Aspectos optogenéticos e quimogenéticos sobre a hipótese da dependencia alimentaria (2014)

A obesidade é diagnosticada clínicamente por unha fórmula simple baseada no peso e na altura dunha persoa (índice de masa corporal), pero está asociada a unha serie de outros síntomas comportamentais que son probablemente de orixe neurolóxica. Nos últimos anos, moitos científicos preguntáronse se se producen cambios comportamentais e cognitivos semellantes na adicción ás drogas e na obesidade, permitindo a moitos discutir o potencial de "dependencia alimentaria". Os avances na comprensión dos circuítos subxacentes tanto aos comportamentos de alimentación como á dependencia de drogas poden permitirnos considerar esta cuestión desde o punto de vista dos circuítos neuronais, para complementar perspectivas de comportamento. Aquí, revisamos os avances na comprensión destes circuítos e utilizámolos para considerar se debuxar comparacións coa adicción ás drogas é útil para comprender certas formas de obesidade.

A dependencia de drogas é un trastorno crónico recorrente que se caracteriza por sinais físicos como a tolerancia e a retirada, así como síntomas emocionais e de comportamento como sensacións de ansia e busca de recompensa compulsiva. A tolerancia describe un fenómeno no que se requiren doses máis altas dun fármaco para lograr un efecto, mentres que os sinais de abstinencia describen unha serie de consecuencias fisiolóxicas e emocionais que ocorren cando un adicto deixa de tomar un medicamento. Os cambios de comportamento asociados á drogodependencia poden agruparse en tres categorías principais (Koob e Volkow, 2010). En primeiro lugar, as drogas e as suxestións asociadas exercen efectos intensos nos procesos de reforzo, facendo que o comportamento dirixido ás drogas se volva compulsivo. En segundo lugar, a adicción ás drogas vén acompañada de procesos de control inhibitorio, que normalmente actúan como freos no comportamento. Finalmente, a dependencia de drogas compleméntase con estados emocionais negativos como a ansiedade e a depresión, que poden servir de disparadores para impulsar o consumo de drogas. De feito, os humanos e os animais abstinentes de drogas son os máis vulnerables á recaída durante os períodos de estrés ou dificultades emocionais (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Estas tres clases de síntomas poden reflectir alteracións en circuítos distintos, que traballan en conxunto para facilitar o uso de drogas en individuos adictos. Describiremos estudos recentes de quimiogenética e optogenética que forneceron mapas hipotéticos do que podería ser este circuíto.

O termo "adicción aos alimentos" foi introducido na literatura nos 1950 (Randolph, 1956), pero hai poucos estudos publicados sobre este tema nos últimos anos 60. En vez diso, un gran número de investigadores abordaron a adicción ás drogas durante este tempo (figura (Figure1) .1). Isto cambiou nos últimos anos, durante os cales un pequeno pero crecente número de investigadores comezaron a investigar a dependencia dos alimentos. Os investigadores modernos están nunha posición ideal para investigar esta conexión, xa que os Estados Unidos e moitos outros países afianzáronse nunha epidemia de obesidade que hai que abordar (Centros para o Control de Enfermidades, 2013), e a aceptación social da "adicción aos alimentos" é común, como demostra o gran número de grupos de apoio para a alimentación excesiva, moitos deles baseados no marco do paso 12 desenvolvido para tratar a dependencia de drogas e alcohol (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). De feito, varias medidas de uso de substancias (especialmente o tabaquismo) en Estados Unidos están a declinar nas últimas décadas, mentres que a prevalencia da obesidade aumentou de forma constante (Centros para o Control de Enfermidades, 2013).

 

figura 1

Número de traballos publicados ao ano a partir de 1912 – 2012 que conteñen o termo "adicción ás drogas" ou "dependencia dos alimentos" no título ou resumo. Resultados dunha busca Pubmed en 11 / 08 / 13, utilizando ferramentas da Información de Neurociencia ...

Como a adicción ás drogas, a obesidade é un trastorno complexo con múltiples causas e síntomas. Por exemplo, un pequeno número de individuos obesos teñen mutacións de receptores monogénicos (como os receptores de leptina e melanocortina) que causan aumento de peso extremo (Farooqi e O'Rahilly, 2008). Non obstante, non se cre que a maioría da obesidade que se desenvolveu nos últimos anos de 30 non é o resultado de mutacións monogénicas, senón de cambios no noso alimento e estilos de vida durante este tempo (Farooqi e O'Rahilly, 2008). Os signos e síntomas de comportamento asociados a esta obesidade pódense mapear libremente ás mesmas categorías que a drogodependencia: o consumo excesivo compulsivo, a dificultade para controlar a inxestión de alimentos e a aparición de estados emocionais negativos como a ansiedade e a depresión (Kenny, 2011a; Sharma e Fulton, 2013; Sinha e Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Polo tanto, é posible que os cambios de circuíto subxacentes a estes procesos na obesidade sexan similares aos que ocorren durante a adicción ás drogas. Paga a pena notar, porén, que, como a adicción ás drogas, os individuos obesos específicos a miúdo presentan subconjuntos destas disfuncións, de forma que un individuo pode presentar distintos síntomas específicos e alteracións no circuíto. Ademais, a alimentación depende dun circuíto de alimentación homeostática que é crítico para a supervivencia, unha diferenza clara coa adicción ás drogas.

Conceptualmente, a alimentación foi considerada a miúdo como o produto de dúas redes independentes que integran e controlan a inxestión de alimentos, o fame eo pracer hedónico (Kenny, 2011b). Ademais dos circuítos de recompensa que probablemente contribúen á adicción á drogas e á obesidade, un sistema homeostático tamén regula a inxestión de alimentos en función da necesidade calórica por factores transmitidos polo sangue como glicosa, ácidos graxos libres, leptina, grelina e insulina (Myers e Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Estes compoñen circuítos hipotalámicos e tronco cerebral para promover ou ralentizar as respostas, contribuíndo así ao balance de enerxía normal. Esta é unha maneira en que a obesidade difire da adicción ás drogas, xa que a obesidade pode reflectir alteracións nos circuítos de alimentación homeostática, ademais de cambios no circuíto de recompensa. É importante destacar que se desenvolveron novas ferramentas que permiten aos neurocientíficos manipular circuítos con precisión e control sen precedentes (Fenno et al., 2011; Rogan e Roth, 2011; Tye e Deisseroth, 2012). Nesta revisión, sinalamos as investigacións recentes sobre os circuítos subxacentes á alimentación e á adicción ás drogas, e discutir o grao en que a análise deste circuíto pode aclarar novas semellanzas e diferenzas entre a obesidade e a adicción ás drogas.

Circuíto que media a alimentación homeostática

O estudo dos mecanismos de inxestión de alimentos homeostáticos é un desafío debido á lenta cinética temporal dos parámetros que median o cambio de fame e saciedade. As hormonas necesitan liberarse dos tecidos periféricos, viaxar ao cerebro e sinalizar neuronas sensibles aos nutrientes para dirixir o comportamento de procura e consumo de alimentos. Estes cambios prolongados no déficit enerxético dificultan considerablemente o exame das relacións que contribúen entre os sistemas sensoriais sensibles á privación e os circuítos cerebrais descendentes que participan. Para evitar esta dificultade, pódense usar manipulacións de neuronas sensibles ao nutriente molecularmente circunscritas para demostrar o control central da alimentación. Unha vez identificados, as vías aferentes e eferentes que modulan a fame e a saciedade pódense analizar máis detalladamente (Sternson, 2013).

O núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo constitúe unha variedade de diversos tipos celulares que están idealmente situados para integrar sinais de sangue liberadas de tecidos periféricos, xa que o ARC descansa na base do cerebro adxacente ao terceiro ventrículo e a eminencia media. . Especificamente, dúas distintas subpoboacións de ARC, a proteína relacionada coa agutina orexigénica (AGRP) e as neuronas anorexixénicas de proopiomelanocortina (POMC) foron substancialmente ligadas a alteracións na inxestión de alimentos. Os dous subtipos heterogéneos son estimulados e inhibidos pola hormona leptina derivada da graxa (Myers e Olson, 2012) e os sinais de enerxía de glicosa (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) e insulina (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Ademais, as neuronas AGRP están directamente activadas pola hormona glelina derivada do intestino que promove a fame (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Afianzando as súas respectivas contribucións á alimentación, as inxeccións farmacolóxicas no cerebro dos neuromoduladores liberados polas neuronas AGRP, os péptidos AGRP e o neuropéptido Y (NPY) aumentan a alimentación (Semjonous et al., 2009), mentres que a hormona estimulante de α-melanocitos (α-MSH) e a hormona adrenocorticotrófica (ACTH), liberada a partir de neuronas POMC, atenúa a inxestión de alimentos (Poggioli et al., 1986).

Optogenética ou quimiogenética (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) A activación das neuronas AGRP é suficiente para provocar rápidamente a inxestión de comida voraz, mesmo en animais repletos de calor, ligando a activación destas neuronas coa percepción da fame e a posterior alimentación. É importante destacar que o grao de consumo depende tanto do número de neuronas excitables como da frecuencia de estimulación (Aponte et al., 2011). A activación crónica destas neuronas ea hiperfagia resultante e un gasto enerxético reducido leva a un aumento de peso marcado, acompañado dun aumento das reservas de graxa (Krashes et al., 2011). Ademais, os neuromediadores liberados polas neuronas AGRP conducen episodios de alimentación bifásica con GABA e / ou NPY que promoven a ingesta de alimentos aguda mentres que o péptido AGRP organiza o consumo de alimentos nunha escala crónica (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Curiosamente, os animais con neuronas AGRP agudamente estimuladas durante un período de repouso normal, en ausencia de alimentos, presentan unha actividade locomotora intensa e inacabada que se inviste completamente en presenza de alimentos, o que suxire fuertemente un papel de alimento para estas neuronas (Krashes et al., 2011). Ademais, a inducción remota de AGRP aumenta significativamente a disposición do animal para traballar en alimentos nun clásico ensaio de nosepoke (Krashes et al., 2011).

Para investigar as achegas funcionais das neuronas AGRP na alimentación, as proxeccións de axóns de longo alcance foron fotostimuladas e a inxestión de alimentos resultante foi avaliada. A activación de campo de terminal selectivo no hipotálamo paraventricular (PVN) evocou a alimentación dunha magnitude similar para dirixir a activación somática de AGRP, implicando un papel crucial para as neuronas neste sitio cerebral na dirección da sinalización do apetito (Atasoy et al., 2012). Para demostrar isto definitivamente, usáronse dúas formas de inhibición quimoxenética para silenciar a maioría das neuronas PVN, o que resultou en escalada ad lib inxestión de alimentos e motivación para traballar para a comida. Ademais, estudos elegantes de oclusión polos cales afiram a AGRP ás neuronas de PVN e de PVN descendentes marcadas por un fragmento promotor de oxitocina de rato (OXT) foron co-transducidas con channelhodtopsin-2 (ChR2) e simultaneamente fotostimuladas, revertindo completamente o aumento evitado de AgRP → PVN en inxestión de alimentos. Finalmente, aplicando manipulacións combinatórias opto- e quimogenéticas con farmacoloxía, os circuítos alternativos da neurona AGRP estiveron implicados na obtención dun comportamento alimentario. Recentemente, foi revelado que as proxeccións axonais AGRP ao núcleo da cama da estria terminal (BNST), o hipotálamo lateral (LH) ou tálamo paraventricular (PVT), ademais do PVN, son suficientes para alimentar (Betley et al., 2013; ten que engadir este ref PMID: 24315102). É importante destacar que as distintas proxeccións axonais da AGRP que se dirixen a diferentes rexións anatómicas do cerebro orixínanse a partir de subpoboacións específicas, polo que unha configuración colateral de axóns "para un" para as neuronas AGRP goberna a conectividade en sentido descendente (Betley et al., 2013).

Ao contrario dos experimentos que proban a suficiencia AGRP, as ferramentas utilizadas para suprimir agudamente as neuronas AGRP revelaron a súa necesidade na alimentación (Krashes et al., 2011), que se compara coa resposta hipofáxica en animais tras a ablación condicional destas células (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Este enfoque de ablación neuronal levou á identificación dun circuíto de anorexia no núcleo parabrachial (PBN; Wu et al., 2009), que recibe a entrada inhibitoria das neuronas AGRP (Atasoy et al., 2012) e entrada excitatoria crítica do núcleo do tracto solitario (NTS), que á súa vez se activa a través de proxeccións serotoninxéricas do raphe magnus e obscurus (Wu et al., 2012). En particular, a sinalización glutamatérgica aguda do PBN aumenta a inxestión de alimentos, implicando a importancia do ton excitativo desta rexión anatómica na orientación do comportamento alimentario (Wu et al., 2012). Para demostrar aínda máis o PBN ten un regulador clave do apetito, demostrouse que un novo circuíto, marcado por neuronas que expresan péptidos relacionados co xene de calcitonina, proxectan ao núcleo central da amígdala. 2013).

As manipulacións directas de POMC teñen o efecto oposto sobre o apetito como crónica optogenética e quimogenética (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) A activación desta poboación de ARC diminúe a inxestión de alimentos. Este efecto require unha sinal de melanocortina intacta, xa que os ratos con receptores de melanocortina-4 suprimidos constitutivamente non puideron mostrar esta resposta hipofáxica (Aponte et al., 2011). Ademais, a estimulación aguda das neuronas POMC no SNT atenúa a ingesta de alimentos con cinética de acción rápida (horas) fronte ás neuronas POMC (días) que expresan ARC de acción máis lenta (Zhan et al., 2013). Non obstante, só estas últimas son necesarias para mediar a saciedade como ablación aguda de neuronas POMC que expresan ARC causando hiperfagia e obesidade (Zhan et al., 2013). Os estudos adicionais que investigan tanto os obxectivos derivados como os circuítos ascendentes que regulan estas neuronas AGRP e POMC son necesarios para desvelar un esquema de cableado funcional que modula o control do apetito.

Aínda que este elegante traballo dilucidou gran parte do importante circuíto que controla a alimentación homeostática baixo condicións naturais, non está claro se a plasticidade neste circuíto contribúe a cambios de comportamento asociados á obesidade, nin se o obxectivo deste circuíto sería eficaz para a perda de peso a longo prazo ( Halford e Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Aínda que as persoas obesas comen máis, non está claro se as persoas obesas experimentan percepcións máis fortes sobre a fame ou a percepción reducida de saciedade, máis aló da necesidade fisiolóxica de comer máis para manter un tamaño máis grande do corpo (French et al., 2014). Os estudos futuros poden investigar o disparo intrínseco destas poboacións neurais, así como os mecanismos de plasticidade entre estas neuronas para solucionar isto. Curiosamente, un estudo recente demostrou que a perturbación xenética da actividade neuronal do AgRP polo desenvolvemento ou a ablación postnatal destas neuronas mellorou o comportamento exploratorio e intensificou as respostas á cocaína, indicando que as alteracións destas neuronas poden contribuír á plasticidade do comportamento asociada a outras rexións do cerebro (Dietrich et al. , 2012). As manipulacións crónicas destes circuítos poden abordar a medida en que estes circuítos se alteran na obesidade, así como o seu potencial terapéutico para a perda de peso a longo prazo.

Máis aló da alimentación homeostática

Demostracións sobre o potencial dos animais para a alimentación non homeostática demostráronse nos experimentos clásicos de estimulación e lesións do hipotálamo lateral (Delgado e Anand, 1953; Margas e vellos, 1962; Sabio, 1974; Markou e Frank, 1987), que pode facer que os roedores coman moito máis alá da necesidade homeostática. Os traballos recentes aclararon que isto probablemente dependese das proxeccións inhibitorias do BNST, marcadas polo transportador Vesicluar GABA (VGAT) ao LH (Jennings et al., 2013). A estimulación optogenética destas proxeccións GABAérxicas evocou unha alimentación robusta en ratos saborizados e un tempo dedicado a unha zona alimentaria designada, mentres que a inhibición destas proxeccións diminuíu a alimentación en ratos con fame. Curiosamente, estas perturbacións optogenéticas bidireccionais revelaron que este GABA^BNST→ Glutamato^LH o circuíto tivo unha influencia significativa na valencia motivacional. Manipulando esta vía en dirección orexigénica provocou respostas apetitivas e gratificantes, avaliadas utilizando ensaios de preferencia de lugar e autoestimulación en tempo real, mentres que a manipulación nunha dirección anorexixénica provocou respostas aversivas (Jennings et al., 2013). Notablemente, o mesmo estudo demostrou tanto a necesidade como a suficiencia para unha subpoblación glutamatérgica de neuronas na LH marcada pola expresión de Vglut2 (transportador de glutamato 2; Jennings et al., 2013). Aínda que as manipulacións da LH poden producir unha serie de efectos sobre o comportamento motivado (incluído o cese completo da alimentación) (Hoebel, 1971; Sabio, 1974), estimulación optogenética destes VGAT^BNST→ VGLUT^LH proxeccións ou inhibición optogenética directa de VGLUT^LH As neuronas produciron especificamente un comportamento de alimentación voraz, o que suxire que as proxeccións aferentes hipotalámicas explícitas ou as poboacións de neuronas de LH probablemente apoien diferentes aspectos do comportamento da alimentación. Este punto notouse durante décadas (sabio, 1974), con todo, a aparición de novas ferramentas e técnicas permitiu aos investigadores comprender de forma máis específica que poboacións e proxeccións neurais soportan diferentes aspectos do comportamento da alimentación.

Desexo e consumo compulsivo de recompensas alimentarias

O desexo é unha característica fundamental da drogodependencia, que se cre que subxace ao consumo compulsivo de drogas de abuso (Koob e Volkow, 2010). As persoas obesas a miúdo experimentan tamén o desexo de comer, e os circuítos que se correlacionan co desexo na obesidade parece ser similar ao de drogadicción (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Isto inclúe os circuítos dopaminérgicos e as adaptacións nestas estruturas probablemente sexan responsables do aumento do desexo tanto na toxicomanía como na obesidade (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). As maiores poboacións de neuronas dopaminérxicas residen no cerebro medio, na sustancia negra pars compacta (SNc) e na área tegmental ventral (VTA). A activación optogenética das neuronas dopaminérxicas do cerebro medio nos ratos facilitou o reforzo positivo durante o comportamento en busca de alimentos nunha tarefa operante (Adamantidis et al., 2011) ademais dunha proba de preferencia de lugar máis xeneralizada (Tsai et al., 2009). Propiedades semellantes de reforzo positivo, segundo a autoestimulación intracraniana, destas neuronas foron observadas en ratas (Witten et al., 2011). As neuronas GABAérxicas da VTA inhiben directamente as células VTA dopaminérxicas e a activación optogenética do primeiro é suficiente para dirixir a aversión ao lugar condicionado e ao comportamento consumatorio (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Curiosamente, nas condicións empregadas no estudo Adamantidis, a estimulación dos terminais dopaminérgicos só non se reforzou, aínda que facilitou o reforzo positivo do comportamento mantido polos alimentos (Adamantidis et al., 2011). Isto suxire que pode existir unha relación especial entre o reforzo nos contextos de alimentación, de xeito que os animais teñan un limiar máis baixo para aprender información relacionada coa comida que outra información.

As accións de reforzo da dopamina dependen probablemente da plasticidade dependente da dopamina cara a dentro ou dentro das neuronas estriais que reciben entrada de estruturas dopaminérxicas do cerebro medio. Trátase principalmente de neuronas espiñas medias que expresan o receptor D1 ou D2 de dopamina, coñecido como vías directas (dMSNs) ou neuronas espiñas medias de vía indirecta (iMSNs), respectivamente (Gerfen et al., 1990). Un modelo de como se controlou o comportamento destas poboacións estriadas foi introducido nos últimos 1980 e ás veces denomínase "modelo clásico" dos circuítos de ganglios basais (Albin et al., 1989). Baseados en gran parte en estudos anatómicos, estes autores fixeron a hipótese de que a activación dos dMSN facilitaba a saída do motor, mentres que a activación dos iMSN inhibía a saída do motor. As probas explícitas deste modelo o apoiaron, demostrando que a vía directa promove o movemento, mentres que a vía indirecta inhibe o movemento (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Non obstante, do mesmo xeito que a dopamina pode promover o reforzo e o movemento, os dMSNs e os iMSN tamén presentan unha influencia oposta ao reforzo, o que pode suxerir enlaces fisiolóxicos entre o movemento eo reforzo (Kravitz e Kreitzer, 2012). O receptor de dopamina D1 é un receptor acoplado excitador de Gs e, polo tanto, a dopamina pode excitar dMSNs a través deste receptor (Planert et al., 2013), que poden ser integrantes das propiedades de reforzo da dopamina. De feito, a estimulación optogenética de dMSN é suficiente para impulsar o reforzo operante nos ratos (Kravitz et al., 2012), ea modulación da actividade dMSN pode modular as propiedades de reforzo de cocaína e anfetamina (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) e recompensas naturais (Hikida et al., 2010) dun xeito consistente cos efectos da estimulación directa de dMSN. O receptor de dopamina D2 é un receptor de acoplamento Gi de inhibición e, polo tanto, a dopamina inhibe as IMSN a través deste receptor (Planert et al., 2013). A activación optogenética dos receptores IMSN que expresan o receptor D2 promove a aversión (Kravitz et al., 2012), e tamén reduce a preferencia (Lobo et al., 2010), e autoadministración de cocaína (Bock et al., 2013). De acordo con isto, a inhibición quimoxenética destas neuronas mellora as propiedades gratificantes da anfetamina e da cocaína (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Do mesmo xeito, cando as ratas privadas de alimentos recibiron unha elección entre alimentos apetitosos (galletas de chocolate) e o seu chow normal, o agonista D1 SKF 38393 aumentou a súa preferencia polo alimento apetecible, mentres que o agonista D2 o quinpirole reduciuno (Cooper e Al-Naser, 2006). Deste xeito, a liberación de dopamina pode promover o reforzo a través de dous circuítos de ganglios basais independentes. A dopamina pode promover o reforzo mediante a activación de dMSNs e actividade a través da vía directa, así como a través da inhibición de iMSN e actividade a través da vía indirecta (Kravitz e Kreitzer, 2012).

Aínda que a liberación de dopamina normalmente se reduce a medida que os animais aprenden as relacións de reforzo, a sacada de sacarosa pode evocar repetidamente niveis elevados de liberación de dopamina, proporcionando repetidamente un sinal de reforzo tras comportamentos dirixidos a estes alimentos (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Non se coñece se a liberación de dopamina é repetida con dietas ricas en graxas ou outras. A liberación repetida de dopamina durante a apertura de sacarosa pode ser similar ao que ocorre cos fármacos adictivos, que tamén seguen estimulando a función dopaminérxica a través de accións farmacolóxicas, independentemente de que tan ben aprendese a asociación entre un comportamento e unha entrega de drogas (Di Chiara e Imperato, 1988). Polo tanto, como os animais consumen esas dietas, poden producirse procesos de reforzo mediados por dopamina a niveis repetidos e superfisiolóxicos. De feito, a obesidade asociouse a unha maior actividade nas áreas do cerebro que procesan salience e recompensa en resposta a estímulos alimentarios visuais (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), aínda que outros estudos informaron de conclusións opostas sobre este punto (Stice et al., 2010). É importante destacar que, especialmente cando se consideran as semellanzas e as diferenzas entre a adicción ás drogas e a adicción á sacarosa, diferentes subconxuntos de neuronas estriaxias actívanse cando os animais autoadministran a cocaína contra o alimento ou a auga, indicando que diferentes "unidades funcionais" en todos os ganglios basais poden suprimir comportamentos dirixidos a reforzadores de drogas contra alimentos (Carelli et al., 2000). A pesar desta organización funcional, é posible que os cambios patolóxicos semellantes nos procesos de reforzo mediados por dopamina poidan contribuír ao consumo compulsivo en subconxuntos de unidades estriaxias que subservan a adicción aos alimentos e ás drogas. Os estudos anteriores aclararon as vías que poden modular as propiedades de reforzo das drogas de abuso e suxiren que estas vías poden verse alteradas na adicción ás drogas. Non obstante, este é só un compoñente da adicción, que é unha enfermidade complexa que implica moitos circuítos cerebrais. Ademais dos reforzos mediados por fármacos a través de circuítos de ganglios basais descritos anteriormente, outros circuítos medían as deficiencias no control inhibitorio e a aparición de estados emocionais negativos. Aínda que os anteriores dilucidaron mellor o papel do sistema dopaminérgico na mediación do reforzo, é importante notar que non todo o reforzo é a adicción. Por exemplo, a gran maioría de individuos que experimentan drogas de abuso non se fan adictos, a pesar de atopar o reforzo de drogas. Polo tanto, probablemente outros cambios de circuítos estean implicados na adicción ás drogas, como os déficits subxacentes no control inhibitorio do comportamento e a aparición de estados emocionais negativos.

Deterioro do control inhibitorio

A adicción ás drogas está acompañada de deficiencias na función cortical prefrontal e orbitofrontal, e os déficits resultantes no control executivo do comportamento (Koob e Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Nos animais, un estudo recente demostrou que a autoadministración prolongada de cocaína diminúe a excitabilidade celular das neuronas corticales pre-frontais, apuntando a un mecanismo de como o uso repetido de cocaína prexudica o circuíto frontal (Chen et al., 2013). Para probar directamente o papel das neuronas PFC na procura de cocaína compulsiva, estes autores estimularon e inhibiron optogenéticamente estas neuronas, que atenuaron ou aumentaron a procura compulsiva de cocaína, respectivamente (Chen et al., 2013). Aínda que nun paradigma de comportamento diferente, reportáronse diferentes resultados co restablecemento da coca indución por sinalización, onde a inhibición desta estrutura prexudicou o restablecemento da coca na procura de cocaína (Stefanik et al., 2013). Esta diferenza indica que as deficiencias prefrontais nos estudos humanos poden non reflectir diminución simple na actividade prefrontal, senón cambios máis específicos en distintos circuítos prefrontais de maneiras que potencian o potencial de recaída. En realidade, os estudos de estimulación optogenética demostran que as neuronas específicas de PFC que proxectan o raphe dorsal en gran parte serotoninérico promoven a natación activa nunha proba de natación forzada, mentres que a activación de todas as neuronas PFC non o fai (Warden et al., 2012). É posible que diferentes circuítos corticales pre-frontais faciliten aspectos definidos do comportamento relacionado coa droga e, como tal, poden ser revelados por diferentes paradigmas de comportamento.

Déficits corticales similares tamén poden estar asociados coa obesidade. A industria da dieta sostense pola incapacidade dos humanos para controlar a súa alimentación sen intervencións externas. Hai evidencias crecentes de que a obesidade está asociada a discapacidades na función cognitiva, incluíndo déficits na función executiva, memoria de traballo e atención (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Estas funcións son servidas por circuítos corticales, que exercen un control de arriba abaixo sobre os circuítos cerebrais subcortical discutidos anteriormente. Os estudos de imaxe cerebral revelaron unha serie de anomalías estruturais asociadas á obesidade, como a diminución do volume de materia gris e da actividade metabólica nas rexións frontais das persoas obesas, que probablemente contribúen a deficiencias na capacidade de inhibición da alimentación (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Unha situación na que os humanos a miúdo intentan exercer un control inhibitorio é durante a dieta. Un home que fai dieta está a tentar manter un estado con deficiencia de calor, mentres que resiste os mecanismos de reforzo (descritos anteriormente) e os estressores emocionais (descritos a continuación). Un modelo animal disto é a restitución inducida por estrés da procura de alimentos. Neste paradigma, os animais son adestrados para empuxa-la man para o alimento, despois de que este se extingue, pero pode ser reintegrado con estressores, incluíndo o estrés farmacolóxico imitar yohimbina (e antagonista α2-adrenérgico). A inhibición optogenética do PFC medial durante o tratamento con yohimbina prexudicou esta reincorporación, similar aos relatos con restablecemento da coca da indicios de sinal, o que suxire que os procesos semellantes poden subxacer os dous resultados (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). De novo, isto indica que as disfuncións corticales asociadas coa obesidade probablemente non sexan simples cambios na actividade global, senón a actividade específica de proxeccións prefrontais específicas. De feito, un estudo de activación de Fos nos paradigmas de reintegración de alimentos e estrés revelou que as neuronas prefrontais activadas mostran alteracións sinápticas únicas, en relación ás neuronas non activadas (Cifani et al., 2012). Un punto focal para futuras investigacións investigará as proxeccións finais destas neuronas corticales pre-frontais, que se mostran que envían axóns para recompensar centros como o núcleo VTA e accumbens. Estes estudos permitirannos abordar a medida en que as disfuncións prefrontais son similares ou diferentes entre a obesidade e a adicción ás drogas.

Estados emocionais negativos

Os estados emocionais negativos como a ansiedade e a depresión poden ser fortes desencadeantes que impulsan o consumo de drogas en adictos. Os adictos son máis vulnerables á recaída durante os períodos de estrés ou sufrimento emocional e o uso de drogas pode promover situacións estresantes e emocionalmente angustiadas (Koob, 2008). Patróns semellantes poden ocorrer co exceso de comida asociado á obesidade, facendo que os investigadores cuestionen se os circuítos similares subxacen á dependencia evocada de drogas e alimentos (Parylak et al., 2011; Sinha e Jastreboff, 2013). Por exemplo, os períodos de estrés a miúdo están asociados co consumo de alimentos altamente palatábeis, dando lugar aos termos "alimentos de confort" e "comer emocional". Ademais, os animais obesos presentan niveis máis altos de ansiedade e depresión, o que suxire que estes alimentos mesmos contribúen a un ciclo no que estes estados emocionais negativos contribúen a seguir comendo (Yamada et al., 2011; Sharma e Fulton, 2013).

Os sistemas cerebrais múltiples regulan estados emocionais negativos, incluído o sistema de dopamina. A sinalización alterada de dopamina foi moi implicada na obesidade xa que ambos os seres humanos e os roedores obesos teñen niveis máis baixos de dispoñibilidade do receptor de dopamina D2 (D2R) dos estriados en comparación coas persoas delgadas e animais (Wang et al., 2001; Johnson e Kenny, 2010). Ademais, os polimorfismos do xene do receptor D2 (Drd2) estiveron ligados á obesidade e ás múltiples formas de dependencia de drogas (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Curiosamente, aínda que os déficits na dispoñibilidade de D2R tamén se relacionaron coa adicción á cocaína, alcohol, opiáceos e nicotina, estas adiccións non están asociadas co aumento de peso. Isto suxire que os efectos dos deterioros do receptor D2 non están ligados ao aumento de peso per se, pero aos cambios comportamentais superpuestos que acompañan á obesidade e á adicción ás drogas. Unha hipótese de como a función D2R reducida pode contribuír a cambios de comportamento asociados tanto á obesidade como á adicción ás drogas é que os animais consumen máis para compensar as respostas dopaminérxicas contundentes como resultado da diminución dos niveis dos receptores (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Noutras palabras, os animais requiren niveis máis elevados de estimulación dopaminérxica para obter o mesmo efecto que un animal cun complemento completo de receptores de dopamina. Isto pódese conseguir a través de medios farmacolóxicos, xa que todas as drogas de abuso resultan na liberación de dopamina no estriado (Di Chiara e Imperato, 1988). Alternativamente, pode realizarse a través do consumo de alimentos apetitosos, como alimentos ricos en azucre e graxa.

Pódese predecir que a función reducida de D2R elevará a actividade en iMSN, xa que D2R é un receptor acoplado a Gi. Polo tanto, é posible que os individuos obesos consuman alimentos que estimulan demasiado a liberación de dopamina para inhibir estes IMSN hiperactivos e escapar dos estados emocionais negativos xeneralizados. De acordo con esta hipótese, os animais que expresan ChR2 en iMSN mostran aversión á estimulación destas células (Kravitz et al., 2012). Cando se examina no contexto da recompensa de cocaína, a estimulación optogenética tamén afecta (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), mentres que a inhibición quimoxenética destas neuronas mellorou os comportamentos dirixidos por cocaína (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). De acordo con estes descubrimentos, detectáronse aumentos nas propiedades gratificantes da anfetamina cando estas neuronas foron abladas (Durieux et al., 2009). Xuntos, estes resultados suxiren que as reducións na expresión D2 poden producir un estado emocional negativo omnipresente e que os animais buscarán a liberación de dopamina superfisiológica para escapar deste estado.

Ademais dos receptores de dopamina, as alteracións das neuronas productoras de dopamina no VTA poden contribuír á aparición de estados emocionais negativos. A través dos seus insumos ao VTA, os eferentes que emanan do tegmentum laterodorsal e do habenula lateral provocan estados positivos e negativos nos ratos (Lammel et al., 2012; Stamatakis e Stuber, 2012). A inhibición selectiva das neuronas VTA DA induciu fenotipos de depresión, avaliados a través de probas de suspensión da cola e de nadada forzada, ademais da anhedonia, cuantificada a través dun ensaio de preferencia de sacarosa (Tye et al., 2013). Para demostrar o control bidireccional destas neuronas e a súa suficiencia para mediar estes comportamentos, os autores mostraron que a fotoactivación fásica escasa temporalmente das neuronas VTA DA rescata fenotipos de depresión inducidos polo estrés (Tye et al., 2013). Para investigar a susceptibilidade fronte á resistencia a irregularidades no comportamento inducidas polo estrés social, informouse de que a inducción optogenética de disparo fásico, pero non tónico, nas neuronas VTA DA de ratos sometidos a un paradigma de derrota social baixo o límite, promovía a evitación social e diminuíu a preferencia de sacarosa dúas lecturas independentes de depresión (Chaudhury et al., 2013). As neuronas de dopamina no VTA son coñecidas por moito tempo para codificar consellos de recompensa e indicacións predictivas (Bayer e Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Os estudos electrofisiolóxicos tamén ligaron as neuronas VTA DA ao estrés e estados negativos (Anstrom et al., 2009; Wang e Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) destacando a complexidade da sinalización dopaminérxica.

Finalmente, nos humanos, a amígdala foi ligada a ambas trastornos de ansiedade (Etkin et al., 2009) e desexo (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), ademais dunha serie de outros procesos emocionais. Varios estudos optogenéticos disecaron circuítos de amígdala en conexión con unha gran variedade de comportamentos dos relacionados coa ansiedade (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) ou medo (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) así como as relacionadas coa procura de recompensas (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Aínda que os estudos electrofisiolóxicos demostran que as neuronas da amígdala codifican tanto a valencia motivacional negativa como a positiva (Paton et al., 2006; Shabel e Janak, 2009), aínda non se estudaron xeneticamente a dinámica de codificación neuronal das poboacións parcialmente non superpuestas de neuronas que o fan. Aínda que os correlatos neurais dos estados emocionais negativos asociados á obesidade non se comprenden plenamente, o exame das alteracións sinápticas e celulares nestes circuítos pode ser un lugar prometedor.

Conclusión

Nos últimos anos, o paradigma da drogodependencia aplicouse aos circuítos neuronais que median os comportamentos asociados á obesidade. Esta perspectiva provocou importantes insinuacións, aínda que recoñece que a obesidade ten importantes diferenzas coa drogodependencia. Principalmente, a comida é necesaria para a supervivencia, o que fai que o análise dos compoñentes adaptativos e inadaptados das alimentacións sexa un desafío cando se pensa en terapias potenciais, xa que as persoas obesas non poden desenvolver estratexias para evitar que os alimentos sexan completamente adicionais. Dada a capacidade de alimentación necesaria para a supervivencia e prexuízo en exceso, a comprensión dos circuítos neuronais relacionados coa adicción aos alimentos require ferramentas de extrema precisión, como manipulacións facilitadas por enfoques optogenéticos e quimogenéticos.

Declaración de conflito de intereses

Os autores declaran que a investigación foi realizada en ausencia de relacións comerciais ou financeiras que puidesen interpretarse como un potencial conflito de intereses.

References