Patróns superpuestos de activación cerebral para alimentos e sinais de cocaína en abusadores de cocaína: asociación aos receptores estriados D2 / D3 (2015)

Dardo Tomasi, Doutorado,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Doutorado,² Elisabeth C. Caparelli, Doutorado,³ Jean Logan, Doutorado,⁴ Nora D. Volkow, MD^1,3

A cocaína, a través da súa activación da dopamina (DA), usa vías que procesan recompensas naturais. Non obstante, o alcance entre as redes que procesan recompensas naturais e de drogas e se a sinalización de DA asociada ao abuso de cocaína inflúe nestas redes non se investigou en humanos. Medimos as respostas de activación do cerebro ás pistas de alimentos e cocaína con fMRI e D2 / D3 receptores no estriato con [¹¹C] raclopruro e PET nos consumidores activos de cocaína de 20. En comparación coas pistas neutras, os alimentos e a cocaína son cada vez máis implicados en cortexos cerebelosos, orbitofrontais, frontais e premotores inferiores e cánula insula e rede de modo predeterminado (DMN). Estes sinais fMRI foron proporcionais aos receptores D2 / D3 estriais. Sorprendentemente a atención de cocaína e alimentos tamén desactivou o estriato ventral e o hipotálamo. En comparación coas pistas de alimentos, as cocaína producían unha menor activación na insula e no xiro poscentral e menos desactivación nas rexións do hipotálamo e da DMN. A activación en rexións corticais e cerebelos aumentou en proporción á valencia das sinais, e a activación ás tentas de alimentos nas cortizas somatosensoriais e orbitofrontais tamén aumentou en proporción á masa corporal. A exposición máis prolongada á cocaína asociouse cunha menor activación tanto en sinais na corteza occipital como no cerebelio, o que podería reflectir a diminución dos receptores D2 / D3 asociados á cronicidade. Estes resultados mostran que as sinais de cocaína activan vías semellantes, aínda que non idénticas a as activadas por alimentos e que os receptores estriais D2 / D3 modulan estas respostas, suxerindo que a exposición á cocaína crónica pode influír na sensibilidade do cerebro non só aos fármacos, senón tamén aos indicios de alimentos.

Temas

Os participantes no estudo foron 20 machos activos que consumen cocaína (46.4 ± 3.3 anos; 12.8 ± 1.4 anos de educación; índice de masa corporal (IMC) de 26 ± 4 kg / m²; media ± DE). Os participantes foron recrutados en anuncios nos taboleiros de anuncios públicos, nos xornais locais e polo boca a boca. Todos os suxeitos proporcionaron o consentimento informado por escrito segundo o aprobado polo Consello de Revisión Institucional local (Comité de Investigación sobre Asuntos Humanos da Universidade de Stony Brook, CORIHS), e foron examinados para non ter enfermidades médicas, psiquiátricas ou neurolóxicas. Un psicólogo clínico realizou unha entrevista de diagnóstico semiestruturada que incluía a Entrevista clínica estruturada para os trastornos do eixo I do DSM-IV [versión de investigación (En primeiro lugar, et al. 1996; Ventura, et al. 1998)] e o índice de severidade das adicciónsMcLellan, et al. 1992).

Durante a visita de cribado realizáronse probas de laboratorio estándar (por exemplo, electrocardiograma, laboratorio de sangue e urina) para garantir os criterios de inclusión / exclusión do estudo. Os suxeitos masculinos incluíronse se eran 1) capaces de entender e dar o consentimento informado; tiña 2) diagnóstico DSM IV para a dependencia activa da cocaína; 3) polo menos 2 anos de antecedentes de abuso de cocaína usando polo menos 3 gramos de cocaína á semana; 4) uso predominante de cocaína por vía fumada ou iv, e 5) non buscar tratamento de cocaína. Os suxeitos foron excluídos se tiñan 6) antecedentes actuais ou pasados ​​de enfermidade neurolóxica de orixe central ou enfermidade psiquiátrica, incluíndo abuso ou dependencia do alcol ou de drogas distintas da cocaína e nicotina, 7) altos niveis de ansiedade, ataques de pánico, psicose, ademais de as asociadas ao abuso de cocaína; 8) enfermidade médica actual que pode afectar a función cerebral; 9) antecedentes actuais ou pasados ​​de enfermidades cardiovasculares, incluíndo enfermidades cardíacas e hipertensión arterial ou enfermidades endocrinolóxicas; 10) trauma da cabeza con perda de coñecemento> 30 minutos; 11) historia de dores de cabeza vascular; 12) implantes metálicos ou outras contraindicacións para a resonancia magnética.

Trece dos suxeitos eran fumadores de cigarro (17 ± 7 anos de fumar; 8 ± 7 cigarros por día). Todos os suxeitos presentaron unha pantalla de toxicoloxía de orina positiva para a cocaína nos dous días de estudo, o que indicou que utilizaron cocaína durante as horas anteriores de 72.

Paradigmas de vídeo con cocaína-cue e food-cue

No presente estudo fMRI empregáronse dous novos paradigmas de vídeo cue. A tarefa de estimulación de vídeo 6 durante moito minuto con cocaínaFig 1A e 1B) estaba composto por seis épocas de cocaína, seis de control neutro e 6 (pantalla negra cun centro de fixación cruzada), cada unha duración de 20 segundos e ocorrendo en orde pseudo aleatoria. As épocas de cocaína presentaron segmentos de vídeo que non se repiten retratando escenas que simulaban a compra, preparación e tabaquismo de cocaína publicadas anteriormente (Volkow, et al. 2006; Volkow, et al. 2010b). As épocas neutras presentaban traballo administrativo / técnico de rutina como elementos de control.

  

Fig 1

A: As tarefas de estimulación de vídeo con indica funcións de control (pantalla negra con e un centro de fixación cruzado), épocas neutras e con cocaína ou vídeo de comida (20 segundos de duración) que representan escenas que simulaban a compra, preparación e tabaquismo de cocaína (cocaína ...

Do mesmo xeito, a tarefa de estimulación de vídeo de cue de 6 de longa duración de minutos estaba composta por seis épocas "comida", seis "neutras" (traballo administrativo / técnico de rutina) e 6 "control" (pantalla negra cunha cruz de fixación), cada unha duración de 20 segundos. e ocorrendo en orde pseudo aleatoria. As épocas alimentarias presentaron segmentos de vídeo que non se repiten publicados recentemente (Wang, et al. 2013), que retratan escenas de comida e consumo de alimentos preparados para comer (é dicir, albóndegas, pastas, tortillas, hamburguesas, filloas).

Instruíuselles aos suxeitos que miraran a pantalla continuamente e presionasen un botón de resposta co dedo pulgar dereito sempre que lles gustase as características das escenas. O persoal de vídeo profesional no Brookhaven National Laboratory foi gravado nos fragmentos de vídeo no interior e gardado en formato Audio Video Interleave. Estes vídeos de moda foron presentados aos suxeitos de lentes compatibles con resonancia magnética (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) conectados a un ordenador persoal. O software de visualización escribiuse en idiomas Visual Basic e C no paquete de Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) e sincronizouse precisamente coa adquisición de RMN mediante un impulso de disparo.

Valencias alimentarias e de cocaína

Canto máis os suxeitos presionaban o botón de resposta durante a época de comida, cocaína e / ou épocas neutras, máis lles gustaban as características amosadas nas respectivas escenas. O número de botóns de pulsación usouse para calcular valencias relativas nunha escala de 0 a 10. En concreto, o número de botóns pulsados ​​durante a comida (f), neutral (n) e controlar a liña de base (b) Elaboraron épocas no vídeo do cu-food para calcular alimento = f / (f + n + b) E neutra = n / (n + f + b) valencias correspondentes ao vídeo do food-cue. Do mesmo xeito, o número de botóns preme durante a cocaína (cUsáronse épocas para calcular o cocaína = c / (c + n + b) así como o neutra = n / (n + c + b) valencias durante o video de cocaína-cue. Teña en conta que as valencias alimentarias e de cocaína son medidas normalizadas que teñen unha correlación negativa coa valencia neutra correspondente, e que b (número de botóns presionados durante as épocas base de fixación) modela o nivel de ruído e reduce a correlación negativa entre estas valencias desde a correlación negativa perfecta.

Adquisición de datos de resonancia magnética

Os suxeitos fixéronse un día antes do estudo para evitar o uso de drogas a noite anterior ao estudo. Foron transportados ao centro de vivenda de hóspedes no laboratorio nacional de Brookhaven no 5: 00PM, onde cearon e quedaron durante a noite. Na mañá seguinte, entre 8: 00AM e 8: 30AM, os suxeitos tiñan un almorzo lixo composto por auga e un bagel, rolo ou cereal en función das súas preferencias. A activación do cerebro a sinais de cocaína, sinais de comida e neutros foi avaliada entre 9: 00AM e 10: 00AM dúas veces en 2 días diferentes de estudo, 2 semanas de diferenza. A orde de presentación dos vídeos sobre a comida e a cocaína foi clasificada aleatoriamente entre temas. Un 4-Tesla de corpo enteiro Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Alemaña) escáner RMN cunha secuencia de pulsos de graduación e eco planar (EPI) de un solo tiro con peso T2 (TE / TR = 20 / 1600 ms, grosor da porción 4-mm, xeno 1-mm, franxas coronais 35, tamaño da matriz 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm² utilizouse resolución no plano, ángulo de rotación de 90 °, 226 puntos de tempo, 200.00 kHz de ancho de banda) con mostraxe de rampla e cobertura cerebral completa para recoller imaxes funcionais con contraste dependente do nivel de osixenación do sangue (BOLD). O recheo empregouse para minimizar o movemento. O movemento do suxeito controlouse inmediatamente despois de cada fMRI usando un algoritmo de detección de movemento do espazo k (Caparelli, et al. 2003) escrito en Interactive Data Language (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Auriculares (−28 dB atenuación do nivel de presión sonora; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianápolis, IN), auriculares (−30 dB atenuación do nivel de presión sonora; Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) e utilizouse un enfoque de adquisición "tranquilo" para minimizar o efecto de interferencia do ruído do escáner durante a RMN (Tomasi, et al. 2005). Recolléronse imaxes anatómicas empregando unha secuencia de pulso de transformación de Fourier transformada en equilibrio impulsado en tres dimensións por T1 (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm³ resolución espacial, orientación axial, lectura de 256 e pasos de codificación de fase 192 × 96, tempo de busca de minutos 16) e unha secuencia de hiperecho modificada ponderada por T2 (TE / TR = 0.042 / 10 segundos, lonxitude do tren eco = 16, 256 × 256 matriz) tamaño, franxas coronais 30, 0.86 × 0.86 mm² resolución no plano, grosor 5 mm, ningunha brecha, tempo de dixitalización 2 min) para descartar anormalidades morfolóxicas graves do cerebro.

Informática

Para a reconstrución da imaxe empregouse un método iterativo de corrección de fase que minimiza artefactos de perda de sinal en EPICaparelli e Tomasi 2008). Os primeiros catro puntos de tempo de imaxe foron descartados para evitar efectos de non equilibrio no sinal fMRI. Para as análises posteriores, empregouse o paquete de mapeo paramétrico estatístico SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido). A realineación de imaxe realizouse cun 4^th función B-spline de grao B sen ponderar e sen deformación; O movemento da cabeza foi inferior ás traducións de 2-mm e a de-2 ° -protacións para todas as pescudas. A normalización espacial ao espazo estereotáctico do Instituto Neurolóxico de Montreal (MNI) realizouse mediante unha transformación afina do parámetro 12 con regularización media, iteracións non lineais 16 e tamaño do voxel de 3 × 3 × 3 mm³ e o modelo estándar de SPM8 EPI. O alisado espacial realizouse cun núcleo gaussiano 8-mm-máximo-medio-máximo (FWHM). As respostas do RMN durante os paradigmas de estimulación de vídeo estimáronse mediante un modelo lineal xeral (Friston, et al. 1995) e unha matriz de deseño con regresores 2, que modelan os modelos de épocas de cocaína / comida 20sec longas e épocas neutras de longo 20sec (Imaxe 1B), convolto con filtros de paso baixo (HRF) e de paso alto (frecuencia de corte: 1 / 800 Hz). Así, mapas de contraste 2 que reflicten o cambio de sinal de% BOLD-fMRI desde a liña de base (pantalla negra cunha cruz de fixación) causada pola cocaína / comidas de comida e obtivéronse sinais neutras de cada fMRI executado para cada suxeito.

Fiabilidade de proba-test

A fiabilidade das respostas de activación do cerebro ás pistas foi evaluada para cada voxel de imaxe usando unha correlación intra-clase mixta de dúas vías mixtasShrout e Fleiss 1979).

Concretamente, o ICC (3,1) foi mapeado no cerebro en termos de entre suxeitos (BMS) e residuos (EMS) valores cadrados medios calculados para cada voxel usando a caixa de ferramentas matlab de fiabilidade de proba-retest IPN (IPN)http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) e os mapas de contraste fMRI correspondentes a cocaína / comidas de alimentos de todos os temas e sesións (k = 2). Teña en conta que os coeficientes ICC (3, 1) van desde 0 (sen fiabilidade) ata 1 (confiabilidade perfecta).

Dixitalización PET

Trinta minutos despois da dixitalización RMN (aproximadamente 60 minutos despois da finalización da sesión de resonancia magnética), os suxeitos sufriron unha exploración PET para asignar a dispoñibilidade dos receptores DA D2 / D3 no cerebro. Empregamos un tomógrafo HR + (resolución 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ ancho completo medio máximo, franxas 63) con [¹¹Raclopride C, un radioterapeuta que se une aos receptores DA D2 / D3 e métodos descritos anteriormente (Volkow, et al. 1993a). Brevemente, as pescudas de emisión comezaron inmediatamente despois da inxección de 4-8 mCi (actividade específica 0.5-1.5 Ci / μM). Obtivéronse vinte dixitacións de emisión dinámicas desde o momento da inxección ata 54 minutos. A mostraxe arterial usouse para cuantificar o total de carbono-11 e sen cambios [¹¹C] racloprida no plasma. O volume de distribución (DV), que se corresponde coa medida de equilibrio da relación entre a concentración de tecido do radiotracero e a súa concentración plasmática, estimouse para cada voxel usando unha técnica de análise gráfica para sistemas reversibles que non requiren mostraxe de sangue (Logan J 1990). Estas imaxes normalizáronse espacialmente ao espazo estereotáctico MNI usando SPM8 e reselláronse con voxeles isotrópicos de 2 mm. Un modelo MNI personalizado, que se desenvolveu previamente usando imaxes DV de 34 suxeitos sans que se adquiriron con [¹¹Raclopride C e a mesma metodoloxía de dixitalización PET (Wang, et al. 2011), usouse para este propósito. Relacións DV, que corresponden ao potencial de unión non desplazable (BP)_ND) en cada voxel obtivéronse normalizando a intensidade das imaxes DV a aquela no cerebel (rexións de interese esquerda e dereita). Atlas automatizado de etiquetado anatómico (AAL) (Tzourio-Mazoyer, et al. 2002) utilizouse para localizar as coordenadas MNI dos centros de masa para putamen e caudato; seleccionáronse as coordenadas do límite entre caudato e putamen para o estriat ventral. Así, as máscaras isotrópicas (cúbicas) cun volume 1 ml (vexelas de imaxe 125) estaban centradas no putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudate [xyz = (± 12, 12, 8) mm] e estriat ventral [xyz = (± 20, 10, −12) mm] para calcular a dispoñibilidade media de receptores D2 / D3 para cada individuo nestas rexións estriais (Fig 2A).

  

Fig 2

A: Potencial de unión superposto ás vistas RMN axiais do cerebro humano mostrando a dispoñibilidade de receptores DA D2 / D3 no estriato. A PET con raclopruro [11C] utilizouse para calcular volumes de distribución en relación aos valores do cerebel, que corresponden ...

Análise estatística

Para probar a importancia de sinais de activación cerebral comúns e diferenciais para indicar neutros, alimentos e cocaína, utilizouse unha análise unidireccional dentro dos suxeitos do modelo de varianza en SPM8 con idade, IMC e anos de uso de cocaineas. As análises de regresión Voxelwise SPM8 tamén se empregaron para probar a asociación lineal de sinais de activación cerebral coa dispoñibilidade do receptor D2 / D3 (BP_ND) en caudato, putamen e estriat ventral, así como con anos de consumo de cocaína, valencia de cue e IMC en todos os suxeitos. A importancia estatística estableceuse como P_FWE <0.05, corrixido por múltiples comparacións coa teoría de campos aleatorios e unha corrección de erros familiar a nivel de cluster. Para este propósito utilizáronse un limiar de formación de grupos P <0.005 e un tamaño mínimo de grupo de 200 voxeles. O método conservador de Bonferroni para comparacións múltiples tamén se utilizou para controlar o número de análises de regresión SPM independentes. Para este propósito utilizouse un estrito limiar Pc <0.05 corrixido ao nivel do clúster que contabilizaba simultaneamente as correccións de Bonferroni e as correccións FWE de todo o cerebro.

Análise do ROI funcional

Os clusters de activación e desactivación de cerebro foron avaliados con análises de rexión de interese (ROI) para identificar outliers que poden influír fortemente nas análises de correlación e para informar valores medios nun volume comparable á suavidade da imaxe (por exemplo, elementos de resolución ou "resel"). (Worsley, et al. 1992)) en vez de valores máximos de voxel único. O volume das revendas estimouse usando o cálculo de campo aleatorio en SPM8 como un volume cúbico próximo con FWHM cartesiano = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Así, as máscaras isotrópicas de 9-mm que conteñen vocales 27 (0.73 ml) definíronse nos centros de clusters de activación / desactivación / correlación relevantes para extraer o sinal% BOLD medio de mapas de contraste individuais. Estas máscaras creáronse e centráronse nas coordenadas precisas que figuran na lista Táboas 1--44.

  

Táboa 1

Significación estatística para os cúmulos de activación cerebral que eran normalmente activados pola cocaína (C) e comida (F) indicios en comparación con neutros (N) indicios.

  

Táboa 4

Significación estatística para as correlacións entre as respostas medias do RMN de alimentos (F) e cocaína (C) sinais e anos de cocaína, resultados de afección e índice de masa corporal (IMC).

Comportamento

As valencias foron máis baixas para as pistas neutras que para as de comida ou cocaína (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, proba t emparejada; Fig 3A) pero non se diferenciaron por indicios de comida e cocaína. Houbo unha correlación negativa entre os suxeitos entre a valencia dos indicios neutros e a dos indicios de cocaína / comida, de tal xeito que canto máis lles gustaban aos suxeitos os indicios de cocaína / comida menos lles gustaban os indicios neutros (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, correlación de Pearson; Fig 3B).

  

Fig 3

Respostas de comportamento durante a estimulación do vídeo. A: Instruíronlles aos suxeitos que presionasen un botón de resposta sempre que lles gustase as características da escena. O número de prensas de botón usouse para determinar canto gustaban aos suxeitos a cocaína, a comida e a comida ...

Receptores DA D2 / D3 estriais

A dispoñibilidade media de receptores DA D2 / D3 nos ROI estriatais foi maior para o putamen que para o caudato e para o caudato que para o estriado ventral (P <10^-9medianos os valores dos hemisferios esquerdo e esquerdo). A dispoñibilidade de receptores D2 / D3 no estriado non mostrou correlación significativa coa idade, IMC, cronicidade nin coa valencia dos indicios.

Activación do cerebro

En comparación coa liña de fixación, indicios neutrais produciu unha activación bilateral no xiro occipital medio, fusiforme e frontal superior (BAs 19 e 6), cerebel (lóbulo posterior), córtex parietal inferior (BA 40), operculum frontal inferior (BA 44) e hipocampo e desactivación bilateral en defecto posterior rexións de rede de modos (DMN) (cuneus, precuneus e gyrus angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

  

Fig 4

Significación estatística das respostas de activación cerebral (vermello-amarelo) / desactivación (azul-ciano) dos vídeos de referencia en relación ás épocas de base de fixación, feitas en visións laterais e ventrais do cerebro e unha vista dorsal do cerebelo.

En comparación coa liña de fixación, cocaína produciu unha activación bilateral en cortiza parietal calcarina e inferior (BAs 18 e 40), fusiforme (BA 19), precentral (BA 6) e xiro frontal medio (BA 44) e hipocampo e desactivación bilateral nas rexións DMN posteriores (cuneus, precuneus, cingulo posterior e giro angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

En comparación coa liña de fixación, cuñas de comida produciu unha activación bilateral no córtex calcarino (BA 18), xiro fusiforme (BA 19), polo temporal (BA 38), córtex parietal inferior (BA 40), opérculo frontal inferior (BA 45), OFC (BA 11) e hipocampo, e desactivación bilateral en ACC rostral / ventral (rvACC, BAs 10, 11 e 32), cuneus (BAs 18 e19), precuneus (BA 7) e o xiro angular (BA 39) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Fiabilidade de proba-test

A análise ICC dos datos de fMRI de test-retest demostrou unha fiabilidade moderada a alta para as respostas BOLD-fMRI ás pistas. En concreto, os sinais fMRI en rvACC, córtex occipital, estriado ventral, cerebelo, operculo frontal inferior, xiro postcentral, precentral e inferior inferior, cuneo, precuneo e xiro angular tiñan ICC (3,1)> 0.5 (Fig 5).

  

Fig 5

Mapas de correlación intraclásica (ICC), mostrados nas vistas laterais e ventrais do cerebro e unha vista dorsal do cerebelo, que representa a fiabilidade dos sinais fMRI. Os valores de voxel ICC (3,1) calculáronse a partir das respostas de BOLD-fMRI aos alimentos e á cocaína ...

Patróns comúns de activación para os alimentos e as cocaína

As sinais de cocaína e comida producían maior activación que as sinais neutras no cerebelio, xiro frontal e precentral inferior, OFC e insula e menor activación que as sinais neutras no estriato ventral, rvACC e a córtex calcarina (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 Táboa 1).

  

Fig 6

Importancia estatística das respostas de coactivación do cerebro ante as cocaína e as comidas dos alimentos relativas ás neutras indicadas sobre visións axiais do cerebro humano. Modelo SPM8: ANCOVA. As barras de cor son puntuacións t.

Patróns específicos de activación para os alimentos e as cocaína

As sinais de cocaína producían unha activación máis alta que a de neutros en xiro frontal e occipital inferior, parahippocampal e postcentral e cerebel, e activación inferior á de neutros en áreas visuais, córtex auditivo, OFC, rvACC, insula posterior, lóbulo paracentral e giro precentral, caudato, putamen e estriat ventral (localización do NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Táboa complementaria S1, Figs 6 E7) .7). Do mesmo xeito, as sinais alimentarias produciron unha activación maior que as sinais neutras no xiro postcentral, polo temporal inferior e superior córtex frontal, insula e cerebel, e unha activación menor que as sinais neutras no córtex visual primario, precuneus, cuneus, gyrus occipital medio, estriato ventral, hipotálamo. e o cerebro medio [localización da área tegmental ventral (VTA) e substantia nigra (SN); Páx_FWE <0.01; Táboa S1 Fig 7].

  

Fig 7

Significación estatística das respostas de activación diferencial ás pistas dadas sobre visións axiais do cerebro humano. Modelo SPM8: ANCOVA. As barras de cor son puntuacións t.

En comparación coas sinais de alimentos, as cocaína producían unha menor activación na insula e no xiro postcentral, unha menor desactivación no hipotálamo, precuneus e cingulo posterior e maior activación no xiro temporal medio e na córtex parietal inferior (Táboa 2; Páx_FWE <0.005; Fig 7). En contraste con cocaína, a alimentación produciu unha maior desactivación no hipotálamo / cerebro medio e no cingulo posterior e desactivaron o cingulo posterior mentres que as cocaína activárona.

  

Táboa 2

Significación estatística para os cúmulos de activación cerebral que foron activados de forma diferenciada por cocaína, comida e neutros.

Dispoñibilidade do receptor Striatal D2 / D3 e activación do cerebro

Avaliamos a asociación lineal entre a activación cerebral e os receptores D2 / D3 de forma independente para o caudato dorsal e o putamen e o estriato ventral porque diferentes rexións do estriat demostraron proxeccións corticais diferentes e teñen diferentes efectos modulatorios sobre as rexións cerebrais implicadas no control do comportamento (Grahn, et al. 2008), salientación e procesamento de recompensas (Volkow, et al. 2011b). Houbo correlacións significativas entre a dispoñibilidade de receptores DA D2 / D3 no estriato e as respostas medias de coactivación provocadas por alimentos e cocaína (P_FWE <0.05; Táboa 3; Fig 2B e 2C). En concreto, aumento da BP_ND en caudato asociouse cunha activación máis forte en hipocampo e parahippocampus, rvACC e OFC, e unha débil activación en cuneo, xiro frontal superior e ACC dorsal caudal (cdACC). Aumento da BP_ND en putamen asociouse cunha activación máis forte en OFC, cerebro medio, cerebel e gir frontal e parahippocampal superior e cunha débil activación en CDACC e giro frontal medio, cuneo e xiro occipital e lingual superior. As asociacións lineais con BP_ND en caudato e putamen sobreviviron correccións adicionais de Bonferroni para o número de regresións de BP (Pc <0.05, nivel de cluster corrixido en todo o cerebro coa corrección FWE e para as tres regresións de BP co método de Bonferroni). Aumento da TA_ND no estriato ventral asociouse cunha activación máis forte en cortizas parietais inferiores e superiores, lóbulos paracentrais, giro postcentral e giro precentral e unha activación máis feble no cerebelio. Non obstante, as asociacións lineais con BP_ND en estriado ventral non sobreviviron as correccións adicionais de Bonferroni para o número de regresións de BP. Estas correlacións non foron significativamente diferentes para a cocaína e as comidas de alimentos (Fig 2C). Os patróns de correlación para caudato e putamen tiveron superposición significativa na cortiza occipital, cdACC e rvACC (Fig 2B). Os patróns de correlación do estriat ventral non mostraron superposición significativa aos do caudato e o putamen.

  

Táboa 3

Significación estatística para a correlación entre as respostas medias do RMN de alimentos (F) e cocaína (C) indicios e dispoñibilidade de receptores DA D2 (D2R) en estriado caudato, putamen e ventral.

Asociacións con cronicidade, respostas de comportamento e IMC

As análises de regresión lineal revelaron asociacións entre a media activación derivada dos alimentos e as cocaína, o número de anos de consumo de cocaína e as valencias de alimentos e cocaína (P_FWE <0.05; Táboa 4; Fig 8). En concreto, a exposición á cocaína máis longa asociouse cunha menor activación nunha rexión de agrupación que contiña a córtex calcarina dereita e o cerebel dereito e á esquerda tanto para a comida como para a cocaína (Táboa 4, figura 8). O aumento da valencia para os alimentos e as cocaína estaba asociado co aumento da activación en cortices temporais parietais inferiores e superiores e medias e inferiores, cerebel e o giro poscentral, e cunha menor activación en cuneo tanto para as cocaína como para as comidas. Ademais, o IMC máis alto asociouse co aumento da activación en cues de alimentos en OFC (BA 11) e no xiro postcentral (P_FWE <0.05; Táboa 4; Fig 8). Estas asociacións lineais con anos de consumo de cocaína, cue valence e IMC sobreviviron a correccións adicionais de Bonferroni para o número de regresións (Pc <0.05).

  

Fig 8

Patróns de correlación entre a media de activación á cocaína e as indicios de alimentos e o IMC, a valencia de cue e os anos de consumo de cocaína e o seu solapamento (valencia ∩ anos de consumo de cocaína), superpostos ás vistas laterais e ventrais do cerebro e unha dorsal. ...

Receptores D2 / D3 e activación cerebral

A dispoñibilidade de receptores DA D2 / D3 en estriado asociouse coa activación cerebral á cocaína e as indicios de alimentos. Curiosamente, aínda que os patróns de correlación eran similares para as cocaína e as comidas de alimentos, as asociacións lineais entre a dispoñibilidade estriatal do receptor D2 / D3 e as respostas BOLD tiveron un solapado significativo para caudato e putamen (dorsal striatum), pero o estriato ventral mostrou un patrón distinto. Estes resultados son consistentes co papel modulador dos DA e dos receptores D2 / D3 en reactividade ante os alimentos e as indicacións dos medicamentos (Salamona e Correa 2012) e co distinto papel que teñen a rexión estriat dorsal e ventral na modulación das respostas indicadas (Di Ciano, et al. 2008).

O patrón de correlacións entre os receptores estriais D2 / D3 e a activación BOLD incluíu áreas corticais (córtex parietal) e cerebelo, que son rexións cerebrais que teñen niveis relativamente baixos de receptores D2 / D3 (Mukherjee, et al. 2002). Este patrón xeneralizado de correlacións é probable que reflicta o papel modulador que os receptores D2 / D3 que conteñen neuronas no estriato teñen na actividade cortical a través das súas proxeccións talamo-corticais (Haber e Calzavara 2009). Así, a forza da correlación entre os receptores D2 / D3 e a activación BOLD nunha rexión determinada reflectiría o papel modulador dos receptores estriais D2 e D3 que expresan proxeccións nas redes corticais e subcorticais relevantes activadas polas sinais.

O papel dos receptores D2 / D3 na reactividade dos alimentos e as indicacións dos medicamentos é consistente cos descubrimentos clínicos previos. En concreto, usando PET e [¹¹O raclopride C e nós demais demostraron que a exposición a medicamentos aumenta a dopamina despois da exposición á cocaína (Volkow, et al. 2006; Wong, et al. 2006), anfetamina (Boileau, et al. 2007) e heroína (Zijlstra, et al. 2008) indicios. Estudos farmacolóxicos con haloperidol e amisulpirida tamén demostraron que o bloqueo dos receptores D2 / D3 reduce o sesgo de atención ás tentativas de heroína en drogodependentes (Franken, et al. 2004), e normaliza a activación de hipo a sinais de fumadores en ACC e PFC en fumadores (Luijten, et al. 2012) e ás pistas de alcol en ACC e OFC en alcohólicos (Hermann, et al. 2006). Así, os nosos descubrimentos xunto cos doutros (Saunders e Robinson 2013) indican que o DA, en parte a través dos receptores D2, pero presumiblemente tamén os receptores D3, ten un papel fundamental no procesamento de medicamentos e medicamentos. Diferente dos nosos estudos anteriores (Wang, et al. 2001), BP estriatal_ND non se asociou co IMC no presente estudo, o que podería reflectir diferenzas entre as mostras. En concreto, mentres que o presente estudo inclúe só unha pequena fracción de individuos obesos (3/20 suxeitos con IMC> 30 kg / m²; Rango IMC: 20-35 kg / m²) e todos eles foron maltratadores de cocaína, o noso estudo anterior incluíu 10 a persoas obesas que non abusan severamente de drogas cun IMC superior a 40 kg / m² (rango: 42-60 kg / m²) e controis saudables sen abusar de drogas 10 (rango: 21-28 kg / m.)²).

A rede común

A identificación de circuítos cerebrais superpostos que son activados por indicios de alimentos e drogas podería axudar a identificar estratexias de tratamento que poden beneficiar tanto aos toxicómanos como aos obesos. As recompensas naturais liberan dopamina no estriato ventral, que se cre que subxacen aos seus efectos gratificantes. Non obstante, con exposición repetida á recompensa, os aumentos de dopamina transfírense da recompensa ás indicacións que os predicen (Schultz, et al. 1997), provocando así o impulso motivacional necesario para garantir comportamentos necesarios para o consumo de recompensas (Pasquereau e Turner 2013). A exposición repetida a drogas de abuso tamén orixina un condicionamento. Deste xeito, as respostas condicionadas para alimentos e drogas trasladan a motivación incentiva aos estímulos acondicionados que prognostican a recompensa (Berridge e Robinson 2003).

Curiosamente mostramos que as rexións dopaminérxicas desactivadas pola exposición ás recompensas, incluído o estriato ventral (tanto para alimentos e medicamentos) como o hipotálamo e o cerebro medio (para os alimentos)Táboa 2 Fig 4), que é consistente coas propiedades inhibitorias do DA en primates non humanos (West and Grace 2002) e nos humanos (Volkow, et al. 2010b) e cos aumentos de DA no estriado tras indicios de drogas en consumidores de cocaína (Volkow, et al. 2006) e tazas de alimentos nos controis (Volkow, et al. 2002). Todos os fármacos adictivos aumentan o DA no estriat ventral (NAc) (Koob 1992), e os seus efectos gratificantes están asociados a estes aumentos na liberación de DA (Drevets, et al. 2001; Volkow, et al. 1999b; 2009 sabio). Os alimentos tamén poden aumentar o DA no estriat ventral (de Araujo, et al. 2008; Norgren, et al. 2006) e son moi gratificantes (Lenoir, et al. 2007). O cerebel e a insula, pola súa banda, mostraron unha activación máis forte para a cocaína e as comidas dos alimentos que para as neutras (Táboa 2 Fig 4). Estes resultados son consistentes coa activación do cerebelo e da insula durante a percepción do gusto en condicións de fame (Haase, et al. 2009) e con cerebel (Grant, et al. 1996) e activación insular en consumidores de cocaína expostos a manchas de cocaína (Wang, et al. 1999). Ademais, cando están expostos a indicios de cocaína, os consumidores de cocaína indicaron que inhibisen a súa ansia de desactivar a insula (Volkow, et al. 2010a) e os danos na insula poden perturbar a adicción ao tabaquismo (Naqvi, et al. 2007). De feito, a insula é cada vez máis recoñecida como un substrato neural crítico para a adicción, en parte, mediando a conciencia interoceptiva sobre a ansia de drogas (Naqvi e Bechara 2010). Os nosos resultados difiren dos obtidos en ratas adestradas para asociar olfatos coa dispoñibilidade dun reforzador (cocaína intravenosa / sacarosa oral), que mostran diferente actividade cerebral na NAc para a cocaína que para a sacarosa (Liu, et al. 2013). Esta discrepancia pode reflectir as diferenzas entre as especies (humanos adictos fronte ás ratas expostas á cocaína), o uso de cheiros fronte a sinais visuais e confunde os efectos da anestesia utilizada para os estudos de roedores.

A activación cerebelosa foi máis forte para as cocaína e as comidas que para as neutras, o que é consistente con estudos previos que documentan un papel do cerebel na aprendizaxe baseada en recompensas (Thoma, et al. 2008), memoria inducida pola cocaína (Carbo-Gas, et al. 2013) e na regulación das funcións viscerais e control da alimentación (Haines, et al. 1984). A activación cerebral aos alimentos e as cocaína diminuíu co uso de cocaína durante anos (Táboa 4). Este descubrimento é consistente coas respostas cerebrais máis débiles dos suxeitos de cocaína en comparación cos controis (Bolla, et al. 2004; Goldstein, et al. 2009; Hester e Garavan 2004; Li, et al. 2008; Moeller, et al. 2010; Volkow, et al. 2010b), e cos nosos resultados anteriores demostrando que os aumentos do metabolismo cerebeloso observados tras un reto cun medicamento estimulante intravenoso (metilfenidato) foron correlacionados coa dispoñibilidade de receptores estriatos D2 / D3 (Volkow, et al. 1997a), que adoitan diminuír nos consumidores de cocaína (Martinez, et al. 2004; Volkow, et al. 1993b; Volkow, et al. 1990).

En comparación con indicios neutros, a cocaína / comida tamén provocou un aumento da activación no OFC lateral, cortizas inferiores frontais e premotoras e unha desactivación máis intensa en áreas rvACC, precuneus e visuais (Táboa 1). Estudos anteriores demostraron que en comparación con indicios neutros, as probas de comida son significativas activación respostas na insula, córtex somatosensorial, cortiza parietal e visual (Cornier, et al. 2013), e os nenos con risco de obesidade mostran unha activación máis intensa para as notas de alimentos na córtex somatosensorial (Stice, et al. 2011). Ademais, a insula anterior, frontal inferior e OFC están interconectadas co estriato por proxeccións cortico-estriadas moduladas por DA (Haber 2003) e desempeñar papeis importantes no control inhibitorio, toma de decisións, regulación emocional, motivación e atribución de saliencia (Goldstein e Volkow 2002; Phan, et al. 2002; Volkow, et al. 1996). Ademais, o volume de materia gris de OFC demostrou correlacións negativas co IMC en drogodependentes e controis de cocaína, así como con anos de consumo de cocaína en adictos á cocaína (Smith, et al. 2013), que tamén podería reflectir os efectos da cocaína en rexións que subxacen ás respostas naturais de recompensas como o OFC.

Redes diferenciais

As sinais de cocaína producían unha forte activación do resonancia magnética en cortizas cerebelosas, occipitais e prefrontales e unha maior desactivación en rvACC e estriat ventral que as sinais neutras. Estes resultados son consistentes cos aumentos metabólicos relacionados coa ansia de PFC, lóbulo temporal medial e cerebel (Grant, et al. 1996) e coa diminución metabólica do estriat ventral (Volkow, et al. 2010b) e o fluxo sanguíneo cerebral diminúe nos ganglios basais (Childress, et al. 1999) en persoas dependentes de cocaína durante os paradigmas de estimulación da cocaína.

As sinais de alimentos producían unha activación máis forte do RMN que as sinais neutras nas cortizas insulares, gustativas e de asociación visual, e unha maior desactivación en rvACC, hipotálamo, cerebro medio e cortiza visual primaria, precuneus e gyrus angular. Mentres que as indicios de cocaína non activaron BA 43 (cortiza gustativa; Táboa 2) significativamente entre os suxeitos, as respostas de resonancia magnética en xestos de alimentos en BA 43 foron significativas (Táboa 2) e correlacionado positivamente coa dispoñibilidade de receptores DA D2 / D3 no estriat ventral (Fig 2C), o que suxeriría a modulación dopaminérxica desta rexión cerebral. Apoiaron isto foron as correlacións significativas entre as respostas de activación de resonancia magnética na córtex gustativa e a valencia de alimentación (Táboa 4), xa que DA modula o valor das recompensas dos alimentos (Volkow, et al. 2012b).

A desactivación nas rexións posteriores da DMN foi maior para os alimentos que para as cocaína. A activación do DMN asociouse coa xeración de pensamentos espontáneos durante o errante da mente (Mason, et al. 2007) e a súa desactivación prodúcese durante a realización de tarefas cognitivas que requiren atención (Fox, et al. 2005). É importante destacar que o grao de desactivación de DMN durante a atención que demanda tarefas cognitivas varía segundo as tarefas (Tomasi, et al. 2006), probablemente reflicta o grao de supresión de pensamentos espontáneos. Así, unha desactivación máis débil do DMN para as cocaína que para as comidas podería reflectir un maior grao de xeración de pensamentos espontáneos durante as cocaína que durante as comidas. Isto podería reflectir as diferenzas parciais na liberación de dopamina entre as notas de comida e as cocaína porque os aumentos de DA están asociados á desactivación de DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009). A correlación negativa observada entre os receptores D2 / D3 no estriado dorsal e as respostas fMRI en cuneus, de xeito que canto máis altos son os niveis de receptores, maior será a desactivación do cuneo, é consistente co papel inhibidor da DA no DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009).

Os sinais BOLD-fMRI neste estudo non foron significativamente diferentes entre os días de estudo, o que suxire unha menor variabilidade entre as e os suxeitos. Ademais, a fiabilidade do test-retest dos patróns de activación e desactivación orixinados polos sinais foi similar á das tarefas estándar de memoria de traballo fMRI que usan deseños bloqueados (Bennett e Miller 2013). En concreto, a fiabilidade dos sinais fMRI oscilaba entre 0.4 (fiabilidade moderada) e 0.8 (alta fiabilidade), suxerindo tamén unha menor variabilidade da activación cerebral a comidas de cocaína e alimentos para as medidas dentro do suxeito que entre asuntos.

Ao interpretar os nosos resultados, consideramos a posibilidade de que os consumidores de cocaína poidan ser especialmente sensibles ás recompensas (recompensa natural e de drogas), o que á súa vez pode contribuír á súa vulnerabilidade por dependencia (Saunders e Robinson 2013). Ademais, nos nosos resultados a valencia das cocaína está relacionada coa valencia das notas de coherencia, coherente cunha sensibilidade común á reactividade xeral.Saunders e Robinson 2013). Non podemos excluír, polo tanto, a posibilidade de que as diferenzas que observamos nos consumidores de cocaína puidesen preceder o consumo de drogas e fagan que fosen máis vulnerables ao consumo de cocaína. A este respecto, tería sido desexable incluír un grupo de control para avaliar a especificidade dos efectos para os alimentos e as cocaína nos adictos fronte aos non adictos e determinar se a súa sensibilidade ás tentas de alimentos tamén difiren entre os grupos. Postulamos que as diferenzas entre as respostas de comportamento e a activación cerebral derivadas das notas de comida fronte ás cocaína serían significativamente maiores para os controis que para os consumidores de cocaína. Ademais, empregamos [¹¹Raclopride C, que mapea a dispoñibilidade dos receptores D2 / D3, e sería desexable empregar radiotracer que nos axudase a distinguir entre a contribución dos receptores D2 e a dos receptores D3. Ademais, [¹¹O raclopride C é sensible á competencia ao DA endóxena (Volkow, et al. 1994), polo que non podemos determinar se a asociación coa activación cerebral reflicte diferenzas nos niveis de receptores D2 / D3 ou a competencia de dopamina co radiotrasador para unirse a receptores D2 / D3. Non obstante, desde que nós e outros demostramos constantemente que os consumidores de cocaína mostran unha diminución da liberación de DA (Volkow, et al. 2011b) é moi probable que as diferenzas na activación cerebral reflictan diferentes niveis de receptores D2 / D3 no estriato. Ademais, a sesión fMRI precedeu á dixitalización PET por minutos 60 e podería ter aumentado o lanzamento endóxeno de DA, reducindo sistematicamente o BP_ND medidas. Non obstante, os aumentos na liberación de DA provocados polos indicios son rápidos e duradeiros (minutos 2-3) (Erhardt, et al. 2002) e, polo tanto, espérase que a liberación de DA volvese á base durante o procedemento de comprobación PET. Non obstante, porque non podemos corroborar a súa ausencia, a liberación de DA durante a RMN é un factor confuso no noso estudo.

Os nosos resultados mostran que os alimentos e as cocaína utilizaron unha rede común modulada polos receptores DA D2 / D3 que inclúe cerebelos, insula, frontal inferior, OFC, ACC, cortices somatosensoriais e occipitais, estriat ventral e DMN. As tazas de alimentos producíronse máis fortes activación respostas que as indicios de cocaína na insula posterior e no xiro postcentral, maior desactivación en rexións de DMN e hipotálamas e menor activación en córtizas temporais e parietais. As respostas de activación do cerebro a alimentos e cocaína nas rexións corticais prefrontal e temporal implicadas nos procesos de recompensa aumentaron coa valencia das sinais e foron correlacionadas cos receptores D2 / D3; consistente cun substrato neuronal común para o valor de indicios naturais e farmacéuticos que se modulan mediante a sinalización mediada polo receptor D2 / D3.

Este traballo foi realizado co apoio dos Institutos Nacionais de Abuso de Alcohol e Alcoholismo (2RO1AA09481).

Os autores non reportan intereses financeiros biomédicos ou posibles conflitos de interese.

• Bennett C, Miller M. Fiabilidade RMF: Influencias da tarefa e deseño experimental. Cogn afectan a Neurosci de Behav. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. A experiencia anterior de etanol potencia a plasticidade sináptica dos receptores de NMDA na área tegmental ventral. J Neurosci. 2011; 31: 5205 – 5212. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Berridge K, Robinson T. Recompensa novedosa. Tendencias Neurosci. 2003; 26 (9): 507 – 513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. A liberación condicionada da dopamina en humanos: unha tomografía de emisión de positrones [11C], raclopride con amfetamina. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998 – 4003. [PubMed]
• Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadete J, Kimes A. Disfunción cortical prefrontal en abusadores de cocaína abstinentes. J Neuropsichiatry Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456 – 464. outros. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Ligazóns J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Sistemas neurais e ansia de cocaína inducida polo cu. Neuropsicofarmacoloxía. 2002; 26 (3): 376 – 386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. Os filtros de paso baixo espacial K-space poden aumentar artefactos de perda de sinal na imaxe eco-planar. Control de procesos de sinal biomédico. 2008; 3 (1): 107 – 114. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Detección de movemento baseada no espazo para imaxes de resonancia magnética funcional. NeuroImage. 2003; 20: 1411 – 1418. [PubMed]
• Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Involucrando o cerebel na memoria inducida pola cocaína: patrón de expresión cFos en ratos adestrados para adquirir condicionados preferencia pola cocaína. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub antes de imprimir] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Activación límbica durante o desexo de cocaína inducido por cue. Son J Psiquiatría. 1999; 156 (1): 11-18. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Diferencias na resposta neuronal aos alimentos en resistencia á obesidade en comparación con individuos propensos a obesidade. Comportamento do fisiol. 2013; 110-111: 122 – 128. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Actividade cerebral inducida por Cue en xogadores patolóxicos. Psiquiatría de Biol. 2005; 58 (10): 787 – 795. [PubMed]
• de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Recompensa alimentaria a falta de sinalización do receptor gustativo. Neuron. 2008; 57 (6): 930 – 941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. As interaccións directas entre a amígdala basolateral e o núcleo accumbens suben o comportamento que busca a cocaína por razón de ratos. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167 – 7173. [PubMed]
• Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Efectos diferenciais do núcleo acumbens inactivacións do núcleo, da cuncha ou do estriado dorsal na persistencia, recepción ou reintegración de resposta para un reforzador acondicionado emparejado por fármacos. Neuropsicofarmacoloxía. 2008; 33 (6): 1413 – 1425. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, Prezo J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. A liberación de dopamina inducida pola amfetamina no estriatum ventral humano correlaciona coa euforia. Psiquiatría de Biol. 2001; 49 (2): 81 – 96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Respostas excitadoras e inhibitorias das neuronas dopaminas na área tegmental ventral á nicotina. Sinapsis. 2002; 43 (4): 227 – 237. [PubMed]
• Primeiro M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Entrevista clínica estruturada para trastornos do eixo I DSM-IV - Edición do paciente (SCID-I / P, versión 2.0) Departamento de investigación biométrica, Instituto psiquiátrico do estado de Nova York; Nova York: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. O cerebro humano está intrinsecamente organizado en redes funcionais dinámicas e anticorrelacionadas. Proc Natl Acad Sci EU A. 2005; 102 (27): 9673 – 9678. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Un papel da dopamina no procesamento de medicamentos nos pacientes dependentes de heroína. Eur Neuropsicofarmacol. 2004; 14 (6): 503 – 508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, CD Frith, JB Poline, Heather JD, Frackowiak RSJ. Rexistro espacial e normalización de imaxes. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165 – 189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. A ansia de cocaína inducida por Cue: especificidade neuroanatómica para consumidores e estímulos de drogas. Am J Psiquiatría. 2000; 157 (11): 1789 – 1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Hipoactivaciones de córtice cingular anterior para unha tarefa emocionalmente destacada na adicción á cocaína. Proc Natl Acad Sci EU A. 2009; 106 (23): 9453 – 9458. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. A drogodependencia e a súa base neurobiolóxica subxacente: evidencia de neuroimaginación para a implicación da córtex frontal. Am J Psiquiatría. 2002; 159 (10): 1642 – 52. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Grace A. O modelo tónico / fásico da regulación do sistema de dopamina e as súas implicacións para comprender a ansia de alcohol e psicostimulantes. Adicción. 2000; 95 (Supp 2): S119 – S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. As funcións cognitivas do núcleo caudato. Neurobiol Prog. 2008; 86 (3): 141 – 155. [PubMed]
• Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Activación de circuítos de memoria durante a ansia de cocaína provocada por un cue. Proc Natl Acad Sci EU A. 1996; 93 (21): 12040 – 12045. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Activación cortical en resposta a estímulos gustosos puros durante os estados fisiolóxicos da fame e saciedade. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008 – 1021. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Haber S. Os ganglios basais primates: redes paralelas e integrativas. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317 – 330. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. A rede integradora de ganglios cortico-basais: o papel do tálamo. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69 – 74. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Vías hipotalamo-cerebelosa e cerebello-hipotalámica: unha revisión e hipótese sobre circuítos cerebelosos que poden influír no comportamento afectivo nos centros autónomos. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198 – 220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Bloqueo da activación cerebral inducida por cue de alcohólicos abstinentes por unha soa administración de amisulprida medida con fMRI . Alcohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349 – 1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Disfunción executiva na adicción á cocaína: evidencias de actividade frontal, cingulado e cerebelosa discordantes. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017 – 11022. [PubMed]
• Kilts C, R bruta, Ely T, Drexler K. Os correlacións neuronais da ansia inducida por indicios en mulleres dependentes da cocaína. Am J Psiquiatría. 2004; 161 (2): 233 – 241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, R Bruto, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Actividade neuronal relacionada coa ansia de drogas na adicción á cocaína. 2001; 58 (4): 334 – 341. [PubMed]
• Koob G. Mecanismos neuronais de reforzo das drogas. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171 – 191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Príncipe C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Cambios e recaída da actividade cerebral inducida por Cue en pacientes dependentes da cocaína. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31 (3): 644 – 650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. A intensa dozura supera a recompensa da cocaína. Plos Un. 2007; 2: e698. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Correlacións neuronais do control de impulsos durante a inhibición do sinal de parada en homes dependentes da cocaína. Neuropsicofarmacoloxía. 2008; 33 (8): 1798 – 1806. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. O núcleo caudato dorsolateral diferencia a cocaína das pistas naturais contextuais asociadas á recompensa. Proc Natl Acad Sci EU A. 2013; 110 (10): 4093 – 4098. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Análise gráfica de unión de radioliganda reversible a partir de medidas de actividade do tempo aplicadas a estudos de [N-11C-metil] - (-) - PET de cocaína en suxeitos humanos. J Metab do fluxo de sangue cerebral. 1990; 10 (5): 740 – 747. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. A activación cerebral asociada con sesgo atencional en fumadores está modulada por un antagonista da dopamina. Neuropsicofarmacoloxía. 2012; 37 (13): 2772 – 2779. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Plasticidade sináptica evocada por cocaína: a persistencia no VTA desencadea adaptacións no NAc. Neurosci Nat. 2009; 12 (8): 1036 – 1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Dependencia de cocaína e dispoñibilidade do receptor d2 nas subdivisións funcionais do estriatum: relación co comportamento que busca a cocaína. . Neuropsicofarmacoloxía. 2004; 29 (6): 1190 – 1202. outros. [PubMed]
• Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Mentes errantes: a rede predeterminada e o pensamento independente do estímulo. Ciencia. 2007; 315 (5810): 393 – 395. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. A quinta edición do índice de severidade da adicción. J Tratamento de abuso de substancias. 1992; 9: 199 – 213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Memoria de traballo activación da RMN en suxeitos dependentes da cocaína: Asociación con resposta ao tratamento. Neuroimaginación psicolóxica. 2010; 181: 174 – 182. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Imaxe cerebral de 18F-fallypride en voluntarios normais: análise de sangue, distribución, estudos de retest de proba e avaliación preliminar da sensibilidade aos efectos do envellecemento. receptores de dopamina D-2 / D-3. Sinapsis. 2002; 46 (3): 170 – 188. [PubMed]
• Naqvi N, Bechara A. A insula e a drogadicción: unha visión interoceptiva do pracer, as urxencias e a toma de decisións. Función estrutural do cerebro. 2010; 214 (5-6): 435 – 450. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. O dano á insula perturba a adicción ao tabaquismo. Ciencia. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Recompensa gustatoria e o núcleo accumbens. Comportamento do fisiol. 2006; 89 (4): 531 – 535. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Factores condicionantes do abuso de drogas: poden explicar a compulsión? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15-22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Sinalización de dopamina crónica de cocaína durante a intoxicación por cocaína e desequilibra D1 sobre a sinalización do receptor D2. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827 – 15836. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Codificación limitada do esforzo das neuronas dopaminas nunha tarefa de compensación custo-beneficio. 2013; 33 (19): 8288 – 82300. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Neuroanatomía funcional da emoción: unha metaanálise de estudos de activación de emocións en PET e resonancia magnética. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331 – 348. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. A liberación de dopamina subsecunda promove a procura de cocaína. Natureza. 2003; 422 (6932): 614 – 618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Correlacións neuronais da ansia de drogas inducida polo estrés e inducida polo cue: influencias do sexo e cocainependencia. Am J Psiquiatría. 2012; 169 (4): 406 – 414. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Salamona J, Correa M. As misteriosas funcións de motivación da dopamina mesolímbica. Neuron. 2012; 76 (3): 470 – 485. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Saunders B, Robinson T. Variación individual na tentación de resistir: Implicacións para a adicción. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Schultz W, Dayan P, Montague P. Un substrato neural de predición e recompensa. Ciencia. 1997; 275 (5306): 1593 – 1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Correlacións intraclásicas: usos para avaliar a fiabilidade dos raters. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420 – 428. [PubMed]
• Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Descenso superposto do volume de materia gris orbitofrontal relacionado co consumo de cocaína e o índice de masa corporal. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. A mocidade en risco de obesidade mostra unha maior activación das rexións estriais e somatosensoriais aos alimentos. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360 – 4366. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Mapear a conectividade metabólica do cerebro en ratas espertadas con μPET e estimulación optogenética. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343 – 6349. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. O cerebelio está implicado na aprendizaxe de reversión baseada en recompensas. Cerebel. 2008; 7 (3): 433 – 443. [PubMed]
• Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticidade no sistema de dopamina mesolímbica e adicción á cocaína. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 342. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. O fMRI-O ruído acústico altera a activación cerebral durante tarefas de memoria de traballo. Neuroimage. 2005; 27: 377 – 386. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Patróns comúns de desactivación durante a memoria de traballo e tarefas de atención visual: Un estudo fMRI intra-suxeito en 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694 – 705. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Disfunción da vía estriatocortical en dependencia e obesidade: diferenzas e semellanzas. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1 – 19. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Os transportadores de dopamina en Striatum se relacionan coa desactivación na rede de modos predeterminados durante a atención visuospatial. PLOS UN. 2009; 4 (6): e6102. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Etiquetado anatómico automatizado de activacións en SPM empregando unha parcelación anatómica macroscópica do cerebro monográfico MNI MRI. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273 – 289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Adestramento e garantía de calidade coa entrevista clínica estruturada para DSM-IV (SCID-I / P). Res psiquiatría. 1998; 79 (2): 163 – 173. [PubMed]
• Dependencia de Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Cocaína: hipótese derivada de estudos de imaxe realizada con PET. J Add Add Dis. 1996; 15 (4): 55 – 71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reproductibilidade de medidas repetidas de unión de carbono-11-raclopride no cerebro humano. J Nucl Med. 1993a; 34: 609 – 613. al e. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. O control cognitivo da ansia de drogas inhibe as rexións de recompensa cerebral en maltratadores de cocaína. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536 – 2543. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Baler R. Recompensa, a dopamina e o control da inxesta de alimentos: implicacións para a obesidade. Tendencias Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37 – 46. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Asociación de ansias inducidas por metilfenidato con cambios no metabolismo estriato-orbitofrontal dereito en maltratadores de cocaína: implicacións na adicción. Am J Psiquiatría. 1999a; 156 (1): 19 – 26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Efectos do metilfenidato sobre o metabolismo rexional da glicosa cerebral en humanos: relación cos receptores D2 da dopamina. Am J Psiquiatría. 1997a; 154 (1): 50 – 55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Diminución da resposta dopaminérxica estriada en suxeitos dependentes da cocaína desintoxicada. Natureza. 1997b; 386 (6627): 830 – 833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Os efectos reforzantes dos psicostimulantes en humanos están asociados a aumentos de dopamina cerebral e ocupación de receptores de D (2). J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409 – 415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. A motivación alimentaria "nonedónica" en humanos implica a dopamina no estriat dorsal e o metilfenidato amplifica este efecto. Sinapsis. 2002; 44 (3): 175 – 180. outros. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Competición endóxena de dopamina con raclopride [11C] no cerebro humano. Sinapsis. 1994; 16 (4): 255 – 262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Circuítos de adicción no cerebro humano. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321 – 336. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Recompensa sobre alimentos e drogas: circuítos superpostos na obesidade e na adicción. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub antes de imprimir]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Adicción: máis alá dos circuítos de recompensa de dopamina. Proc Natl Acad Sci EU A. 2011b; 108 (37): 15037 – 15042. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cues de cocaína e dopamina no estriat dorsal: mecanismo de ansia na adicción á cocaína. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583 – 6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. A dimensionalidade adictiva da obesidade. Psiquiatría de Biol. 2013; 73 (9): 811 – 818. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. O metilfenidato atenúa a inhibición do cerebro límbico despois da exposición a cocaína en consumidores de cocaína. PLOS UN. 2010b; 5 (6): e11509. outros. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, DJ Schlyer, Dewey SL, Wolf AP. A diminución da dispoñibilidade de receptores de dopamina D2 está asociada a un reducido metabolismo frontal nos consumidores de cocaína. Sinapsis. 1993b; 14 (2): 169 – 177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Efectos do abuso de cocaína crónica en receptores de dopamina postsináptica. Am J Psiquiatría. 1990; 147: 719 – 724. outros. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Liberación fásica de dopamina en condutas apetitivas e drogodependencias. 2009; 2: 195 – 213. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. A diminución da actividade da dopamina prevé a recaída en maltratadores de metanfetamina. Mol Psiquiatría. 2011; 17 (9): 918 – 925. outros. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Efecto da terapia combinada de naltrexona e bupropión sobre a reactividade do cerebro ás pistas alimentarias. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Actividade de descanso reforzada da corteza somatosensorial oral en suxeitos obesos. Neurorreporto. 2002; 13 (9): 1151 – 1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Activación metabólica cerebral rexional durante ansia provocada polo recordo de experiencias farmacéuticas anteriores. Life Sci. 1999; 64 (9): 775 – 784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Dopamina cerebral e obesidade. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Control do comportamento que busca cocaína por estímulos asociados a fármacos en ratas: efectos sobre a recuperación de niveis de dopamina extrapelados e operantes en amígdala e nucleo accumbens. Proc Natl Acad Sci EU A. 2000; 97 (8): 4321 – 4326. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• West A, Grace A. Opostas influencias da activación dopamina endóxena D1 e do receptor D2 sobre estados de actividade e propiedades electrofisiolóxicas das neuronas estriatais: estudos que combinan rexistros intracelulares in vivo e microdialyse inversa. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294 – 304. [PubMed]
• Wise R. Funcións para o nigrostriatal, non só mesocorticolímbico, dopamina en recompensa e adicción. Tendencias Neurosci. 2009; 32: 517 – 524. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Aumento da ocupación de receptores de dopamina no estriato humano durante a ansia de cocaína provocada por cu. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31 (12): 2716 – 2727. outros. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Unha análise estatística tridimensional para estudos de activación de CBF no cerebro humano. J Metab do fluxo de sangue cerebral. 1992; 12 (6): 900 – 918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. A unión dos receptores D2 da dopamina estriatal e a liberación de dopamina durante a ansia provocada por cues en machos dependentes recentemente de opiáceos abstinentes. Eur Neuropsicofarmacol. 2008; 18 (4): 262 – 270. [PubMed]