón diferente de expresión de c-fos en rexións cerebrais límbica e estriatal de ad libitum ratos alimentados e con restrición de alimentos.

Materiais e Métodos

Animais e vivenda

Os ratos machos da cepa consanguínea C57BL / 6JIco (Charles River, Como, Italia), 8 – 9 semanas de idade no momento dos experimentos, foron aloxados como descritos anteriormente e mantidos nun ciclo de luz / escuridade 12 h / 12 h (luz) entre 07.00 e 07.00 pm). Cada grupo experimental consistía en animais 5 – 8. Todos os animais foron tratados de acordo cos principios expresados ​​na Declaración de Helsinki. Todos os experimentos realizáronse de acordo coa lexislación nacional italiana (DL 116 / 92 e DL 26 / 2014) sobre o uso de animais para a investigación baseada nas directivas do Consello das Comunidades Europeas (86 / 609 / EEC e 2010 / 63 / UE), e aprobado polo comité de ética do Ministerio de Sanidade italiano (ID de licenza / aprobación #: 10 / 2011-B e 42 / 2015-PR).

Os ratos foron aloxados individualmente e asignados a un réxime de alimentación diferente, ou sexa, recibindo comida ad libitum (FF) ou sometidos a un réxime de restrición de alimentos (FR). Os ratos FR recibiron comida unha vez ao día (07.00 pm) nunha cantidade axustada para inducir unha perda de 15% do peso corporal orixinal. Na condición de FF, o alimento administrouse unha vez ao día (07.00 pm) nunha cantidade axustada para exceder o consumo diario (17 g; Ventura e Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). O réxime de alimentación diferencial comezou 4 días antes dos experimentos.

Drogas

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italia (tiletamina HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) e Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italia (xilazina 20 mg / ml), comprados comercialmente, foron utilizados como anestésicos, 6- A hidroxidopamina (6-OHDA) e GBR 12909 (GBR) foron compradas en Sigma (Sigma Aldrich, Milán, Italia). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) e GBR (15 mg / Kg) foron disoltos en solución salina (0.9% NaCl) e inxectáronse intraperitonealmente (ip) nun volume de 10 ml / kg. 6-OHDA foi disolto en solución salina que contén Na-metabisulfito (0.1 M).

Estímulos

Un anaco de chocolate con leite (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; Carbs 58.5%; proteínas 6.6%) foi usado como alimento agradable para todos os experimentos (MC). Utilizouse unha peza de Lego © do mesmo tamaño para controlar a novidade do estímulo nos experimentos fos e na preferencia do lugar condicionado (CPP; OBJ). Os ratos FF consumiron 0.1 ± 0.05 g de ratos MC e FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) no 40 min de exposición, independentemente da condición experimental.

NE Agotamento no mpFC

Os animais anestesiaron con Zoletil e Rompun, despois montados nun marco estereotóxico (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, EUA) equipado cun adaptador de rato. Os ratos foron inxectados con GBR (15 mg / Kg, ip) 30 min antes da micro-inxección 6-OHDA para protexer as neuronas dopaminérxicas. A inyección bilateral de 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min para cada lado) fíxose no mpFC (coordenadas: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V con respecto ao bregma (Franklin e Paxinos, ), a través dunha cánula de aceiro inoxidable (diámetro exterior 0.15 mm, UNIMED, Suíza), conectada a unha xeringa 1 μl por un tubo de polietileno e conducida por unha bomba CMA / 100 (grupo agotado NE). A cánula deixouse no lugar para un 2 adicional despois do final da infusión. Os animais simulados foron sometidos ao mesmo tratamento, pero recibiron un vehículo intracerebral. Teña en conta que en experimentos anteriores non se observou ningunha diferenza significativa entre os animais tratados con Sham e os inxenuos en fluxos prefrontais baseados en NE ou DA ou prefronsal, ou na proba de aversión ao CPP ou lugar condicionado (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), descartando así a acción do GBR nos efectos observados nos experimentos actuais.

En todos os experimentos utilizáronse animais 7 días despois da cirurxía.

Os niveis de tecidos NE e DA no mpFC foron avaliados, como se describiu anteriormente (Ventura et al., , , ), para avaliar a extensión do agotamento. Nos experimentos de microdiálisis os ratos morreron por decapitación para recoller mostras de tecido de mpFC cando os niveis DA na NAc Shell volvían á liña de base (120 min despois da primeira mostra). No caso dos experimentos c-fos, o polo frontal foi eliminado inmediatamente antes da inmersión cerebral en formalina (ver sección "Análise de imunosuencia e imaxe"). Finalmente, sacrificáronse 10 dous días despois da cirurxía para sacrificar os niveis de tecido NE e DA tanto no mpFC como no NAc Shell. Este último grupo de ratos foi engadido para descartar un derrame subcortical da neurotoxina.

Microdialisis

A anestesia e o conxunto cirúrxico son os mesmos descritos para o esgotamento do NE. Os ratos foron implantados unilateralmente cunha cânula guía (aceiro inoxidable, eixe 0.38 mm, Metalant AB, Estocolmo, Suecia) no NAc Shell (Ventura et al., , , ). A cánula guía 4.5 de longo mm foi fixada con pegamento epoxi; engadiuse cemento dental para unha maior estabilidade. As coordenadas de bregma (medidas segundo Franklin e Paxinos, ) foron: + 1.60 anteroposterior e 0.6 lateral. Introduciuse a sonda (lonxitude da membrana de diálise 1 mm, 0.24 mm, sonda de microdialisis de cupropano MAB 4, Metalant AB) h antes de experimentos de microdiálise. Os animais foron ligeramente anestesiados para facilitar a inserción manual da sonda de microdiálise na cánula guía e logo volveu ás súas gaiolas domésticas. O tubo de sonda de entrada e saída estaba protexido por parafilm aplicado localmente. Probáronse as membranas in vitro recuperación de DA (recuperación relativa (%): 10.7 ± 0.82%) o día anterior ao uso para verificar a recuperación.

A sonda de microdiálise conectouse a unha bomba CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Suecia) a través de tubos PE-20 e un xiro líquido de dobre canle de par torpe (Modelo 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Reunión de Plymouth, PA, Estados Unidos) para permitir a libre circulación. CSF artificial (NaCl 147 mM, MgCl 1 mM, CaCl 1.2 mM2 e 4 mM KCl) foi bombeado a través da sonda de diálisis cun caudal constante de 2 μl / min. Realizáronse experimentos 22 – 24 h despois da colocación da sonda. Cada animal colocouse nunha gaiola circular equipada con equipos de microdiálise (Instech Laboratories, Inc.) e con colchóns na gaiola doméstica no chan. A perfusión de diálisis iniciouse 1 h máis tarde, momento no que os ratos quedaron sen perturbacións durante aproximadamente 2 h antes de recoller as mostras de referencia. A concentración media das tres mostras recollidas inmediatamente antes da proba (menos da variación% 10) tomouse como concentración basal.

Inmediatamente despois da recollida das tres mostras de base, o anaco de chocolate (MC) foi introducido na gaiola. O diálogo foi recollido dúas veces ao longo dunha proba de 40 para manter a experiencia dentro do límite de tempo dunha sesión de adestramento de CPP. Só se reportan datos de ratos cunha cánula debidamente colocada. Os lugares foron xulgados por manchas de azul de metileno. Analizáronse 20 microlitros das mostras de dializado mediante cromatografía líquida de alto rendemento (HPLC). Mantivéronse os restantes 20 μl para posibles análises posteriores. As concentracións (pg / 20 μl) non se corrixiron para a recuperación da sonda. O sistema HPLC consistía nun sistema Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, EUA) e un detector coulométrico (ESA modelo 5200A Coulochem II) provisto dunha célula acondicionadora (M 5021) e unha célula analítica (M 5011). A célula acondicionadora fixouse en 400 mV, electrodo 1 en 200 mV e electrodo 2 en −150 mV. Usouse unha columna Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, Waters) mantida en 30 ° C. O caudal foi 1.1 ml / min. A fase móbil foi como se describiu anteriormente (Ventura et al., , ). O límite de detección de ensaio foi 0.1 pg.

Análise de imunosuencia e imaxe

Os ratos FF e FR, xa empregados por Sham ou NE, foron expostos individualmente a unha gaiola baleira, similar á casa-gaiola pero sen comida nin auga, 1 h a diario durante catro días consecutivos para reducir a activación de c-fos promovida por un novo ambiente. No 5th día un novo estímulo (MC ou OBJ, vexa a sección "Estímulos" para máis detalles) foi colocado na gaiola antes do rato. Os ratos quedaron co estímulo para 40 min, para combinar a duración das sesións de adestramento en CPP e de recolección de dializados, logo foron retiradas e deixadas nas súas gaiolas domésticas para os seguintes 20 min antes de matar por decapitación. Este procedemento adoptouse debido a datos anteriores e preliminares que indicaban que nos ratos 60 min son necesarios para a acumulación inducida de proteínas c-fos (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Despois da eliminación do polo frontal, para ser utilizado para a avaliación do agotamento do NE, os cerebros foron inmersos en formalina refrixerada con tampón neutro% de 10 e almacenados durante a noite e logo crioprotegidos en solución de sacarosa 30% a 4 ° C para 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). As seccións coronal conxeladas (espesor 40 μm) cortáronse a través do cerebro enteiro cun micrótomo deslizante e logo inmunolabrados con método inmunoperoxidase como se describiu anteriormente (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). O coello anti-c-fos (1 / 20,000; Oncogene Sciences) foi usado como anticorpo primario e realizouse unha inmunodetección secundaria cun anticorpo biotinilado (1: 1000 anti-coello de cabra, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, EUA). O etiquetado de peroxidasa foi obtido mediante o procedemento estándar de avidina-biotina (o kit de elite Vectastain ABC, Vector Laboratories, 1 diluído: 500) e a reacción cromogénica foi desenvolvida incubando seccións con DAB de vectores metálicos. Realizáronse análises inmunohistoquímicas de mostras de tecidos obtidos a partir de ratos FF e FR en diferentes lotes.

Analizáronse seccións usando un microscopio Nikon Eclipse 80i equipado cunha cámara CCD DS-5M Nikon tal e como se describiu anteriormente (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). As mostras foron sometidas a análise cuantitativa de imaxes usando o software de análise de imaxe de dominio público IMAGEJ 1.38 g para Linux (Abramoff et al., ). A densidade dos núcleos inmunorreactivos foi medida e expresada como número de núcleos / 0.1 mm2.

Condicionado do lugar

Os experimentos de comportamento realizáronse usando un aparato de acondicionamento de lugares (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). O aparello comprendía dúas cámaras de plexiglás gris (15.6 × 15.6 × 20 cm) e unha rúa central (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dúas portas correderas (4.6 × 20 cm) conectaron a rúa ás cámaras. En cada cámara utilizáronse como estímulos condicionados dous paralelepípedos triangulares (5.6 × 5.6 × 20 cm) feitos de plexiglás negro e dispostos en diferentes patróns (sempre cubrindo a superficie da cámara). O procedemento de adestramento para o acondicionamento de lugares foi descrito anteriormente (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Resumidamente, o día 1 (pretest), os ratos estaban libres para explorar todo o aparello para 20 min. Durante os seguintes días 8 (fase de acondicionamento) os ratos foron confinados diariamente por min 40 alternativamente nunha das dúas cámaras. Para a metade dos animais (de grupos FR e FF) un patrón foi emparellado de forma consistente con MC (1 g) e outro con alimento estándar (dieta estándar do rato 1 g); para a outra metade un patrón foi constantemente emparellado con MC (1 g) e outro con OBJ.

Estatística

Usáronse catro grupos de ratos para o experimento de microdiálisis: FF sham, n = 7; FF agotado, n = 5; FR vergonza, n = 6; FR agotado, n = 6. Os datos (saída DA: pg / 20 μl) analizáronse por ANOVA de dúas vías cun factor dentro (bloques de minutos tras a exposición ao MC) e un factor independente: o tratamento (esgotamento do 6-OHDA ou esgotamento da farsa). O efecto simple da medida repetida (variación dependente do tempo dos niveis DA) tamén foi avaliada dentro de cada grupo.

Usáronse seis grupos de ratos para os experimentos de fos (n = 5 cada un. Os datos (densidade dos núcleos inmunodeprimidos c-fos) analizáronse por ANOVA de dúas vías con dúas variables independentes: estímulo novo (MC ou OBJ) e tratamento (esgotamento do 6-OHDA ou esgotamento da simulación). Post hoc As análises (corrección de Tukey) realizáronse sempre que se revelou unha interacción significativa entre os factores.

Usáronse catro grupos de ratos para os experimentos CPP: grupo 1 de grupos FF e 1 de ratos FRn = 8 cada un) foi adestrado para discriminar un compartimento emparellado con MC e un emparejado con chow de comida estándar e outro grupo de FFn = 8) e de FR (n = 7) os ratos foron adestrados para discriminar un compartimento emparellado con MC e un emparellado cun obxecto non comestible. Os datos de comportamento (segundos pasados ​​no compartimento) analizáronse por ANOVA de dous sentidos cun factor dentro (compartimento) e un factor independente (estado de alimentación: FF, FR). O efecto simple dentro do grupo do compartimento foi avaliado dentro de cada grupo cando se revelou unha interacción significativa entre factores.

Resultados

Efectos da infusión 6-OHDA no mpFC sobre o contido de catecolaminas de tecidos

En táboa móstranse os niveis de tecidos de DA e NE nos ratos esgotados por Sham e NE dos diferentes experimentos Táboa1.1. En todos os casos, a infusión local 6-OHDA baixo protección GBR reduciu significativamente a NE pero non afectou aos niveis de DA mpFC. Os niveis de NE e DA no NAc Shell tamén foron avaliados en grupos separados de ratos (Unhandled) para probar a difusión da neurotoxina nesta área cerebral. Os resultados indican que non hai efectos do esgotamento do NEFF en DA ou NE no Shell NAc.

Táboa 1  

Niveis tisular de noradrenalina (NE) e dopamina (DA) en ratones tratados con Sham e 6OHDA.

Experimento 1: DA saída no shell de ratos NAc expostos a MC por primeira vez

Na Figura 1 móstranse os efectos de 40 min de experiencia con MC na saída de DA na NAc Shell Figura1.1. A análise estatística dos datos recollidos nos ratos FF non revelou ningún efecto principal ou interacción significativa entre factores; de feito, nin a exposición ao MC nin o exceso de NE de FM influenciou o fluxo de DA no Shell NAc (Figura (Figura 1,1, á esquerda). En vez diso, revelouse unha interacción significativa entre os factores de datos recollidos nos ratos de FR.F(2,20) = 11.19; p <0.001), debido a un aumento progresivo da saída de DA en comparación coa liña de base (0) en animais operados por simulacro que foi abolida por esgotamento de MPFC NE (Figura (Figura 1,1, á dereita).

figura 1  

Efectos do agotamento da norepinefrina medial selectiva pre Frontal (MPFC) na saída de dopamina (DA) (media pg / 20 μl ± SEM) no núcleo do núcleo accumbens (NAc Shell) de alimentación libre (FF) e restrinxido a alimentos ( FR) ratos. * Significativamente ...

Experimento 2: C-fos Inmunosuñente en ratos expostos a MC ou a un obxecto non comestible por primeira vez

Na Figura 1 móstranse os efectos da exposición de 40 a MC ou OBJ na expresión c-fos Figura2.2. Na figura 1 móstrase a imaxe representativa da expresión de NAc c-fos nos diferentes grupos experimentais Figura3.3. Cómpre salientar que, debido ao elevado número de mostras de tecido utilizadas nestes experimentos, as mostras recollidas nos ratos FF e FR foron procesadas en diferentes lotes, polo que a comparación directa entre os resultados obtidos nestes dous grupos non é significativa.

figura 2  

Expresión de C-fos (densidade media ± SEM) inducida pola primeira exploración dun pequeno anaco de plástico (OBJ) ou un anaco de chocolate con leite (MC) en diferentes condicións experimentais. #Efecto principal do novo estímulo (OBJ vs. MC; ver texto para máis detalles). ...
figura 3  

Imaxes representativas de espécimes inmunosuídos do núcleo e shell de NAc de ratos de alimentación libre (FF, top) e alimentarios (FR, bottom). (A) Ratos expulsados ​​por Sham expostos a MC, (B) ratos esgotados por simulación expostos a OBJ, (C) Expostos a NE expostos a MC, (D) Agotado por NE ...

As análises estatísticas realizadas en datos recollidos nos ratos FF revelaron un efecto principal significativo do estímulo de factor (MC vs. OBJ) no Amygdala Central (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), debido a unha maior expresión de c-fos en ratos expostos a MC independentemente do tratamento (Figura (Figura 2,2no fondo da esquerda) e no Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) debido a unha maior expresión de c-fos en ratos expostos a OBJ independentemente do tratamento (Figura (Figura 2,2, arriba á esquerda). Os análises estatísticos dos datos recollidos nos ratos FF non indicaron que o agotamento da NE ou a interacción significativa entre os estímulos e tratamentos significativos revelaban que o esgotamento do NE de FFC era totalmente ineficaz nos ratos FF.

En canto aos datos recollidos nos ratos FR (Figura (Figura 2,2Dereito) as análises estatísticas revelaron interaccións significativas entre os estímulos dos factores (OBJ vs MC) e o tratamento (Sham vs. NE-empobrecido) no DMSF(1,24) = 11.5; p <0.005), núcleo NAc (F(1,24) = 12.28; p <0.005) e NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). En ratos simulados, MC promoveu un maior incremento de núcleos inmunotincados con c-fos que OBJ no núcleo e na carcasa de NAc (Figura 2,2, á dereita). Este efecto non se observou en animais agotados por NE debido a unha diminución da expresión de c-fos inducida por MC no shell de NAc e un aumento da expresión de c-fos inducida por OBJ no núcleo de NAc. No DMS dos ratos FR operados por sham, OBJ non puido promover a expresión c-fos máis alta que a promovida por MC (figura) (Figura 2,2, arriba á dereita). O agotamento da NE cortical frontal aumentou significativamente a expresión de c-fos promovida por OBJ no DMS, polo que a recuperación do patrón de activación de c-fos observada nos ratos FF.

No CeA dos ratos FR as análises estatísticas revelaron só un efecto principal do estímulo do factor (MC vs OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) debido a unha maior expresión de c-fos en ratos expostos a MC independentemente do tratamento (Figura (Figura 2,2, inferior dereita.

Experiencia 3: Preferencia condicionada para o contexto emparellado por MC

Na figura Figura44 informáronse datos dos experimentos CPP. Ou os ratos FR ou FF mostraron unha preferencia significativa para o compartimento emparellado con MC cando o outro estaba emparellado co alimento habitual de Chow (efecto principal do emparellamento independentemente da condición de alimentación) F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figura Figura4A) .4A). En vez diso, cando o outro compartimento estaba emparellado co OBJ (Figura (Figura 4B), 4B), só os ratos FR mostraron unha preferencia significativa para a parella MC (interacción significativa entre as condicións de empate e alimentación: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

figura 4  

Efectos da alimentación restrinxida (FR) na preferencia condicionada (segundos pasados ​​no compartimento ± SEM) para un contexto vinculado ao chocolate con leite (MC) en diferentes condicións experimentais. (A) Preferencia para o compartimento emparellado MC fronte ao compartimento ...

Conversa

Os principais resultados do presente estudo son os seguintes: (1) só os ratos FR tratados con simulación mostraron un aumento da DA na NAc Shell durante a primeira experiencia con MC; (2) só ratos FR tratados con simulación mostraron a expresión de c-fos inducida por MC no NAc Shell máis grande que a que provocou un novo obxecto non comestible; (3) no DMS dos ratos FF e nos ratos FR empobrecidos en NE de MPFC unha novela obxecto non comestible promovido a expresión de c-fos máis grande que o promovido polo alimento agradable; e (4), aínda que ambos os ratos FF e FR desenvolveron preferencias condicionadas para o contexto de parella MC cando o outro estaba asociado a alimentos habituais, só os ratos FR desenvolveron a preferencia para o compartimento emparellado co alimento agradable cando o outro estaba asociado coa novidade do obxecto.

Alimentos restrinxidos pero non ad libitum Os ratos Fed mostran unha saída de DA mellorada na shell de NAc ao experimentar o chocolate con leite por primeira vez e esta resposta é impedida polo agotamento do NE cortical frontal

Un primeiro conxunto de experimentos demostrou que a experiencia inicial con MC promove un aumento da saída de DA nos ratos NAc Shell de FR pero non FF. Cómpre salientar a discrepancia entre os resultados presentes e anteriores obtidos en ratas (Bassareo e Di Chiara, ), que se pode facilmente explicar pola diferenza de especies, así como polas diferenzas no tipo de chocolate con leite usado (chocolate branco no estudo anterior: ver Ventura et al., para máis detalles).

Os nosos datos tamén demostran que a resposta mesoaccumbens DA ao novo alimento saboroso por rato FR require unha transmisión cortical frontal noradrenérxica intacta porque foi abolida por un esgotamento selectivo do NE cortical frontal. O esgotamento noradrenérgico non influíu na saída de DA nos ratos NAF dos ratos FF, aínda que se demostrou que prevén o aumento moderado de fluxo de saída de MPFC NE provocado por MC nestes ratos (Ventura et al., ). Este descubrimento ofrece un forte apoio á opinión de que a saída de DA na NAc Shell só é controlada por grandes concentracións de NE en mpFC.

Non houbo efecto de esgotamento do NEFF na cantidade de chocolate consumido, aínda que os ratos FR tiveron máis MC que os ratos FF (ver sección "Materiais e métodos"), estes datos están en liña cos obtidos en ratos expostos ao alimento agradable para un tempo moito máis longo (Ventura et al., ) e coa observación xeral de que o comportamento de alimentación non require unha transmisión mesoaccumbens DA reforzada (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

Unha primeira experiencia de MC promove un patrón diferente de expresión c-fos no estriatum de ad libitum Ratos Fed e restrinxidos a alimentos e depuración cortical NE frontal só inflúe na expresión c-fos provocada por estímulos incentivos nos ratos restrinxidos a alimentos

Un segundo conxunto de experimentos evaluou se unha primeira experiencia con MC implica diferentes circuítos cerebrais dependendo do estado de alimentación do organismo. Para este obxectivo, avaliamos o patrón de activación c-fos cerebral provocado polo alimento agradable porque o aumento da evidencia apoia o uso desta estratexia de mapeo cerebral en roedores (Knapska et al., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Para controlar o efecto da novidade dos estímulos, que se sabe que activa a expresión de c-fos no cerebro (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), usamos a exposición a un novo obxecto non comestible (OBJ).

Os resultados obtidos ofrecen un forte apoio á hipótese probada. Así, só nos ratos FR a expresión de NAc c-fos promovida por MC foi maior que a promovida por OBJ; ademais nestes ratones, pero non dentro ad-libitum ratos alimentados, esgotamento de MPFC NE reduciu de xeito selectivo a expresión c-fos provocada por MC no NAc Shell, indicando o requisito da transmisión de mpFC NE intacta. Estes resultados paralelos aos resultados obtidos coa microdiálise e apoian unha relación causal entre os dous por mor de probas fortes dun papel importante na estimulación dos receptores DA na expresión estriatal c-fos (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Pola contra, observouse un aumento maior de expresión de c-fos en ratos expostos a OBJ vs MC no DMS dos ratos esgotados por Sham. Unha forte activación provocada polo novo obxecto non comestible no DMS é coherente cos resultados anteriores en ratos e ratas (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) e co papel principal do funcionamento do DMS para a exploración de novos obxectos (Durieux et al., ). A alimentación restrinxida reduciu a expresión de c-fos inducida por OBJ en DMS e o esgotamento do NE de MPFC aboliu o efecto da restrición dos alimentos, o que suxire un control inhibitorio da NE cortical frontal na indución da expresión de c-fos no DMS dos ratos FR. Ademais, aínda que a primeira experiencia MC produciu unha maior expresión c-fos que o OBJ no núcleo NAc de ratos FR, o esgotamento de MPFC-NE eliminou esta diferenza aumentando a expresión de c-fos en ratos expostos a OBJ en vez de reducir a expresión c-fos en ratos expostos con MC. Xuntos, estes resultados apoian a hipótese de que nos ratos FR aumentou a transmisión cortical frontal do NE mellora a expresión c-fos promovida pola exploración do MC na NAc Shell e inhibe a expresión c-fos inducida pola exploración dun novo obxecto non comestible en DMS e no DMS NAc Core.

Por outra banda, ambos os ratos FF e FR mostraron un aumento maior de expresión de c-fos no CeA cando se expuxeron a MC que cando se expuxeron a OBJ, e en ambos grupos a resposta seguía sendo evidente tras o esgotamento do mpFC. Este último achado está en sintonía coa opinión de que a inducción da expresión de c-fos no CeA por novos gustos saborosos está mediada por información aferente gustativa dos núcleos parabrachicos dos pons (Koh et al., ; Knapska et al., ). Aínda que se propuxo a activación de CeA por novos gustos para mediar a neofobia alimentaria: unha resposta aversiva, esta interpretación foi desafiada polos resultados dos estudos de lesións (Reilly e Bornovalova, ) e pola observación de que a estimulación dos receptores de opioides μA CeA aumenta a importancia dos incentivos de estímulos diferentes incluíndo alimentos apetitosos (Mahler e Berridge, ). Ademais, hai evidencias consistentes sobre o papel do CeA no condicionamento apetito Pavloviano e, en particular, no condicionamento do lugar (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Polo tanto, a activación de CeA podería contribuír ao CPP inducido por MC de NEFF independente nos ratos FF (Ventura et al., ).

Só os ratos FR desenvolven preferencias condicionadas para un contexto vinculado a un novo alimento apetecible cando o outro está asociado cun novo obxecto non comestible

Nos ratos FF non houbo diferenza na expresión NAc c-fos provocada por MC ou OBJ. A interpretación máis conservadora deste descubrimento é que os dous estímulos foron igualmente salientes posiblemente por mor da súa novidade. De feito, os novos obxectos son un forte incentivo para os roedores (Reichel e Bevins, ). Esta interpretación tamén podería explicar por que ambos os ratos FF e FR desenvolven preferencias condicionadas para un contexto emparellado MC cando o outro está asociado co chow de laboratorio habitual, aínda que só no rato FR este condicionamento impídese por esgotamento de NEFF (Ventura et al., ). Noutras palabras, a importancia motivacional da MC podería depender da novidade na FF pero non nos ratos FR. Para probar esta hipótese, adoitabamos ratones FF e FR nun aparello que contrastaba un compartimento asociado coa novela alimentaria agradable cun relacionado con novos obxectos. Argumentamos que se a novidade motiva a preferencia condicionada para o contexto pareado MC en ratos FF, non debería observarse ningunha preferencia cando se asocia un novo estímulo novo co outro compartimento.

Os resultados obtidos apoiaron esta hipótese. De feito, os ratos FF non desenvolveron preferencias condicionadas para o compartimento asociado coa MC cando o outro estaba asociado coa novidade do obxecto aínda que, como se informou anteriormente (Ventura et al., ), mostraban preferencia condicionada para o compartimento emparellado MC cando o outro estaba asociado cun sabor coñecido. En contraste, os ratos FR preferiron o compartimento asociado con MC en ambas as dúas probas experimentais que apoian a conclusión de que a importancia dos estímulos asociados a MC e MC para estes ratos non está relacionada coa novidade. Esta conclusión apoia o papel do CeA no CPP inducido polo MC na FF pero non nos ratos FR. Polo tanto, os descubrimentos comportamentais e c-fos dos actuais experimentos converxen para indicar que diferentes circuítos cerebrais procesan a importancia motivacional da novela comida apetecible nas dúas condicións de alimentación.

Finalmente, a observación de que o OBJ compite con MC para o acondicionamento de lugares en FF pero non en ratos FR indica que o saliente motivacional da novela comida apetitosa é maior neste último grupo. De feito, un estudo anterior informou de que novos obxectos compiten con baixas pero non con altas doses de cocaína para o acondicionamento de lugares (Reichel e Bevins, ). Ademais, debido a que a primeira experiencia de MC esixe un aumento do NE cortical frontal maior en FR entón en ratos FF (Ventura et al., ) estes resultados apoian a hipótese de que a extensión da liberación cortical frontal de NE provocada por un estímulo de impulso depende da forza da súa importancia motivacional (Puglisi-Allegra e Ventura, ).

Conclusión xeral e implicacións

Os resultados do presente estudo soportan a conclusión xeral de que un circuíto cerebral específico que implica o NAc Shell a través de niveis elevados de NE en mpFC é envorcado por drogas adictivas, estrés e por alimentos apetecibles en ratos con restrición de alimentos. Así, como se discutiu, só o bloqueo dos receptores alpha1, sensible a concentracións corticales de NE altas pero non moderadas (Ramos e Arnsten, ), evita a tensión (Nicniocaill e Gratton, ) e liberación de mesoaccumbens inducida por anfetaminas (Darracq et al., ). Ao parecer, só en ratos FR, caracterizados por unha resposta MC significativa de mpFC significativamente maior que os ratos FF (Ventura et al., ), o alimento saboroso aumenta a liberación de DA e a expresión de c-fos no shell de NAc, e este efecto impídese por un esgotamento selectivo de NEF.

Non resulta sorprendente o descubrimento de que nos ratos de FR unha nova comida apetecible involucra a un circuíto cerebral comprometido con drogas adictivas e estrés. De feito, os ratos e as ratas con restrición de alimentos mostran fenotipos de comportamento e neuronais similares á adicción no laboratorio (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) e os datos humanos indican que a alimentación moderada está asociada a perda de control, aumento de peso e contraproducente, mentres que a dieta severa é un factor de risco para a patoloxía compulsiva e o abuso de substancias (Carr, ). Polo tanto, os resultados do presente estudo apoian a hipótese de que a alta concentración cortical frontal de NE pode ser responsable da motivación disfuncional a través do compromiso dun circuíto cerebral específico.

Propúxose o procesamento disfuncional de estímulos salientes motivacionales como fenotipo trans diagnóstico de perturbacións moi diferentes (Robinson e Berridge, ; Sinha e Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock and Alloy, ), incluída a esquizofrenia (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ). A implicación da transmisión NE na psicopatoloxía foi coñecida hai moito tempo e ten apoiado o desenvolvemento de tratamentos farmacolóxicos dirixidos a receptores adrenérgicos (Ramos e Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). O obxectivo principal destas intervencións é o funcionamento cognitivo (Arnsten, ), aínda que tamén hai evidencias de que a manipulación do NE pode afectar os síntomas positivos asociados á esquizofrenia (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). A estes obxectivos, os resultados actuais engaden unha motivación disfuncional ao apoiar a implicación de alta transmisión de NE cortical frontal neste fenotipo trans-diagnóstico (Robinson e Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha e Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock and Alloy, ).

Contribucións do autor

SC, ECL e SP-A planificaron os experimentos e procesaron datos; SC, ECL, SP-A e RV traballaron no manuscrito; ECL e RV realizaron experimentos; SC escribiu o manuscrito.

Declaración de conflitos de intereses

Os autores declaran que a investigación se realizou a falta de relacións comerciais ou financeiras que poidan interpretarse como un posible conflito de intereses. O revisor LP e manipular Editor declararon a súa afiliación compartida.

Notas ao pé

 

Financiamento. Esta investigación foi financiada por Proxectos de Investigación da Sapienza University of Rome. ATENEO AA 2016.

 

References

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Procesamento de imaxes con ImageJ. Biofotónica Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015) A proba de encontro feminino: un método novo para avaliar o comportamento ou a motivación en busca de recompensas en ratos. Int. J. Neuropsicofarmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Arnsten AFT (2015). O estrés debilita as redes prefrontal: insultos moleculares para maior cognición. Nat. Neurosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Badiani A., Oates MM, Día HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Comportamento inducido pola amfetamina, liberación de dopamina e expresión de ARNm de c-fos: modulación por novidade ambiental. J. Neurosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Principios de motivación revelados polas diversas funcións dos substratos neurofarmacolóxicos e neuroanatómicos subxacentes ao comportamento alimentario. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). A hiper-resposta dopaminérxica da cuncha do núcleo accumbens depende da hormona. EUR. J. Neurosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulación da activación inducida pola transmisión de dopamina mesolímbica por estímulos apetitivos e a súa relación co estado motivacional. EUR. J. Neurosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Un só substrato de talo cerebral media os efectos motivacionais tanto de opiáceos como de alimentos en ratas non predispostas pero non en ratas privadas. Comportamento. Neurosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Sistemas de pracer no cerebro. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008) Os patróns opostos de activación de sinalización en neuronas estriatas con dopamina D1 e D2 que responden a resposta a cocaína e haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). A lesión de terminais pre-frontais de dopamina medianas aboliu a habituación de resposta á dopamina das cáscara dos acumbens aos estímulos gustativos. EUR. J. Neurosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017) A activación das neuronas dopaminas do cerebro promove ou reduce a alimentación? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Modulación noradrenérxica da cognición en saúde e enfermidades. Plasto Neural. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Abolición e reversión das diferenzas de tensións nas respostas de conduta a drogas de abuso despois dunha breve experiencia. Ciencia 289, 463-465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). A dopamina mesoacumbina ao tratar o estrés. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). A redución inducida por estrés dos receptores estriatos dorsais D2 da dopamina impide a retención dunha estratexia de afrontamento adaptativa recén adquirida. Diante. Farmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Carr KD (2011). Escaseza de alimentos, neuroadaptacións e o potencial patóxeno da dieta nunha ecoloxía antinatural: consumo de drogas e abuso de drogas. Fisiol. Comportamento. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Evidencia dun aumento da sinalización do receptor da dopamina en ratas restrinxidas aos alimentos. Neurociencia 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). O hipocampo dorsal ou o estriat dorsolateral interveñen de xeito selectivo na consolidación da inmobilidade forzada por unha natación en función do fondo xenético. Neurobiol. Aprende. Mem 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Proporción específica de cepo das dúas isoformas do receptor da dopamina D2 no estriato do rato: fenotipos neuronais e de comportamento asociados. Comportamento do cerebro de xenes. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Habituación na gaiola de proba inflúe na locomoción inducida pola anfetamina e na expresión de Fos e aumenta a inmunoreactividade como FosB / ∆FosB en ratos. Neurociencia 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Patróns distintivos da expresión de Fos inducidos por anfetamina sistémica no complexo estriatal de cepas de ratos consagrados con C57BL / 6JICo e DBA / 2JICo. Res cerebro. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Importancia do acoplamento noradrenalina-dopamina nos efectos activadores locomotores da anfetamina D. J. Neurosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). O esgotamento da dopamina cortical prefrontal aumenta a resposta das neuronas da dopamina mesolimbica ao estrés. Res cerebro. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cruz Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Sistema de recompensa e adicción: o que fai e non fai a dopamina. Curr. Opinión. Farmacol. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Modulación do receptor D1 cortical prefrontal medial da resposta da dopamina meso-accumbens ao estrés: estudo electroquímico en ratas de libre comportamento. Res cerebro. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Regulación diferencial do control motor e da resposta a fármacos dopaminérxicos por neuronas D1R e D2R en distintas subrexións do dorsal do estriato. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Dopamina mesolímbica en desexo e temor: permítese xerar motivación por interrupcións do glutamato localizadas no núcleo accumbens. J. Neurosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Campos HL, Margolis EB (2015). Comprensión da recompensa de opioides. Tendencias Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015) As catecolaminas corticolímbicas no estrés: un modelo computacional da valoración da controlabilidade. Estrutura do cerebro. Función. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). O cerebro do rato en coordenadas estereotóxicas. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Novos arranxos espaciais de estímulos visuais familiares promoven a actividade na formación do hipocampo de rata, pero non as cortizas parahippocampal: un estudo de expresión c-fos. Neurociencia 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016) A activación dos receptores AMPA media a acción antidepresiva da estimulación cerebral profunda da corteza prefrontal infralímica. Cerebro. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Dende a dopamina á saudade á psicosis: a conexión entre bioloxía, farmacoloxía e fenomenoloxía da psicosis. Esquizofr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Complexidade interna funcional da amígdala: céntrase no mapeamento de actividades xénicas despois do adestramento do comportamento e drogas de abuso. Fisiol. Rev. 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Os gustos novedosos elevan a expresión c-fos na córtiga central e amígdala insular: implicación para a aprendizaxe da aversión gustativa. Comportamento. Neurosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Que e cando "querer"? Concentración baseada en amígdala de incentivos de salientación en azucre e sexo. Psicofarmacoloxía 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). O papel da noradrenalina e os seus receptores α-adrenérxicos na fisiopatoloxía e tratamento do trastorno depresivo principal e da esquizofrenia: unha revisión sistemática. Diante. Psiquiatría 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Restricións neurobiolóxicas en modelos de motivación condutuais. Annu Rev. Psychol. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). A modulación de adrenoreceptores α1 cortical prefrontal media do núcleo accumbens resposta á dopamina ao estrés en ratas de Long-Evans. Psicofarmacoloxía 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Nicola SM (2016). Valorar o desexo e o gusto no estudo da influencia mesolímbica na inxesta de alimentos. Estou J. Physiol. Regular. Integr. Comp. Fisiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Nusslock R., Aleación LB (2017). Procesamento de recompensas e síntomas relacionados co estado de ánimo: unha RDoC e unha perspectiva de neurociencia translacional. J. Afecta. Trastorno. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007) Efecto modulador do contexto ambiental e da historia de fármacos na actividade psicomotora inducida pola heroína e na expresión de proteínas fos no cerebro de rata. Neuropsicofarmacoloxía 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). A cortiza prefrontal medial determina a resposta da dopamina de Accumbens ao estrés a través das influencias opostas da norepinefrina e da dopamina. Cerebro. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). O sistema de catecolamina prefrontal / acumulativo procesa un saliente motivacional elevado. Diante. Comportamento. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). O dano da cortiza prefrontal ventromedial está asociado coa diminución do volume de estriado ventral e resposta á recompensa. J. Neurosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016) Control local dos niveis de dopamina extracelulares no núcleo medial acumbens por unha proxección glutamaterxica desde a córtex infralimbica. J. Neurosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Farmacoloxía e cognición adrenérxica: céntrase na córtex prefrontal. Farmacol. Hai. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Os síntomas negativos da esquizofrenia están asociados a unha conectividade estriato-cortical aberrante nunha recompensa tarefa de toma de decisións. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Competencia entre os efectos gratificantes condicionantes da cocaína e a novidade. Comportamento. Neurosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). A competencia entre a novidade e a recompensa condicionada á cocaína é sensible á dose e ao intervalo de retención de drogas. Comportamento. Neurosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Lesións de aversión gustativa e amígdala condicionada na rata: unha revisión crítica. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Preferencia de lugar inducida pola morfina: afectación dos receptores NMDA da amígdala central. Res cerebro. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). A cortiza prefrontal modula o desexo e o medo xerados polo núcleo que acciona a interrupción do glutamato. Biol. Psiquiatría 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens A inhibición GABAérxica xera unha alimentación intensa e medo que resiste á reincidencia ambiental e non necesita dopamina local. EUR. J. Neurosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Patróns distintivos da inmunoreactividade de Fos en estriato e hipocampo inducidos por distintos tipos de novidades en ratos. Neurobiol. Aprende. Mem 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Incentivo-sensibilización e adicción. Adicción 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). O estrés como factor común de risco para a obesidade e a dependencia. Biol. Psiquiatría 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituación reduce a expresión FOS inducida pola novidade no córtex estriatoso e cingulado. Exp. Res cerebro. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Rehabilitación cognitiva para a esquizofrenia e o papel putativo da motivación e expectancias. Esquizofr. Touro. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). A liberación de norepinefrina cortical prefrontal é fundamental para a recompensa, reinserción e liberación de dopamina inducidas pola morfina no núcleo accumbens. Cerebro. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). A noradrenalina na córtex prefrontal é fundamental para a recompensa inducida pola anfetamina e a liberación de dopamina mesoacumbens. J. Neurosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). A noradrenalina prefrontal determina a atribución de saliente motivacional "elevado". PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). O sistema de catecolamina prefrontal / acumulativo determina a atribución de saliente motivacional a estímulos relacionados coa recompensa e a aversión. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). O ambiente fai que a liberación de dopamina inducida pola anfetamina no núcleo acumbens dependa totalmente do impulso. Sinapsis 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Base dopaminérxica da desregulación de saneos na psicosis. Tendencias Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cruz Ref]