Os patróns de conectividade estrutural cerebral diferencian o peso normal dos sujetos con sobrepeso (2015)

Cambiar a:

Abstracto

Fondo

As alteracións no compoñente hedonico das condutas inxestivas implicáronse como posible factor de risco na fisiopatoloxía dos individuos con sobrepeso e obesidade. A evidencia de neuroimaginación de individuos con aumento do índice de masa corporal suxire alteracións estruturais, funcionais e neuroquímicas na rede de recompensa estendida e redes asociadas

Visar

Aplicar unha análise de patróns multivariantes para distinguir aos suxeitos normais de peso e sobrepeso baseados en medicións de gris e materia branca.

Methods

Imaxes estruturais (N = 120, sobrepeso N = 63) e imaxes tensoriais de difusión (DTI) (N = 60, sobrepeso N = 30) obtivéronse de suxeitos control sanos. Para a mostra total, a idade media para o grupo con sobrepeso (femias = 32, homes = 31) foi de 28.77 anos (DE = 9.76) e para o grupo de peso normal (femias = 32, homes = 25) foi de 27.13 anos (DE = 9.62 ). A segmentación rexional e a parcelación das imaxes cerebrais realizouse usando Freesurfer. Realizouse unha tractografía determinista para medir a densidade de fibra normalizada entre rexións. Utilizouse un enfoque de análise de patróns multivariantes para examinar se as medidas cerebrais poden distinguir o sobrepeso dos individuos de peso normal.

Resultados

1 Clasificación da materia branca: O algoritmo de clasificación, baseado en firmas 2 con conexións rexionais 17, obtivo un 97% de precisión na discriminación de individuos con sobrepeso de individuos con peso normal. Ambas as dúas firmas cerebrais, observouse unha maior conectividade como indexada polo aumento da densidade de fibra en exceso de peso en comparación co peso normal entre as rexións da rede de recompensa e as rexións do control executivo, excitación emocional e redes somatosensoriais. En contraste, atopouse o patrón oposto (diminución da densidade de fibra) entre a corteza prefrontal ventromedial e a insula anterior e entre o tálamo e as rexións da rede de control executivo. 2 Clasificación da materia gris: O algoritmo de clasificación, baseado en firmas 2 con características morfolóxicas 42, obtivo un 69% de precisión na discriminación do exceso de peso do peso normal. En ambas as rexións da recompensa, asociáronse saneamento, control executivo e excitación emocional descargar valores morfolóxicos en individuos con sobrepeso en comparación cos individuos de peso normal, mentres que se observou o patrón contrario para as rexións da rede somatosensorial.

Conclusións

1 Un aumento do IMC (é dicir, suxeitos con sobrepeso) está asociado a distintos cambios na materia gris e na densidade de fibras do cerebro. 2 Os algoritmos de clasificación baseados na conectividade entre as materias brancas implican rexións da recompensa e redes asociadas poden identificar obxectivos específicos para estudos mecanísticos e desenvolvemento de medicamentos futuros dirixidos a comportamentos inxestivos anormais e en exceso de peso / obesidade.

Palabras clave: Obesidade, sobrepeso, materia gris morfolóxica, conectividade anatómica das materias brancas, rede de recompensas, análise multivariante, algoritmo de clasificación
Abreviaturas: HC, control saudable; IMC, índice de masa corporal; HAD, Escala de ansiedade hospitalaria e Depresión; TR, tempo de repetición; TE, eco do tempo; FA, ángulo flip; GLM, modelo lineal xeral; RMI, resonancia magnética ponderada por difusión; FOV, campo de vista; GMV, volume de materia gris; SA, superficie; TC, grosor cortical; MC, curvatura media; DTI, imaxe de tensor de difusión; FACT, asignación de fibras mediante seguimento continuo; SPSS, paquete estatístico para as ciencias sociais; ANOVA, análise da varianza; FDR, taxa de descubrimento de falsos; sPLS-DA, menos cadrados parciais para a análise da discriminación; VIP, importancia variable na proxección; PPV, valor preditivo positivo; NPV, valor preditivo negativo; VTA, área tegmental ventral; OFG, xiro orbitofrontal; PPC, córtex parietal posterior; dlPFC, cortiza prefrontal dorsolateral; vmPFC, cortiza prefrontal ventromedial; aMCC, cortiza cingulada media anterior; sgACC, cortiza cingulada anterior subxenual; ACC, córtex cingular anterior

1.0. Introdución

A Organización Mundial da Saúde estima que case medio billón de adultos son obesos e máis do dobre que os adultos teñen sobrepeso, o que contribúe ao aumento de enfermidades como a diabetes, as enfermidades cardiovasculares e o cancro e provocando a morte de polo menos 2.8 millóns de persoas. todos os anos (Organización Mundial da Saúde (OMS), 2014). Só en América, ata 34.9% adultos son obesos e o dobre de adultos (65%) teñen sobrepeso ou obesidade (Centro para o control de enfermidades (CDC), 2014). A carga económica e sanitaria de sobrepeso e obesidade segue a aumentar os custos de asistencia sanitaria ata os $ 78.5 millóns de dólares (Finkelstein et al., 2009), e séguense gastando miles de millóns de dólares en tratamentos e intervencións ineficaces (Loveman et al., 2011; Terranova et al., 2012). A pesar de varios esforzos dirixidos a identificar a fisiopatoloxía subxacente do sobrepeso e a obesidade, a comprensión actual segue sendo insuficiente.

Os factores ambientais e xenéticos desempeñan un papel no desenvolvemento de seres humanos con sobrepeso e obesidade (Calton e Vaisse, 2009; Choquet e Meyre, 2011; Dubois et al., 2012; El-Sayed Moustafa e Froguel, 2013). Estudos recentes de neuroimaginación demostraron que o índice de masa corporal maior (IMC) está asociado a alteracións no funcionamento (tarefa e estado de repouso) (Connolly et al., 2013; Garcia-Garcia et al., 2013; Kilpatrick et al., 2014; Kullmann et al., 2012), morfometría de materia gris (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010) e propiedades da materia branca (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011), suxerindo un posible papel do cerebro na fisiopatoloxía do sobrepeso e a obesidade (Das, 2010). Estes estudos implican en gran parte rexións da rede de recompensas (Kenny, 2011; Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2008; Volkow et al., 2011) e tres redes estreitamente relacionadas co salienzo (Garcia-Garcia et al., 2013; Morrow et al., 2011; Seeley et al., 2007a), control executivo (Seeley et al., 2007b) e excitación emocional (Menon e Uddin, 2010; Zald, 2003) (Fig 1).

Fig 1 

Rexións da rede de recompensas e redes asociadas. 1 Rede de recompensas: hipotálamo, córtex orbitofrontal (OFC), nucleus accumbens, putamen, área tegmental ventral (VTA), substantia nigra, rexións do cerebro medio (caudato, pallidum, hipocampo). 2 Saliencia ...

O estudo actual tiña como obxectivo probar a hipótese xeral de que as interaccións entre rexións destas redes difiren entre individuos con sobrepeso en comparación con individuos de peso normal, e aplicamos a gran escala o procesamento de datos de neuroimaginación de última xeración, a visualización e a análise de patróns multivariados para probar. esta hipótese. A dispoñibilidade de tuberías e algoritmos estatísticos de procesamento de datos máis eficientes e computacionalmente intensivos permite unha caracterización morfolóxica e anatómica máis ampla do cerebro en individuos con IMC elevada en comparación con individuos con peso normal. A análise de clasificación de patróns multivariado proporciona os medios para examinar o patrón distribuído das rexións que discriminan o exceso de peso en comparación cos individuos con peso normal.

Neste estudo, un algoritmo de aprendizaxe supervisado aplícase a medidas de morfometría cerebral rexional e densidade de fibras de materia branca (unha medida de conectividade entre rexións cerebrais específicas) para probar a hipótese de que o estado de sobrepeso está asociado a distintos patróns ou firmas cerebrais que comprenden rexións de a recompensa, salencia, control executivo e excitación emocional. Os resultados suxiren que a conectividade rexional, e menos a morfometría cerebral, pode usarse para discriminar o exceso de peso en comparación cos individuos con peso normal. Os resultados proporcionan un algoritmo predictivo baseado na imaxe cerebral multimodal e identifican obxectivos específicos para investigacións mecánicas posteriores.

2.0 Métodos

2.1. Participantes

A mostra total estaba composta por 120 voluntarios de control saudable da man dereita (HC) inscritos en estudos de neuroimaginación no Centro de Neurobioloxía do Estrés entre 2010 e 2014. Os temas foron contratados a través de anuncios publicados na comunidade de UCLA e Los Ángeles. Todos os procedementos cumpriron os principios da Declaración de Helsinki e foron aprobados polo Consello de revisión institucional de UCLA (números de aprobación 11-000069 e 12-001802). Todos os suxeitos proporcionaron o seu consentimento escrito. Todos os suxeitos foron clasificados como saudables despois dunha avaliación clínica que incluíu unha 5.0 Mini-Internacional Neuropsiquiátrica Entrevista Plus XNUMX (Sheehan et al., 1998). Entre os criterios de exclusión incluíronse o abuso de substancias, o embarazo, a dependencia do tabaco, a cirurxía abdominal, os factores de risco vascular, a cirurxía de adelgazamento, o exercicio excesivo (máis de 1 h todos os días e os corredores de maratón) ou a enfermidade psiquiátrica. Aínda que a miúdo se asociaron cun aumento do IMC, os suxeitos con hipertensión, diabetes ou síndrome metabólica foron excluídos para reducir a heteroxeneidade da poboación. Ademais, os suxeitos con trastornos alimentarios, incluídos trastornos dixestivos ou alimentarios como a anorexia ou a bulimia nerviosa foron excluídos pola mesma razón. Aínda que se considera sobrepeso un IMC = 25-29.9, no noso estudo identificouse como o grupo con IMC elevado. Os suxeitos de peso normal foron recrutados cun IMC <25 e no noso estudo identificouse como o grupo normal de IMC. Ningún suxeito superou as 400 libras debido aos límites de peso de exploración por resonancia magnética.

2.2 Características da mostra

Os cuestionarios validados completáronse antes de dixitalizar e usáronse para medir os síntomas actuais de ansiedade e depresión (Escala de ansiedade e depresión hospitalaria (HAD)) (Zigmond e Snaith, 1983). A escala HAD é unha escala de ítems 14 de autoavaliación que avalía os síntomas de ansiedade e depresión actuais en suxeitos na liña base (Zigmond e Snaith, 1983). Ademais, os suxeitos xa sufriron unha entrevista psiquiátrica estruturada (Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI) para medir a enfermidade psiquiátrica pasada ou actual (Sheehan et al., 1998).

2.3 adquisición de resonancia magnética

2.3.1 Resonancia magnética estrutura (gris)

Temas (N = 120, IMC elevado N = 63) dixitalizáronse nun 3.0 Tesla Siemens TRIO despois de que se empregase un explorador sagital para situar a cabeza. Os escaneos estruturais obtivéronse a partir de 4 secuencias de adquisición diferentes usando un protocolo de eco gradiente rápido (MP-RAGE) preparado por magnetización sagital tridimensional de alta resolución tridimensional e os detalles de dixitalización son: 3. Tempo de repetición (TR) = 1 ms, tempo de eco (TE) = 1 ms, ángulo de rotación (FA) = 2200, 3.26 mm3 tamaño voxel. 2. TR = 2200 ms, TE = 3.26 ms, FA = 20, 1 mm3 tamaño voxel. 3. TR = 20 ms, TE = 3 ms, FA = 25, 1 mm3 tamaño voxel. 4. TR = 2300 ms, TE = 2.85 ms, FA = 9, 1 mm3 tamaño do voxel. Valorouse a influencia do protocolo de adquisición sobre as diferenzas no volume total de materia gris (TGMV). Concretamente aplicouse o modelo lineal xeral (GLM) para determinar as influencias protocolarias sobre o control de TGMV por idade. Os resultados indicaron que todos os protocolos non eran similares entre si (F(3) = 6.333, p = .053).

2.3.2 Conectividade anatómica (materia branca) Resonancia magnética

Un subconxunto da mostra orixinal (N = 60, IMC elevado N = 30) sufriu unha resonancia magnética por difusión (DWI) segundo dous protocolos de adquisición comparables. En concreto, os DWI adquiríronse en 61 ou 64 direccións non lineais con b = 1000 s / mm2, con 8 ou 1 b = 0 s / mm2 imaxes, respectivamente. Ambos protocolos tiñan TR = 9400 ms, TE = 83 ms e campo de visión (FOV) = 256 mm cunha matriz de adquisición de 128 × 128 e un grosor de porción de 2 mm para producir 2 × 2 × 2 mm3 vexelas isotrópicas.

2.4 procesamento fMRI

2.4.1 Segmentación e parcelación estruturais (materia gris)

A segmentación de imaxes T1 e a parcelación rexional realizáronse con FreeSurfer (Dale et al., 1999; Fischl et al., 1999, 2002) seguindo a nomenclatura descrita en Destrieux et al. (2010). Para cada hemisferio cerebral, un conxunto de estruturas corticais bilaterais 74 foron etiquetadas ademais das estruturas subcorticais 7 e o cerebelo. Os resultados da segmentación dun suxeito da mostra móstranse en Fig 2A. Tamén se incluíu unha estrutura de liña media (o tronco do cerebro que inclúe partes do cerebro medio como a área tegmental ventral [VTA] ea substantia nigra), para un conxunto completo de parcelacións 165 para todo o cerebro. Calculáronse catro medidas morfolóxicas representativas para cada parcelación cortical: volume de materia gris (GMV), superficie (SA), grosor cortical (CT) e curvatura media (MC). Os fluxos de traballo de procesamento de datos deseñáronse e implementáronse no laboratorio de laboratorio de neuroimaginación (LONI) (http://pipeline.loni.usc.edu).

Fig 2 

A. Resultados de segmentación e parcelación estruturais e resultados de fibras de materia branca B. asociados con parcelacións estruturais dun suxeito da mostra. R: segmentación estrutural. B: segmentación da materia branca.

2.4.2 Conectividade anatómica (materia branca)

As imaxes ponderadas por difusión (DWI) foron corrixidas para o movemento e usáronse para computar tensores de difusión que foron reorientados rotativamente en cada voxel. As imaxes de tensores de difusión foron deseñadas baseándose na interpolación trilinear de tensores transformados en rexistro, como se describe en Chiang et al. (Chiang et al., 2011) e recamostrados a unha resolución de voxel isotrópico (2 × 2 × 2 mm3). Creáronse fluxos de traballo de procesamento de datos utilizando o pipeline LONI.

Estimouse a conectividade das materias brancas para cada suxeito entre as rexións do cerebro 165 identificadas en imaxes estruturais (Fig. 2B) empregando unha tractografía de fibras DTI. A tractografía realizouse a través do algoritmo de asignación de fibras mediante seguimento continuo (FACT) (Mori et al., 1999) usando TrackVis (http://trackvis.org) (Irimia et al., 2012). A estimación final da conectividade da materia branca entre cada unha das rexións do cerebro determinouse en función do número de tramos de fibra que se cruzan entre cada rexión, normalizada polo número total de tractos de fibra dentro de todo o cerebro. Esta información empregouse para a súa posterior clasificación.

2.5 Mínimos cadrados parciais dispersos: análise discriminado (sPLS-DA)

Para determinar se os marcadores cerebrais poden usarse para predecir un alto status de IMC (sobrepeso vs. peso normal) empregamos sPLS-DA. SPLS-DA é unha forma de regresión PLS escasa pero a variable de resposta é categórica, o que indica a pertenza ao grupo (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). O sPLS-DA demostrou ser particularmente eficaz cun gran número de predictores, pequenas dimensións de mostra e alta linealidade entre os predictores (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). A sPLS maximiza a covariancia entre a mostra do cerebro e as diferenzas de grupo. SPLS realiza simultaneamente selección e clasificación variable usando penalización lazo (Lê Cao et al., 2009a). SPLS-DA opera utilizando un marco supervisado formando combinacións lineais dos predictores en función da adhesión á clase. SPLS-DA reduce a dimensionalidade dos datos ao atopar un conxunto de compoñentes ortogonais comprendidos cada un por un conxunto seleccionado de características ou variables. Os compoñentes denomínanse firmas cerebrais. Cada variable que consta dunha firma cerebral ten unha "carga" asociada, que é unha medida da importancia relativa das variables para a discriminación nos dous grupos (Lê Cao et al., 2008b). Ademais, calculáronse as puntuacións de Importancia Variable en Proxección (VIP) para estimar a importancia de cada variable empregada no modelo PLS. A puntuación VIP é unha suma ponderada das cargas, que ten en conta a variación explicada de cada firma. A media das puntuacións VIP cadradas é igual a 1. Os predictores con coeficientes VIP superiores a un considéranse especialmente importantes para a clasificación (Lê Cao et al., 2008b).

2.5.1 Desenvolvemento do modelo preditivo

O número de firmas cerebrais para cada análise fixouse en dúas (Lê Cao et al., 2008b). A análise de estabilidade utilizouse para determinar o número óptimo de rexións cerebrais para cada firma cerebral (Lê Cao et al., 2011). En primeiro lugar, sPLS-DA aplícase nunha variedade de variables, 5-200, para ser seleccionadas para cada unha das dúas firmas do cerebro. Para cada especificación do número de variables a seleccionar, realízase 10-validación cruzada 100 veces repetidas veces 10. Este procedemento de validación cruzada divide os datos de adestramento en dobras XNUMX ou subexemplos de datos (n = 12 conxuntos de probas). Déixase de lado unha única submostra como datos da proba e as restantes submostras úsanse para adestrar o modelo. A estabilidade das variables determínase calculando o número de veces que se selecciona unha variable específica en todas as carreiras de validación cruzada. Só se empregaron as variables cerebrais cunha estabilidade superior ao 80% para desenvolver o modelo final.

2.6. Análise estatística

2.6.1 Mínimos cadrados parciais dispersos: análise discriminado (sPLS-DA)

sPLS-DA realizouse usando o paquete R mixOmics (http://www.R-project.org). Examinamos o poder predictivo da morfometría cerebral e a conectividade anatómica DTI por separado. Ademais da morfometría cerebral rexional ou a conectividade anatómica rexional, a idade e o GMV total incluíronse como posibles predictores. Para os datos morfolóxicos obtidos, incorporáronse medidas de GMV, SA, CT e MC. Para os datos de conectividade anatómica DTI obtidos, as matrices específicas do suxeito que indexan a densidade de fibra relativa entre as rexións 165 transformáronse en matrices dimensionais 1 que conteñen conectividades únicas 13,530 (triángulo superior da matriz inicial). Estas matrices foron entón concatenadas entre temas e ingresadas no sPLS-DA. Como un paso inicial de redución de datos, caeron os predictores de varianza case cero e isto deu lugar a que as conexións 369 permanecesen. As firmas cerebrais resumíronse empregando cargas variables nas dimensións individuais e coeficientes VIP. Tamén usamos pantallas gráficas para ilustrar as habilidades discriminatorias dos algoritmos (Lê Cao et al., 2011). Valorouse a capacidade predictiva dos modelos finais empregando unha validación cruzada. Tamén calculamos medidas de clasificación binaria: sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (PPV) e valor preditivo negativo (NPV). Aquí, a sensibilidade indexa a capacidade do algoritmo de clasificación para identificar correctamente a persoas con sobrepeso. A especificidade reflicte a capacidade do algoritmo de clasificación para identificar correctamente aos individuos de peso normal. O PPV reflicte a proporción da mostra que mostra a firma cerebral específica con sobrepeso do algoritmo de clasificación e que realmente teñen sobrepeso (verdadeiro positivo). Por outra banda, o NPV é a probabilidade de que, se o resultado da proba é negativo, é dicir, o participante non ten a firma cerebral específica de sobrepeso (verdadeiro negativo).

2.6.2 Características da mostra

As análises estatísticas realizáronse empregando o paquete estatístico para o software de ciencias sociais (SPSS) (versión 19). Avaliaron as diferenzas de grupos nas puntuacións das medidas de comportamento mediante a análise da varianza (ANOVA). Considerouse a importancia de p <.05 sen corrixir.

3.0. Resultados

3.1 Características da mostra

A mostra total (N = 120) incluíu 63 individuos con sobrepeso (femias = 32, homes = 31), idade media = 28.77 anos, DE = 9.76 e 57 individuos de peso normal (femias = 32, homes = 25), idade media = 27.13 anos, DE = 9.62. Aínda que o grupo con sobrepeso tendía a ter niveis máis altos de ansiedade e depresión, non houbo diferenzas significativas no grupo (F = .642, p = .425; F = .001, p = .980). As características clínicas da mostra resúmense en Táboa 1.

Táboa 1 

Características da mostra.

3.2 Análises de patróns multivariables empregando sPLS-DA

3.2.1 Clasificación baseada na conectividade anatómica (materia branca)

Examinamos se a materia branca de conectividade anatómica cerebral pode usarse para discriminar a persoas con sobrepeso de individuos con peso normal. Fig 3A representa aos individuos da mostra representada en relación ás dúas firmas cerebrais e describe as habilidades discriminatorias do clasificador de materia branca. Calculáronse medidas de clasificación binaria e indicaron unha sensibilidade de 97%, especificidade de 87%, PPV de 88% e NPV de 96%. Táboa 2 contén a lista das conexións estables de materia branca que inclúen cada firma cerebral discriminatoria xunto con cargas variables e coeficientes VIP.

Fig 3 

A. Clasificador baseado na densidade de fibras (materia branca). B. Clasificador baseado na morfoloxía de materia gris. R: describe as habilidades discriminatorias do clasificador de densidade de fibras (materia branca). B: describe as habilidades discriminatorias do clasificador de materia gris. ...
Táboa 2 

Lista de conexións anatómicas que inclúen cada firma cerebral discriminativa.

3.2.2 Signatura cerebral baseada en conectividade anatómica 1

A primeira firma cerebral representa o 63% da varianza. Como indican os coeficientes VIP, as variables da solución que explican a máis varianza incluían conexións 1) entre rexións da rede de recompensa (putamen, pallidum, tronco cerebral [incluíndo rexións de cerebro medio como o VTA e substantia nigra]) con rexións do executivo. control (precuneus que forma parte da córtex parietal posterior), salencia (insula anterior), excitación emocional (córtex prefrontal ventromedial) e redes somatosensoriais (xiro postcentral); 2) rexións da rede excitación emocional (córtex midcingulado anterior, córtex prefrontal ventromedial) con rexións do saliente (insula anterior) e somatosensoriais (lóbulos paracentrais incluída a córtex motora suplementaria); e 3) tálamo co xiro occipital medio e tálamo cunha rexión de rede de control executivo (córtex prefrontal lateral dorsal).

En comparación co grupo de peso normal, o grupo con sobrepeso mostrou unha maior conectividade desde rexións da rede de recompensas (putamen, pallidum, tronco cerebral) coa rede de control executivo (córtex parietal posterior) e de putamen a unha parte inhibidora da rede excitante emocional ( córtex prefrontal ventromedial) e a rexións da rede somatosensorial (xiro poscentral e insula posterior). A menor conectividade foi observada no grupo de sobrepeso en rexións desde a rede excitación emocional (córtex prefrontal ventromedial) ata a rede de saliencia (insula anterior), pero unha maior conectividade no grupo de sobrepeso desde rexións desde a rede excitación emocional (córtex prefrontal ventromedial) ata a rede somatosensorial (insula posterior). Tamén se observou unha menor conectividade no grupo con sobrepeso nas conexións desde o lóbulo paracentral ao córtex midcingulado anterior pero unha maior conectividade desde o lóbulo paracentral ao sulco subparietal (parte da rede somatosensorial). Mirando as conexións talámicas, observouse unha menor conectividade desde o tálamo coa cortiza prefrontal lateral dorsal (rede de control executivo) e co xiro occipital medio en individuos con sobrepeso en comparación cos individuos de peso normal.

3.2.3 Signatura cerebral baseada en conectividade anatómica 2

A segunda firma cerebral anatómica identificada supuxo un 12% adicional da varianza nos datos. As variables que contribúen con maior variedade á discriminación de grupo, tal e como indica o coeficiente VIP, incluían conexións en rexións da recompensa (putamen, sulci orbital que forma parte do xiro frontal orbital e tronco cerebral) e excitación emocional (gyrus rectus que é a medial parte das redes da cortiza prefrontal ventromedial).

En individuos con sobrepeso en comparación cos individuos de peso normal, observouse unha maior conectividade entre as rexións da rede de recompensa (tronco cerebral e putamen) tanto co control executivo (córtex prefrontal lateral dorsal) como parte inhibidora da excitación emocional (córtex prefrontal ventromedial). Non obstante, a conectividade entre o occipital o xiro frontal orbital (rede de recompensa) foi menor en individuos con sobrepeso en comparación cos individuos con peso normal.

3.2.4 Clasificación morfométrica baseada en materia gris

Examinamos se a morfometría cerebral (volume de materia gris, superficie, grosor cortical e curvatura media) se pode usar para discriminar aos individuos con sobrepeso dos individuos con peso normal. Fig 3B describe os individuos da mostra representada en relación ás dúas firmas cerebrais e describe as habilidades discriminatorias do clasificador morfométrico. Calculáronse medidas de clasificación binaria e indicaron unha sensibilidade de 69%, especificidade de 63%, PPV de 66% e NPV de 66%. Táboa 3 contén a lista de medidas morfométricas con cada discriminación xunto con cargas variables e coeficientes VIP.

Táboa 3 

Morfometría rexional que comprende cada firma cerebral.

3.2.5 Sinatura cerebral con base morfolóxica 1

A primeira firma cerebral explicou 23% da variabilidade nos datos do fenotipo morfométrico. Como o ven os coeficientes VIP, as variables que contribuían a máis varianza á firma incluían rexións da recompensa (subrexións do xiro frontal orbital), salencia (insula anterior), control executivo (córtex prefrontal lateral dorsal), excitación emocional (córtex prefrontal ventromedial). ) e redes somatosensoriais (sulcus precentral, xiro supramarginal, sulcus subcentral, sulco frontal superior). Tamén se observaron altos coeficientes VIP para o xiro frontal superior e sulcus, xiro temporal superior, xiro frontopolar transversal e xiro temporal transversal anterior. Relacionáronse as rexións da recompensa, o mantemento, o control executivo e as excitación emocional descargar valores en individuos con sobrepeso en comparación cos individuos con peso normal. Ademais, tiveron individuos con sobrepeso en comparación cos pesos normais maior valores en rexións da rede somatosensorial. Tamén se asociou a morfometría das rexións frontais e temporais (xiro temporal superior e xiro temporal transversal anterior). descargar valores en individuos con sobrepeso en comparación cos individuos con peso normal.

3.2.6 Sinatura cerebral con base morfolóxica 2

A segunda firma cerebral morfolóxica explicou o 32% da varianza. As variables con maiores coeficientes VIP foron similares aos coeficientes VIP observados na firma cerebral 1, xa que incluían rexións da recompensa (caudato), salencia (insula anterior), control executivo (partes da córtex parietal posterior), excitación emocional (parahippocampal xiro, córtex cingulada anterior subxenual e córtex cingulada anterior) e redes somatosensoriais (insula posterior e lóbulos paracentrais). Non obstante, a firma cerebral 2 en comparación coa firma cerebral 1 só tiña unha conexión desde a rede de recompensas e máis conexións de rexións das redes salientes e excitación emocional.

En individuos con sobrepeso en comparación cos individuos con peso normal, descargar valores para a morfometría na recompensa, salencia, control executivo e excitación emocional, pero máis alto indicáronse valores na rede somatosensorial.

4.0. Discusión

O obxectivo deste estudo foi determinar se os patróns morfolóxicos e anatómicos da conectividade cerebral (baseados na densidade de fibra entre rexións cerebrais específicas) poden discriminar aos individuos con sobrepeso dos individuos con peso normal. Os principais achados son: 1. A conectividade anatómica (densidade relativa de tramos de materia branca entre rexións) foi capaz de discriminar entre suxeitos con diferente IMC con alta sensibilidade (97%) e especificidade (87%). 2 En cambio, os cambios morfolóxicos na materia gris tiveron unha precisión de clasificación menos que óptima. 3 Moitas das rexións cerebrais que comprendían as firmas cerebrais discriminatorias pertencían ás redes de recompensa estendida, salencia, executivo central e excitación emocional que suxerían que as deficiencias funcionais observadas se debían a unha organización anormal entre estas redes.

4.1 Sinaturas cerebrais baseadas na conectividade anatómica asociadas ao IMC

Neste estudo, un algoritmo de clasificación composto por dúas firmas cerebrais que reflectían distintos patróns de conectividade da rexión mostrou unha marcada capacidade para discriminar entre individuos con sobrepeso e individuos con peso normal. A maioría dos estudos DTI en individuos con alto IMC (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013; Yau et al., 2010, 2014) centráronse en examinar as diferenzas nas características de difusión das materias brancas, incluída a anisotropía fraccionaria e a difusividade media (que mide a integridade das vías de materia branca), ou aparentes coeficientes de difusión (que mide a difusión de auga nas pistas e reflicte o dano das células). Todas estas medidas poden proporcionar información sobre cambios localizados na microestrutura da materia branca. No estudo actual centrámonos nas medidas DTI da densidade do tracto de fibra como medida para estimar a conectividade relativa entre as rexións cerebrais e as redes. Así, mentres outros estudos localizaron cambios dentro da microestrutura da materia branca, non identificaron as implicacións destes cambios en termos de conectividade.

4.1.1 Signatura cerebral baseada en conectividade anatómica 1

A primeira firma cerebral consistía en gran parte por conexións dentro e entre recompensa, saliencia, control executivo, excitación emocional e redes sensoriais. Tamén houbo conexións talámicas con rexións da rede de control executivo e coa rexión occipital. Correspondente á nosa constatación de conexións diminuídas desde a corteza prefrontal ventromedial á insula anterior observada no grupo de sobrepeso en comparación co grupo de peso normal, redución da integridade dos tractos de materia branca (anisotropía fraccional reducida) na cápsula externa (que contén fibras que se conectan As áreas corticais a outras áreas corticais a través de fibras de asociación curta) reportáronse en obesos en comparación cos controis (Shott et al., 2014). Adicionalmente, en obesos en comparación cos controis o coeficiente aparente de difusión (difusión de auga que reflicte o dano celular) foi maior no estrato sagital (o que se coñece por transmitir información dende as rexións parietais, occipitais, cinguladas e temporais ao tálamo) e pode ser consistente. coas nosas observacións de menor conectividade entre o tálamo dereito e o xiro occipital medio dereito para individuos con sobrepeso en comparación cos individuos con peso normal (Shott et al., 2014). Shott e compañeiros (Shott et al., 2014) tamén identificaron maiores coeficientes de difusión aparentes (que reflicten posibles danos celulares) no grupo de obesos na coroa radiata, o que parece complementar os nosos resultados de menor densidade de fibra relativa entre estruturas de materia gris profunda (como o tálamo) e as áreas corticais (dorsal). cortiza prefrontal lateral) en individuos con sobrepeso en comparación cos individuos de peso normal. A conectividade talámica alterada pode interferir co papel do tálamo ao facilitar a transmisión de información sensorial periférica á cortiza (Jang et al., 2014).

Un estudo separado que comparou aos adolescentes obesos sen complicados cos individuos de peso normal tamén atopou anisotropia fraccional reducida en adolescentes obesos en rexións como a cápsula externa, a cápsula interna (que maioritariamente leva as vías corticospinais ascendentes e descendentes), así como algunhas fibras temporais e radiación óptica (Yau et al., 2014). Un estudo recente tamén observou a perda de conexións de fibras nerviosas con DTI entre o tronco cerebral e o hipotálamo nun individuo cun cavernoma de tronco cerebral que, tras sufrir un drenaxe cirúrxico, tivo un aumento dramático no peso, o que pode suxerir que estas fibras nerviosas estean implicadas na regulación. tanto da ingesta de alimentos como do peso (Purnell et al., 2014). Non obstante, non identificamos diferenzas de conectividade co hipotálamo, que en parte pode deberse a limitacións de parcelación baseadas nos atlas particulares empregados no estudo actual.

4.1.2 Signatura cerebral baseada en conectividade anatómica 2

Unha segunda firma ortogonal comprendía só tres conexións anatómicas dentro das redes de recompensa e excitación emocional. A identificación de conexións alteradas dentro de rexións comprendidas na rede de recompensa e con rexións nas redes coas que interactúa no estudo actual non se informou anteriormente. Non obstante, estas alteracións poderían previrse a partir de estudos morfolóxicos recentes que observaron alteracións da materia gris dentro das rexións da rede de recompensa estendida (Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010; Volkow et al., 2008). Xuntos, os nosos resultados parecen amosar alteracións moi amplas na conectividade das materias brancas para as rexións que compoñen a rede de recompensa e as súas redes asociadas.

Mentres que outros estudos descubriron unha integridade de fibra reducida medida como anisotropía fraccionada reducida en rexións do corpus callosum e fornix (que forman parte do cingulado e transportan información do hipocampo ao hipotálamo) co aumento do IMC (Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013); o estudo actual non identificou alteracións significativas na conectividade interhemisférica dentro das dúas firmas do cerebro anatomico-conectivas. A excepción foi que houbo unha conexión entre o lóbulo paracentral esquerdo e o sulco subparietal dereito en firma cerebral 1, e unha conexión entre o putamen dereito e o recto esquerdo gyrus na firma cerebral 2. Hipotetizamos que o efecto observado nestes estudos anteriores pode deberse á degradación sistémica da materia branca en lugar de cambios nas conexións entre rexións cerebrais específicas, similares aos cambios que se producen durante o envellecemento normal (Sullivan et al., 2010). Aínda que os autores destes estudos anteriores hipotetizaron que as diferenzas na anisotropía fraccionada na cápsula externa de suxeitos con alto IMC poden estar correlacionadas con conexións do hipocampo e da amígdala, non observamos cambios significativos na conectividade dentro destas estruturas. Para confirmar estas observacións requírese unha análise máis detallada e unha parcelación máis fina destas rexións cerebrais.

4.2 Sinaturas morfométricas do cerebro en materia gris asociadas ao IMC

A análise morfométrica das materias grises utilizando dous perfís distintos foi capaz de identificar correctamente o sobrepeso dos individuos con peso normal cunha sensibilidade de 69% e unha especificidade de 63%. Estes resultados son consistentes cos informes previos de reducións globais e rexionais do volume de materia gris en rexións cerebrais específicas dentro da rede de recompensa e redes asociadas (Debette et al., 2010; Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010). En contraste coa clasificación baseada en DTI, estes resultados suxiren unha moderada capacidade de discriminación entre os dous grupos IMC.

4.2.1 Sinatura cerebral con base morfolóxica 1

No noso estudo, a primeira firma cerebral mostrou valores máis baixos de diversas medidas morfométricas (incluíndo subrexións do xiro frontal orbital, insula anterior) en rexións das redes de recompensa, salencia e control de executivos do grupo con sobrepeso en comparación co grupo normal de peso. Tamén se observaron valores morfométricos inferiores para as rexións inhibidoras (córtex prefrontal lateral e dorsal ventromedial) relacionados coa rede excitante emocional, pero morfometría maior para a rede somatosensorial (sulco precentral, xiro supramarginal, sulco subcentral e sulco frontal superior) incluída a temporal rexións en individuos con sobrepeso en comparación cos individuos con peso normal. Neste estudo atopamos reducións significativas nas medidas morfolóxicas (volume de materia gris e grosor cortical) do xiro frontal orbital. O xiro frontal orbital é unha rexión importante dentro da rede de recompensas que desempeña un papel no procesamento avaliador e na guía do futuro comportamento e decisións baseadas na codificación da anticipación relacionada coa recompensa (Kahnt et al., 2010). Un estudo recente que analizou a estrutura de materia gris e branca descubriu que os individuos obesos tiñan valores reducidos para varias rexións da rede de recompensas, incluído o giro frontal orbital (Shott et al., 2014).

4.2.2 Sinatura cerebral con base morfolóxica 2

En comparación coa firma cerebral 1, as medicións morfolóxicas observadas en rexións das redes de excitación e excitación emocional explicaron a maioría da varianza, mentres que as rexións da rede de recompensa non eran influentes. Observáronse medidas de redución de substancias grises nas rexións do saliente, control executivo e excitación emocional. Estas rexións (insula anterior, córtex posterior parietal, gyrus parahippocampal, subrexións do córtex cingular anterior) están frecuentemente asociadas ao aumento da actividade cerebral evocada durante a exposición a indicios de alimentos (Brooks et al., 2013; Greenberg et al., 2006; Rothemund et al., 2007; Shott et al., 2014; Stoeckel et al., 2008) e grao de saliente persoal dos estímulos (Critchley et al., 2011; Seeley et al., 2007a). No estudo actual, tamén se observaron reducións de materia gris en rexións clave da rede somatosensorial (insula posterior, lóbulo paracentral). Aínda que non se coñece o papel exacto desta rede no sobrepeso e na obesidade, demostrouse estar implicado na sensibilización das sensacións corporais, e un estudo recente suxeriu que a elevada actividade da rede somatosensorial en resposta a indicios de alimentos en persoas obesas podería levar a alimentación excesiva (Stice et al., 2011). Este estudo centrouse especialmente en medicións morfolóxicas e conexións anatómicas entre as rexións do cerebro na rede de recompensa estendida e na rede somatosensorial, e suxire que estas métricas estruturais cerebrais poden influír no procesamento neural asociado aos resultados de estudos funcionais atopados na literatura. As correlacións con factores ambientais e de comportamento tamén permiten coñecer máis profundamente a relación entre os achados estruturais e funcionais, que terán que ser probados en futuros estudos.

4.3 O uso de análises de patróns multivariantes utilizando sPLS-DA para discriminar entre persoas con sobrepeso e peso normal

Os resultados sobre os cambios relacionados coa IMC na densidade de fibra entre distintas redes cerebrais dentro da rede de recompensa estendida, apoian a hipótese de que o aumento do IMC produce unha conectividade anatómica interrumpida entre rexións específicas do cerebro. Estas alteracións anatómicas poden implicar unha comunicación ineficaz ou ineficaz entre as rexións clave da rede de recompensa e as redes relacionadas. Semellante a varios informes recentes que atoparon cambios relacionados co exceso de peso e a obesidade no volume de materia gris (Debette et al., 2010; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010), tamén puidemos atopar diferenzas morfolóxicas similares no sobrepeso en comparación cos individuos con peso normal. No estudo actual, ampliamos estas observacións para investigar a asociación entre o estado de sobrepeso e a conectividade anatómica do cerebro, e aplicamos sPLS-DA a datos morfométricos cerebrais para discriminar entre suxeitos con sobrepeso e peso normal. Un estudo recente en sección transversal que utiliza a regresión loxística binaria suxire que a combinación de cambios estruturais no xiro frontal orbital lateral, medida polo volume de materia gris, e os niveis de sangue dun marcador inflamatorio (fibrinóxeno) foi capaz de predicir a obesidade nun pequeno. mostra de suxeitos de peso normal 19 e suxeitos obesos 44; cunha alta sensibilidade (95.5%), pero baixa especificidade (31.6%) (Cazettes et al., 2011). O noso estudo difire deste informe en varios aspectos, incluído o tamaño da mostra maior; o uso dun enfoque de validación cruzada para evitar unha solución específica de mostra, exclusión de suxeitos con hipertensión / diabetes mellitus para eliminar un posible confuso, e inclusión tanto do volume de materia gris como da densidade do tracto de fibra para predecir o estado de sobrepeso.

4.4 Limitacións

Aínda que atopamos diferenzas significativas entre individuos con peso normal e sobrepeso en densidade de fibras, non podemos extrapolar estes achados anatómicos a diferenzas de conectividade funcional (en estado de repouso). Tales resultados funcionais de conectividade ofrecerían a capacidade de detectar diferenzas na sincronización da actividade cerebral en áreas que non están directamente conectadas por tractos de materia branca. Aínda que replicamos resultados atopados anteriormente sobre conectividade anatómica e diferenzas morfolóxicas entre sobrepeso / obesos e IMC normal (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010), non observamos alteracións en hipotálamo, amígdala e hipocampo en rexións subcorticales importantes. É posible que este fracaso se deba aos límites dos algoritmos de paquete automáticos empregados neste estudo ou debido ás análises limitadas a persoas con sobrepeso ou a persoas obesas. Os futuros estudos precisarían mostras máis grandes para comparar os individuos obesos, con sobrepeso e peso normal e poder realizar análises de subgrupos en función do sexo e a raza. Debido á nosa mostra relativamente pequena empregamos un rigoroso procedemento de validación interna, non obstante, é necesario probar a exactitude preditiva deste clasificador nun conxunto de datos independente (Bray et al., 2009). Os futuros estudos deberían abordar a asociación destas diferenzas de neuroimaginación con comportamentos alimentarios específicos, preferencias alimentarias e información sobre dieta para interpretar o contexto e a importancia destes descubrimentos. Dado que a obesidade e o exceso de peso adoitan asociarse a comorbilidades como hipertensión, diabetes e síndrome metabólica, as futuras análises deberían investigar os efectos de moderación e correlación destes factores no algoritmo de clasificación.

4.5 Resumo e conclusións

En resumo, os nosos resultados apoian a hipótese de que o sobrepeso está asociado a unha conectividade alterada (en forma de densidade de fibra) entre rexións específicas do cerebro, o que pode implicar unha comunicación ineficaz ou ineficaz entre estas rexións. En particular, a reducida conectividade das rexións cerebrais inhibidoras prefrontales cos circuítos de recompensa é consistente cun predominio de mecanismos hedonicos na regulación da inxestión de alimentos (Gunstad et al., 2006, 2007, 2008, 2010). Os mecanismos subxacentes a estes cambios estruturais son mal comprendidos, pero poden implicar procesos neuroinflamatorios e neuroplásticos (Cazettes et al., 2011) relacionadas co estado inflamatorio de baixo grao reportado en individuos con sobrepeso e obesidade (Cazettes et al., 2011; Cox et al., 2014; Das, 2010; Gregor e Hotamisligil, 2011; Griffin, 2006). Os enfoques baseados en datos para identificar alteracións de materias grises e brancas no sobrepeso / obesidade son ferramentas prometedoras para identificar os correlacións centrais do aumento do IMC e teñen o potencial de identificar biomarcadores neurobiolóxicos para este trastorno.

Contribucións do autor

Arpana Gupta: Estudo do concepto e deseño, análise e interpretación de datos, redacción e revisión do manuscrito.

Emeran Mayer: Concepto e deseño do estudo, revisión crítica do manuscrito, aprobación da versión final do manuscrito, financiamento.

Claudia San Miguel: Redacción e revisión crítica do manuscrito, interpretación de datos.

John Van Horn: Xeración de datos, análise de datos.

Connor Fling: análise de datos.

Aubrey Love: Análise de datos.

Davis Woodworth: Análise de datos.

Benjamin Ellingson: revisión do manuscrito.

Kirsten Tillisch: revisión crítica do manuscrito, financiamento.

Jennifer Labus: Estudio do concepto e deseño, análise e interpretación de datos, elaboración e revisión do manuscrito, aprobación da versión final do manuscrito, financiamento.

Conflitos de interese

Non existen conflitos de intereses.

Fonte de financiamento

Esta investigación foi apoiada en parte por subvencións dos Institutos Nacionais de Saúde: R01 DK048351 (EAM), P50DK64539 (EAM), R01 AT007137 (KT), P30 DK041301, K08 DK071626 (JSL) e RXNX O escaneo piloto foi proporcionado polo Centro de Mapeamento de Cerebros de Ahmanson-Lovelace, UCLA.

References

  • Bray S., Chang C., Hoeft F. Aplicacións de análises de clasificación de patróns multivariados na neuroimaginación de desenvolvemento de poboacións clínicas saudables. Diante. Hum. Neurosci. 2009; 3: 32. 19893761 [PubMed]
  • Brooks SJ, Cedernaes J., Schiöth HB Aumento da activación prefrontal e parahippocampal con activación do cortexo dorsolateral prefrontal e insular reducido a imaxes alimentarias en obesidade: unha metaanálise de estudos de RMN. PLOS UN. 2013; 8 (4): e60393. 23593210 [PubMed]
  • Calton MA, Vaisse C. estreitando o papel das variantes comúns na predisposición xenética á obesidade. Xenoma Med. 2009, 1 (3): 31. 19341502 [PubMed]
  • Cazettes F., Cohen JI, Yau PL, Talbot H., Convit A. A inflamación mediada pola obesidade pode danar o circuíto cerebral que regula a inxestión de alimentos. Res cerebro. 2011; 1373: 101-109. 21146506 [PubMed]
  • Centro de control de enfermidades (CDC) Sobrepeso e obesidade. 2014 Eu
  • Chiang MC, Barysheva M., Toga AW, Medland SE, Hansell NK, James MR, McMahon KL, de Zubicaray GI, Martin NG, Wright MJ, Thompson PM BDNF Efectos xénicos no circuíto cerebral replicados en xemelgas 455. Neuroimage. 2011;55(2):448–454. [PubMed]
  • Choquet H., Meyre D. Xenética da obesidade: que aprendemos? Curr. Xenómica. 2011;12(3):169–179. 22043165 [PubMed]
  • Connolly L., Coveleskie K., Kilpatrick LA, Labus JS, Ebrat B., Stains J., Jiang Z., Tillisch K., Raybould HE, Mayer EA Diferencias nas respostas cerebrais entre mulleres magras e obesas a unha bebida edulcorada. Neurogastroenterol. Motil. 2013;25(7):579-e460. 23566308 [PubMed]
  • Cox AJ, West NP, Cripps AW Obesidade, inflamación e microbiota intestinal. Endocrinol diabético Lancet. 2014 25066177 [PubMed]
  • Critchley HD, Nagai Y., Gray MA, Mathias CJ Eixes de disección do control autónomo en humanos: ideas desde a neuroimaginación. Auton. Neurosci. 2011;161(1–2):34–42. 20926356 [PubMed]
  • Dale AM, Fischl B., Sereno MI Análise cortical baseada en superficie. I. Segmentación e reconstrución superficial. Neuroimage. 1999;9(2):179–194. 9931268 [PubMed]
  • Obesidade das Nacións Unidas: xenes, cerebro, intestino e ambiente. Nutrición. 2010;26(5):459–473. 20022465 [PubMed]
  • Debette S., Beiser A., ​​Hoffmann U., Decarli C., O'Donnell CJ, Massaro JM, Au R., Himali JJ, Wolf PA, Fox CS, Seshadri S. A graxa visceral está asociada a un menor volume cerebral en saudable. adultos de mediana idade Ann. Neurol. 2010;68(2):136–144. 20695006 [PubMed]
  • Destrieux C., Fischl B., Dale A., Halgren E. Parcelación automática de xiros e sulci corticales humanos usando nomenclatura anatómica estándar. Neuroimage. 2010;53(1):1–15. 20547229 [PubMed]
  • Dubois L., Ohm Kyvik K., Girard M., Tatone-Tokuda F., Pérusse D., Hjelmborg J., Skytthe A., Rasmussen F., Wright MJ, Lichtenstein P., Martin NG Contribuciones genéticas y ambientales al peso , altura e IMC desde o nacemento ata os 19 anos de idade: un estudo internacional de máis de 12,000 parellas xemelgas. PLOS UN. 2012; 7 (2): e30153. 22347368 [PubMed]
  • El-Sayed Moustafa JS, Froguel P. Da xenética da obesidade ao futuro da terapia de obesidade personalizada. Nat. Endocrinol Rev. 2013;9(7):402–413. 23529041 [PubMed]
  • Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Gastos médicos anuais atribuíbles á obesidade: estimacións específicas para os pagadores e os servizos. Health Aff (Millwood) 2009;28(5):w822–w831. 19635784 [PubMed]
  • Fischl B., Salat DH, Busa E., Albert M., Dieterich M., Haselgrove C., van der Kouwe A., Killiany R., Kennedy D., Klaveness S., Montillo A., Makris N., Rosen B., Dale AM ​​Segmentación cerebral enteira: etiquetaxe automatizada de estruturas neuroanatómicas no cerebro humano. Neuron. 2002;33(3):341–355. 11832223 [PubMed]
  • Fischl B., Sereno MI, Dale AM ​​Análise cortical baseada na superficie. II: inflación, aplanamento e un sistema de coordenadas baseado en superficie. Neuroimage. 1999;9(2):195–207. 9931269 [PubMed]
  • García-García I., Jurado M.Á, Garolera M., Segura B., Sala-Llonch R., Marqués-Iturria I., Pueyo R., Sender-Palacios MJ, Vernet-Vernet M., Narberhaus A., Ariza M., Junqué C. Alteracións da rede de salientes na obesidade: un estudo fMRI en estado de repouso. Hum. Mapp do cerebro. 2013;34(11):2786–2797. 22522963 [PubMed]
  • Greenberg JA, Boozer CN, Geliebter A. Café, diabetes e control de peso. Estou J. Clin. Nutr. 2006;84(4):682–693. 17023692 [PubMed]
  • Gregor MF, Hotamisligil GS Mecanismos inflamatorios na obesidade. Annu Rev. Immunol. 2011; 29: 415-445. 21219177 [PubMed]
  • Griffin WS Inflamación e enfermidades neurodexenerativas. Estou J. Clin. Nutr. 2006;83(2):470S–474S. 16470015 [PubMed]
  • Gunstad J., Lhotsky A., Wendell CR, Ferrucci L., Zonderman AB Exame lonxitudinal da obesidade e función cognitiva: resultados do estudo lonxitudinal de Baltimore no envellecemento. Neuroepidemioloxía. 2010;34(4):222–229. 20299802 [PubMed]
  • Gunstad J., Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Gordon E. A obesidade está asociada a déficits de memoria en adultos novos e de mediana idade. Coma. Trastorno do peso. 2006;11(1):e15–e19. 16801734 [PubMed]
  • Gunstad J., Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Spitznagel MB, Gordon E. O índice de masa corporal elevada está asociado a disfunción executiva en adultos doutro xeito saudables. Compr. Psiquiatría. 2007;48(1):57–61. 17145283 [PubMed]
  • Gunstad J., Spitznagel MB, Paul RH, Cohen RA, Kohn M., Luyster FS, Clark R., Williams LM, Gordon E. Índice de masa corporal e función neuropsicolóxica en nenos e adolescentes sans. Apetito. 2008;50(2–3):246–251. 17761359 [PubMed]
  • Irimia A., Chambers MC, Torgerson CM, Van Horn JD Representación circular de redes corticais humanas para visualización conectómica a nivel de suxeitos e poboación. Neuroimage. 2012;60(2):1340–1351. 22305988 [PubMed]
  • Jang SH, Lim HW, Yeo SS A conectividade neuronal do núcleo talamico intralaminar no cerebro humano: un estudo de tractografía de tensión de difusión. Neurosci. Let. 2014; 579: 140-144. 25058432 [PubMed]
  • Kahnt T., Heinzle J., Park SQ, Haynes JD O código neural da anticipación de recompensas na córtex orbitofrontal humana. Proc. Natl. Acad. Sci. EU A. 2010;107(13):6010–6015. 20231475 [PubMed]
  • Kenny PJ Mecanismos de recompensa na obesidade: novas ideas e direccións futuras. Neuron. 2011;69(4):664–679. 21338878 [PubMed]
  • Kilpatrick LA, Coveleskie K., Connolly L., Labus JS, Ebrat B., Stains J., Jiang Z., Suyenobu BY, Raybould HE, Tillisch K., Mayer EA Influencia da inxestión de sacarosa no tronco cerebral e oscilacións intrínsecas hipotalámicas en magra. e mulleres obesas. Gastroenteroloxía. 2014;146(5):1212–1221. 24480616 [PubMed]
  • Kullmann S., Heni M., Veit R., Ketterer C., Schick F., Häring HU, Fritsche A., Preissl H. O cerebro obeso: asociación do índice de masa corporal e sensibilidade á insulina coa conectividade funcional da rede de estado en repouso. Hum. Mapp do cerebro. 2012;33(5):1052–1061. 21520345 [PubMed]
  • Kurth F., Levitt JG, Phillips OR, Luders E., Woods RP, Mazziotta JC, Toga AW, Narr KL Relacións entre materia gris, índice de masa corporal e circunferencia da cintura en adultos sans. Hum. Mapp do cerebro. 2013;34(7):1737–1746. 22419507 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Boitard S., Besse P. Sparse Análise discriminante do PLS: selección de características bioloxicamente relevantes e pantallas gráficas para problemas de multiclase. Bioinformática BMC. 2011; 12: 253. 21693065 [PubMed]
  • Lê Cao KA, González I., Déjean S. integrOmics: un paquete R para desentrañar relacións entre dous conxuntos de datos omics. BioInformática. 2009;25(21):2855–2856. 19706745 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Martin PG, Robert-Granié C., Besse P. Sparse métodos canónicos para a integración de datos biolóxicos: aplicación a un estudo multiplataforma. Bioinformática BMC. 2009; 10: 34. 19171069 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Rossouw D., Robert-Granié C., Besse P. Un escaso PLS para a selección de variables cando se integran datos omics. Estat. Aplique Xeneto. Mol. Biol. 2008, 7 (1): 35. 19049491 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Rossouw D., Robert-Granié C., Besse P. Un escaso PLS para a selección de variables cando se integran datos omics. Estat. Aplique Xeneto. Mol. Biol. 2008, 7 (1): 35. 19049491 [PubMed]
  • Loveman E., Frampton GK, Shepherd J., Picot J., Cooper K., Bryant J., Welch K., Clegg A. A eficacia clínica e a rentabilidade dos esquemas de xestión de peso a longo prazo para adultos: unha revisión sistemática . Tecnoloxías de saúde. Avaliar 2011;15(2):1–182. 21247515 [PubMed]
  • Menon V., Uddin LQ Salidez, conmutación, atención e control: un modelo de rede de función insula. Estrutura do cerebro. Función. 2010;214(5–6):655–667. 20512370 [PubMed]
  • Mori S., Crain BJ, Chacko VP, van Zijl PC Seguimento tridimensional de proxeccións axonais no cerebro mediante resonancia magnética. Ann. Neurol. 1999;45(2):265–269. 9989633 [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S., Robinson TE A variación individual na propensión a atribuír un saliente incentivo a un apetito indicador predice a propensión a atribuír salencia motivacional a un indice aversivo. Comportamento. Res cerebro. 2011;220(1):238–243. 21316397 [PubMed]
  • Pannacciulli N., Del Parigi A., Chen K., Le DS, Reiman EM, Tataranni PA Anormalidades do cerebro na obesidade humana: un estudo morfométrico baseado en voxel. Neuroimage. 2006;31(4):1419–1425. 16545583 [PubMed]
  • Purnell JQ, Lahna DL, Samuels MH, Rooney WD, Hoffman WF. Pérdida de pistas de substancias brancas a hipotalámicas na obesidade do tronco cerebral. Int J Obes (Lond) 2014; 38: 1573-1577. 24727578 [PubMed]
  • Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X., Leow AD, Toga AW, Thompson PM Estrutura cerebral e obesidade. Hum. Mapp do cerebro. 2010;31(3):353–364. 19662657 [PubMed]
  • Rothemund Y., Preuschhof C., Bohner G., Bauknecht HC, Klingebiel R., Flor H., Klapp BF Activación diferencial do estriato dorsal por estímulos alimentarios de alta calor en individuos obesos. Neuroimage. 2007;37(2):410–421. 17566768 [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H., Reiss AL, Greicius MD Redes de conectividade intrínseca disociables para procesamento de saliencias e control executivo. J. Neurosci. 2007;27(9):2349–2356. 17329432 [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H., Reiss AL, Greicius MD Redes de conectividade intrínseca disociables para procesamento de saliencias e control executivo. J. Neurosci. 2007;27(9):2349–2356. 17329432 [PubMed]
  • Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC The Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): el desarrollo y la validación de un diagnóstico estructurado entrevista psiquiátrica para DSM-IV e ICD-10. J. Clin. Psiquiatría. 1998;59(Suppl. 20):22–33. 9881538 [Cuestionario 34 – 57] [PubMed]
  • Shott ME, Cornier MA, Mittal VA, Pryor TL, Orr JM, Brown MS, Frank GK volume de corteza orbitofrontal e resposta de recompensa cerebral en obesidade. Int J Obes (Lond) 2014 25027223 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Stanek KM, Grieve SM, Brickman AM, Korgaonkar MS, Paul RH, Cohen RA, Gunstad JJ A obesidade está asociada a unha integridade reducida da materia branca en adultos sen saúde. Obesidade (Spring Spring) 2011;19(3):500–504. 21183934 [PubMed]
  • Stice E., Yokum S., Burger KS, Epstein LH, Small DM Mozos en risco de obesidade mostran unha maior activación das rexións estriais e somatosensoriais aos alimentos. J. Neurosci. 2011;31(12):4360–4366. 21430137 [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE Activación xeneralizada do sistema de recompensa en mulleres obesas en resposta a imaxes de alimentos con alta calor. Neuroimage. 2008;41(2):636–647. 18413289 [PubMed]
  • Sullivan EV, Rohlfing T., Pfefferbaum A. Estudo lonxitudinal da microestrutura callosal no cerebro envellecido normal do adulto usando un rastrexo cuantitativo de fibras DTI. Dev. Neuropsicol. 2010;35(3):233–256. 20446131 [PubMed]
  • Terranova L., Busetto L., Vestri A., Zappa MA Cirurxía bariátrica: rendibilidade e impacto orzamentario. Obes. Cirurxía 2012;22(4):646–653. 22290621 [PubMed]
  • Volkow ND, Frascella J., Friedman J., Saper CB, Baldo B., Rolls ET, Mennella JA, Dallman MF, Wang GJ, LeFur G. Neurobioloxía da obesidade: relacións coa adicción. Neuropsicofarmacoloxía. 2004; 29: S29-S30.
  • Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopamina e o control da inxestión de alimentos: implicacións para a obesidade. Tendencias Cogn. Sci. 2011;15(1):37–46. 21109477 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Circuitos neuronais superpostos en dependencia e obesidade: evidencia da patoloxía dos sistemas. Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 2008;363(1507):3191–3200. 18640912 [PubMed]
  • Organización Mundial da Saúde (OMS) Obesidade. 2014 Eu
  • Xu J., Li Y., Lin H., Sinha R., Potenza MN O índice de masa corporal correlaciona negativamente coa integridade da materia branca no fornix e corpus callosum: un estudo de imaxe de tensor de difusión. Hum. Mapp do cerebro. 2013;34(5):1044–1052. 22139809 [PubMed]
  • Yau PL, Javier DC, Ryan CM, Tsui WH, Ardekani BA, Ten S., Convit A. Probas previas de complicacións cerebrais en adolescentes obesos con diabetes mellitus tipo 2. Diabetologia. 2010;53(11):2298–2306. 20668831 [PubMed]
  • Yau PL, Kang EH, Javier DC, Convit A. Evidencia preliminar de anomalías cognitivas e cerebrais en obesidade adolescente sen complicacións. Obesidade (Spring Spring) 2014;22(8):1865–1871. 24891029 [PubMed]
  • Zald DH A amígdala humana e a avaliación emocional dos estímulos sensoriais. Res cerebro. Res cerebro. Rev. 2003;41(1):88–123. 12505650 [PubMed]
  • Zigmond AS, Snaith RP A escala de ansiedade e depresión no hospital. Acta Psiquiatra. Escándalo. 1983;67(6):361–370. 6880820 [PubMed]