Circuítos neuronais superpuestos en adicción e obesidade: evidencia de patoloxía de sistemas (2008) Nora Volkow

COMENTARIOS: Por Volkow, que é o xefe do NIDA. Real simple: a adicción á comida é paralela á adicción ás drogas nos mecanismos de adicción e nos cambios cerebrais. Máis probas de que a adicción á comida pode alterar o cerebro do mesmo xeito que as drogas. A nosa pregunta: se a comida pode causar adicción, como pode que a masturbación co porno non sexa potencialmente adictiva? Especialmente tendo en conta o feito de que o uso de pornografía é moito máis estimulante e de maior duración que comer.

Superposición de circuítos neuronais en dependencia e obesidade: evidencia de patoloxía de sistemas

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Out 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Publicado en liña 2008 xul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 Frank Telang2

Abstracto

As drogas e os alimentos exercen os seus efectos reforzantes en parte aumentando a dopamina (DA) nas rexións límbicas, o que xerou interese en comprender como o abuso / adicción ás drogas se relaciona coa obesidade. Aquí, integramos os resultados dos estudos de imaxe por tomografía por emisión de positróns sobre o papel de DA no abuso / adicción ás drogas e na obesidade e propoñemos un modelo común para estas dúas condicións. Tanto no abuso / adicción como na obesidade, hai un valor mellorado dun tipo de reforzador (drogas e comida, respectivamente) a costa doutros reforzadores, o que é consecuencia da aprendizaxe condicionada e do restablecemento dos limiares de recompensa secundarios a estimulación repetida por drogas (abuso / adicción) e por grandes cantidades de comida apetecible (obesidade) en individuos vulnerables (ou sexa, factores xenéticos). Neste modelo, durante a exposición ao reforzador ou a pistas condicionadas, a recompensa esperada (procesada por circuítos de memoria) sobreactiva os circuítos de recompensa e motivación mentres inhibe o circuíto de control cognitivo, o que resulta nunha incapacidade de inhibir o impulso de consumir a droga ou a comida. a pesar dos intentos de facelo. Estes circuítos neuronais, que son modulados por DA, interactúan entre si de xeito que a interrupción nun circuíto pode ser amortecida por outro, o que pon de manifesto a necesidade de abordaxes múltiples no tratamento da adicción e da obesidade.

Palabras clave: dopamina, tomografía por emisión de positrones, imaxes, autocontrol, compulsión

1. Introdución

O abuso e adicción a drogas e algúns tipos de obesidade pódense entender como resultantes de hábitos que se fortalecen coa repetición do comportamento e que cada vez son máis difíciles de controlar para o individuo a pesar das súas consecuencias potencialmente catastróficas. O consumo de alimentos, ademais de comer pola fame, e algúns consumos de drogas están orixinados inicialmente polas súas gratificantes propiedades, que nos dous casos implica a activación de vías de dopamina (DA) mesolímbica. Os alimentos e as drogas de abuso activan as vías DA de forma diferente (táboa 1). Os alimentos activan os circuítos de recompensa cerebral tanto pola palatabilidade (implica opioides endogénicos e cannabinoides) como mediante aumentos nas concentracións de glucosa e insulina (implica aumentos de DA), mentres que os fármacos activan este mesmo circuíto mediante os seus efectos farmacolóxicos (mediante efectos directos sobre células DA ou indirectamente a través de neurotransmisores. que modulan as células DA como opiáceos, nicotina, ácido γ-aminobutírico ou cannabinoides; Volkow & Wise 2005).

Táboa 1  

Comparación de alimentos e drogas como reforzadores. (Modificado desde Volkow & Wise 2005.)

Crese que a reiterada estimulación de vías de recompensa de DA desencadean adaptacións neurobiolóxicas noutros neurotransmisores e en circuítos descendentes que poden facer que o comportamento sexa cada vez máis compulsivo e que poida perder o control sobre a inxesta de alimentos e drogas. No caso de drogas de abuso, crese que a estimulación DA suprafisiolóxica repetida por uso crónico induce cambios plásticos no cerebro (é dicir, vías cortico-estriatas glutamaterxicas), o que resulta nunha maior reactividade emocional ante as drogas ou as súas indicacións, un mal control inhibitorio sobre o consumo de drogas. e inxestión compulsiva de drogas (Volkow e Li 2004). En paralelo, a estimulación dopaminérxica durante a intoxicación facilita o condicionamento de drogas e estímulos asociados a drogas (indicios de drogas), fortalecendo aínda máis os hábitos aprendidos que logo impulsan o comportamento a tomar medicamentos cando están expostos a indicios ou estresantes. Do mesmo xeito, a exposición repetida a certos alimentos (particularmente, grandes cantidades de alimentos densos en enerxía cun contido alto en graxa e azucre; Avena et al. 2008) en persoas vulnerables tamén pode producirse un consumo compulsivo de alimentos, un mal control da inxestión de alimentos e condicionar os estímulos alimentarios. En individuos vulnerables (é dicir, con factores predispostos xenéticos ou de desenvolvemento), isto pode producir obesidade (para o alimento) ou adicción (para as drogas).

A regulación neurobiolóxica da alimentación é moito máis complexa que a regulación do abuso de drogas, xa que o consumo de alimentos está controlado non só pola recompensa senón tamén por múltiples factores periféricos, endocrinolóxicos e centrais máis alá dos que participan na recompensa (Levine et al. 2003). Neste artigo, centrámonos unicamente na neurocircuitación relacionada coas propiedades gratificantes dos alimentos, xa que é probable que sexa un contribuínte clave para contabilizar o aumento masivo da obesidade xurdida nas últimas tres décadas. A nosa hipótese é que a adaptación no circuíto de recompensa e tamén nos circuítos de motivación, memoria e control que se producen con exposición repetida a grandes cantidades de alimentos altamente agradables é similar á que observamos con exposicións repetidas a drogas (táboa 2). Tamén postulamos que as diferenzas entre os individuos na función destes circuítos antes de comer compulsivamente ou abuso de drogas son susceptibles de contribuír ás diferenzas de vulnerabilidade de alimentos ou drogas como reforzador preferido. Estes inclúen diferenzas de sensibilidade ás propiedades gratificantes dos alimentos fronte ás drogas; as diferenzas na súa capacidade para exercer un control inhibidor sobre a súa intención de comer alimentos atractivos ante as súas consecuencias negativas (aumentar o peso) ou tomar un medicamento ilícito (acto ilegal); e diferenzas na propensión a desenvolver respostas condicionadas cando se expón ao alimento fronte ás drogas.

Táboa 2  

As funcións cerebrais alteradas implicadas no fenotipo comportamental da adicción e a obesidade e as rexións cerebrais subxacen á súa interrupción. (Modificado desde Volkow e O'Brien 2007.)

2 Circuitos de recompensa / carencia en dependencia e obesidade

Dado que subxace a DA nas propiedades gratificantes dos alimentos e de moitos fármacos, postulamos que as diferenzas na reactividade do sistema DA cos alimentos ou cos medicamentos poden modular a probabilidade do seu consumo. Para probar esta hipótese, empregouse tomografía de emisión de positrones (PET) e un enfoque de trazador múltiple para avaliar o sistema DA no cerebro humano en controis saudables, así como en suxeitos adictos a drogas e en aqueles que son morbilmente obesos. Dos marcadores sinápticos da neurotransmisión DA, a dispoñibilidade de DA D2 Os receptores en estriado son recoñecidos por modular as respostas de reforzo tanto de drogas como de alimentos.

(a) Respostas ás drogas e vulnerabilidade ante o consumo de drogas

Nos controis saudables de non abusar de drogas, demostramos que D2 A dispoñibilidade de receptores no estriato modulou as súas respostas subxectivas ao medicamento estimulante metilfenidato (MP). Os temas que describiron a experiencia como agradables tiveron niveis significativamente máis baixos de receptores en comparación cos que describen a MP como desagradables (Volkow et al. 1999a, 2002a). Isto suxire que a relación entre os niveis de DA e as respostas de reforzo segue unha curva invertida en forma de U: demasiado pouco non é óptimo para o reforzo, pero demasiado aversivo. Así, alta D2 Os niveis de receptores poderían protexerse contra a autoadministración dos medicamentos. O apoio a isto vén dado por estudos preclínicos que demostran que a regulación superior da D2 os receptores do núcleo accumbens (NAc; rexión no estriado implicada na recompensa de alimentos e drogas) reduciron drasticamente a inxestión de alcol en animais previamente adestrados para auto-administrar alcol (Thanos et al. 2001), e por estudos clínicos demostrando que os suxeitos que a pesar de ter historias familiares de adicción non eran adictos tiveron maior D2 receptores no estriato que os individuos sen tales historias familiares (Mintún et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

Usando PET e D2 Radioligands receptores, nós e outros investigadores demostraron que os suxeitos con gran variedade de drogodependencias (cocaína, heroína, alcol e metanfetamina) teñen reducións significativas na D2 dispoñibilidade de receptores en estriado que persisten meses despois da desintoxicación prolongada (revisada por Volkow et al. 2004). Ademais, os consumidores de drogas (cocaína e alcol) tamén mostran unha diminución da liberación de DA, o que é probable que reflicta o disparo reducido das células DA (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). A liberación de DA foi medida usando PET e [11C] raclopride, que é un D2 radioliganda do receptor que compite con DA endóxena por unirse a D2 receptores e, polo tanto, poden ser usados ​​para avaliar os cambios no DA inducidos polos fármacos. O aumento de DA estriatal (visto como reducións da unión específica de [11Raclopruro C) inducido pola administración intravenosa de medicamentos estimulantes (MP ou anfetamina) en maltratadores de cocaína e alcohólicos foron marcadamente contundidos cando se compararon con controis (máis do 50% inferior; Volkow et al. 1997, 2007a; Martínez et al. 2005, 2007). Dado que os aumentos de DA inducidos por MP dependen da liberación de DA, unha función do disparo das células DA, especulamos que esta diferenza probablemente reflectía a diminución da actividade das células DA nos consumidores de alcohólicos e alcohólicos.

Estes estudos suxiren dúas anormalidades en suxeitos adictos que provocarían unha diminución da saída de circuítos de recompensa de DA: diminución da DA D2 receptores e liberación de DA no estriato (incluído o NAc). Cada un contribuiría á diminución da sensibilidade nos suxeitos adictos aos reforzadores naturais. De feito, as persoas drogodependentes parecen padecer unha redución global da sensibilidade dos circuítos de recompensa aos reforzadores naturais. Por exemplo, un estudo funcional de resonancia magnética mostrou unha activación cerebral reducida en resposta a indicios sexuais en individuos dependentes da cocaína (Garavan et al. 2000). Do mesmo xeito, un estudo PET atopou evidencias que suxerían que o cerebro dos fumadores reacciona dun xeito diferente ás recompensas monetarias e non monetarias cando se compara cos non fumadores (Martin-Solch et al. 2001). Dado que as drogas son moito máis potentes para estimular circuítos de recompensa regulados por DA que os reforzadores naturais, aínda serían capaces de activar estes circuítos de recompensa regulados. A diminución da sensibilidade dos circuítos de recompensa produciría unha diminución do interese polos estímulos ambientais, posiblemente os suxeitos predispostos a buscar estimulación de drogas como medio para activar temporalmente estes circuítos de recompensa.

(b) Comer patróns de comportamento e vulnerabilidade para a obesidade

En suxeitos de peso normal saudable, D2 dispoñibilidade de receptores nos patróns de comportamento alimentados modulados no estriato (Volkow et al. 2003a). En concreto, a tendencia a comer cando se expuxo a emocións negativas foi correlacionada negativamente con D2 dispoñibilidade de receptores (menor é o D2 receptores, maior é a probabilidade de que o suxeito comese se estrés emocionalmente).

En suxeitos con obesidade mórbida (índice de masa corporal (IMC)> 40), mostramos D inferior ao normal2 a dispoñibilidade de receptores e estas reducións foron proporcionais ao seu IMC (Wang et al. 2001). É dicir, suxeitos con menor D2 os receptores tiñan maior IMC. Resultados similares de diminución de D2 Os receptores en suxeitos obesos foron recentemente replicados (Haltia et al. 2007). Estes achados leváronnos a postular esa baixa D2 A dispoñibilidade de receptores pode poñer en risco a un individuo en exceso. De feito, isto é consistente cos resultados que demostran que o bloqueo D2 os receptores (medicamentos antipsicóticos) aumentan o consumo de alimentos e aumentan o risco de obesidade (Allison et al. 1999). Non obstante, os mecanismos polos que baixa D2 A dispoñibilidade de receptores aumentaría o risco de alimentarse excesivamente (ou como aumentan o risco de abuso de drogas) son mal comprendidos.

3 Control de inhibición / circuíto de reactividade emocional na adicción e obesidade

(a) Abuso de drogas e dependencia

A dispoñibilidade de drogas aumenta notablemente a probabilidade de experimentación e abuso (Volkow & Wise 2005). Así, a capacidade de inhibir respostas prepotentes que probablemente se produzan nun ambiente de fácil acceso ás drogas é probable que contribúa á capacidade do individuo a frear de tomar drogas. Do mesmo xeito, os tensores ambientais adversos (é dicir, os estresantes sociais) tamén facilitan a experimentación e o abuso de drogas. Dado que non todos os suxeitos reaccionan igual ao estrés, tamén se implicaron diferenzas na reactividade emocional como un factor que modula a vulnerabilidade do abuso de drogas (Piazza et al. 1991).

Nos estudos sobre consumidores de drogas e en persoas con risco de adicción, avaliáronse as relacións entre a dispoñibilidade de D2 receptores e metabolismo rexional da glicosa cerebral (marcador da función cerebral) para avaliar as rexións cerebrais que reduciron a actividade cando D2 diminúen os receptores. Demostramos que as reducións de D estriatal2 Os receptores dos suxeitos adictos aos fármacos desintoxicados asociáronse coa diminución da actividade metabólica na córtex orbitofrontal (OFC), no xiro cingulado anterior (CG) e na cortiza prefrontal dorsolateral (DLPFC); figura 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Xa que OFC, CG e DLPFC están implicados no control inhibidor (Goldstein e Volkow 2002) e co procesamento emocional (Phan et al. 2002), tiñamos postulado que a súa regulación inadecuada por parte de DA en suxeitos adictos podería subxace a súa perda de control sobre o consumo de drogas e a súa mala autorregulación emocional. En efecto, en alcohólicos, reducións de D2 A dispoñibilidade de receptores en estriat ventral está asociada á ansiedade de severidade e unha maior activación inducida polo cue da cortiza prefrontal media e CG (Heinz et al. 2004). Ademais, porque os danos no OFC dan lugar a comportamentos perseverantes (Rollos 2000) e en humanos as deficiencias en OFC e CG están asociadas a comportamentos obsesivos compulsivos (Insel 1992), tamén postulamos que a deficiencia de DA destas rexións podería estar enriba da inxestión compulsiva de drogas que caracteriza a adicción (Volkow et al. 2005).

figura 1  

(a) Imaxes de DA D2 receptores (medidos con [11C] raclopride in striatum) en (i) un control e (ii) un consumidor de cocaína. (b) Diagrama que mostra onde se asociou o metabolismo da glicosa con DA D2 receptores en maltratadores de cocaína, que incluían a orbitofrontal ...

Non obstante, a asociación tamén se podería interpretar para indicar que a actividade prexudicada nas rexións prefrontais pode poñer en risco a individuos por abuso de drogas e, a continuación, o uso repetido de drogas podería dar como resultado a baixada da regulación de D2 receptores. De feito, os nosos estudos proporcionan o apoio a esta última posibilidade, en suxeitos que a pesar de ter un alto risco de alcoholismo (debido a unha densa historia familiar de alcoholismo) non eran alcohólicos: nestes mostramos D maior2 receptores en estriado que en individuos sen tales historias familiares (Volkow et al. 2006a). Nestas materias, maior é o D2 receptores, maior é o metabolismo en OFC, CG e DLPFC. Ademais, o metabolismo OFC tamén foi correlacionado positivamente con medidas de personalidade de emocionalidade positiva. Así, postulamos que os niveis altos de D2 os receptores poderían protexerse contra a adicción modulando as rexións prefrontais implicadas no control inhibitorio e na regulación emocional.

(b) A inxestión de alimentos e a obesidade

Dado que a dispoñibilidade e a variedade de alimentos aumentan a probabilidade de comer (Wardle 2007), o fácil acceso a comida atractiva require a frecuente necesidade de inhibir o desexo de comelo (Berthoud 2007). A medida en que os individuos difiren pola súa capacidade de inhibir estas respostas e controlar o que comen é probable que module o risco de sufrir excesivamente alimentos nos nosos contornos ricos en alimentos (Berthoud 2007).

Como se describiu anteriormente, antes documentabamos unha redución de D2 receptores en suxeitos mórbidos obesos. Isto levounos a postular esa baixa D2 os receptores poderían poñer en risco a un individuo en exceso. Os mecanismos polos que baixa D2 Os receptores poderían aumentar o risco de alimentarse excesivamente non está claro pero postulamos que, do mesmo xeito que no caso do abuso / adicción a drogas, esta podería estar mediada por D2 regulación mediada polos receptores das rexións prefrontais.

Valorar se as reducións de D2 Os receptores en suxeitos obesos morbilmente asociados coa actividade en rexións prefrontal (CG, DLPFC e OFC), avaliamos a relación entre D2 dispoñibilidade de receptores no metabolismo do estriato e da glicosa cerebral. Tanto a análise SPM (para avaliar as correlacións por píxel por pixel sen selección previa de rexións) como as rexións de interese independentes deseñadas revelaron que D2 A dispoñibilidade de receptores asociouse co metabolismo en córtex prefrontal dorsolateral (áreas de Brodmann (BA) 9 e 10), medial OFC (BA 11) e CG (BA 32 e 25; figura 2). A asociación co metabolismo prefrontal suxire que diminúe a D2 Os receptores en suxeitos obesos contribúen a alimentarse en parte mediante a desregulación das rexións prefrontais implicadas no control inhibitorio e na regulación emocional.

figura 2  

(a) Imaxes medias para DA D2 receptores (medidos con [11Raclopride C) nun grupo de (i) controis (n= 10) e (ii) suxeitos obesos morbilmente (n= 10). (b) Resultados de SPM identificando as áreas do cerebro onde D2 asociouse a dispoñibilidade de receptores ...

4 Motivación / impulso no consumo de drogas / dependencia e obesidade

(a) Abuso de drogas e dependencia

En contraste coa diminución da actividade metabólica en rexións prefrontais en maltratadores de cocaína desintoxicados, estas rexións son hipermetabólicas nos consumidores activos de cocaína (Volkow et al. 1991). Así, postulamos que durante a intoxicación con cocaína ou a medida que desaparece a intoxicación, o DA inducido por fármacos aumenta no estriatum activado OFC e CG, o que resulta en ansia e inxestión compulsiva de drogas. De feito, demostramos que o MP intravenoso aumentou o metabolismo en OFC só nos consumidores de cocaína nos que provocou ansia intensa (Volkow et al. 1999b). Tamén se informou que a activación do OFC e da CG nos consumidores de drogas durante a ansia provocada por ver un vídeo con cocaína (Conceda et al. 1996) e recordando experiencias de drogas anteriores (Wang et al. 1999).

(b) Obesidade

Estudos de imaxe en suxeitos obesos documentaron un aumento da activación das rexións prefrontal á exposición a unha comida, que é maior en obesos que en sujetos magros (Gautier et al. 2000). Cando os estímulos relacionados cos alimentos son dados a suxeitos obesos (como cando se dan estímulos relacionados coa droga aos adictos; Volkow & Fowler 2000), a cortiza prefrontal medial está activada e infórmanse ansiosos (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Moleiro et al. 2007). Varias áreas do córtex prefrontal (incluíndo OFC e CG) estiveron implicadas na motivación para alimentarse (Rollos 2004). Estas rexións prefrontais poderían reflectir un substrato neurobiolóxico común ao impulso de comer ou ao impulso a tomar drogas. As anormalidades destas rexións poden mellorar o comportamento orientado ás drogas ou aos alimentos, dependendo da sensibilidade á recompensa e / ou hábitos establecidos do suxeito.

5 Memoria, condicionamentos e hábitos das drogas e dos alimentos

(a) Abuso de drogas e dependencia

Circuítos subxacentes á memoria e aprendizaxe, incluíndo aprendizaxe de incentivos condicionados, aprendizaxe de hábitos e memoria declarativa (revisada por Vanderschuren e Everitt 2005) Propuxéronse implicar na dependencia de drogas. Os efectos das drogas nos sistemas de memoria suxiren formas de que os estímulos neutros poidan adquirir propiedades reforzantes e saliente motivacional, é dicir, a través dunha aprendizaxe condicionada dos incentivos. Na investigación sobre recaída, é importante comprender por que os suxeitos dependentes das drogas experimentan un intenso desexo de drogas cando están expostos a lugares onde tomaron a droga, a persoas coas que se produciu o consumo previo de drogas e a parafernalia usada para administrar a droga. Isto é clínicamente relevante xa que a exposición a indicios condicionados (estímulos asociados ao medicamento) é un contribuínte clave para a recaída. Dado que DA está implicada coa predición de recompensas (revisada por Schultz 2002), hipotetizamos que a DA podería subxace respostas condicionadas que provocan ansia. Os estudos realizados en animais de laboratorio apoian esta hipótese: cando os estímulos neutros se emparellan cun fármaco, adquirirán a posibilidade de aumentar a DA na NAc e no estriato dorsal (converténdose en sondaxes condicionadas). Ademais, estas respostas neuroquímicas están asociadas a un comportamento á procura de medicamentos (revisado por Vanderschuren e Everitt 2005).

En humanos, os estudos de PET con11O raclopride confirmou recentemente esta hipótese ao demostrar que nos consumidores de cocaína as drogas (vídeo de cocaína-cue de escenas de suxeitos que toman cocaína) aumentaron significativamente o DA no estriato dorsal e que estes aumentos foron asociados á ansia de cocaína (figura 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Debido a que o estriato dorsal está implicado na aprendizaxe de hábitos, é probable que esta asociación reflicta o fortalecemento dos hábitos a medida que avanza a cronicidade da adicción. Isto suxire que unha interrupción neurobiolóxica básica na adicción pode provocar respostas condicionadas provocadas pola DA que orixinen hábitos que levan ao consumo compulsivo de drogas. É probable que estas respostas condicionadas impliquen adaptacións nas vías glutamaterxicas cortico-estriatas que regulen a liberación de DA (revisado Kalivas et al. 2005). Así, mentres que os fármacos (así como a comida) poden orixinar inicialmente a liberación de DA no estriat ventral (recompensa da sinalización), coa administración reiterada e a medida que os hábitos se desenvolven, parece haber un cambio nos aumentos de DA que se producen no estriato dorsal.

figura 3  

(a) Imaxes medias de DA D2 receptores (medidos con [11Raclopride) nun grupo de suxeitos adictos á cocaína (n= 16) probado mentres se visualizaba un vídeo neutral e mentres se visualizaba un vídeo cue-cocaína. (b) Histograma que mostra as medidas da DA D2 dispoñibilidade de receptores ...

(b) Alimentos e obesidade

DA regula o consumo de alimentos non só mediante a modulación das súas propiedades gratificantes (Martel & Fantino 1996) pero tamén facilitando o condicionamento aos estímulos alimentarios que logo motivan a consumir o alimento (Kiyatkin e Gratton 1994; Marcar et al. 1994). Unha das primeiras descricións dunha resposta condicionada foi por Pavlov que mostrou que cando os cans estaban expostos a un emparellamento repetido dun ton cun anaco de carne, o ton provocaría a salivación destes animais. Dende entón, estudos de voltametría demostraron que a presentación dun estímulo neutral que foi condicionado aos alimentos resulta en aumentos de DA estriatal e que os aumentos de DA están ligados ao comportamento motor requirido para a obtención do alimento (prensado de palanca; Roitman et al. 2004).

Utilizamos PET para avaliar estas respostas condicionadas en controis saudables. Hipotetizamos que as indicios de alimentos aumentarían o DA extracelular no estriato e que estes aumentos previran o desexo de alimentos. Estudos suxeitos privados de alimentos foron estudados ao tempo que se estimularon cun estímulo neutro ou relacionado cos alimentos (indicios condicionados). Para amplificar os cambios de DA, tratamos os suxeitos con MP (20 mg por vía oral), un medicamento estimulante que bloquea aos transportadores de DA (principal mecanismo para a eliminación de DA extracelular); Xiros et al. 1996). A estimulación dos alimentos aumentou significativamente o DA no estriato e estes aumentos correlacionados cos aumentos de autoinformes de fame e desexo de comida (Volkow et al. 2002b; figura 4). Se atoparon resultados similares cando se deron mostras de alimentos a controis saudables sen tratamento previo con MP. Estes resultados corroboran a implicación da sinalización DA estriatal en respostas condicionadas aos alimentos e a participación desta vía na motivación alimentaria en humanos. Dado que estas respostas se obtiveron cando os suxeitos non consumían o alimento, isto identifica estas respostas como distintas do papel da DA na regulación das recompensas mediante NAc.

figura 4  

(a) Imaxes medias de DA D2 receptores (medidos con [11C] raclopride) nun grupo de controis (n= 10) probado mentres informou sobre a súa xenealoxía familiar (estímulos neutros) ou mentres estaba exposto ao alimento. (b) Histograma que mostra as medidas da DA D2 receptor ...

Actualmente estamos a avaliar estas respostas condicionadas en suxeitos obesos nos que hipotetizamos un aumento acentuado de DA cando se expón a indicios en comparación cos dos individuos con peso normal.

6 Un modelo de sistemas de abuso / adicción e obesidade

Como se resumiu anteriormente, varios circuítos cerebrais comúns foron identificados por estudos de imaxe como relevantes na neurobioloxía do abuso / adicción e obesidade de drogas. Aquí, resaltamos catro destes circuítos: (i) recompensa / salidez, (ii) motivación / impulsión, (iii) aprendizaxe / condicionamento e (iv) control inhibidor / regulación emocional / función executiva. Teña en conta que os outros dous circuítos (regulación de emocións / estado de ánimo e intercepción) tamén participan na modulación da propensión a comer ou tomar drogas, pero por sinxeleza non se incorporan ao modelo. Propoñemos que a consecuencia da interrupción destes catro circuítos sexa un valor maior dun tipo de reforzador (medicamentos para o consumidor de drogas e alimentos de alta densidade para o individuo obeso) a conta doutros reforzadores, o que é consecuencia de condicionados aprendizaxe e restablecemento de limiares de recompensa secundarios a unha estimulación repetida por drogas (toxicómano / adicto) e por grandes cantidades de alimentos de alta densidade (obesidade) en individuos vulnerables.

Unha consecuencia do deterioro no circuíto de recompensa / salencia (procesos mediados en parte a través de NAc, pallidum ventral, OFC medial e hipotálamo), que modula a nosa resposta a reforzadores positivos e negativos, é un valor reducido para estímulos que doutro xeito motivarían condutas. susceptible de producir resultados beneficiosos e evitar comportamentos que poidan producir castigos. No caso do abuso / adicción a drogas, pódese prever que como resultado dunha disfunción neste neurocircuíto a persoa tería menos probabilidades de absterse do consumo de drogas porque os reforzadores alternativos (estímulos naturais) son consecuencias moito menos emocionantes e negativas ( menos encarceración, divorcio) son menos salientables. No caso da obesidade, pódese predicir que como resultado dunha disfunción neste neurocircuíto a persoa tería menos probabilidades de absterse de comer porque os reforzadores alternativos (actividade física e interaccións sociais) son consecuencias menos emocionantes e negativas (por exemplo, gañar. peso, diabetes) son menos salientables.

Unha consecuencia da interrupción do circuíto de control inhibidor / regulación emocional é a deterioración do individuo para exercer control inhibitorio e regulación emocional (procesos mediados en parte a través do DLPFC, CG e lateral OFC), que son compoñentes críticos dos substratos necesarios para inhibirse. respostas prepotentes como o intenso desexo de tomar a droga nun suxeito adicto ou comer alimentos de alta densidade nun individuo obeso. Como resultado, a persoa ten menos probabilidades de lograr inhibir as accións intencionadas e regular as reaccións emocionais asociadas aos desexos fortes (tanto para tomar a droga como para comer a comida).

As consecuencias da afectación do circuíto de memoria / acondicionamento / hábitos (mediado en parte a través de hipocampo, amígdala e estriato dorsal) son que o uso repetido de drogas (consumidor / adicto a drogas) ou o consumo repetido de grandes cantidades de alimentos de alta densidade (obesidade individual ) ten como resultado a formación de novas memorias ligadas (procesos mediados en parte a través de hipocampo e amígdala), que condicionan ao individuo a esperar respostas agradables, non só cando está exposto á droga (toxicómano / adicto) ou ao alimento (individuo obeso) senón tamén pola exposición a estímulos condicionados á droga (é dicir, cheiro a cigarros) ou condicionados á comida (ou sexa, ver a televisión). Estes estímulos desencadenan respostas automáticas que frecuentemente provocan a recaída no toxicómano / toxicómano e na alimentación, incluso en aqueles que están motivados a deixar de tomar drogas ou a perder peso.

O circuíto de motivación / accionamento e acción (mediado en parte a través de OFC, estrías dorsais e cortizas motoras complementarias) está implicado tanto na execución do acto como na inhibición e as súas accións dependen da información da recompensa / salidez, memoria / acondicionamento e circuítos de control inhibitivo / reactividade emocional. Cando se aumenta o valor dunha recompensa debido ao seu acondicionamento anterior, ten unha motivación máis incentiva e se ocorre paralelamente a unha interrupción do circuíto de control inhibidor isto podería desencadear o comportamento de xeito reflexivo (sen control cognitivo; figura 5). Isto podería explicar por que os suxeitos drogodependentes denuncian a toma de drogas incluso cando non tiñan conciencia de facelo e por que os individuos obesos teñen un momento tan difícil no control da súa inxestión alimentaria e por que algúns individuos afirman que toman a droga ou a comida de xeito compulsivo, incluso cando non se percibe per se tan pracenteiro.

figura 5  

Modelo de circuítos cerebrais implicados con adicción e obesidade: recompensa / motivación / impulso de salidez, memoria / condicionamento e control inhibitorio / regulacións emocionais. Actividade alterada en rexións cerebrais implicadas con control inhibitorio / regulación emocional ...

Neste modelo, durante a exposición ao reforzador ou ás indicios condicionados ao reforzador, a recompensa esperada (procesada polo circuíto de memoria) dá como resultado a sobreactivación dos circuítos de recompensa e motivación mentres diminúe a actividade no circuíto de control cognitivo. Isto contribúe á imposibilidade de inhibir o empeño de buscar e consumir a droga (toxicómano / adicto) ou a comida (persoa obesa) a pesar do intento de facelo (figura 5). Debido a que estes circuítos neuronais, que son modulados por DA, interaccionan entre si, a interrupción dun circuíto pode estar amortizada pola actividade doutro, o que explicaría por que un individuo pode exercer mellor control sobre o seu comportamento para tomar drogas ou alimentos. nalgunhas ocasións pero non noutras.

7 Significación clínica

Este modelo ten implicacións terapéuticas, xa que suxire un enfoque multidegonal que ten como obxectivo as estratexias para: diminuír as propiedades gratificantes do reforzador de problemas (drogas ou alimentos); potenciar as gratificantes propiedades dos reforzadores alternativos (é dicir, interaccións sociais, actividade física); interferir coas asociacións con aprendizaxes condicionadas (é dicir, promover novos hábitos para substituír aos vellos); e fortalecer o control inhibidor (ou sexa, a retroalimentación) no tratamento do abuso / adicción e obesidade de drogas Volkow et al. (2003b).

Notas ao pé

Unha contribución de 17 a unha edición da Xornada de discusión "A neurobioloxía da adicción: novas vistas".

References

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Aumento de peso inducido por antipsicóticos: unha síntese de investigación completa. Estou J. Psiquiatría. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Evidencia da adicción ao azucre: efectos comportamentais e neurocímicos da inxestión excesiva de azucre intermitente. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 20 – 39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Berthoud HR Interaccións entre o cerebro 'cognitivo' e 'metabólico' no control da inxesta de alimentos. Fisiol. Comportamento. 2007; 91: 486 – 498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. A ansia de cocaína inducida por Cue: especificidade neuroanatómica para consumidores e estímulos de drogas. Estou J. Psiquiatría. 2000; 157: 1789 – 1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Respostas cerebrais diferenciais á saciedade en homes obesos e fracas. Diabetes. 2000; 49: 838 – 846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hiperlocomoción e indiferencia pola cocaína e anfetamina en ratones carentes de transportador de dopamina. Natureza. 1996; 379: 606 – 612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Drogodependencia e a súa base neurobiolóxica subxacente: evidencia de neuroimaginación para a implicación da córtex frontal. Estou J. Psiquiatría. 2002; 159: 1642 – 1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activación de circuítos de memoria durante a ansia de cocaína provocada por un cue. Proc. Natl Acad. Sci. EUA 1996; 93: 12 040 – 12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Efectos da glicosa intravenosa na función dopaminérxica no cerebro humano in vivo. Sinapsis. 2007; 61: 748 – 756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, et al. Correlación entre os receptores da dopamina D (2) no estriado ventral e o procesamento central de indicios de alcol e ansia. Estou J. Psiquiatría. 2004; 161: 1783 – 1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Cara a unha neuroanatomía do trastorno obsesivo-compulsivo. Arco Psiquiatría xeneral. 1992; 49: 739 – 744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Motivación imparable na adicción: unha patoloxía na transmisión de glutamatos prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Seguimento electroquímico da dopamina extracelular no núcleo accumbens de ratas presionadoras por alimento. Res cerebro. 1994; 652: 225 – 234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Azucres: aspectos hedónicos, neurorregulación e equilibrio enerxético. Estou J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S – 842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Un sabor condicionado apetitivamente produce un aumento preferente na liberación de dopamina mesolímbica. Farmacol. Bioquímica. Comportamento. 1994; 48: 651 – 660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. A actividade do sistema dopaminérxico mesolímbico en función da recompensa dos alimentos: un estudo de microdiálise. Farmacol. Bioquímica. Comportamento. 1996; 53: 221 – 226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Cambios na activación cerebral asociados ao procesamento de recompensas en fumadores e non fumadores. Un estudo de tomografía de emisión de positrones. Exp. Res cerebro. 2001; 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. A dependencia do alcol está asociada coa transmisión de dopamina contundente no estriat ventral. Biol. Psiquiatría. 2005; 58: 779 – 786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Liberación de dopamina inducida por anfetaminas: marcadamente redución da dependencia da cocaína e preditiva da elección de autoadministración de cocaína. Am. J. Psiquiatría. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Activación mellorada das recompensas mediando rexións prefrontais en resposta a estímulos alimentarios no síndrome de Prader-Willi. J. Neurol. Neurocirugía Psiquiatría. 2007; 78: 615 – 619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Un estudo familiar sobre as dependencias da cocaína empregando medidas PET de estriais [11C) unión do cláclopride: evidencia previa de que os irmáns non dependentes poden ser un grupo único cun elevado [11C] unión de raclóprido. En papel presentado en: Colexio Americano de Neuropsicofarmacoloxía 42ndth Annual Meeting, San Juan, Porto Rico
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Neuroanatomía funcional da emoción: unha metaanálise de estudos de activación de emocións en PET e resonancia magnética. Neuroimage. 2002; 16: 331 – 348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Os niveis de corticosterona determinan a vulnerabilidade individual á autoadministración da anfetamina. Proc. Natl Acad. Sci. EUA 1991; 88: 2088 – 2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamina opera como un modulador de segundo segundo da procura de alimentos. J. Neurosci. 2004; 24: 1265 – 1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET A cortiza orbitofrontal e a recompensa. Cerebro. Cortex. 2000; 10: 284 – 294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET As funcións da córtex orbitofrontal. Cerebro Cogn. 2004; 55: 11 – 29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Formalizándose con dopamina e recompensa. Neuron. 2002; 36: 241 – 263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Sobreexpresión da dopamina D2 os receptores reducen a autoadministración do alcol. J. Neurochem. 2001; 78: 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Mecanismos comportamentais e neuronais da procura compulsiva de drogas. EUR. J. Pharmacol. 2005; 526: 77 – 88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Adicción, unha enfermidade de compulsión e impulso: implicación da cortiza orbitofrontal. Cereb. Córtex. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Ciencia e sociedade: dependencia de drogas: a neurobioloxía do comportamento estivo mal. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 963 – 970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Problemas para DSM-V: ¿debería incluírse a obesidade como trastorno cerebral? Estou. J. Psiquiatría. 2007; 164: 708-710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA ¿Como pode que a dependencia das drogas nos axude a comprender a obesidade? Nat. Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Cambios no metabolismo da glicosa cerebral na dependencia da cocaína e retirada. Estou J. Psiquiatría. 1991; 148: 621 – 626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Diminución da dopamina D2 A dispoñibilidade dos receptores está asociada a un reducido metabolismo frontal nos consumidores de cocaína. Sinapsis. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Diminución da responsabilidade dopaminérxica estriada en maltratadores de cocaína desintoxicada. Natureza. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Predición de reforzar as respostas aos psicostimulantes en humanos pola dopamina cerebral D2 niveis de receptores. Estou J. Psiquiatría. 1999a; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Asociación de ansias inducidas por metilfenidato con cambios no metabolismo estriato-orbitofrontal dereito en maltratadores de cocaína : implicacións na adicción. Estou J. Psiquiatría. 1999b; 156: 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Baixos niveis de receptores de dopamina D (2) cerebral en maltratadores de metanfetamina: asociación co metabolismo na córtex orbitofrontal. Estou J. Psiquiatría. 2001; 158: 2015 – 2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Cerebro DA D2 os receptores predicen efectos reforzantes dos estimulantes en humanos: estudo de replicación. Sinapsis. 2002a; 46: 79 – 82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. A motivación alimentaria “non étnica” en humanos implica a dopamina no estriato dorsal e o metilfenidato amplifica este efecto. Sinapsis. 2002b; 44: 175 – 180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. A dopamina cerebral está asociada a comportamentos alimentarios en humanos. Int. J. Coma. Trastorno. 2003a; 33: 136 – 142. doi: 10.1002 / come.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. O cerebro humano adicto: información sobre estudos de imaxe. J. Clin. Investir. 2003b; 111: 1444 – 1451. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamina en abuso e adicción a drogas: resultados de estudos de imaxe e implicacións do tratamento. Mol. Psiquiatría. 2004; 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Activación da cortiza prefrontal orbital e medial por metilfenidato en suxeitos adictos á cocaína pero non en suxeitos controis: relevancia para a adicción. J. Neurosci. 2005; 25: 3932 – 3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Altos niveis de dopamina D2 receptores en membros non afectados de familias alcohólicas: posibles factores protectores. Arco Psiquiatría xeneral. 2006a; 63: 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cues de cocaína e dopamina no estriat dorsal: mecanismo de ansia na adicción á cocaína. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583 – 6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Diminución profunda da liberación de dopamina en estriado en alcohólicos desintoxicados: posible afectación orbitofrontal. J. Neurosci. 2007a; 27: 12 700 – 12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamina en abuso e adicción a drogas: resultados de estudos de imaxe e implicacións do tratamento. Arco Neurol. 2007b; 64: 1575 – 1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. Na prensa. Os receptores D2 estriatais de baixa dopamina están asociados ao metabolismo prefrontal en suxeitos obesos: posibles factores que contribúen. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Activación metabólica do cerebro rexional durante ansia provocada polo recordo de experiencias farmacéuticas anteriores. Life Sci. 1999; 64: 775 – 784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Dopamina cerebral e obesidade. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, et al. A exposición a estímulos alimentarios apetitivos activa notablemente o cerebro humano. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Comportamento e obesidade. Obesidade Rev. 2007; 8: 73-75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, et al. Aumento da ocupación de receptores de dopamina no estriato humano durante a ansia de cocaína provocada por cue. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31: 2716 – 2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]