Opioide-Dependente Anticipatorio Contraste negativo e como un boquete en ratas con acceso limitado a alimentos altamente preferidos (2007)

Palabras clave:

trastorno por alimentación coxestiva, contraste negativo anticipativo, acceso limitado, inxestión ou alimentación, obesidade visceral ou obesa, palatabilidade, avaliación hedonica, nalmefeno, μ receptor de opioides ou κ antagonista dos receptores opioides, bulimia ou bulimia, trastornos alimentarios, ansiedade, grelina, leptina, hormona de crecemento, ratas femininas

Introdución

A comida por binge é un comportamento de alimentación anormal caracterizado por episodios discretos de consumo rápido e excesivo de alimentos. Os episodios de cadea, trazos diagnósticos de varios trastornos alimentarios, normalmente implican alimentos saborosos ricos en azucre e graxa e unha "perda de control" (American Psychiatric Association, 2000; Corwin e Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). A comida binge é máis frecuente en individuos obesos e, pola contra, os comedores de frecuencia son frecuentemente obesos (Pique et al, 2001; Ferreiro et al, 1998). Así, a comida por desgaste é un hipotético factor de risco etiolóxico para a obesidade (Hudson et al, 2007). Observouse unha alta comorbilidade entre a alimentación por binge e a disforia e a natureza causal desta relación segue sendo incerta (Chaqueta deporte et al, 1994; Gluck, 2006).

Os modelos actuais de alimentación por excitación subliñan un papel na restrición dietética na promoción do comportamento coxestivo (Howard e Porzelius, 1999), con moitos modelos animais que consideran que un historial de restrición cuantitativa dos alimentos, modelouse limitando a ración calórica diaria (por exemplo, 66% da inxestión diaria) (Hagan et al, 2003) ou a duración do acceso diario a alimentos (por exemplo 2 h) (Inoue et al, 2004), é fundamental para o estrondo. Non obstante, unha conceptualización alternativa pode enfatizar o aspecto cualitativo da contención dietética, é dicir, o intento de abstinencia de comedores de forraxe de alimentos "prohibidos" agradables (Kales, 1990; Knight e Boland, 1989; Fletcher et al, 2007; Mitchell e Brunstrom, 2005; González e Vitousek, 2004; Stirling e Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin e Buda-Levin, 2004). Os comedores de cociña restrinxen a inxestión de alimentos "prohibidos" ata o punto de que a inxestión de "recaída" está limitada a episodios de breves moi breves, a miúdo ritualizados, quizais precipitados por unha leve restricción enerxética.

Recíproco para a hiperfagia binge de alimentos "prohibidos", a perspectiva de (experiencia previsible con) comida agradable, leva a un rexeitamento de alternativas doutro xeito aceptables en humanos, descritas por algúns como delicadeza (Xefe et al, 1990). Un cambio tan importante na aceptación dos alimentos pode aumentar o risco de desregulación do peso corporal e trastornos alimentarios debido ao aumento do papel que se sitúan nas propiedades sensoriais-hedonicas, máis que nutricionais, para controlar a inxestión (Wardle et al, 2001). Quizais un análogo deste cambio aprendido na aceptación de alimentos, o contraste negativo nos roedores refírese á hipofagia dun sabor doutro xeito aceptable que resulta de ter recibido previsiblemente o acceso a unha sustancia máis preferida inmediatamente antes (contraste negativo sucesivo) ou posterior a (anticipativo negativo contraste) esa substancia (Flaherty e Checke, 1982; Flaherty e Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995). Os efectos de contraste estudáronse previamente empregando solucións doces limitadas dispoñibles (3-5 minutos) en ratas con peso restrinxido, pero aínda non foron ben estudadas respecto á aceptación / inxestión de alimentos no día a día na auto- dos suxeitos. determinando o peso corporal.

Así, tanto a comida binge como a negativa de alimentos menos preferidos, pero quizais máis saudables, poden representar adaptacións de comportamento aprendidas a contrastar a experiencia sensorial-hedonica co alimento ao longo do tempo. Anteriormente, estes fenómenos foron segregados a diferentes campos de estudo e non se consideraron pola súa posible relación. O presente estudo tratou de probar a hipótese de que as ratas con acceso moi limitado ao alimento preferido desenvolverían conxuntamente unha alimentación semipresente da dieta preferida e un contraste negativo anticipado, ou hipofagia, da dieta chow precedente doutro xeito aceptable. Así, o obxectivo principal deste estudo foi probar a hipótese de que o consumo de azar e o contraste negativo anticipativo son fenómenos conxuntos con raíces etiolóxicas compartidas, como se exemplifica tras o acceso intermitente a alimentos agradables.

Un segundo obxectivo do estudo foi poñer a proba a hipótese de que o preferente μ/κ O nalmefeno do antagonista dos receptores de opioides reduciría conxuntamente non só o consumo de comida altamente preferido, senón tamén modularía de xeito diferente a inxestión do ceo menos preferido segundo o historial da dieta. Nalmefene normalizábase que a inxestión sucesiva das dietas preferidas doutra forma, reducindo a inxestión de chow en suxeitos que non experimentaron máis opcións alimentarias preferidas, pero aumentaba a inxestión de residuos menos preferidos en suxeitos con experiencia alimentaria. Esta segunda previsión baséase en descubrimentos de que a alimentación (1) e como contraste negativo anticipado son adaptacións inducidas pola palatabilidade do comportamento alimentario (Corwin, 2006; Flaherty et al, 1995) e ese (2) antagonistas dos receptores de opioides descolocan procesos relacionados coa palatabilidade (Cooper, 2004; Yeomans and Gray, 2002).

Un terceiro conxunto de obxectivos descritivos foi definir o comportamento relacionado coa ansiedade e os resultados metabólicos do acceso intermitente e moi limitado a unha dieta azucrada e saborosa nas condicións experimentais actuais. Para determinar se as ratas que recibían un acceso moi limitado ao alimento preferido desenvolveron un comportamento similar á ansiedade, os suxeitos foron probados no labirinto máis elevado. Para determinar se as ratas con antecedentes dietéticos eran susceptibles de facerse obesas, medíronse os cambios na eficiencia dos alimentos, o peso corporal, a adiposidade e a leptina circulante, a grelina 'activa' e a hormona do crecemento (GH).

MATERIAIS E MÉTODOS

Temas

Ratos Wistar femininos do adolescente (n= 23 126-150 g, 41 – 47 días; Charles River, Raleigh, Carolina do Norte, foi aloxado soas á súa chegada en gaiolas plásticas rematadas por fíos (19 × 10.5 × 8 polgadas) nun 12: 12 h iluminado (ciclo inverso, 0800 h apagado), humidade- (60%) ), e vivário controlado por temperatura (22 ° C). As ratas tiveron acceso a chow de roedores a base de maíz (dieta Harlan-Teklad LM-485 7012: 65% (kcal) carbohidratos, 13% de graxa, proteína 21%, 3.41 kcal / g; Harlan, Indianápolis, IN) e auga ad libitum para 1 semana antes de experimentos. Procedementos adheridos ao Instituto Nacional de Saúde Guía para o coidado e uso de animais de laboratorio (NIH número de publicación 85-23, 1996 revisado) e os 'Principios de coidado de animais de laboratorio' (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) e foron aprobados polo Comité Institucional de Coidados e Uso de animais do Instituto de Investigación Scripps.

Droga

Cloridrato de nalmefeno, ou 17- (ciclopropilmetilo) -4,5αO epoxi-6-metilenemorfinan-3, o clorhidrato de 14-diol (Mallinckrodt, St Louis, MO) foi recentemente disolto en solución salina isotónica. Nalmefene únese potentemente a κ (K_i= 0.083 nM) e μ (K_i= 0.24 nM) subtipos de receptores de opiáceos, pero ~ 2 ordena menos potentemente δ, que para μ or κ, receptores (K_i= 16.1 nM). En consecuencia, o nalmefeno ten unha elevada potencia antagonista en κ μ (I C₅₀= 18.5 e 13 nM, respectivamente), pero menos δsubtipos (Bart et al, 2005; Culpepper-Morgan et al, 1995; Emmerson et al, 1994; Michel et al, 1985).

Preferencia da dieta

Para determinar as preferencias relativas á dieta, as ratas aclimatadas (n= 8) proporcionáronse acceso concurrente á dieta chow e a unha dieta baseada na nutrición completa, con sabor de chocolate, con sacarosa alta (50% kcal), baseada en AIN-76A en composición de macronutrientes e densidade de enerxía para a dieta do chow (con sabor de chocolate fórmula PJPPP: 69.1% (kcal) hidratos de carbono, 11.8% de graxa, proteína 19.1%, enerxía metabolizable 3.70 kcal / g; formulada como pellets de precisión 45-mg para aumentar a súa preferencia, Cooper e Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (ver Táboa 1). Despois de estabilizarse a inxestión de alimentos e as preferencias, calculouse a preferencia alimentaria como o porcentaxe do consumo total de 24-h (kcal) consumido en forma de dieta de sacarosa con sabor de chocolate, que se atopou moi preferido por todos os suxeitos ( ver resultados) e que a continuación se refire como dieta "preferida".

Hipótesa 1:

O contraste negativo anticipado e a alimentación parecida á compulsión desenvólvense conxuntamente.

Procedemento de alimentación

Base de referencia

Un grupo separado de temas (n= 15) foi aclimatada á seguinte programación diaria de probas: 15 min antes do inicio do ciclo escuro, os animais foron trasladados a unha habitación, pesada e colocados individualmente en gaiolas de malla de arame (20 × 25 × 36 cm). Cada sesión de proba consistiu en catro períodos contiguos na seguinte orde: (a) acceso de chn 1-h, (b) privación de alimentos de 2-h, (c) acceso a un alimentador de chow 10-min, e (d) 10- acceso min a outro alimentador de chow. As ratas volvéronse rapidamente á gaiola doméstica e ao vivário con chow dispoñible ad libitum. Durante a liña de base e as probas, sempre estaba dispoñible o auga ad libitum. O ruído branco (70 dB) estaba presente na sala de probas. A privación de alimentos de 2-h que se buscou (1) fai que o consumo recente (2) aumente lixeiramente a motivación para comer (3), solicitando un consumo fiable de base 10-min con saciedade posterior, e (4) axuda a sinalar a inminente dispoñibilidade de comida preferida. A inxestión pesaba con precisión 0.01 g. A eficiencia da alimentación foi calculada como a ganancia de peso corporal (mg) por unidade (kcal). Durante unhas semanas 2, a inxestión dos alimentadores 10-min estabilizouse, aumentando a primeira inxestión por unha curva de adquisición de aprendizaxe asociativa en días (regresión loxística de catro parámetros) r=0.97, p<0.01) (Hartz et al, 2001). Este período base separou o tempo de adquisición / aclimatación de procedementos a partir das adaptacións alimentarias inducidas pola axenda preferida.

Probas

Para as probas, as ratas, combinadas co peso corporal, a inxestión diaria de alimentos, a eficiencia da alimentación e a inxestión de alimentos dentro de cada período de sesión de proba, foron asignados a un grupo de control 'chow / chow', que recibiu acceso de chow de ambos os alimentadores 10-min ou grupo 'chow / preferred', que tamén recibiu o chow no primeiro alimentador 10-min, pero en cambio recibiu a dieta preferida no segundo alimentador 10-min. As ratas foron probadas a diario ata o día 52, agás cando se especifica outra cousa

Hipótesa 2:

As ratas con acceso intermitente e moi limitado á dieta preferida con azucar mostran un comportamento similar á ansiedade.

Maze-labirinto elevado

Para determinar se as ratas con acceso moi limitado á dieta preferida desenvolveron un comportamento similar á ansiedade, realizáronse probas de máis-labirinto elevadas baixo unha iluminación tenue como se describiu anteriormente (Zorrilla et al, 2002). As medidas primarias foron o porcentaxe do tempo total do brazo e as entradas dirixidas aos brazos abertos, índices validados do comportamento relacionado coa ansiedade (Fernandes e File, 1996) eo número de entradas de brazo pechado, un índice da actividade locomotora (Cruz et al, 1994). As ratas descritas na hipótese 1 probáronse 3-5 h no ciclo escuro (~ 24 – 26 h despois do acceso previo á dieta preferida) no día da proba 16. A sesión regular de alimentación non se realizou neste día.

Hipótesa 3:

O tratamento con nalmefeno afectará diferentemente a inxestión de alimentos segundo o historial da dieta.

Para determinar o papel da actividade dos receptores opiáceos nas adaptacións alimentarias inducidas pola palatabilidade, as ratas recibiron nalmefene (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, subcutáneamente) sc x) antes do primeiro alimentador 20-min. Este intervalo de tratamento previo foi elixido para asegurar unha actividade antagonista completa durante a presentación de ambos alimentos. Os informes anteriores indican que é preciso que 10 – 15 min o efecto máximo do nalmefeno subcutáneo sexa observado na rata, con actividade funcional comparable e ex vivo ocupación do receptor mantida durante polo menos 1 h (Xuño et al, 1998; Unterwald et al, 1997; Landymore et al, 1992). Os tratamentos foron dados aos ratos descritos na hipótese 1 usando un deseño de cadrado latino completo con 1 a 3 días de ensaio libres de tratamento que transcorreron a partir dos días 24 a 37 tras tres inxeccións salinas diarias.

Hipótese 4

As ratas con acceso intermitente e moi limitado á dieta preferida de azucre quedarán obesas.

Circulando leptina, GH e grelina 'activa'

Para determinar se as ratas con acceso moi limitado á dieta preferida desenvolveron cambios de masa endocrina e graxa observados na obesidade, as ratas pasaron de xaxún (18 h) e decapitaron 2-5 h no ciclo escuro despois de 53 días nos horarios de dieta. As ratas morreron tras un uniforme 18-h rápido para reducir os efectos de alimentación aguda potencialmente confundentes, incluídas as diferenzas relacionadas coa historia da dieta durante o período de alimentación experimental ou na gaiola doméstica. Abranguendo o ciclo inactivo das ratas, a magnitude do ayuno foi modesta a base calórica, comparable coas usadas anteriormente para estudar estes factores endócrinos nas ratas (Proulx et al, 2005; Drazen et al, 2006) e análogo ao procedemento clínico do xaxún nocturno usado para medir estas hormonas en humanos (Falorni et al, 1998; Sherwin et al, 1977). O sangue do tronco (~ 5 ml) foi recollido en tubos arrefriados que contiñan 500 μl de ácido etilendiaminotetraacético 0.5 M e 50 μl dun cóctel comercial inhibidor da proteasa (catálogo Sigma P8340). O plasma illouse por centrifugación (4 ° C, 3000 g, 15 min) e almacenado en −80 ° C ata a análise duplicada con inmunoensayo para leptina de rata (LincoPLEX), GH e Ser³-nensaio inmunosorbente ligado a encima de grelina (acil-grelina) octanoylada (Linco, St Charles, MO). Os límites de sensibilidade foron 12, 500 e 33 pg / ml, respectivamente. Os coeficientes de variación intra-ensaio típicos son <5, <4 e 3.5-5.5%, respectivamente.

Adiposidade

As cadeas foron descongeladas (temperatura ambiente) e pesadas para determinar a perda de auga relacionada coa conxelación. Os tramos gastrointestinais retiráronse para determinar o peso eviscerado. As almofadas de graxa inguinal (subcutánea) e gonadal (intraabdominal / visceral) foron disecadas, pesadas e retornadas á carcasa para a análise da composición química. Determinouse a auga corporal total, a masa de graxa e a masa seca sen graxa (FFDM) usando o método Harris e Martin (1984).

Análise Estatística

Os cambios na inxestión de alimentos durante a sesión de proba e na eficiencia acumulada dos alimentos analizáronse empregando análises bidireccionais de covarianza, coa liña base como covariable. Analizáronse a inxestión diaria incremental de alimentos e o aumento de peso corporal mediante análises de varianza de medidas repetidas en dúas direccións (ANOVAs). En ambos modelos, a historia da dieta foi un factor entre os suxeitos e o día un factor dentro dos suxeitos. Estudantil tUtilizouse a proba para interpretar diferenzas significativas de grupo e identificar os cambios acumulados na inxestión de alimentos e na ganancia de peso corporal.

Determinar se a "adquisición" da alimentación con desordeHagan and Moss, 1997) e do contraste negativo anticipatorio (primeira alimentación hipofagia do chow) parecía un proceso de aprendizaxe asociativo, a seguinte función de regresión logística sigmoidal de catro parámetros estaba apta para o consumo de alimentador (Hartz et al, 2001):

O parámetro mínimo e máximo dos parámetros prevé a inxestión asintótica e despois da adaptación do comportamento provocada pola historia da dieta ('aprendizaxe'). O Hillslope describe a velocidade ea valencia da adaptación. A CE₅₀ describe o número de días pasados ​​ata que ocorreu 50% da adaptación comportamental máxima.

Para determinar se as ratas se diferencian de forma estable na súa vulnerabilidade individual ao contraste negativo anticipatorio ou ás correccións intraclásicas de efectos aleatorios de dobre sentido, de acordo absolutoShrout and Fleiss, 1979) realizáronse na primeira e segunda entrada de alimentador 10-min (kcal) dos días 7 a 15.

A regresión lineal foi usada para determinar se as ratas con acceso limitado á dieta preferida mostraron unha regularidade alterada (r², a proporción de varianza explicada) ou a natureza (pendente) da relación entre o primeiro e segundo alimentador. A regresión tamén se usou para probar a relación entre a magnitude típica de "atracón" (ingesta media de consumo 2 a partir dos días 7-15) e un comportamento de ansiedade, medida inversamente por% das entradas do brazo aberto.

Os efectos do nalmefeno na inxestión analizáronse empregando ANOVA de medidas repetidas en dúas direccións. A historia da dieta e a dose foron factores entre e dentro dos suxeitos, respectivamente. Os contrastes lineais determinaron se os efectos da dose dependían log-linealmente e o ED de nalmefene₅₀ para reducir a inxestión do segundo alimentador (comer en exceso) estimouse empregando a función sigmoidal de resposta-dose anterior. Os efectos de dose por par interpretáronse utilizando as probas de Dunnett dentro do asunto e os efectos da historia da dieta por parte de Student t-probas. A proba de Dunnett utilizouse para determinar se o nalmefeno normalizou a inxestión total de ratas chow / alimentadas preferentemente a niveis de chow / chow alimentados por vehículos.

Para avaliar a explicación de que a hipofagia no primeiro alimentador podería reflectir unha resposta compensatoria ao exceso de aumento de peso, as correlacións de Pearson calculáronse tanto en bases transversais como con bases retardadas durante os días 7-15. Estas análises determinaron se existía unha correlación inversa entre as diferenzas na ganancia de peso corporal por un lado con diferenzas concorrentes (o mesmo día) ou posteriores (atrasadas 1 ou 2 días) na primeira inxestión de hipofagia (en relación á liña base) por outro. As correlacións realizáronse día a día, promediando a de Fisher Z transformacións e transformados de novo para obter unha media r. Debido á posible inestabilidade das correlacións diarias, tamén se realizaron análises que correlacionaban a media móbil de 3 de ganancia de peso corporal coa media móbil simultánea 3 de hipofagia de chow.

Analizáronse a adiposidade, os niveis de metabolito / hormona plasmática e as medidas de máis labirinto usando estudantes sen par ou pareados t-test para comparacións entre suxeitos ou entre, respectivamente. Os paquetes de software eran Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) e Prism 3.0 (GraphPad).

RESULTADOS

Preferencia da dieta

A relación de preferencia media (± SEM) de inxestión de 24-h (kcal) para a dieta de sacarosa favorecida de chocolate uniformemente preferida durante a dieta do chow foi 92.2 ± 1.1% (rango: 88.8-97.9%).

Hipótesa 1:

O contraste negativo anticipado e a alimentación parecida á compulsión desenvólvense conxuntamente.

Alimentadores secuenciais 10-min

Segundo o previsto, as ratas que reciben un acceso moi limitado á dieta preferida (chow / preferente) desenvolveron a hipofagia do chow desde o primeiro alimentador 10-minImaxe 1a; historial de dieta: F (1,12) = 14.48, p<0.005; historial de dieta × día: F (14,168) = 2.29, p<0.01) e hiperfagia da dieta preferida do segundo alimentador de 10 minutos (Imaxe 1b; historial de dieta: F (1,12) = 53.96, p<0.001; historial de dieta × día: F (14,168) = 8.98, p<0.001). As adaptacións de alimentación dependían da experiencia, como indica o historial da dieta × as interaccións do día e, especialmente polos excelentes accesos de inxestión de cada alimentador á función de aprendizaxe asociativa sigmoidal (Figura 1c, Táboa 2). Os dous procesos tiñan non só diferentes valencias, senón tamén diferentes magnitudes e cursos de tempo. A adquisición de inxestión similar a binge (ingesta 2 de alimentador) superou e precedeu a da hipofaxia de chow (ingesta 1 de alimentador). Os grupos de historia da dieta difiríronse de forma fiable uns dos outros ao día 2 para a inxestión de 2 (hiperfagia de dieta preferida), pero non ata o día 9 para o consumo 1 (chow hypophagia). A CE₅₀ para a hiperfagia parecida ao atracón que precedeu aquela para a hipofagia "anticipatoria" por días 4 – 5 (Táboa 2).

Aínda que as ratas alimentadas con chow / chow estaban case completamente saciadas pola primeira inxestión de ~ 6 kcal, mostran pouca inxestión (~ 1 kcal) desde o segundo alimentador.Imaxe 1b), os ratos alimentados por chow / preferido aumentaron a segunda inxestión de alimentadores a un valor máximo de 34.4 kcal. Así, 42.9 ± 2.0% da súa inxestión diaria (ou 45.6 ± 2.7% de inxestión diaria de chow / chow) consumiuse só en 10 min a un ritmo de un granulado de alimentos 45 mg cada 2.9 ± 0.1 s (rango: pellets 151-259) / 10 min). Por outra banda, a primeira inxestión de chow alimentador diminuíu a 3.4 kcal (61% do primeiro consumo de liña de base).

Ganancia de peso corporal e primeira hipofagia alimentadora

Nas ratas chow / preferidas, unha maior ganancia de peso corporal non prevería ou simultaneamente unha maior hipofagia no primeiro alimentador a partir dos días 7 – 15, como se indica por falta de corte transversal inverso significativo (media. r= 0.102) ou correlacións cruzadas entre estas medidas (media r's = 0.022 e −0.040 para atrasos de 1 e 2 días, respectivamente). Do mesmo xeito, o aumento medio de peso dunha rata durante este período non estivo relacionado coa súa magnitude media da primeira hipofagia alimentadora (media r= −0.025).

Análise de diferenzas e correlacións individuais

Ao contrario da falta de relación entre a ganancia de peso corporal e a primeira hipofagia alimentadora, a análise de correlación intraclasia mostrou diferenzas individuais fortes e estables na inxestión de ratas alimentadas por chow / chow de ambos os primeirosICC[2,9] = 0.86, r²= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) e segundo alimentador (ICC[2,9] = 0.89, r²= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). Pola contra, as ratas alimentadas con chow / chow non mostraron diferenzas individuais na primeira inxestión de alimentador (ICC[2,9] = 0.37, r²= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) e menores diferenzas individuais no segundo consumoICC[2,9] = 0.64, r²= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Así, despois dunha leve privación, as ratas alimentadas con chow / chow refixéronse dun xeito relativamente independente das características específicas do individuo. Pola contra, as ratas Chow / alimentadas con preferencia mostraron magnitudes específicas individuais de hipofagia chow "anticipatoria" e hiperfagia da dieta preferida tras unha lixeira restrición enerxética.

Aínda que a inxestión de ratas alimentadas con chow / chow individuais foi altamente e positivamente correlacionada entre os alimentadores (pendente = 0.78, de forma máis fiable que 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), consistente cunha reabastecemento sostido, non houbo unha correlación fiable entre a inxestión de ratas individuais chow / alimentadas preferentemente desde o chow ata o alimentador preferido (pendente que non se distingue de 0, F (1,6) = 1.07, p= 0.34) (ver Figura 1f, diferenza r², z= 2.43, p= 0.01]). Deste xeito, a inxestión de ratas alimentadas con chow / preferido individuais non mostraron correlacións a curto prazo de "enerxía homeostática / compensatoria" positiva ou inversa entre dietas / alimentadores. Os suxeitos que mostraban a hipofagia anticipada máis forte non eran necesariamente os que mostraban a maior hiperfagia parecida á compulsión.

Predeprivation 1-h Chow ing

Prédese a privación A inxestión de chow / alimento preferido de 1-h tamén foi suprimida significativamente a partir do día de proba 11 (Figura 1d; historia da dieta × interacción día F (14,182) = 2.35, p<0.01). Non obstante, a diminución da inxestión de chow de 1 hora previa á privación produciuse máis tarde (día 11) vs 9) e significativamente menor tanto nun valor absolutot(7) = - 5.59, p<0.001) e base proporcional (t(7) = - 3.00, p<0.01) que a redución media da primeira inxestión de alimentación observada en ratas chow / alimentadas preferentemente. É importante destacar que estes descubrimentos son consistentes cunha interpretación "anticipatoria" da hipofagia do primeiro alimentador e, como a ausencia de correlacións coa ganancia de peso corporal, son incompatibles coa interpretación alternativa de que a primeira hipofagia do alimentador resultou de respostas homeostáticas de enerxía residual á alimentación previa por atracón ou exceso de peso. gañar.

A inxestión de chow na casa-gaiola

A inxestión de chow na casa-gaiola de ratos alimentados por chow / preferentemente diminuíu dun xeito dependente da experiencia (Figura 1e; historial de dieta: F (1,12) = 100.64, p<0.001; historial de dieta × día: F (14,168) = 12.06, p<0.001), significativamente no día 3 da proba.

A inxestión diaria total

A pesar dos cambios substanciais na inxestión de dietas particulares durante o día, ANOVA non revelou efectos significativos da historia da dieta nin da historia da dieta × día sobre a inxestión diaria total incremental. Non obstante, de Student t-as probas mostraron que a inxestión de enerxía acumulada de ratas alimentadas con chow / preferentemente lixeiramente, pero significativamente, superou a das ratas alimentadas por chow / chow a partir do día de proba 9 (Figura 1g).

Hipótesa 2:

As ratas con acceso intermitente e moi limitado á dieta preferida con azucar mostran un comportamento similar á ansiedade.

As ratas alimentadas por Chow / preferidas mostraron un tempo relativo diminuído significativamente dentro (Imaxe 2a, esquerda) e entradas en (media ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) os brazos abertos do máis-labirinto elevado en comparación coas ratas alimentadas por chow / chow, un efecto semellante ao ansióxeno. O número de entradas de brazo pechado, unha medida de control da actividade locomotora (Cruz et al, 1994), non se modificou segundo a historia da dieta (Imaxe 2a, á dereita). O tamaño "binge" típico dunha rata estreitamente correlacionado co seu grao de comportamento semellante á ansiedade, indicado nunha correlación inversa substancial entre a inxestión media de alimentador 2 e o% tempo de brazo aberto en ratas chow / alimentadas preferentemente (Imaxe 2b). Esta relación supuxo a maior parte da varianza nestas medidas (77.4%) e non foi significativa na análise de regresión das ratas alimentadas con chow / chow sen importar se se incluíu un outlier (36.5%) ou se excluíu (9.2%).

Hipótesa 3:

O tratamento con nalmefeno afectará diferentemente a inxestión de alimentos segundo o historial da dieta.

En condicións tratadas con vehículos, as ratas alimentadas por chow / preferido mostraban hipofagia de chow (alimentador 1) e hiperfagia de dieta preferida (alimentador 2) (figura 3). Como previsto, o tratamento con nalmefeno afectou diferencialmente a inxestión de chow 10-min desde o primeiro alimentador segundo a historia da dieta (historial de dieta × dose: F (5,65) = 3.60, p<0.01; dose: F (5,65) = 3.06, p<0.05). En concreto, o nalmefeno diminuíu a inxestión de ratas alimentadas con chow / chow de xeito lineal e dependente da dose (F (1,30) = 13.35, p<0.001), con significativas reducións parellas do vehículo observadas nas doses de 0.03 e 1 mg / kg. Pola contra, o nalmefeno aumentou significativamente a inxestión de chow de ratas chow / alimentadas preferentemente na dose de 0.03 mg / kg (figura 3, á esquerda). En consecuencia, o pre-tratamento con nalmefene a baixa dose (sc, 0.03 mg / kg) bloquearon a hipofagia "anticipatoria".

O nalmefeno tamén suprimiu a inxestión diferencial do segundo alimentador segundo o historial da dieta (historia da dieta × dose: F (5,65) = 6.60, p<0.001; dose: F (5,65) = 6.28, p<0.001). En concreto, o nalmefeno é potente (ED₅₀= 0.025 mg / kg, r²= 0.97) e reduciu substancialmente a inxestión da dieta preferida por ratos alimentados por chow / preferido de forma logareal e dependente da dose (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), sen alterar de xeito fiable a inxestión de ratos de ratos chow / alimentados con chow (figura 3, medio).

De acordo con estes descubrimentos, o tratamento con nalmefeno reduciu tamén a inxestión total de 20-min dos dous grupos, indicada polo total (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) e contraste log-lineal (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) historial da dieta × efectos de interacción coa dose. Nalmefene reduciu de forma máis eficaz a inxestión de ratas chow / preferidas e chow / chow (log-lineal: pendente: −4.05 ± 0.94 vs −0.69 ± 0.32 kcal / incremento de dose, respectivamente. O nalmefeno tamén reduciu moito a inxestión total de 20-min en ratas chow / preferidas (dose: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), reducindo significativamente a inxestión en doses de 0.1, 0.3 e 1 mg / kg, mentres que só a dose máis alta (1 mg / kg) foi efectiva en ratas chow / chow (dose: F (5,30) = 2.70, p<0.05). En xeral, a dose máis alta de nalmefeno (1 mg / kg) reduciu a inxestión total de 20 minutos de ratas chow / alimentadas con preferencia a un nivel que xa non superaba de xeito fiable o dos controis chow / chow alimentados por vehículos (figura 3, á dereita). O tratamento con nalmefeno non presentou efectos secundarios na primeira ou segunda inxestión de días posteriores ao tratamento.

Hipótesa 4:

As ratas con acceso intermitente e moi limitado á dieta preferida de azucre quedarán obesas.

Ganancia do peso corporal e eficiencia da alimentación

Os ratos alimentados por Chow / preferidos gañaron máis peso corporal que as ratas alimentadas con chow / chow (historial de dieta: F (1,13) = 10.79, p<0.01; historial de dieta × día: F (14,182) = 5.96, p<0.001). As diferenzas significativas de grupo foron evidentes no día 5 (4 días antes das diferenzas na inxestión acumulada de enerxía), aumentando ata o día 15 (Imaxe 4a). Ao día, as ratas alimentadas con chow / preferido gañaron máis 15 g que as ratas alimentadas con chow / chow, a pesar de que só inxeriron 14.3 kcal e recibiron só acceso 92 h á dieta azucarada. Este aumento de peso en exceso de consumo de enerxía reflicte un aumento da eficiencia acumulada do alimento (Imaxe 4b), que difiren significativamente por historia histórica (F (1,12) = 10.14, p<0.01) ata o día 5. Ata o día 24, as ratas chow / alimentadas preferentemente pesaban máis de xeito absoluto que as ratas chow / chow (Imaxe 5a), e foron 11% máis pesados ​​ao día 53 (a pesar de ter recibido ~ 9 h o acceso total á dieta preferida).

Estado adiposo e endocrino

O exceso de peso corporal foi en gran parte debido a un aumento de 57% na masa gorda (Imaxe 5b, á esquerda). En consecuencia, as ratas alimentadas por chow / preferidas foron máis graxas, como se define por un aumento significativo de% de graxa corporal, sen ningún cambio na proporción de peso corporal que conta FFDM (Imaxe 5b, á esquerda) e un reducido% da masa de auga (media ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). A análise de almofadas de graxa mostrou unha expansión significativa dos depósitos de graxa subcutánea (inguinal; aumento do 41%) e, especialmente, visceral (gonadal; aumento do 76%) (figura 5, á dereita).

No plasma, as ratas alimentadas con chow / preferido tamén mostraron 60% maior inmunorreactividade na leptina, 47% menos imunorreactividade de GH e 59% menor acrónimo de ghrelina-inmunorreactividade, en comparación con ratos chow / chow-fed.Figura 6a-c). Como se esperaba, a inmunorreactividade plasmática da leptina correlacionouse fuertemente coa masa total de graxas dentro (rs = 0.82 e 0.86 para grupos de chow / preferido e chow / chow-fed, ps <0.05) e entre grupos (r= 0.91, p<0.001) (Figura 6d) así como con gonadal (r= 0.85, p<0.001) e masas de almofadas de graxa inguinal (r= 0.78, p

Conversa

As ratas femininas con acceso moi restrinxido a unha dieta altamente preferida e de alta sacarosa desenvolveron unha hiperfagia da dieta dependente da experiencia e unha hipofagia anticipatoria dunha alternativa menos preferida. As adaptacións no comportamento de alimentación foron disociables no tempo, entre individuos e na súa dose-resposta farmacolóxica a un antagonista do receptor de opiáceos, o que suxire que representan distintos procesos motivados pola palatividade con etioloxías compartidas. As ratas con acceso restrinxido ao alimento moi preferido tamén mostraron un comportamento de ansiedade aumentado de forma espontánea e convertéronse rapidamente en visceral obesos.

A alimentación sinuosa desenvolveuse rapidamente (CE)₅₀= 3.2 días) por función de crecemento loxístico, consistente cunha adaptación aprendida e asociativa (Hartz et al, 2001). Os "binges" eran substanciais, representando case a metade da inxestión calórica diaria e eran ~ unhas veces maior que a inxestión calórica que foi capaz de saciar as ratas de control mantidas por chow expostas ao mesmo breve período de restricción (7 h). Durante os primeiros días de proba 2 (cando a hipofagia anticonceptiva aínda non se desenvolveu), producíronse 'binges' aínda que as ratas acaban de comer cantidades saciadas do chow do primeiro alimentador. Os días seguintes, o grao de hipofagia anticipada nunca se aproxima ao grao de exceso. Os 'binges' foron atenuados dependendo de doses moi baixas de nalmefene (en relación ás que se usan frecuentemente na literatura), unha preferenciais. μ/κ antagonista do receptor de opiáceos que atenuou o consumo de etanol de alcoholé por alcohólicos (Albanelería et al, 1994, 1999) e que diminúe o consumo e "agradable" subxectiva dos alimentos apetecibles nos humanosYeomans et al, 1990; Yeomans and Gray, 2002; Yeomans e Wright, 1991). As ratas comeron moi rápidamente dentro de binges (~ 2.9 s / 45 mg pellet sen descontar o tempo de non consumo), máis rápido que as ratas mantidas ad libitum na mesma dieta preferida (observacións inéditas). Os descubrimentos suxiren colectivamente un compoñente hedónico para as adaptacións de alimentación semellantes. Curiosamente, a propensión a desenvolver comidas tipo atracón foi un trazo altamente estable e específico do individuo, coa identidade do suxeito representando o 79.7% da varianza no tamaño típico dos episodios de "atracón" adquiridos.

Aínda que a alimentación parecida ao atracón desenvolveuse para a dieta restrinxida e preferida, as ratas alimentadas por chow / preferido diminuíron a súa inxestión de gandos menos preferidos nas súas gaiolas domésticas e tamén nas partes de predeprivación e postprivación ('primeiro alimentador') da sesión de proba . A aparición destas hipofagias difiere, coa hipofaxia de chow na gaiola doméstica (día 3) anterior a aquelas do primeiro período de proba (día 9) e de predeprivación (día 11) en aproximadamente unha semana 1. Os estudos non foron deseñados para distinguir os mecanismos responsables da redución da inxestión de cámaras domésticas ou de predición. Non obstante, varios descubrimentos apoian a interpretación de que a hipofaxia de chow no primeiro alimentador era unha forma de contraste negativo anticipatorio (Flaherty e Checke, 1982; Flaherty e Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995) e non compensación homeostática enerxética para o aumento de peso, saciedade duradeira ou contraste negativo sucesivo. En primeiro lugar, non houbo ningunha relación concorrente ou prospectiva entre as diferenzas no aumento de peso e a magnitude da hipofaxia do chow (a diferenza das fortes diferenzas individuais observadas na hipofaxia do chow). En segundo lugar, a primeira hipofagia alimentaria comezou 2 días antes e era maior en magnitude que a hipofagia durante a hora de privación anterior. Unha explicación homeostática enerxética podería predecir a aparición e magnitude (se non máis rápido e maior magnitude) da anorexia durante a hora de privación anterior, se a hipofagia compensatoria foi sostida a través da primeira presentación do alimentador. En terceiro lugar, non houbo correlación inversa entre o grao de primeira hipofagia de alimentación e a magnitude dos segundos. En cuarto lugar, a primeira hipofagia de alimentación (EC)₅₀= 7.5 días) desenvolvidos ~ 4 – 5 días despois de comer de forma compulsiva. Consistente cos resultados actuais, o contraste negativo anticipatorio dunha solución doce doutra forma aceptable ocorre independientemente do peso corporal ou dos cambios de aporte calórico, cando a solución sucede históricamente cunha solución de sacarina máis preferida (Flaherty e Rowan, 1986). Non obstante, non se pode excluír unha posible achega de mecanismos homeostáticos enerxéticos na alteración do limiar de recompensa para a aceptación dos alimentos no presente estudo. Por exemplo, os niveis de leptina e grelina, hormonas homeostáticas reguladoras do apetito que modulan directamente a neurocircuita de recompensa (Hommel et al, 2006; Abizaid et al, 2006; Hao et al, 2006; Shizgal et al, 2001) diferían como resultado da historia da dieta e quizais cambiou antes do inicio das diferenzas de peso corporal. A análise longitudinal dos niveis de leptina e grelina ou a manipulación farmacolóxica da súa acción podería axudar a aclarar calquera contribución destas hormonas reguladoras homeostáticas enerxéticas á hipofagia anticipada do estudo no presente estudo.

Do mesmo xeito que o atracón, as ratas individuais tamén se diferencian de xeito estable no grao no que desenvolveron contraste negativo anticipatorio, sendo a identidade 74.3% da varianza na primeira alimentación. É importante destacar, con todo, que esta característica foi estadísticamente non relacionada e posteriormente desenvolvida que a alimentación parecida á compulsión. Ademais, mentres que o nalmefeno log-linealmente e monofásicamente reduciu o consumo de compulsión parecido a un ED₅₀ de 0.025 mg / kg e case normalización da inxestión total de alimentos na dose de 1 mg / kg, o antagonista do opioide bloquearon o contraste negativo anticipatorio nunha única dose intermedia (0.03 mg / kg).

A hipofagia anticipada do chow dende o primeiro alimentador desenvolvida por unha función de crecemento loxístico sigmoidal, consistente cun proceso aprendido e asociativo (Hartz et al, 2001). Esta evidencia dunha adaptación asociativa e aprendida é inconsistente con varias posibles explicacións alternativas, incluíndo que non houbo adaptación ao longo do tempo, que a aprendizaxe non era de natureza asociativa (por exemplo, sensibilización ou habituación ás dietas ou ambientes de proba) ou a varios non aprendidos adaptacións (por exemplo, cambio no tamaño do estómago, cambio non Pavloviano na acción hormonal homeostática da enerxía). Varias pistas poden servir como estímulos condicionados preditivos da dispoñibilidade de alimentos inminente preferida, incluíndo o experimentador, o ambiente de proba, o período de privación ou incluso a primeira presentación do alimentador (chow) anterior. De feito, a hiperfagia reduciuse significativamente (10.9 kcal ou 34%, menos, p<0.001) se non se presentou o primeiro alimentador, consistente cun papel adquirido deste estímulo na preparación ou facilitación da inxestión de alimentos preferida (datos non mostrados). A manipulación destes estímulos condicionados será útil para distinguir entre compoñentes non condicionados e condicionados da hiperfagia alimentaria preferida e os seus substratos neuroquímicos.

Ese nalmefene, a μ/κ o antagonista do receptor de opiáceos, unha hiperfagia alimentaria preferida de tipo compulsivo reducida de xeito diferente é consistente cos informes anteriores de que o sistema opioide endóxeno somete ao control da inxesta motivada hedónica e non nutricionalmente en humanos e animais (Olszewski e Levine, 2007). Varios resultados anteriores apoian a hipótese de que os receptores opioides mesolímbicos modulan as respostas do comportamento a estímulos gratificantes, incluíndo o consumo de alimentos preferidos hedonicamente conducido (Kelley et al, 2002). O nalmefeno pode ter unha alimentación parecida á compulsión bloqueando os receptores opioides na área tegmental ventral, desinhibindo as interneuronas inhibidoras de GABAérxicas que as sinapses sobre as neuronas de dopamina e a diminución da liberación de dopamina no casco do núcleo accumbens (Taber et al, 1998; MacDonald et al, 2003, 2004). O Nalmefene tamén podería actuar mediante o bloqueo μOs receptores -opioides no núcleo accumbens shell ou pallidum ventral (Woolley et al, 2006; Enfermería et al, 2006), compoñentes cooperativos dun neurocircuito para amplificar as respostas apetitosas a alimentos preferidos, substancias de abuso e outras recompensas (Smith e Berridge, 2007; Kelley et al, 2005).

O contraste negativo prevista foi interpretado alternativamente como: a depreciación (polo cal o valor hedónico do primeiro sabor diminúe como resultado de comparacións históricas ou de representación cun sabor máis preferido), a inhibición (polo cal as ratas aprenden que un sabor máis preferido é inminente e correspondente inhiben a inxestión dunha competencia menos preferente, predictiva, sabrosa ou de comportamento (polo cal o comportamento anticipatorio condicionado interfire coa inxestión do primeiro sabor) (Flaherty et al, 1995). Aínda que os datos actuais non diferencian claramente estas interpretacións, suxiren unha conta homeostática hedónica e non enerxética do contraste negativo anticipatorio. En primeiro lugar, ocorreu a hipofagia anticipada dos chow malia a precedente 2 h de privación de alimentos, e despois poderíase esperar que os animais acepten alimentos que conteñan enerxía. Este descubrimento é coherente coas observacións que a privación de alimentos aumenta paradoxalmente a sensibilidade á palatabilidad (Caza et al, 1988; Kauffman et al, 1995).

En segundo lugar, unha soa baixa dose de nalmefeno (0.03 mg / kg) bloquearon a hipofagia anticipada do chow aumentando a aceptación do chow menos preferido, mentres que o nalmefene diminuíu monofásicamente o consumo de ratos que nunca experimentaran a dieta preferida. As accións diferenciadas do nalmefene na inxestión de chow segundo a historia da dieta apoian a hipótese de que os opiáceos tamén participan en procesos aprendidos asociativos e apetitosos que subxacen á aceptación e selección dos alimentosBarbano e Cador, 2006; Jarosz et al, 2006; Kas et al, 2004). Esta conclusión difiere das opinións predominantes de que os antagonistas dos receptores de opiáceos simplemente son anoréxicos per se (especialmente para os alimentos apetitosos) ou modular as propias propiedades hedónicas intrínsecas dos alimentos (Cooper, 2004; de Zwaan e Mitchell, 1992).

As ratas que recibiron un acceso moi limitado á dieta azucarada e altamente preferida mostraron espontaneamente un comportamento similar á ansiedade un día despois do seu acceso máis recente á comida preferida. O tamaño típico de atracón dunha rata estivo fortemente correlacionado co seu posterior grao de comportamento semellante á ansiedade. Se o comportamento semellante ao ansióxico se debeu á historia de dieta a longo prazo ou á retirada aguda (Cooper, 2004) A dieta preferida non está clara. Acceso aos alimentos programados per se e é pouco probable que a hipofaxia recente teña en conta o aumento do comportamento de ansiedade porque a privación de alimentos programada aumentou a exploración relativa do brazo aberto no aumento do labirinto, un efecto similar a ansiolítico (Inoue et al, 2004). Do mesmo xeito, é improbable que a obesidade explique o aumento do comportamento de ansiedade porque as ratas magras e obesas de Zucker non difieren no comportamento do labirinto.Chaouloff, 1994) e porque os ratos resistentes indebidos e inducidos pola dieta inducidos por dieta non se diferencian espontaneamente da emoción en campo aberto (Levin et al, 2000). Unha cuestión importante para o estudo futuro é se o comportamento de ansiedade mostrado polos ratos alimentados por chow / preferido resulta de recibir a dieta preferida per se, en oposición á natureza moi limitada ou intermitente do acceso. En xeral, os resultados mostran que as ratas con acceso moi restrinxido a un alimento preferido mostraban non só unha alimentación parecida á atracón, senón tamén unha maior ansiedade no comportamento, resultados consistentes coa comorbilidade dos trastornos da compulsión alimentaria e a obesidade por unha banda coa ansiedade patolóxica por outra (Gluck, 2006; Kessler et al, 1994; Specker et al, 1994).

As ratas con acceso limitado á dieta preferida gañaron o peso corporal e a graxa desproporcionadas á cantidade total de enerxía consumida, descubrimentos que non poden ser explicados pola duración total do acceso que recibiron ata a dieta preferida (~ 9 h). As dietas tiñan proporcións de graxa, proteínas e carbohidratos similares, polo que as diferenzas na composición de macronutrientes non explican os efectos. A pesar de consumir só 8.3% máis enerxía, as ratas con acceso moi limitado á dieta preferida gañaron 71.3% máis peso corporal durante 15 días. Ao final do estudo, as ratas alimentadas con chow / preferido gañaron 88% máis peso corporal, debido á acrecencia preferente da graxa corporal visceral, o que aumenta o risco de enfermidades cardiovasculares e de enfermidades metabólicas (Despres, 1993; Wajchenberg, 2000). A maior eficiencia de alimentación dos ratos alimentados por chow / preferido pode resultar do contido de sacarosa na dieta preferida (Kanarek et al, 1987; Kanarek e Orthen-Gambill, 1982) así como o hábito adquirido de consumir grandes cargas de enerxía tras períodos autoimpostos de relativa hipofagia (Batista et al, 1997). Este patrón de alimentación sostido autodeterminado de alimentación sostida interrompido previsiblemente por un só gran modelo de comida / compulsión patróns de alimentación dalgúns dietistas e pacientes con trastornos da alimentación e, a través de respostas máis altas da insulina prandial (Calderón et al, 2004; Taylor et al, 1999), pode promover a lipoxénese.

As ratas que recibiron un acceso moi limitado á dieta preferida tamén desenvolveron cambios endocrinos observados na obesidade humana, incluíndo un aumento da leptina circulante (Considine et al, 1996) e diminución da circulación Ser³-nNiveis de ghrelin octanolado. Leptina, a ob produto xenético, é unha hormona circulante derivada do tecido adiposo branco, principalmente 16-kDa.Bates e Myers, 2003; Guha et al, 2003; Pico et al, 2003) que actúa como sinal lipostático de realimentación negativa para regular o equilibrio enerxético. Co aumento das reservas de graxa, os niveis de leptina circulante aumentan para frear o apetito e facilitar a utilización de enerxía (Bates e Myers, 2003). En consecuencia, no presente estudo, os niveis de leptina aumentaron e correlacionaron fuertemente coa masa total de graxa acumulada (Considine et al, 1996; Maffei et al, 1995). A diferenza da leptina, a grelina, un residuo endógeno do receptor de secretario de GH (GHSR28a), residuo 1, acilado tras a tradución, é unha hormona anabólica derivada predominantemente por estómago cuxos niveis circulantes aumentan homeostaticamente por insuficiencia enerxética para sinalizar o sistema nervioso central . Dado farmacológicamente, o Ser³-nA forma de ghrelina -ttanoilada é orexigénica e diminúe o gasto enerxético ea utilización da graxa como substrato enerxético, levando a ganancia de peso e adiposidade con administración central crónica (Druce et al, 2006; Tschop et al, 2000; Wortley et al, 2005). Porque a leptina e a grelina aumentaron e diminuíron respectivamente nas ratas alimentadas por chow / preferido, as adaptacións de obesidade e alimentación probablemente se desenvolveron a pesar do aloxamento homeostático axeitado ao equilibrio enerxético aos niveis de ambas hormonas (semellante á obesidade humana inducida pola dieta), en vez de por disregular liberación.

A obesidade humana tamén estivo asociada a diminución das concentracións de GH séricas, que reflicten a vida media reducida, a frecuencia de episodios secretores ea produción diaria (Scacchi et al, 1999). As ratas alimentadas con Chow / preferentemente mostraron reducións de 47% na GH circulante. De potencial relevancia fisiopatolóxica, as condicións con niveis de GH diminuídos (por exemplo, envellecemento, síndrome de deficiencia de GH e obesidade) levan un risco maior de enfermidades cardiovasculares (Gola et al, 2005; Hoffman, 2005).

En resumo, as ratas con acceso moi limitado a unha dieta de alta sacarosa, altamente preferida, desenvolveron de forma conxunta comer e contraste negativo anticipatorio, un posible determinante da aceptabilidade dos alimentos en ratas Wistar femininas. Estas adaptacións de alimentación motivadas pola palatabilidad foron dependentes dos opiáceos e se disociaron no tempo e individuais un do outro. Unha soa baixa dose de nalmefeno bloquearon o contraste negativo anticipatorio e reduciu de forma progresiva o "atroz", case normalizando a inxestión calórica total. As ratas con acceso moi limitado a unha dieta preferida con azucar mostraban un comportamento similar á ansiedade e signos morfométricos e hormonais da obesidade visceral. Os resultados apoian a hipótese de que o acceso moi restrinxido a alimentos "prohibidos" saborosos pode ter un papel etiolóxico no desenvolvemento de compulsión alimentaria, preferencias alimentarias, obesidade e trastornos asociados.

Notas

Divulgación / conflito de intereses

Os autores declaran ningún conflito de interese.

References

1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD et al (2006). A grelina modula a actividade e a organización de entrada sináptica das neuronas de dopamina do cerebro medio mentres promove o apetito. J Clin Invest 116: 3229-3239. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Asociación Americana de Psiquiatría (2000). Revisión do texto do manual de diagnóstico e estatística dos trastornos mentais (4th edn). American Psychiatric Press: Washington, DC.
3. Barbano MF, Cador M (2006). Regulación diferencial dos aspectos consumatorios, motivacionais e anticipatorios do comportamento alimentario por drogas dopaminérxicas e opioidérxicas. Neuropsicofarmacoloxía 31: 1371-1381. | Artigo | PubMed | ChemPort |
4. Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (2005). A elevación da prolactina sérica inducida polo nalmefeno en voluntarios humanos normais: actividade agonista opioide kappa parcial? Neuropsicofarmacoloxía 30: 2254-2262. | Artigo | PubMed | ChemPort |
5. Bates SH, Myers MG (2003). O papel da sinalización do receptor de leptina na alimentación e na función neuroendocrina. Tendencias Endocrinol Metab 14: 447-452. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Batista MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). ¿Os cambios fisiolóxicos nas ratas alimentadas coa comida están determinados pola cantidade de comida inxerida na última comida ou debido ao calendario de alimentación? Physiol Behav 62: 249-253. | Artigo | PubMed | ChemPort |
7. DG Blazer, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). A prevalencia e distribución da depresión maior nunha mostra da comunidade nacional: a Enquisa Nacional de Comorbilidade. Am J Psychiatry 151: 979-986. | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Calderon LL, Yu CK, Jambazian P (2004). Prácticas de dieta en estudantes de secundaria. J Am Diet Assoc 104: 1369-1374. | Artigo | PubMed |
9. Chaouloff F (1994). Non atopar diferenzas de comportamento entre as ratas Zucker delgadas e obesas expostas a ambientes novidosos. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780-782. | PubMed | ChemPort |
10. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al (1996). Concentracións séricas de leptina inmunorreactiva en humanos con peso normal e obesos. N Engl J Med 334: 292-295. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Cooper SJ (2004). Endocannabinoides e consumo de alimentos: comparacións con benzodiazepina e apetito dependente da palatabilidade opioide. Eur J Pharmacol 500: 37-49. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
12. Cooper SJ, Francis RL (1979). Efectos da administración aguda ou crónica de clordiazepóxido sobre parámetros de alimentación usando dúas texturas alimentarias na rata. J Pharm Pharmacol 31: 743-746. | PubMed | ChemPort |
13. Corwin RL, Buda-Levin A (2004). Modelos de comportamento da alimentación tipo atracón. Fisiol Comportamento 82: 123-130. | Artigo | PubMed | ChemPort |
14. Corwin RL (2006). Ratos atroces: ¿un modelo de comportamento excesivo intermitente? Apetito 46: 11-15. | Artigo | PubMed | ISI |
15. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994). Análise etofarmacolóxica do comportamento das ratas no plus-labirinto elevado. Pharmacol Biochem Behav 49: 171-176. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Culpepper-Morgan JA, Holt PR, LaRoche D, Kreek MJ (1995). Os antagonistas opioides administrados por vía oral inverten o atraso dos agonistas opioides mu e kappa do tránsito gastrointestinal no cobaia. Life Science 56: 1187–1192. | Artigo | PubMed | ChemPort |
17. de Zwaan M, Mitchell JE (1992). Antagonistas dos opiáceos e comportamento alimentario en humanos: unha revisión. J Clin Pharmacol 32: 1060-1072. | PubMed | ChemPort |
18. Despres JP (1993). A obesidade abdominal como compoñente importante da síndrome de resistencia á insulina. Nutrición 9: 452-459. | PubMed | ChemPort |
19. Drazen DL, Vahl TP, D'Alessio DA, Seeley RJ, Woods SC (2006). Efectos dun patrón de comida fixo na secreción de grelina: evidencia dunha resposta aprendida independente do estado de nutrientes. Endocrinoloxía 147: 23-30. | Artigo | PubMed | ChemPort |
20. Druce MR, Neary NM, CJ pequeno, Milton J, Monteiro M, Patterson M et al (2006). A administración subcutánea de grelina estimula a inxestión de enerxía en voluntarios sans e magros. Int J Obes (Lond) 30: 293-296. | Artigo | PubMed | ChemPort |
21. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F (1994). Afinidade vinculante e selectividade dos opioides nos receptores mu, delta e kappa nas membranas cerebrais dos monos. J Pharmacol Exp Ther 271: 1630-1637. | PubMed | ChemPort |
22. Falorni A, Kassi G, Murdolo G, Calcinaro F (1998). Controversias sobre marcadores inmunes humorais da diabetes mellitus insulinodependente. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (Suppl 2): ​​307-317. | PubMed |
23. Fernandes C, ficheiro SE (1996). A influencia de repisas de brazo aberto e experiencia de labirinto no máis-labirinto elevado. Pharmacol Biochem Comportamento 54: 31-40. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Flaherty CF, Checke S (1982). Anticipación á ganancia de incentivos. Anim Learn Behav 10: 177 – 182.
25. Flaherty CF, Rowan GA (1986). Contraste sucesivo, simultáneo e anticipativo no consumo de solucións de sacarina. J Exp Psychol Anim Behav Process 12: 381-393. | Artigo | PubMed | ChemPort |
26. Flaherty CF, Coppotelli C, Grigson PS, Colin M, Flaherty JE (1995). Investigación da interpretación da desvalorización do contraste negativo anticipatorio. J Exp Psychol Anim Behav Process 21: 229-247. | Artigo | PubMed | ChemPort |
27. Fletcher BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Como as imaxes visuais do chocolate afectan o desexo e a culpa das mulleres que seguen dieta. Apetito 48: 211-217. | Artigo | PubMed |
28. Gluck ME (2006). Resposta ao estrés e trastorno por atracón. Apetito 46: 26-30. | Artigo | PubMed |
29. Gola M, Bonadonna S, Doga M, Mazziotti G, Giustina A (2005). Risco cardiovascular no envellecemento e na obesidade: hai un papel para o GH. J Endocrinol Invest 28: 759-767. | PubMed | ChemPort |
30. González VM, Vitousek KM (2004). Alimentos temidos en mulleres novas que non están a facer dieta e non están a facer dieta: unha validación preliminar da Enquisa de fobia alimentaria. Apetito 43: 155–173. | Artigo | PubMed |
31. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH (2003). Papel da leptina na regulación do volume e presións de fluído corporal. Am J Ther 10: 211-218. | Artigo | PubMed |
32. Hagan MM, Moss DE (1997). Persistencia de patróns de consumo excesivo despois dunha historia de restrición con episodios intermitentes de repoboación de alimentos apetecibles en ratas: implicacións para a bulimia nerviosa. Int J Eat Disord 22: 411-420. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003). O papel dos alimentos apetecibles e a fame como factores desencadeantes nun modelo animal de consumo excesivo inducido polo estrés. Int J Eat Disord 34: 183-197. | Artigo | PubMed | ISI |
34. Hao J, Cabeza de Vaca S, Pan Y, Carr KD (2006). Efectos da infusión de leptina central sobre o efecto potenciador da recompensa da D-anfetamina. Brain Res 1087: 123-133. | Artigo | PubMed | ChemPort |
35. Harris RB, Martin RJ (1984). Recuperación do peso corporal por baixo do "punto de referencia" en ratas femias maduras. J Nutr 114: 1143–1150. | PubMed | ChemPort |
36. Hartz SM, Ben-Shahar Y, Tyler M (2001). Análise da curva de crecemento loxístico en datos de aprendizaxe asociativa. Anim Cogn 3: 185–189. | Artigo |
37. Hoffman AR (2005). Tratamento da síndrome de deficiencia de hormona de crecemento adulta: direccións para futuras investigacións. Hormona do crecemento IGF Res 15 (suplemento A): 48-52. | Artigo | PubMed | ChemPort |
38. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB et al (2006). A sinalización do receptor da leptina nas neuronas da dopamina do cerebro medio regula a alimentación. Neuron 51: 801-810. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Howard CE, Porzelius LK (1999). O papel da dieta no trastorno por atracón: etioloxía e implicacións do tratamento. Clin Psychol Rev 19: 25-44. | Artigo | PubMed | ChemPort |
40. Hudson JI, Hiripi E, Pope Jr HG, Kessler RC (2007). A prevalencia e os correlatos dos trastornos alimentarios na replicación da enquisa nacional de comorbilidade. Biol Psychiatry 61: 348-358. | Artigo | PubMed |
41. Hunt T, Poulos CX, Cappell H (1988). Hiperfagia inducida por benzodiazepinas: unha proba do modelo mimético da fame. Pharmacol Biochem Comportamento 30: 515-518. | Artigo | PubMed | ChemPort |
42. Inoue K, EP de Zorrilla, Tabarin A, Valdez GR, Iwasaki S, Kiriike N et al (2004). Redución da ansiedade despois da alimentación restrinxida na rata: implicación para os trastornos alimentarios. Biol Psychiatry 55: 1075-1081. | Artigo | PubMed |
43. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV (2006). Efecto do antagonismo dos opiáceos nas preferencias de lugar condicionadas ás merendas. Pharmacol Biochem Behav 83: 257-264. | Artigo | PubMed | ChemPort |
44. HL de xuño, C gris, Warren-Reese C, Durr LF, Ricks-Cord A, Johnson A et al (1998). O antagonista do receptor opioide nalmefeno reduce as respostas mantidas pola presentación do etanol: estudos preclínicos en ratas Wistar que prefiren etanol e superan. Alcohol Clin Exp Res 22: 2174-2185. | Artigo | PubMed | ChemPort |
45. Kales EF (1990). Análise de macronutrientes do consumo excesivo de bulimia. Fisiol Comportamento 48: 837-840. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Kanarek RB, Orthen-Gambill N (1982). Efectos diferenciais da sacarosa, frutosa e glicosa sobre a obesidade inducida polos hidratos de carbono nas ratas. J Nutr 112: 1546-1554. | PubMed | ChemPort |
47. Kanarek RB, Aprille JR, Hirsch E, Gualtiere L, Brown CA (1987). Obesidade inducida por sacarosa: efecto da dieta sobre a obesidade e o tecido adiposo marrón. Am J Physiol 253: R158 – R166. | PubMed | ChemPort |
48. Kas MJ, van den BR, Baars AM, Lubbers M, Lesscher HM, Hillebrand JJ et al (2004). Os ratos eliminados do receptor opioide Mu mostran unha diminución da actividade que anticipa a comida. Eur J Neurosci 20: 1624-1632. | Artigo | PubMed |
49. Kauffman NA, Herman CP, Polivy J (1995). Risco provocado pola fame en humanos. Apetito 24: 203-218. | Artigo | PubMed | ChemPort |
50. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002). Modulación opioide da hedónica do gusto dentro do estriado ventral. Fisiol Behav 76: 365–377. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ (2005). Circuítos corticostriatais-hipotalámicos e motivación alimentaria: integración de enerxía, acción e recompensa. Fisiol Comportamento 86: 773-795. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S et al (1994). Prevalencia durante toda a vida e 12 meses de trastornos psiquiátricos DSM-III-R nos Estados Unidos. Resultados da Enquisa Nacional de Comorbilidade. Arch Gen Psychiatry 51: 8-19. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Knight LJ, Boland FJ (1989). Comer restrinxido: un desenredo experimental das variables desinhibidoras das calorías percibidas e do tipo de alimento. J Abnorm Psychol 98: 412-420. | Artigo | PubMed | ChemPort |
54. Landymore KM, Giles A, Wilkinson M (1992). Ex vivo determinación da unión de antagonistas opiáceos no mu-opioide ([³H] -DAGO) receptores en micropunches hipotalámicos de ratas femias en maduración: comparación entre SDZ 210-096 e nalmefeno. Neuropéptidos 21: 175-182. | Artigo | PubMed | ChemPort |
55. Levin BE, Richard D, Michel C, Servatius R (2000). Sensibilidade ao estrés diferencial en ratas obesas e resistentes inducidas pola dieta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1357 – R1364. | PubMed | ChemPort |
56. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2003). Efectos do antagonista opioide naltrexona na alimentación inducida por DAMGO na área tegmental ventral e na rexión da cuncha do núcleo accumbens na rata. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R999 – R1004. | PubMed | ChemPort |
57. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2004). Alteracións na inxestión de alimentos por vías de sinalización de opioides e dopamina entre a área tegmental ventral e a cuncha do núcleo accumbens. Brain Res 1018: 78-85. | Artigo | PubMed | ChemPort |
58. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, RE Pratley, Lee GH, Zhang Y et al (1995). Niveis de leptina en humanos e roedores: medición de leptina plasmática e ARN ob en suxeitos obesos e con peso reducido. Nat Med 1: 1155–1161. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Mason BJ, Ritvo CE, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B. et al (1994). Un estudo piloto dobre cego controlado con placebo para avaliar a eficacia e seguridade do HCl nalmefeno oral para a dependencia do alcol. Alcohol Clin Exp Res 18: 1162–1167. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB (1999). Un estudo dobre cego e controlado con placebo do nalmefeno oral por dependencia do alcol. Arch Gen Psychiatry 56: 719-724. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Michel ME, Bolger G, Weissman BA (1985). Unión dun novo antagonista de opiáceos, o nalmefeno, ás membranas cerebrais das ratas. Métodos Atopar Exp Clin Pharmacol 7: 175-177. | PubMed | ChemPort |
62. Mitchell GL, Brunstrom JM (2005). Comportamento dietético todos os días e relación entre a atención e o tamaño da comida. Apetito 45: 344-355. | Artigo | PubMed |
63. Olszewski PK, Levine AS (2007). Opioides centrais e consumo de sabores doces: cando a recompensa supera a homeostase. Physiol Behav, en prensa.
64. Pico C, Oliver P, Sánchez J, Palou A (2003). Leptina gástrica: un papel suposto na regulación a curto prazo da inxestión de alimentos. Br J Nutr 90: 735-741. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). Unha comparación de mulleres brancas e negras con trastorno por atracón. Am J Psychiatry 158: 1455-1460. | Artigo | PubMed | ChemPort |
66. Pliner P, CP Herman, Polivy J (1990). A palatabilidad como determinante da alimentación: a picardía en función do gusto, a fame e a perspectiva de boa comida. En: ED Capaldi e TL Powley (eds). Sabor, experiencia e alimentación: desenvolvemento e aprendizaxe. American Psychological Association: Washington, DC. pp 210 – 226.
67. Proulx K, Vahl TP, Drazen DL, Woods SC, Seeley RJ (2005). O efecto da adrenalectomía sobre a secreción de grelina e a acción orixenxénica. J Neuroendocrinol 17: 445-451. | Artigo | PubMed | ChemPort |
68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Hormona do crecemento na obesidade. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260-271. | Artigo | PubMed | ChemPort |
69. Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P (1977). Homeostase da glicosa durante a supresión prolongada da secreción de glicagón e insulina por somatostatina. Proc Natl Acad Sci USA 74: 348-352. | Artigo | PubMed | ChemPort |
70. Shizgal P, Fulton S, Woodside B (2001). Circuítos de recompensa cerebral e regulación do balance enerxético. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5): S17 – S21. | Artigo | PubMed | ChemPort |
71. Shrout PE, Fleiss JL (1979). Correlacións intraclases: usos para avaliar a fiabilidade dos avaliadores. Psychol Bull 86: 420-428. | Artigo | ISI |
72. Smith DE, Marcus MD, Lewis CE, Fitzgibbon M, Schreiner P (1998). Prevalencia do trastorno por atracón, obesidade e depresión nunha cohorte biracial de adultos novos. Ann Behav Med 20: 227-232. | PubMed | ChemPort |
73. Smith KS, Berridge KC (2007). Circuíto límbico opioide para recompensa: interacción entre os puntos quentes hedónicos do núcleo accumbens e o pallidum ventral. J Neurosci 27: 1594-1605. | Artigo | PubMed | ChemPort |
74. Specker S, de ZM, Raymond N, Mitchell J (1994). Psicopatoloxía en subgrupos de mulleres obesas con e sen trastorno por atracón. Compr Psiquiatría 35: 185-190. | Artigo | PubMed | ChemPort |
75. Stirling LJ, Yeomans MR (2004). Efecto da exposición a un alimento prohibido sobre o consumo en mulleres moderadas e sen restricións. Int J Eat Disord 35: 59-68. | Artigo | PubMed |
76. Taber MT, Zernig G, Fibiger HC (1998). Modulación do receptor opioide da liberación de dopamina evocada pola alimentación no núcleo da rata accumbens. Brain Res 785: 24-30. | Artigo | PubMed | ChemPort |
77. Taylor AE, Hubbard J, Anderson EJ (1999). Impacto do consumo excesivo na dinámica metabólica e da leptina en mulleres novas normais. J Clin Endocrinol Metab 84: 428-434. | Artigo | PubMed | ChemPort |
78. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML (2000). A grelina induce adiposidade nos roedores. Natureza 407: 908-913. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Unterwald EM, Tsukada H, Kakiuchi T, Kosugi T, Nishiyama S, Kreek MJ (1997). Uso de tomografía por emisión de positróns para medir os efectos do nalmefeno nos receptores de dopamina D1 e D2 no cerebro da rata. Brain Res 775: 183-188. | Artigo | PubMed | ChemPort |
80. Wajchenberg BL (2000). Tecido adiposo subcutáneo e visceral: a súa relación coa síndrome metabólica. Rev. Endocr 21: 697-738. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Ward HG, Nicklous DM, Aloyo VJ, Simansky KJ (2006). A función celular do receptor Mu-opioide no núcleo accumbens é esencial para comer de xeito hedónico. Eur J Neurosci 23: 1605-1613. | Artigo | PubMed |
82. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L (2001). Desenvolvemento do cuestionario de comportamento alimentario dos nenos. J Child Psychol Psychiatry 42: 963-970. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Woolley JD, Lee BS, Fields HL (2006). Os opioides do núcleo accumbens regulan as preferencias baseadas no sabor no consumo de alimentos. Neurociencia 143: 309-317. | Artigo | PubMed | ChemPort |
84. Wortley KE, do Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO et al (2005). A ausencia de grelina protexe contra a obesidade de inicio precoz. J Clin Invest 115: 3573-3578. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
85. Yanovski SZ (2003). Trastorno alimentario por atracón e obesidade en 2003: o tratamento dun trastorno alimentario podería ter un efecto positivo na epidemia de obesidade? Int J Trastorno de Comida 34 (Suppl): S117 – S120. | Artigo | PubMed |
86. Yeomans MR, Gray RW (2002). Os péptidos opioides e o control do comportamento inxestivo humano. Neurosci Biobehav Rev 26: 713-728. | Artigo | PubMed | ChemPort |
87. Yeomans MR, Wright P (1991). Menor agradabilidade dos alimentos apetecibles en voluntarios humanos tratados con nalmefeno. Apetito 16: 249-259. | Artigo | PubMed | ChemPort |
88. Yeomans MR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA (1990). Efectos do nalmefeno na alimentación en humanos. Disociación da fame e do gusto. Psicofarmacoloxía (Berl) 100: 426-432. | Artigo | PubMed | ChemPort |
89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Efectos da antalarmina, un antagonista do receptor CRF tipo 1, sobre o comportamento parecido á ansiedade e a activación motora na rata. Brain Res 952: 188-199. | Artigo | PubMed | ChemPort |