As dietas obesogênicas poden alterar de forma diferencial o control da dopamina na inxestión de sacarosa e fructosa nas ratas (2011)

1. Introdución

Décadas de investigacións de Hoebel e os seus aprendices proporcionaron información esencial sobre o papel do sistema dopaminérxico do cerebro na regulación da alimentación, desenvolvendo así o concepto de "recompensa alimentaria" [1-4]. Curiosamente, os primeiros experimentos de Hoebel estableceron a dopamina do cerebro medio como un factor clave na sobrealimentación crónica e na obesidade resultante [5-8], moito antes de que se probas directas dispoñibles de estudos de imaxe [9, 10].

A noción de que os alimentos exercen control sobre a alimentación e, á súa vez, que o acceso sostido ou intermitente a comidas altamente agradables (é dicir, aquelas con alto contido de azucres e graxas) podería causar cambios duradeiros nos sistemas reguladores da alimentación foi desde hai tempo fundamental nas teorías de Hoebel sobre o desenvolvemento de comportamentos de tipo binge. A principios da súa carreira, tamén aplicou elementos deste razoamento á obesidade. Nunha revisión de 1977, Hoebel remarcou que pode haber "diferentes tipos de obesidades que requiren tratamentos diferentes" [11]. Desde entón, unha gran cantidade de investigacións sobre a obesidade identificou de feito varios factores xenéticos, metabólicos e ambientais que poden explicar a variación no desenvolvemento, consecuencias e tratamento da obesidade [12-15]. Non obstante, a nosa comprensión das contribucións específicas dos macronutrientes ás funcións alteradas da recompensa dos alimentos está lonxe de ser completa. O presente traballo resume os datos dun estudo que se inspirou na investigación de Bart e pretendía reducir esta brecha no noso coñecemento.

Dentro da etioloxía polifacética da obesidade, a dieta segue sendo un factor clave no desenvolvemento da obesidade. As dietas obesogénicas son dietas con alto valor calórico, a miúdo agradables que provocan obesidade despois dunha exposición prolongada [16]. Non obstante, a composición macronutriente das dietas obesogénicas pode diferir e esta variación pode afectar a sistemas neuronais alterados na obesidade, como a dopamina. De feito, demostrouse que o mantemento dunha dieta obesogénica reduce os niveis de dopamina nos acumbens, e que cambia a reactividade do sistema mesocorticolímbrico de xeito que se necesita unha dieta máis agradable para conseguir aumentos similares de dopamina extracelular inducida por alimentos como se pode ver na galiña. controis de alimentación [17]. Un mecanismo potencial é unha regulación de adaptación adaptativa debido á estimulación aumentada e crónica de alimentos saborosos [18]. De feito, estudos do noso laboratorio demostraron que incluso a estimulación orosensorial por sacarosa ou graxa é suficiente para estimular a liberación de dopamina no núcleo accumbens [19, 20]. De especial relevancia, as graxas e os azucres parecen afectar aos sistemas de recompensa de forma diferente, xa que se infire da maior potencia dos azucres para producir comportamentos de tipo adictivo [21]. Outras investigacións recentes demostraron efectos diferenciais sobre o sistema neuroendocrino e posterior susceptibilidade ao aumento de peso baseado na proporción de graxa e carbohidratos nas dietas obesogénicas [22, 23]. Ademais, dedicouse unha maior atención ás posibles particularidades nas respostas reguladoras a unha dieta con xarope de millo con alta frutosa e as supostas consecuencias da aparente facilidade coa que pode provocar obesidade e desorden da regulación alimentaria. En concreto, estudos recentes realizados por Avena e Hoebel demostraron que as ratas con acceso ao xarope de millo con alta frutosa (HFCS) durante 12 hrs cada día durante 8 semanas gañaron significativamente máis peso corporal que os animais que tiveron acceso igual ao 10% sacarosa, a pesar de que consumiron o o mesmo número de calorías totais, pero menos calorías con HFCS que a sacarosa [24]. A crecente incidencia da obesidade e o potencial para o descubrimento de novos tratamentos esixe investigar o xeito no que a inxestión de alimentos comúns de alta enerxía e palatables, como a sacarosa e a frutosa, é controlada en condicións de obesidade dietética.

Polo tanto, o estudo actual investigou a regulación da dopamina da inxestión de sacarosa e fructosa en ratas que se fixeron obesas como resultado dun mantemento prolongado en dúas dietas estándar de alta enerxía amplamente utilizadas para producir obesidade dietética en ratas e que varían en contido de graxa e carbohidratos. En concreto, evaluamos a implicación das dúas clases principais de receptores de dopamina utilizando a administración periférica (interperitoneal; ip) do antagonista do receptor da dopamina D1 (D1R) SCH23390 ou o reciclador de dopamina D2 (D2R) antagonista de raclopride en ratas obesas magras e dietéticas nun breve (2-hr) proba de inxestión de sacarosa ou frutosa. Estes hidratos de carbono comúns predominan nas dietas humanas, son facilmente consumidos por as ratas e teñen propiedades de reforzo positivas [25-28]. A inxestión de sacarosa anteriormente demostrou que estimula a liberación de dopamina dentro do núcleo accumbens [3, 19, 29] e administración periférica de ambos SCH23390 eo raclopride reduce a alimentación por trébol de sacarosa [30]. Aínda que hai un maior interese por parte da comunidade científica, así como dos medios de comunicación públicos, os efectos similares dos antagonistas da dopamina na inxesta de fructosa só se investigaron no contexto de adquisición e expresión de preferencias condicionadas, e estes estudos limitáronse tamén a ratas magras [31-33]. A pesar das posibles implicacións, non se investigaron os efectos dos antagonistas dos receptores da dopamina na inxestión de hidratos de carbono en varios modelos de obesidade e a falta de impulsión homeostática (é dicir, os seguintes períodos de restrición alimentaria). Polo tanto, as ratas no estudo actual mantivéronse atenuadas para evitar efectos confusos do fame e o déficit enerxético.

2. Métodos

Antagonistas de dopamina 2.3, solucións de proba e procedemento de proba

O antagonista da dopamina D1R SCH23390 (HFHE: n = 6; FCHE: n = 5; Chow: n = 4) e o raclopruro antagonista do receptor da dopamina D2 (HFHE: n = 5; FCHE: n = 6; Chow: n = 4). SCH23390 e o raclopruro (Tocris Biosciences, Ellisville, MO) disolvéronse en solución salina estéril e administráronse 10 intraperitonealmente minutos antes do acceso 2-hr á sacarosa 0.3 M ou á frutosa 0.4 M. Estas concentracións foron escollidas xa que son moi agradables ás ratas e polo tanto foron usadas habitualmente en estudos anteriores [3, 19, 32, 34]. A sacarosa e a frutosa (Fisher-Scientific, Fair Lawn, NJ) disolvéronse na auga da billa filtrada non máis que 24 horas antes da proba.

Os animais foron adestrados para beber solucións de proba durante as sesións diarias onde se proporcionou acceso de 2 horas (a partir das 1000 horas) á sacarosa ou frutosa durante 8 días antes das probas para lograr inxestións basais estables, é dicir, familiaridade cos efectos orosensoriais e postestivos. O adestramento e as probas tiveron lugar na sala de colonia dos animais, con botellas de plástico de 100 ml unidas temporalmente á parte frontal da gaiola doméstica para que os chorros se estendesen cara á gaiola. A administración de antagonistas de vehículos (solución salina) ou dopamina comezou despois de 24 semanas de mantemento nas dietas, momento no que ambos os grupos dietéticos obesoxénicos (HFHE e FCHE) tiveron pesos corporais significativamente maiores que os controis do chow (figura 1). Deuse un mínimo de 48 horas entre os días de inxección para que os fármacos se metabolizasen completamente. Non se produciron alteracións no peso corporal nin na inxestión de horas 24 despois do tratamento con antagonistas da dopamina.

 

figura 1

Peso corporal durante o período anterior e durante todo o período de probas farmacolóxicas (barra gris)

2.4 Análise estatística

Peso corporal e ¹Os datos do RMN-H foron analizados mediante unha análise de varianza independente dun só sentido da varianza (ANOVA) coa dieta como variable independente.

A inxestión medíase como ml consumido e preséntase como media ± SEM. A inxestión de base (seguinte vehículo, é dicir, a inxección salina) probouse as diferenzas entre os grupos de dieta de forma ANOVA de tres xeitos con dieta, fármaco e carbohidratos como variables independentes. Non houbo efectos significativos da dieta (F_(2,48)= 0.3533, p= 0.704), droga (F_(1,48)= 0.1482, p= 0.701), nin houbo efectos significativos de interacción (dieta × fármaco: F_(2,48)= 0.4144,p= 0.66; dieta × hidratos de carbono: F_(2,48)= 0.2759, p= 0.76; medicamento × hidratos de carbono: F_(1,48)= 0.0062, p= 0.73; dieta × droga × hidratos de carbono: F_(2,48)= 0.3108, p= 0.73). Non obstante, un efecto significativo dos carbohidratos (F_(1,48)= 8.8974, p<0.01) observouse (Táboa 1). Polo tanto, para todas as análises posteriores, a inxestión converteuse nunha redución por cento da base (inxestión seguinte dose × [ml] / inxestión tras 0 μg / kg [ml]) e analizouse usando medidas repetidas de análise de varianza (ANOVA) con dieta (HFHE, FCHE, ou Chow) e Drogas (raclopride ou SCH23390) como variables independentes e dose (0, 50, 200, 400 ou 600 nmol / kg SCH23390 ou raclopride) como medida repetida. A dose inhibidora (ID₅₀) Calificada para reducir a inxestión ao 50% da liña base (0 nmol / kg) calculouse como se describiu anteriormente [35]. Diferenzas de identificación₅₀ comparáronse en función da dieta e a droga usando ANOVA bidireccional. Todas as análises realizáronse usando Statistica (v6.0, StatSoft® Inc., Tulsa, OK) e descubríronse resultados significativos empregando as probas post-hoc de Fischer coa diferenza menos significativa (LSD). As diferenzas consideráronse estatisticamente significativas se p <0.05.

 

Táboa 1

A inxestión de sacarosa e frutosa nas probas de 2-h. Valores de inxestión absolutos (en ml) de inxestión de sacarosa e frutosa por grupos de dieta despois das inxeccións do vehículo (0 nmol / kg) Non se observaron diferenzas na inxestión de base entre dieta ou grupos de drogas. Sacarosa base ...

3. Resultados

Efectos 3.2 da antagonismo da dopamina D1R e D2R na inxestión de sacarosa

Redúcese a inxestión de sacarosa SCH23390 en todos os grupos (Imaxe 2a). O raclopride reduciu a inxestión de sacarosa nas ratas HFHE, pero foi moito menos eficaz nas ratas Chow e FCHE (Imaxe 2b). As medidas repetidas ANOVA mostraron un efecto global da droga (F_(1,24)= 8.8446, p<0.01), Dose (F_(4,96)= 27.1269, p<0.001) e unha interacción Dose by Drug (F_(4,96)= 2.9799, p<0.05). Mentres que o efecto xeral da dieta non foi significativo (F_(1,24)= 2.5787, p= 0.09), as comparacións post hoc demostraron diferenzas significativas do tratamento con clagrida entre os grupos HFHE e Chow (p<0.05) e entre os grupos HFHE e FCHE (p

 

figura 2

Cambios na inxestión de sacarosa despois de antagonistas do receptor da dopamina

A análise post hoc revelou que SCH23390 foi significativamente máis eficaz para reducir o consumo global de sacarosa en comparación con raclopride (p SCH23390 inxestión de sacarosa suprimida en ratas HFHE en todas as doses probadas e inxestión suprimida en ratas FCHE e Chow a 200 nmol e maiores doses (Imaxe 2a). A inxestión de sacarosa foi suprimida en ratas HFHE por todas as doses de raclopruro, pero só a dose máis elevada reduciu a inxestión de sacarosa significativamente nas ratas FCHE, mentres que ningunha das doses suprimía a inxestión de sacarosa por ratas Chow (Imaxe 2b).

Análise do ID₅₀ (Táboa 2) non revelou ningún efecto da dieta (F_(2,24)= 0.576, p= 0.57) ou medicamentos (F_(1,24)= 2.988, p= 0.09), a pesar de aparentes diferenzas no ID₅₀ para raclopride. Esta falta de efecto podería deberse á variación substancial dos grupos.

 

Táboa 2

Eficacia dos antagonistas do receptor da dopamina expresados ​​por ID50. O ID50 representa a dose na que a inxestión se reduciría ata o 50% da liña base (vehículo). Non se observaron diferenzas entre grupos ...

Efectos de 3.3 antagonismo da dopamina D1R e D2R na inxestión de frutosa

SCH23390 redución da inxestión de frutosa en todos os grupos (Imaxe 3a). O raclopride, pola súa banda, só reduciu significativamente o consumo no grupo FCHE (Imaxe 3b). As medidas repetidas ANOVA revelaron un efecto global da droga (F_(1,24)= 5.7400, p<0.05), Dose (F_(4,96)= 33.9351, p<0.001) e unha dose significativa por interacción farmacolóxica (F_(4,96)= 3.0296, p<0.05) pero ningún efecto da dieta (F_(2,24)= 1.5205, p= 0.24). De novo, porén, as análises post hoc mostraron unha diferenza significativa do tratamento con racloprida entre os grupos HFHE e FCHE (p

 

figura 3

Cambios no consumo de frutosa tras a administración de antagonistas dos receptores de dopamina

A análise post hoc revelou que SCH23390 era en xeral máis eficaz na supresión da inxestión de frutosa que a racloprida (p<0.05), e fíxoo de forma dependente da dose (figura 3). SCH23390 A inxestión reducida en todos os grupos da dieta en nmol 400 e 600 e inxestión reducida de frutosa xa que a dose de 200 nmol en ratas HFHE (Imaxe 3a). Con todo, os efectos de racloprida na ingesta de frutosa limitáronse ás ratas FCHE con análise post hoc revelando significativas reducións no consumo de frutosa en ratas FCHE en nmol 200 e en doses máis altas, sen ningunha doses racloprida suprimindo a inxestión de fructosa en ratas HFHE ou ChowImaxe 3b).

ANOVA no ID₅₀ (Táboa 2) revelou un efecto da droga (F_(1,24)= 4.548, p<0.05) pero non dieta (F_(2,24)= 1.495, p= 0.25). SCH23390 requiriu doses máis baixas que a racloprida para reducir a inxestión á metade da liña de basep<0.05). En liña coa análise das doses reais, análise post hoc da ID₅₀ tamén revelan unha sensibilidade significativamente aumentada en ambos os grupos obesos en comparación cos ratos de Chow (p

4. Discusión

O presente estudo comparou a sensibilidade ao bloqueo dos receptores de dopamina na redución da inxestión de dúas solucións de carbohidratos apetecibles, sacarosa ou frutosa, en dous modelos animais obesos dietéticos. Usamos dúas dietas para imitar o consumo crónico dunha dieta predominantemente rica en graxa (HFHE) ou unha dieta combinada de azucre gordo (FCHE), como se pode ver na dieta occidental [25]. Como era de esperar, ambas dietas produciron un aumento substancial do peso e a adiposidade comezando nas semanas 12, cun aumento continuo do peso corporal durante todo o experimento (figura 1). Os grupos foron entón comparados con controis alimentados por chow emparejados na idade na súa relativa sensibilidade ao bloqueo específico do subtipo do receptor D1 e D2 con SCH23390 ou racloprida, respectivamente. Descubrimos que o bloqueo dos receptores D1 reduciu a ingesta de sacarosa e frutosa en todos os grupos da dieta. Independentemente de se as ratas consumisen solucións de sacarosa ou fructosa, as ratas HFHE responderon a doses lixeiramente máis baixas de SCH23390 comparado cos seus obesos FCHE ou ombreiros ChowImaxe 2a, , 3a) .3a). Este aparente aumento na sensibilidade ao antagonismo do receptor D1 pola dopamina HFHE tamén se observou tras o bloqueo do receptor D2 durante a proba de sacarosa. De feito, as ratas HFHE responderon a todas as doses de racloprida con reducións na inxestión de sacarosa, mentres que as ratas FCHE só responderon á dose máis alta, e as ratas de Chow non mostraron supresión significativa do consumo de sacarosa tras tratamentos con racloprida (Imaxe 3b). Curiosamente, con todo, as ratas HFHE non reduciron o consumo de frutosa despois do tratamento con racloprida. No canto diso, o racloprido só suprimiu a inxestión de frutosa só en ratas FCHE. Un aumento da sensibilidade aos antagonistas dos receptores de dopamina é indicativo da redución da sinalización da dopamina, é dicir debido a que hai menos receptores, unha competencia reducida do DA endóxeno nos sitios receptores ou unha combinación de ambos. De feito hai evidencias de que calquera mecanismo pode ser aplicable ao noso modelo. Por exemplo, a exposición a dietas ricas en graxa, mesmo antes do nacemento, pode provocar unha diminución da D2Rs.36]. Ademais, comer alimentos ricos en graxa demostrou diminuír a liberación de dopamina natural ou evocada eléctricamente e atenuar o volume de negocio da dopamina37-39]. Mentres que o mecanismo subxacente xustifica investigacións adicionais, os nosos datos xunto con estas e outras observacións anteriores apoian a noción de que comer certos alimentos - potencialmente independentes da obesidade - pode producir cambios no sistema de dopamina que lembran a neuroplasticidade a drogas de abuso40]. De feito, investigacións recentes suxiren que as dietas altas en graxa aumentan a sensibilización a medicamentos que actúan nos sistemas de dopamina.41, 42].

As investigacións anteriores en ratas delgadas mostraron unha eficacia diferencial do bloqueo dos receptores D1 e D2 para reducir a inxestión de carbohidratos usando concentracións consistentes cos usados ​​no presente estudo [31-33, 43]. Crese que estes efectos están parcialmente mediados por áreas do cerebro implicadas na recompensa de alimentos, e os receptores D2 nestas áreas poden ser especialmente susceptibles aos cambios causados ​​pola obesidade.31, 33, 44-46]. O presente estudo expandiu as conclusións da modulación dos receptores de dopamina no consumo de carbohidratos en ratas delgadas e complementa os estudos que amosan unha plasticidade duradeira no sistema de recompensa na obesidade. Mentres que a complexidade dos sistemas e factores que poden influír nesta interacción (control agudo da inxestión por un sistema crónico alterado) evidentemente aumenta as variacións individuais e, polo tanto, os efectos de interacción diminuídos nos ANOVA global, as comparacións directas (post hoc) dos efectos de dose-resposta fixeron revelan a sensibilidade diferencial ás doses isomolares do antagonista do receptor entre os grupos da dieta. Os cambios que afectan aos D2R aparentemente dependían do contido de hidratos de carbono tamén presentes nas dietas altas en graxa, indicando o contido en macronutrientes das dietas podería alterar diferencialmente o sistema de recompensa.

Os efectos diferenciais da sensibilidade á racloprida no exame de sacarosa poden deberse á presenza de sacarosa nas dietas. Aínda que ambas dietas obesogênicas contiñan algunha sacarosa, a dieta FCHE contiña 23% máis sacarosa que a dieta HFHE. Así, a falta dunha resposta ao racloprida no reto de sacarosa por ratas FCHE, pero non con ratas HFHE, podería ser debido á maior exposición á sacarosa na dieta HFHE. Non obstante, ningunha dieta obesogénica contiña fructosa, pero tamén se observaron diferenzas nas respostas dos grupos da dieta obesogénica a racloprida na proba de frutosa. Ademais, non houbo sacarosa na dieta de Chow, pero as respostas do grupo Chow a racloprida no exame de sacarosa foron máis parecidas ás respostas feitas por FCHE que as ratas HFHE. Isto indica que outros factores poden estar subxacentes ás respostas diferenciadas ao tratamento con racloprida en función da dieta e dos hidratos de carbono de proba.

As explicacións alternativas poden incluír efectos neuronales e de detección hormonal diferenciais exercidos pola frutosa e sacarosa. Mentres que os mecanismos exactos continúan escuros, hai evidencias crecentes que apoian esta noción.47, 48]. Neste contexto, a posibilidade de que as dúas dietas alterasen as preferencias de sacarosa e frutosa de forma diferente como consecuencia dos seus efectos diferenciales nos sinais orais e gastrointestinais enriba do sistema de recompensas non poden ser excluídas e xustifican unha investigación máis aprofundada.

A obesidade e os alimentos saborosos implicáronse de xeito independente para alterar a sinalización de dopamina3, 45, 49, 50], e, polo tanto, tamén podería explicar a resposta diferencial observada no presente estudo. De feito, os nosos datos soportan resultados anteriores que amosan que a sinalización de dopamina D2R é reducida na obesidade [45, 50]. Non obstante, o novo descubrimento do presente estudo foi que a natureza desta relación pode depender do contido de macronutrientes das dietas obesogénicas en lugar da obesidade ou das súas complicacións asociadas. Outra maior conclusión foi a diferenza observada na eficacia dos antagonistas de D2R entre carbohidratos de proba. Observamos unha tendencia nos nosos datos de que a inxesta de frutosa parecía estar máis ben controlada por D2Rs que a inxestión de sacarosa, o que levou a cuestionar como a inxestión de diferentes hidratos de carbono pode ser regulada de xeito diferente e se a recompensa provocada por distintos hidratos de carbono pode contratar mecanismos variados. Os datos anteriores indicaron que a inxestión de sacarosa e frutosa produce respostas fisiolóxicas diferentes. Mostrouse que a sacarosa produce efectos condicionados baseados tanto no seu sabor como nas súas propiedades post-ingestivas.28, 51, 52] mentres que a frutosa parece exercer unha estimulación relevante no comportamento exclusivamente polo seu gusto e non reforzando os efectos post-ingestivos [27, 53]. Polo tanto, a capacidade de resposta dos circuítos de recompensa cara á frutosa pode permanecer intacta aínda que a resposta provocada pola sacarosa vese comprometida debido a deficiencias secundarias á obesidade (por exemplo, a sensibilidade á insulina / leptina reducida). O contrario tamén pode ser certo: unha resposta anti-reguladora para frear a ingesta de sacarosa pode fallar para comprobar a inxestión de frutosa. Os estudos futuros en humanos son necesarios para investigar se as preferencias para alimentos ricos en frutosa realmente aumentarían coa obesidade ou se as preferencias relativas de sacarosa e frutosa son diferentes en pacientes obesos que tamén son diabéticos.

Aínda que os efectos da sacarosa na dopamina foron investigados extensivamente [3, 19, 43, 50], sábese menos da interacción entre a frutosa eo sistema de recompensa de dopamina, aínda que os primeiros informes do laboratorio de Hoebel indican que a frutosa pode producir as súas propias respostas fisiolóxicas [24]. O presente estudo engade unha información adicional a este complexo enigma que suxire que as dietas de diferente contido en macronutrientes poden alterar diferencialmente o control da dopamina da inxestión de frutosa. Requírese unha investigación máis aprofundida para comprender completamente os mecanismos subxacentes polos que a graxa e o azucre na dieta poden influír na sinalización do intestino-cerebro e provocan cambios no cerebro.

5. Conclusións

Este estudo demostra que as dietas obesoxénicas (de alta enerxía) que varían no contido de graxas e carbohidratos, en lugar da propia obesidade, poden aumentar de xeito diferencial a sensibilidade aos antagonistas dos receptores D1 e D2 na redución da inxestión de carbohidratos. Este descubrimento é compatible coa noción xeral de que a sinalización da dopamina na obesidade alimentaria é roma e suxire unha nova relación entre as dietas e os efectos centrais da dopamina. Outra das principais conclusións foi que as dietas alteraron diferentemente a potencia dos antagonistas dos receptores da dopamina na supresión do consumo de sacarosa e frutosa. En comparación coas dietas normais (baixas en graxa) ou altas en graxas, altas en carbohidratos, a obesidade producida por unha dieta moi rica en azucres con pouca cantidade de azucre provocou un aumento da sensibilidade para o antagonismo dos receptores D1 e D2 na redución da inxestión de sacarosa, pero o control do receptor D2 sobre o consumo de frutosa foi preservado. En contraste, as ratas alimentadas cunha dieta de alta enerxía cunha combinación de graxa elevada na dieta e carbohidratos demostraron unha maior regulación do receptor D2 da inxestión de frutosa. Así, parece que o historial da dieta pode alterar o desenvolvemento dos déficits de dopamina previamente atribuídos á obesidade en xeral. Os datos actuais tamén suxiren que estas particularidades da plasticidade da dopamina poden influír en como certos carbohidratos, como a frutosa e a sacarosa, exercen os seus efectos gratificantes. Tales diferenzas poderían explicar algunhas das variacións nas taxas de éxito de diferentes tratamentos e terapias contra a obesidade. Hai que seguir estudos para probar a aplicabilidade destes descubrimentos aos humanos e investigar mecanismos subxacentes.

Grazas

Notas ao pé

References