A sensibilidade reducida da insulina está relacionada coa dopamina menos endógena en receptores D2 / 3 no ventrío de persoas sans nonobesas (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerreiro A2.

Abstracto

TEMA:

A adicción aos alimentos é un tema debatido en neurociencia. As evidencias indican que a diabetes está relacionada cos niveis de dopamina basais reducidos no núcleo acumbens, similares ás persoas con drogodependencia. Non se sabe se a sensibilidade á insulina está relacionada cos niveis endóxenos de dopamina no estriat ventral dos humanos. Examinamos isto empregando a dopamina D agonista2/3 receptor radiotrazador11C] - (+) - PHNO e un reto agudo de esgotamento da dopamina. Nunha mostra independente de persoas saudables, examinamos se o esgotamento da dopamina pode alterar a sensibilidade á insulina.

MÉTODOS:

A sensibilidade á insulina estimouse para cada suxeito a partir da glicosa e da insulina plasmáticas en xaxún mediante a valoración do modelo de homeostase II. Once persoas non neobesas e non diabéticas saudables (3 femia) proporcionaron unha liña base [11C] - (+) - dixitalización PHNO, da que 9 proporcionou unha exploración baixo o esgotamento da dopamina, o que permite estimar a dopamina endóxena na dopamina D2/3 receptor. Conseguiuse o esgotamento da dopamina mediante alfa-metil-para-tirosina (64mg / kg, PO). En persoas sanas 25 (9 femia), adquiriron plasma e glicosa xexu antes e despois do esgotamento da dopamina.

RESULTADOS:

Dopamina endóxena na dopamina D do estriat ventral2/3 o receptor foi correlacionado positivamente coa sensibilidade á insulina (r(7) =. 84, P = .005) e correlacionada negativamente cos niveis de insulina (r (7) = -. 85, P = .004). Os niveis de glicosa non se correlacionaron coa dopamina endóxena na dopamina D do estriat ventral2/3 receptor (r (7) = -. 49, P = .18). De xeito consistente, o esgotamento agudo da dopamina en persoas sanas diminuíu significativamente a sensibilidade á insulina (t (24) = 2.82, P = .01), aumento dos niveis de insulina (t (24) = - 2.62, P = .01), e non cambiou os niveis de glicosa (t (24) = - 0.93, P = .36).

CONCLUSIÓN:

En individuos sans, a diminución da sensibilidade á insulina está relacionada coa dopamina menos endóxena na dopamina D2/3 receptor no estriat ventral. Ademais, o esgotamento agudo da dopamina reduce a sensibilidade á insulina. Estes achados poden ter importantes implicacións para as poboacións neuropsiquiátricas con anormalidades metabólicas.

© O autor 2015. Publicado por Oxford University Press en nome de CINP.

PALABRAS CHAVE:

D2; diabete; dopamina; glicosa; insulina

introdución

O continuo aumento da prevalencia de obesidade e diabetes en América do Norte, que se cre que está ligado ao consumo excesivo de alimentos con alto contido de graxa / con alto contido de azucre, supón unha grave carga de saúde pública (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). O concepto de adicción aos alimentos, onde os alimentos altamente agradables son vistos como gratificantes como drogas de abuso (Lenoir et al., 2007), segue sendo un tema moi debatido (Ziauddeen e col., 2012; Volkow et al., 2013a). Os estudos de imaxe cerebral in vivo en humanos apoiaron este concepto, demostrando cambios cerebrais similares entre persoas obesas e persoas con dependencia de drogas (Volkow et al., 2013a, 2013b). Máis concretamente, demostrouse empregando tomografía por emisión de positrones (PET) que as persoas obesas e as persoas con drogodependencia teñen menos dopamina D2/3 receptor (D2/3R) dispoñibilidade no estriato (Wang et al., 2001), un marcador neural similar á adicción tamén se observou en roedores que sobreconsumen alimentos saborosos (Johnson e Kenny, 2010).

A dopamina estriatal, particularmente no estriat ventral (VS), é un importante modulador da recompensa e consumo de alimentos e drogas (Palmiter, 2007). Varias liñas de evidencia suxiren que a diabetes e a sensibilidade á insulina reducida (IS) poden estar relacionados coa dopamina endóxena diminuída no VS. A actividade dopaminérxica cerebral reduciuse foi observada en roedores diabéticos e cerebros humanos posmortem, segundo o indicado por taxas de síntese de dopamina reducidas (Crandall e Fernstrom, 1983; Trulson e Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono e Takada, 1994) e metabolismo (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok e Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen e Yang, 1991; Lim et al., 1994). Os roedores feitos hipoinsulinémicos mediante estreptozotocina demostran niveis basais reducidos de dopamina no núcleo accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) así como liberación de dopamina contundente en resposta á anfetamina (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). En particular, a insulina modula a expresión da superficie celular (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) e función (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) do transportador de dopamina (DAT). Ademais, os receptores de insulina están expresados ​​no núcleo acumbens e nas neuronas dopaminérxicas do cerebro (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), onde poden modular o disparo neuronal, a homeostase enerxética e as respostas de comportamento a estímulos gratificantes como a comida, a cocaína e a anfetamina (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Colectivamente, estes datos suxiren que a diminución do IS pode estar relacionada con niveis máis baixos de dopamina endóxena no VS.

Ata a data, estudos 2 PET investigaron a relación entre a dopamina D estriatal2/3Dispoñibilidade de R e niveis de hormonas neuroendocrinas en xaxún (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Usando o radiotracer antagonista [18F] -fallypride, Dunn e compañeiros (2012) demostrou que a dopamina D2/3A dispoñibilidade de R no VS foi correlacionada negativamente co IS nunha mostra de mulleres obesas e non obesas. Dado que a unión a radiotracer é sensible á dopamina endóxena na base (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), unha posible explicación para este achado é que as persoas con IS reducido teñen dopamina menos endóxena que ocupan D2/3R no VS e, polo tanto, máis unión do radioterapeuta na liña base. Tamén se demostrou con PET que os individuos con adicción á cocaína teñen dopamina menos endóxena a D2/3R no VS (Martinez et al., 2009). Evidencia de que os individuos con maior resistencia á insulina tamén teñen dopamina menos endóxena en D2/3A R no VS apoiaría o papel modulador da sinalización de insulina nos circuítos de recompensa do cerebro dopaminérxicos (Daws et al., 2011) e comportamentos que buscan alimentos (Pal et al., 2002). Non obstante, ningún estudo in vivo examinou como as estimacións directas dos niveis endóxenos de dopamina en D2/3A R no VS refírese ás estimacións de IS en humanos.

Uso de PET con radiolixios específicos para D2/3R, é posible acadar estimacións directas de dopamina endóxena que ocupa D2/3R en humanos en vivo. Isto pódese conseguir mediante a comparación do cambio por cento de potencial vinculante (BP)ND) entre unha exploración PET de base e unha exploración con esgotamento agudo da dopamina (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Baseado no modelo de ocupación, desde que a radioterapia se une a D2/3A R é sensible aos niveis de dopamina na liña base, cambios na BPND despois do esgotamento da dopamina reflicte a cantidade de dopamina que estaba a ocupar receptores na liña base (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). O esgotamento agudo da dopamina pódese conseguir en humanos inhibindo a síntese de dopamina mediante o inhibidor da alfa-metil-para-tirosina (AMPT) da inhibición da tirosina hidroxilase. Este paradigma foi empregado para dilucidar diferenzas nos niveis endóxenos de dopamina que ocupan D2/3R no estriado de individuos con enfermidades neuropsiquiátricas (Martinez et al., 2009).

O noso grupo desenvolveu [11C] - (+) - PHNO, o primeiro radioterapéutor agonista de PET para D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). O uso dun radioterapeuta agonista, que debería imitar máis de preto a unión do ligando endóxeno, pode ofrecer unha estimación máis sensible e funcionalmente significativa de dopamina endóxena en humanos. Ademais, recentemente validamos o uso de [11C] - (+) - PHNO para estimar os niveis endóxenos de dopamina en D2/3R usando un reto AMPT (Caravaggio et al., 2014). Os datos humanos in vivo colectivamente suxiren que este rastreador é máis sensible ás diferenzas nos niveis de dopamina endóxena que os radiotraceadores antagonistas como [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) e, polo tanto, pode mellorar a diferenza dos niveis endóxenos de dopamina en D2/3R en humanos. Usando [11C] - (+) - O índice de masa corporal de PHNO (IMC) dentro dun intervalo non obeso atopouse correlacionado positivamente coa BPND no VS, pero non o estriat dorsal (Caravaggio et al., 2015). Unha explicación potencial para este achado é que as persoas con maior IMC teñen dopamina menos endóxena que ocupan D2/3R no VS. Este achado anterior apoia aínda máis a investigación da relación entre a IS e a dopamina endóxena específicamente no VS medida como [11C] - (+) - PHNO.

Usando [11C] - (+) - PHNO e un paradigma de esgotamento agudo da dopamina, buscamos por primeira vez se estimamos a dopamina endóxena en D2/3Na VS de humanos sans, nonobeses, están relacionados coa IS. Hipotetizamos que as persoas con IS reducido terían menos dopamina endóxena que ocupan D2/3R no VS na liña base. Os participantes saudables foron evaluados para proporcionar: 1) unha proba de concepto para a relación entre o IS e a dopamina cerebral sen a presenza de cambios confusos que se poidan producir nos estados da enfermidade; e 2) un punto de referencia para futuras comparacións en poboacións clínicas. Tamén se buscou determinar se a redución de dopamina endóxena con AMPT pode levar a cambios no IS en individuos sans. Aclarar a relación entre o IS e os niveis de dopamina no cerebro dos humanos in vivo representaría un primeiro paso importante para comprender a interacción entre a saúde metabólica, a homeostase enerxética e os circuítos de recompensa cerebral na saúde e as enfermidades (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Métodos e materiais

os participantes

Os datos da 9 dos participantes, que contribuíron á parte do estudo estimando a dopamina endóxena con PET, foron informados anteriormente (Caravaggio et al., 2014). Todos os participantes tiñan a man dereita e estiveron libres de calquera trastorno médico ou psiquiátrico importante determinado pola entrevista clínica, a Mini International Neuropsychiatric Entrevista, probas básicas de laboratorio e electrocardiografía. Os participantes non eran fumadores e tiñan que ter unha pantalla de orina negativa para drogas de abuso e / ou embarazo á inclusión e antes de cada escaneo PET. O estudo foi aprobado polo Consello de Ética da Investigación do Centro de Adicción e Saúde Mental, Toronto, e todos os participantes proporcionaron o seu consentimento escrito.

Administración de metirosina / AMPT

O procedemento para o esgotamento da dopamina inducida por AMPT foi publicado noutro lugar (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). Resumidamente, o esgotamento da dopamina induciuse por administración oral de 64 mg de metirosina por quilogramo de peso corporal durante 25 horas. Independentemente do peso, a ningún participante se lle administraron> 4500 mg. A metrosina administrouse en 6 doses iguais nos seguintes horarios: 9:00 am, 12:30 pm (post 3.5 horas), 5:00 pm (post 8 horas) e 9:00 pm (post 12 horas) o día 1 , e ás 6:00 da mañá (post 21 horas) e ás 10:00 am (post 25 horas) o día 2. A exploración PET PET AMPT programouse ás 12 pm, 28 horas despois da dose inicial de metirosina. Os suxeitos estiveron baixo observación directa durante a administración de AMPT e durmiron durante a noite en camas de investigación designadas polo hospital para facilitar o calendario de dosificación de AMPT e controlar os posibles efectos secundarios. Ademais, instruíronse aos suxeitos para beber polo menos 4 L de fluídos durante o ingreso de 2 días para evitar a formación de cristais de AMPT na urina e controlouse a inxestión de líquidos para garantir o seu cumprimento. Ademais, para alcalinizar a urina, o que aumenta a solubilidade en AMPT, administrouse bicarbonato sódico (1.25 g) por vía oral ás 10:00 horas da noite anterior ao día 1 e ás 7:00 horas do día 1 de administración.

Datos do plasma de xaxún

Os participantes foron solicitados a absterse de comer e beber líquidos, excepto a auga durante 10 a 12 horas antes da recolección de sangue, recollida en 9: 00 am. Para os participantes que proporcionaron dixitalización PET (n = 11), o traballo de sangue en xaxún foi recollido o día da busca PET inicial. Vinte e cinco participantes saudables (9 femias, idade media = 31 ± 11, IMC: 22 – 28) proporcionaron o traballo en sangue xexún (9: 00 am) na base e despois de recibir 5 doses de AMPT. Para 13 destes suxeitos, foi posible recoller o traballo sanguíneo 24 horas de distancia. Para o resto de temas, 4 proporcionou traballo de sangue 6 a 7 días de diferenza, 4 proporcionou 10 a 14 días de diferenza e 2 proporcionou 36 a 43 días de diferenza. O sangue para a medición da glicosa foi recollido nun tubo gris con xNUMX-mL que contiña fluoruro de sodio como conservante e oxalato de potasio como anticoagulante. Ensaiouse plasma para a glicosa no analizador EXL 4 (Siemens) empregando unha adaptación do método hexokinase-glucosa-200-fosfato deshidroxenase. A sangue para a medición da insulina foi recollida nun tubo con tapón vermello 6-mL sen aditivos. O soro analizouse nun analizador de Access 6 (Beckman Coulter) empregando unha partícula paramagnética, inmunoensayo quimioluminescente para a determinación cuantitativa dos niveis de insulina no soro humano. O índice de IS para a eliminación de glicosa estimouse para cada suxeito a partir de glicosa e insulina plasmática en xaxún mediante o Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), calculado coa calculadora HOMA2 da Universidade de Oxford (v2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). As estimacións de IS alcanzadas co HOMA2 están altamente correlacionadas coas alcanzadas co método de pinza hiperinsulinémica-euglicémica (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

PET Imaxe

Os participantes sometéronse a 2 [11C] - (+): dixitalizacións de PET PHNO, unha baixo condicións básicas e outra ás horas 25 despois do esgotamento da dopamina inducida por AMPT. A radiosíntese de [11C] - (+) - PHNO e a adquisición de imaxes PET describíronse en detalle noutros (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). Brevemente, as imaxes foron adquiridas empregando un sistema de cámaras PET dedicado á cabeza de alta resolución (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) que mide a radioactividade en franxas de cerebro 207 cun grosor de 1.2mm cada unha. A resolución no plano foi de ~ 2.8mm de ancho completo como máximo. As exploracións de transmisión adquiríronse usando a 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) fonte de un único fotón para fornecer a corrección de atenuación e os datos de emisión foron adquiridos no modo de lista. Os datos en bruto reconstruíronse mediante proxección filtrada. Para a liña de base [11C] - (+) - Escaneos PHNO (n = 11), a dose media de radioactividade foi 9 (± 1.5) mCi, cunha actividade específica de 1087 (± 341) mCi / µmol e unha masa inxectada de 2.2 (± 0.4) µg. Para as pescudas esgotadas con dopamina (n = 9), a dose media de radioactividade foi 9 (± 1.6) mCi, cunha actividade específica de 1044 (± 310) mCi / µmol e unha masa inxectada de 2.1 (± 0.4) µg. Non houbo diferenzas na dose media de radioactividadet(8) = 0.98, P= .36), actividade específica (t(8) = 1.09, P= .31) ou a inxección masiva (t(8) = - 0.61, P= .56) entre as pescudas de esgotamento da base e da dopamina (n = 9). [11C] - (+): adquiríronse datos de dixitalización PHNO durante a inxección de 90 minutos. Unha vez completado o proceso de dixitalización, os datos redefiníronse en fotogramas 30 (1 – 15 de duración de 1 minutos e 16 – 30 de duración de minutos 5).

Análise de imaxes

Análise baseada na rexión de interese (ROI) para [11C] - (+) - Describiuse PHNO en detalle noutros (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). Brevemente, obtivéronse curvas de actividade de tempo (TAC) de ROI a partir das imaxes PET dinámicas no espazo nativo en referencia á imaxe MRI co-rexistrada de cada suxeito. O co-rexistro da RM de cada suxeito ao espazo PET logrouse usando o algoritmo de información mutua normalizada (Studholme et al., 1997), tal e como se implementou en SPM2 (SPM2, Departamento de Neuroloxía Cognitiva de Wellcome, Londres; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Os TAC analizáronse mediante o método de tecido de referencia simplificado (Lammertsma e Hume, 1996) empregando o cerebelo como rexión de referencia, para obter unha estimación cuantitativa de unión: potencial de unión en relación ao compartimento non substituíble (BPND), tal e como se define pola nomenclatura de consenso para a imaxe in vivo de radioligandas de unión reversible (Innis et al., 2007). A implementación da función base do método de tecido de referencia simplificado (Gunn et al., 1997) aplicouse ás imaxes PET dinámicas para xerar unha BP paramétrica para o voxelND mapas usando PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zúric, Suiza). O rango no que se xeraron as funcións de base (K2un min - K2un máximo) foi de 0.006 a 0.6. Estas imaxes normalizáronse espacialmente ao espazo cerebral MNI mediante a interpolación de Neighbor Near cun tamaño de voxel fixado en 2 × 2 × 2mm3 usando SPM2. BP rexionalND as estimacións foron derivadas de ROI definido no espazo MNI. Definíronse o VS e o estriat dorsal (caudato dorsal, en adiante caudato e putamen dorsal, en adiante putamen) Mawlawi et al. (2001).

Estimación dos niveis endóxenos de dopamina

Estimacións dos niveis endóxenos de dopamina a D2/3R baseáronse nun modelo de ocupación no que a unión de radioterapeuta como [11C] - (+) - PHNO para D2/3A R é sensible aos niveis de dopaminaLaruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). Con este modelo suponse que: 1) liña de base D2/3R BPND está confundido por dopamina endóxena, é dicir, canto maior sexa a concentración de dopamina, menor será o valor de D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND no esgotamento reflicte con máis precisión o verdadeiro estado do número de D2/3R; e 3) o incremento fraccional en D2/3R BPND despois do esgotamento da dopamina [ie, 100 * (esgotamento BP)ND - BP baseND) / BP baseND = % ΔBPND] é linealmente proporcional á concentración de dopamina base en D2/3R, sempre que o proceso de esgotamento da dopamina non cambie o número e a afinidade de D2/3R. Así, o% ΔBPND, baixo supostos apropiados, considérase un índice semiquantitativo dos niveis endóxenos de dopamina a D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Con base nas nosas análises anteriores, non conseguimos estimar dopamina endóxena na substantia nigra, nin fomos capaces de estimar de xeito fiable dopamina endóxena no hipotálamo e ventral pallidum para todos os suxeitos (Caravaggio et al., 2014). Polo tanto, estes ROI non se investigaron na análise actual.

Análise Estatística

A nosa hipótese a priori era examinar a relación entre o IS e a dopamina endóxena no VS. Realizamos análises exploratorias entre a IS e a dopamina endóxena no resto do estriato: caudato, putamen e globus pallidus.

Relacións entre a liña base BPND e IS foron exploradas nun ROI só para aclarar calquera achado con niveis endóxenos de dopamina (se os houbese) As análises estatísticas realizáronse mediante SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) e GraphPad (v.5.0; Software GraphPad, La Jolla, CA). A normalidade das variables foi determinada usando o test D'Agostino-Pearson. O nivel de importancia para todos os testes foi establecido en P<.05 (de dúas colas).

Resultados

Once individuos sans, non obesos e non diabéticos (3 femia) participaron na parte PET do estudo; informouse previamente dun subconxunto destes datos (Táboa 1) (Caravaggio et al., 2014). Dentro da mostra completa de suxeitos (n = 11), o exame das correlacións entre as variables metabólicas participantes revelou que a idade estaba correlacionada positivamente coa circunferencia da cintura (r(9) =. 76, P= .007) e a circunferencia da cintura foi correlacionada positivamente cos niveis de xaxún de insulina (r(9) =. 80, P= .003) (Táboa 2).

Táboa 1. 

Demografía de participantes

 Participantes PET de base 

(n = 11)

AMPT-PET 

os participantes

(n = 9)

Idade (anos)29 (8)29 (9)
paso:20-4320-43
Glicosa en xaxún (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
paso:4.3-5.34.3-5.3
Insulina en xaxún (pmol / L)31 (25)34 (26)
paso:15-10115-101
Sensibilidade á insulina (% S)211 (70)197 (70)
paso:53-27653-276
Índice de masa corporal (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
paso:22-2822-28
Circunferencia da cintura (cm)35 (6)36 (7)
paso:27-5227-52

  • Os valores indican medios con desviación estándar entre parénteses.

    Abreviacións: AMPT, alfa-metil-para-tirosina; PET, tomografía por emisión de positrones.

Táboa 2. 

Correlacións de Pearson entre variables metabólicas

 idadeBMICircunferencia da cinturaGlucosa en xaxúnXullo Insulina
Sensibilidade á insulina-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insulina en xaxún0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Glicosa en xaxún0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Circunferencia da cintura0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Índice de Masa Corporal0.050 (P = .883)    

  • †A correlación está ao nivel de tendencia de significado: 0.05 (2-tailed).

  • **A correlación é significativa no nivel 0.01 (cola 2).

  • ***A correlación é significativa no nivel 0.001 (cola 2).

Nove dos suxeitos 11 proporcionaron tanto unha exploración PET de base como unha exploración baixo agotamento da dopamina aguda inducida por AMPT; isto proporcionou estimacións de dopamina endóxena que ocupa D2/3R no VS na base (é dicir, o cambio por cento en [11C] - (+) - PHNO BPND antes e despois do esgotamento da dopamina). Ocupación estimada de dopamina base de base de D2/3R no VS correlacionouse positivamente con IS (r(7) =. 84, P= .005) (figura 1), a correlación que permaneceu despois de controlar estatísticamente de forma independente a idade (r(6) =. 86, P= .007), IMC (r(6) =. 72, P= .04), circunferencia da cintura (r (6) =. 75, P= .03) e niveis plasmáticos de AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Paralelamente, estímase a ocupación base de dopamina base en D2/3A R no VS foi correlacionada negativamente cos niveis de insulina en xaxún (r(7) = -. 85, P= .004) pero non se correlacionou cos niveis de xaxún de xaxún (r(7) = -. 49, P= .18). A ocupación da dopamina no VS non se correlacionou co IMC (r(7) =. 09, P= .80) ou circunferencia da cintura (r(7) = -. 30, P= .41).

Figura 1. 

Relación entre a sensibilidade estimada á insulina (IS) e a dopamina endóxena a D2/3 receptores (D2/3R) no estriato ventral (VS) de persoas sanas 9.

En particular, as correlacións anteriores coa estimación de ocupación de dopamina base do D de D2/3A R foi conducida principalmente pola ocupación de dopamina no VS dereito pero non no VS esquerdo. En concreto, a ocupación de dopamina no VS esquerdo non se correlacionou con IS (r(7) =. 41, P= .28), niveis de xaxún de insulina (r(7) = -. 46, P= .22) ou glicosa (r(7) = -. 33, P= .39), mentres que a ocupación de dopamina no VS dereito foi positivamente correlacionada con IS (r(7) =. 75, P= .01), correlacionada negativamente cos niveis de xaxún de insulina (r(7) = -. 73, P= .02) e non correlacionado cos niveis de glicosa (r(7) = - 39., P= .31).

Dentro da mostra completa de temas (n = 11), liña base [11C] - (+) - PHNO BPND na dereita VS foi correlacionada negativamente co IS estimado (r(9) = -. 65, P= .02) (figura 2). Así, os participantes cos niveis máis baixos de dopamina endóxena que ocupan D2/3R tiña o BP máis altoND na liña base, consistente na competencia reducida para a unión do trazador por dopamina endóxena con diminución de IS. Á vez, os niveis de xaxún de insulina foron correlacionados positivamente con [11C] - (+) - PHNO BPND na dereita VS (r(9) =. 77, P= .006), mentres non houbo correlación cos niveis de glicosa en xaxún (r(9) =. 27, P= .43). Notablemente, [11C] - (+) - PHNO BPND na esquerda VS non se correlacionou con IS (r(9) = -. 35, P= .29) ou niveis de xaxún de insulina (r(9) =. 53, P= .09) e glicosa (r(9) =. 08, P= .81).

Figura 2. 

Relación entre a dopamina D base2/3 receptor (D2/3R) dispoñibilidade - [11C] - (+) - PHNO BPND E estimación da sensibilidade á insulina (IS) en persoas sanas con 11.

As análises exploratorias revelaron que o IS estimado non se correlacionou coas estimacións de dopamina endóxena a D2/3R no caudato (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), ou globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Tampouco houbo correlacións entre as estimacións da ocupación de dopamina nestas rexións e os niveis de xexún de insulina ou glicosa, así como a IMC e a circunferencia da cintura (todas P> .05; datos non mostrados).

Para examinar como afecta a redución endóxena á dopamina IS, os controis saudables 25 (idade media = 31 ± 11; 9 feminina) tamén proporcionaron niveis de plasma en xaxún de insulina e glicosa antes e despois do esgotamento da dopamina AMPT. O AMPT aumentou significativamente os niveis plasmáticos de insulina xunha (t(24) = - 2.62, P= .01) sen alterar significativamente os niveis plasmáticos de glicosa en xaxún (t(24) = - 0.93, P= .36). Cabe destacar que a AMPT diminuíu significativamente o IS estimado (t(24) = 2.82, P= .01) (figura 3). A eliminación dos suxeitos que tiveron máis dun intervalo de 2 semana entre a recolección de traballo en sangue non cambiou significativamente os resultados mencionados (datos non mostrados).

Figura 3. 

Efecto do esgotamento agudo da dopamina vía alfa-metil-para-tirosina (AMPT) sobre a sensibilidade estimada á insulina (IS) e os niveis plasmáticos de xaxún de insulina e glicosa, en persoas sanas 25 (as barras de erro representan SD). Para os suxeitos 8, os valores IS de esgotamento da publicación foron contra a tendencia xeral: 6 aumentou e 2 seguiu igual.

Conversa

Usando o radiotracer agonista [11C] - (+) - PHNO e un paradigma agudo de esgotamento da dopamina, demostramos por primeira vez que o IS está positivamente correlacionado cos niveis endóxenos de dopamina a D2/3R no VS. A falta de obesidade ou desregulación excesiva da glicosa, os niveis máis baixos de dopamina endóxena no VS están asociados a IS reducido. Este novo achado está en liña con estudos PET in vivo anteriores que examinaron a liña base D2/3Dispoñibilidade de R no VS de persoas obesas (Dunn et al., 2012) e apoia os resultados humanos postmortem anteriores (Lackovic et al., 1990) así como achados preclínicos en animais (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). En consonancia cos descubrimentos do PET, a redución experimental da dopamina endóxena nunha mostra de persoas saudables asociouse con IS reducido.

A evidencia suxire que a resistencia á insulina cerebral coincide coa resistencia á insulina periférica, con individuos resistentes á insulina que demostran un metabolismo reducido da glicosa no VS e na corteza prefrontal en resposta á insulina periférica (Anthony et al., 2006). Curiosamente, D central2/3O agonismo en roedores pode aumentar as concentracións de glicosa na periferia, non só no cerebro (Arneric et al., 1984; Saller e Kreamer, 1991). Neste contexto, asegura que a bromocriptina, un agonista do receptor da dopamina inespecífico, está indicada para o tratamento da diabetes (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Así, a alteración central do funcionamento do receptor da dopamina / insulina no VS dos humanos pode ter implicacións clínicas no tratamento de trastornos metabólicos. Cómpre sinalar que, mentres que a dopamina nos acusadores está alterada por cambios na glicosa en sangue en resposta á hiperinsulinemia, esta relación pode ser complexa, con efectos de tempo (agudos contra crónicos) e de dose (fisiolóxicos vs suprafisiolóxicos).Bello e Hajnal, 2006).

Entre as limitacións do noso estudo actual non se inclúen mostras de individuos con desregulación da glicosa; en consecuencia, son difíciles de comentar as implicacións clínicas específicas da patoloxía cardiometabólica excesiva. Se suxire que futuros estudos examinen como diferentes graos de dismetabolismo da glicosa (por exemplo, resistencia á insulina, prediabetes, diabetes) están relacionados cos niveis endóxenos de dopamina e a liberación de dopamina no VS dos humanos. Ademais, estudos futuros deberían examinar se estes valores alteran fronte ao tratamento de déficits metabólicos. Ademais, é importante examinar a través dunha gama de desregulación de glicosa en humanos como as concentracións de dopamina e o seu funcionamento no VS están relacionadas co estado de ánimo, a motivación e o procesamento de recompensas. Finalmente, a nosa mostra no estudo actual é pequena. Aínda que non controlamos explicitamente varias comparacións, é importante ter en conta que a relación observada entre o IS e a dopamina endóxena estimada no VS sobreviviría á corrección de Bonferroni (corrixida P limiar de valor para a importancia: P= .01 (ROI 0.05 / 4). Os futuros estudos AMPT que examinan a relación entre a dopamina endóxena no cerebro e a IS deberían intentar empregar tamaños de mostra máis grandes. Debido ao noso pequeno tamaño da mostra, abstivémonos de explorar relacións entre a liña de base [11C] - (+) - PHNO BPND e está en ROI que non sexa o VS. En particular, futuro [11C] - (+) - Os estudos PHNO con tamaños de mostra máis grandes deberían examinar a relación entre IS e BP baseND na substantia nigra e hipotálamo: rexións onde o 100% do [11C] - (+) - PHNO BPND o sinal débese a D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Segundo sabemos, os estudos non examinaron se existe unha relación diferencial entre a D central3R vs D2Expresión R con resistencia á insulina periférica en animais ou humanos. Esta investigación garante desde D3R pode desempeñar un papel na secreción de insulina na periferia (Ustione e Pistón, 2012), e D3Os ratos knockout R caracterizáronse por ter un fenotipo propenso á obesidade (McQuade et al., 2004).

Cal é a relación entre a insulina, os cambios nas concentracións de dopamina e a recompensa dos alimentos? Os cambios na insulina parecen modificar o funcionamento do sistema de dopamina mesolímbica, afectando a alimentación e a recompensa dos alimentos (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Suxeriuse que a insulina pode inhibir as neuronas da dopamina na área tegmental ventral (VTA) e reducir así a liberación de dopamina nos acumbens (Palmiter, 2007). En particular, demostrouse que as inxeccións agudas de insulina no VTA inhiben a alimentación excesiva de alimentos altos en graxa edulcorados nos roedores sen modificar a alimentación con fame (Mebel et al., 2012). Ademais, os roedores hipoinsulinémicos demostran un aumento da alimentación relacionada co alterado funcionamento do núcleo accumbens (Pal et al., 2002). Os datos sobre roedores sans suxiren que as inxeccións de insulina periférica poden aumentar a liberación de dopamina no núcleo accumbens (Potter et al., 1999) e a insulina en si mesma pode ser gratificante (Jouhaneau e Le Magnen, 1980; Castonguay e Dubuc, 1989). Así, os mecanismos exactos polos que a activación do receptor da insulina aguda ou crónica afecta ao sistema de dopamina mesolímbica e os niveis de dopamina nel non están completamente claros. Ademais, non está claro como estes sistemas poden cambiar en estados metabólicos sans fronte a aqueles que están enfermos.

Varios estudos examinaron como a insulina afecta a DAT e as condutas relacionadas coa recompensa a drogas de abuso que actúan no DAT, como a cocaína e a anfetamina (Daws et al., 2011). Por exemplo, os roedores hipoinsulinémicos auto-administran menos anfetamina (Galici et al., 2003), mentres aumenta a insulina nos accumbens aumenta a impulsividade inducida pola cocaína (Schoffelmeer et al., 2011). Non obstante, aínda que se coñecen as vías moleculares polas que a insulina pode alterar a función e expresión do DAT, observáronse resultados mixtos en estudos que empregan manipulacións de insulina agudas ou crónicas para o estriato (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) e VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Moitos destes estudos non examinaron de forma diferente como a insulina afecta a DAT no estriato dorsal fronte ao VS, ou o núcleo de accumbens vs a cuncha. Isto pode ser unha fonte potencial de discrepancia, xa que a expresión, regulación e función do DAT pode ser diferente en diferentes subrexións estriais (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Segundo sabemos, ningún estudo de imaxe cerebral humana in vivo investigou a relación entre a resistencia á insulina e a dispoñibilidade DAT estriatal. Mixéronse os resultados relativos á relación entre a IMC e a dispoñibilidade de DAT estriatal en humanos (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), aínda que estes estudos non examinaron o VS. Curiosamente, os usuarios de anfetamina denuncian unha alta incidencia de obesidade infantil e psicopatoloxía alimentaria (Ricca et al., 2009), destacando aínda máis os importantes solapamentos comportamentais e neurocímicos entre a recompensa de alimentos e drogas (Volkow et al., 2013b).

O descubrimento actual de que o menor IS está asociado a dopamina reducida no VS podería ter implicacións para as teorías da dependencia de alimentos e drogas. Suxeriuse que o aumento do IMC e o comportamento de alimentación excesiva están relacionados coa capacidade de síntese de dopamina presináptica reducida no estriato de humanos sans (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Datos de Wang e compañeiros (2014) suxiren que os individuos obesos demostran a liberación de dopamina atenuada no VS en resposta ao consumo de calorías en comparación con persoas non obesas. Ademais, usando SPECT, suxeriuse que as mulleres obesas demostren unha liberación de dopamina estriatal reducida en resposta á anfetamina (van de Giessen et al., 2014). Isto pode moi ben reflectir a liberación de dopamina VS contundente observada en roedores diabéticos e en persoas con dependencia de drogas en resposta a psicostimulantes (Volkow et al., 2009). Será importante dilucidar se as persoas con diabetes tamén presentan un desconsolado da liberación de dopamina estriatal en resposta a alimentos, indicios de alimentos e / ou psicostimulantes. Colectivamente, estudos de imaxe cerebral in vivo en humanos suxiren que a obesidade e quizais a resistencia á insulina están asociadas con síntese reducida de dopamina, liberación e ton endóxeno no VS.

Aínda que non atopamos ningunha relación entre o IS e os niveis de dopamina endóxena no estriat dorsal, é importante resaltar que varios estudos en animais reportaron alteracións na dopamina do estriado dorsal e o funcionamento das neuronas na substantia nigra en relación á resistencia á insulina (Morris et al., 2011). Destacable, en humanos a liberación de dopamina en resposta aos alimentos no estriat dorsal atopouse correlacionada cos índices de agradabilidade da comida (Small et al., 2003). Quizais, a redución do IS afecta a funcionamento da dopamina VS primeiro, e os cambios no funcionamento da dopamina estriatal dorsal só son evidentes con maior resistencia á insulina. É posible que o presente estudo estivese fortalecido e / ou non mostrase un rango de IS suficientemente amplo para detectar un efecto no estriat dorsal.

Estes datos teñen importantes implicacións para aqueles trastornos neuropsiquiátricos nos que a resistencia á insulina pode ser co-mórbida ou concorrente. Por exemplo, varias liñas de evidencia suxiren vínculos entre a resistencia á insulina e o desenvolvemento da enfermidade de Parkinson (Santiago e Potashkin), a enfermidade de Alzheimer (Willette et al., 2014) e depresión (Pan et al., 2010). Coherente coa hipótese de que a resistencia á insulina pode estar asociada á diminución da dopamina estriatal, é tentador especular que un IS menor pode conferir efectos protectores á psicosis en persoas con esquizofrenia. Por exemplo, en primeiro episodio chinés, nunca medicados con esquizofrenia, unha maior resistencia á insulina foi correlacionada coa redución da gravidade dos síntomas positivos (Chen et al., 2013). Está ben establecido que as persoas con esquizofrenia, así como os seus parentes non afectados (Fernandez-Egea et al., 2008), son máis propensos a ter anormalidades metabólicas; isto atopouse antes do uso antipsicótico e despois do control dos hábitos de vida (Kirkpatrick et al., 2012). Ademais, as diferenzas na tolerancia á glicosa poden diferenciar os subgrupos de persoas con esquizofrenia caracterizados por diferentes cursos de gravidade dos síntomas (Kirkpatrick et al., 2009). No contexto destes achados, combinado coa observación histórica de que as coma inducidas pola insulina poden mellorar os síntomas psicóticos (West et al., 1955), é atractivo especular que a sinalización central de insulina nas neuronas dopaminas pode ter un papel na patoloxía e no tratamento da esquizofrenia (Lovestone et al., 2007). Os futuros estudos de PET que exploran a interacción entre psicopatoloxía e resistencia á insulina nos niveis centrais de dopamina parecen ser xustificados.

En conclusión, empregando PET e un reto agudo de esgotamento da dopamina, demostramos por primeira vez que as estimacións de IS están relacionadas con niveis de dopamina endóxena a D2/3R no VS dos humanos sans. Ademais, a redución aguda de dopamina endóxena en persoas sanas pode alterar o IS estimado. En conxunto, estes descubrimentos representan un paso previo importante para dilucidar o xeito en que o estado metabólico pode interfirgar con enfermidades mentais importantes como a esquizofrenia.

Declaración de interese

O doutor Nakajima informa de ter recibido axudas da Sociedade Xaponesa para a Promoción da Ciencia e o Fondo de Investigación do Hospital Inokashira e honorarios do orador de GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer e Yoshitomiyakuhin nos últimos anos 3. Graff-Guerrerro recibe na actualidade apoio de investigación das seguintes axencias de financiamento externo: Institutos canadenses de investigación sanitaria, o Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos e o Instituto de Ciencia e Tecnoloxía de México para o capital do Distrito Federal (ICyTDF). Tamén recibiu unha compensación por servizos profesionais de Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc e Lundbeck; subvención de Janssen; e compensación de altavoz de Eli Lilly. Remington recibiu apoio á investigación, taxas de consultoría ou honorarios da Asociación Canadiense de Diabetes, os Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Biosciencias Neurocrinas, Novartis Canadá, Research Hospital Fund-Canada Foundation para a innovación e a Sociedade de esquizofrenia de Ontario. Os outros autores non teñen intereses competitivos para divulgar.

Grazas

Este estudo foi financiado polos institutos canadenses de investigación sanitaria (MOP-114989) e o Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos (RO1MH084886-01A2). Os autores agradecen ao persoal do Centro PET do Centro de Adicción e Saúde Mental a asistencia técnica na recollida de datos. Tamén agradecen sinceramente a Yukiko Mihash, Wanna Mar, Suchhanthi Balakumar e Danielle Uy pola súa asistencia.

Este é un artigo de acceso aberto distribuído baixo os termos da licenza de recoñecemento de Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite a reutilización, distribución e reprodución sen restricións en calquera medio, sempre que se cite correctamente o traballo orixinal.

References

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Atenuación das respostas evocadas pola insulina nas redes cerebrais que controlan o apetito e a recompensa na resistencia á insulina: a base cerebral para un control deteriorado da inxestión de alimentos na síndrome metabólica? Diabetes 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. JP longo

    (1984) Evidencia de que os receptores da dopamina central modulan a actividade neuronal simpática á medula suprarrenal para alterar os mecanismos glucoreguladores. Neurofarmacoloxía 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) As alteracións dos niveis de glicosa no sangue baixo hiperinsulinemia afectan á dopamina de Accumbens. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Alteración inducida pola diabetes no metabolismo da monoamina cerebral nas ratas. J Pharmacol Exp 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Alteracións específicas rexionais na síntese de dopamina mesotelencefálico en ratas diabéticas: asociación con tirosina precursora. J Sección Xénica de Transmisión Neural 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerreiro A

    (2014) Estimación de niveis endóxenos de dopamina en receptores D2 e D3 en humanos usando o radiotrasador agonista [C] - (+) - PHNO. Neuropsicopharmacoloxía 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff – Guerreiro A

    (2015) A unión ventral do estriato dun agonista do receptor da dopamina d2 / 3 pero non antagonista prevé un índice de masa corporal normal. Bioloxía de psiquiatría 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. PU Dubuc

    (1989) Autoadministración de insulina: efectos sobre os parámetros da comida. Apetito 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Efectos da diabetes mellitus a curto e duradeiro tempo nas monoaminas do cerebro do rato. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Le IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Correlación entre o índice de masa corporal e a dispoñibilidade de transportador de dopamina estriada en voluntarios sans - un estudo SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-Ti D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Relación entre resistencia á insulina, dislipidemia e síntoma positivo en pacientes de primeiro episodio antipsicótico chinés con esquizofrenia. Psiquiatría Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Efecto da diabetes experimental sobre os niveis de aminoácidos aromáticos e de cadea ramificada no sangue e no cerebro de rata. Diabetes 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) A competencia entre dopamina endóxena e radioligands para a unión específica a receptores de dopamina. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Sinalización e dependencia de insulina. Neurofarmacoloxía 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. Identificador de Feurer,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Relación do potencial de unión ao receptor 2 tipo dopamina con hormonas neuroendocrinas en xaxún e sensibilidade á insulina na obesidade humana. Coidado coa diabetes 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Xustiza A,
    5. García-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Parabéns eu,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Anormalidades da glicosa nos irmáns das persoas con esquizofrenia. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) A diabetes provoca cambios diferenciais nas neuronas noradrenérxicas e dopaminérxicas do SNC na rata: un estudo molecular. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Expresión de receptores de insulina e leptina na área tegmental ventral / substantia nigra (VTA / SN) da rata. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) A insulina intraventricular e a leptina diminúen a autoadministración de sacarosa nas ratas. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sánchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Francia CP

    (2003) Diminución selectiva da autoadministración de anfetamina e regulación da función transportadora de dopamina en ratas diabéticas. Neuroendocrinoloxía 77: 132-140.

  21. ↵
    1. García BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt é esencial para a modulación da insulina da redistribución da superficie das células do transportador de dopamina humana inducida por anfetamina. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerreiro A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Unión da rexión cerebral do agonista D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO e o antagonista D2 / 3 [11C] en humanos sans. Mapa de Hum Brain 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerreiro A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Bloqueo de [11C] (+) - Unión PHNO en suxeitos humanos polo antagonista do receptor da dopamina D3 ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Novas terapias para o manexo da diabetes mellitus tipo 2: parte 1. pramlintida e bromocriptina-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Imaxe paramétrica de unión a ligand-receptor en PET mediante un modelo de rexión de referencia simplificada. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martín A,
    5. Salón KD

    (2014) patróns de correlación do receptor tipo D2 da dopamina estriatal coa obesidade humana e un comportamento alimentario oportunista. Mol Psiquiatría 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Nomenclatura de consenso para a imaxe in vivo de radioligandos de unión reversible. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Os receptores de dopamina D2 en disfunción de recompensa tipo adicción e alimentación compulsiva en ratas obesas. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Regulación do comportamento do nivel de glicosa en sangue nas ratas. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. García-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Diferencias na tolerancia á glicosa entre déficit e esquizofrenia non deficitaria. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. García-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) ¿A tolerancia anormal á glicosa en pacientes antipsicóticos inxenuos con psicosis non efectiva está confundida por malos hábitos de saúde? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sánchez-Lasheras C,
    6. Nunca N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Papel na sinalización de insulina en neuronas catecolaminérxicas no control da homeostase enerxética. Móbil Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Esgotamento da dopamina en neuronas nigrostriatales na rata xeneticamente diabética. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. Un NP,
    4. Aithal S,
    5. SR Baleed,
    6. Patil ONU

    (2013) Bromocriptina, un agonista do receptor da dopamina (d2), usado só e en combinación con glipizida en doses sub-terapéuticas para mellorar a hiperglicemia. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Paredes EK,
    3. Juorio AV

    (1985) A concentración de dopamina, 5-hidroxitriptamina e algúns dos seus metabolitos ácidos no cerebro de ratas xeneticamente diabéticas. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Concentración do metabolismo estriatal e dopamina en ratas diabéticas e efecto da administración de insulina. Neuroendocrinoloxía 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) A insulina induce depresión a longo prazo das neuronas dopaminas da zona tegmental ventral mediante endocannabinoides. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relía M

    (1990) Efecto da diabetes mellitus de longa duración sobre as ratas e as monoaminas do cerebro humano. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Modelo de tecido de referencia simplificado para estudos de receptores de PET. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. CD de D'Souza,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Ocupación do receptor D2 por imaxe de dopamina endóxena en humanos. Neuropsicopharmacoloxía 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) A dozura intensa supera a recompensa de cocaína. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Irmán MP

    (1998) Avaliación do modelo de homeostase correcta (HOMA) usa o programa de computadora. Coidado coa diabetes 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Cambios nos sistemas dopaminérxicos centrais nas ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) A esquizofrenia como trastorno de desregulación GSK-3. Tendencias Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martínez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Menor nivel de dopamina endóxena en pacientes con dependencia da cocaína: achados por imaxe de PET dos receptores D (2) / D (3) tras o esgotamento agudo da dopamina. Am J Psiquiatría 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Traizher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Avaliación do modelo de homeostase: resistencia á insulina e función das células beta a partir da concentración de glucosa no plasma e de insulina no home. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martínez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Transmisión de dopamina mesolímbica humana con tomografía por emisión de positrones: I. Precisión e precisión das medidas do parámetro do receptor D (2) no estriat ventral. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Adiposidade inducida na dieta rica en graxas en ratos con interrupción específica do xene receptor da dopamina-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) A insulina na área tegmental ventral reduce a alimentación hedonica e suprime a concentración de dopamina mediante unha maior recaptación. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marcas JS,
    6. Koplan JP

    (2001) As continuas epidemias de obesidade e diabetes nos Estados Unidos. Jama 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. PC Geiger,
    10. Stanford JA

    (2011) A resistencia á insulina prexudica a función da dopamina nigrostriatal. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. MP de Parada,
    7. Hernandez L

    (1996) A diabetes diminúe a dopamina extracelular límbica nas ratas. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) O transportador de dopamina: ultraestrutura comparativa de axóns dopaminérxicos en compartimentos límbicos e motores do núcleo accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. F romana,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazario A

    (2014) Auto-administración de nicotina mejorada e sistemas dopaminérxicos suprimidos nun modelo de rata de diabetes. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. CP de Francia,
    8. Daws LC

    (2005) Déficits na eliminación de dopamina e locomoción en ratas hipoinsulinémicas desenmascaran a nova modulación de transportadores de dopamina pola anfetamina. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Rescate da función transportadora de dopamina en ratas hipoinsulinémicas mediante un mecanismo dependente do receptor D2-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Alteración das condutas inxestivas por núcleos acumbens en ratas diabéticas normais e inducidas por estreptozotocina. Indian J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) ¿A dopamina é un mediador fisioloxicamente relevante do comportamento da alimentación? Tendencias Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Q de sol,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. WC Willett,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Asociación bidireccional entre depresión e diabetes mellitus tipo 2 en mulleres. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) A insulina afecta ao desbordamento de dopamina no núcleo accumbens e no estriato. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Derivados da amfetamina e obesidade. Apetito 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) A actividade dopaminérxica redúcese en ratas diabéticas. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Concentracións de glucosa no cerebro e sangue: regulación por subtipos de receptores da dopamina. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potaskin JA

    Enfoques baseados no sistema para descodificar os enlaces moleculares na enfermidade de Parkinson e na diabetes. Neurobiol Dis. 2014 Abr. 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) A insulina modula a función de transportador de monoamina sensible á cocaína e o comportamento impulsivo. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Afrontar a carga da diabetes. Jama 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Os receptores de dopamina D3 da imaxe no cerebro humano con tomografía por emisión de positrones, [11C] PHNO e un antagonista selectivo do receptor D3. Bioloxía de psiquiatría 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Francia CP

    (2007) Evidencia para a mediación do receptor D2 da normalización inducida por anfetamina da locomoción e da función transportadora de dopamina en ratas hipoinsulinémicas. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. SR Miller,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Comparación dentro de suxeitos de [(11) C] - (+) - PHNO e [(11) C] sensibilidade ao raclopride ao desafío agudo de anfetamina en humanos sans. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) A potencia da amfetamina varía segundo a taxa de captación de dopamina en todas as subrexións estriais. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. DM pequena,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) A liberación de dopamina inducida pola alimentación no estriat dorsal correlaciona coas clasificacións de agradecemento da comida en voluntarios humanos sans. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Rexistro tridimensional automatizado de imaxes de resonancia magnética e tomografía de emisións de positrones mediante unha optimización multirresolución de medidas de semellanza de voxel. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. GM Knudsen,
    6. Pinborg LH

    (2013) Non hai correlación entre o índice de masa corporal e a dispoñibilidade de transportadores de dopamina estriatal en voluntarios sans usando SPECT e [123I] PE2I. Obesidade 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. CD Himmel

    (1983) Diminución da taxa de síntese de dopamina cerebral e aumento da [3H] unión de espiroperidol en ratas diabéticas con estreptozotocina. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Os receptores de dopamina por imaxe en humanos con [11C] - (+) - PHNO: disección do sinal D3 e anatomía. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Pistón DW

    (2012) A síntese de dopamina e a activación do receptor D3 en células beta pancreáticas regula a secreción de insulina e as oscilacións intracelulares [Ca (2 +)]. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. GM Knudsen,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Non hai asociación entre a unión do transportador de dopamina estriatal e o índice de masa corporal: un estudo europeo multicéntrico en voluntarios sans. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) dispoñibilidade de receptor Dopamina D2 / 3 e liberación de dopamina inducida por anfetamina na obesidade. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Le M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Un método sinxelo para medir a ocupación base dos receptores D2 de dopamina neostriatal por dopamina in vivo en suxeitos sans. Neuropsicopharmacoloxía 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F.

    (2009) Imaginación do papel da dopamina no abuso e drogodependencia. Neurofarmacoloxía 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) A dimensionalidade adictiva da obesidade. Bioloxía de psiquiatría 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Obesidade e adicción: solapamentos neurobiolóxicos. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. SM maior,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dopamina estriatal dorsal, preferencia alimentaria e percepción de saúde en humanos. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Uso e abuso do modelado de HOMA. Coidado coa diabetes 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Dopamina cerebral e obesidade. Lanceta 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convitar A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) O IMC modula os cambios de dopamina dependentes de calorías en Accumbens a partir da inxestión de glucosa. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Localización e caracterización de receptores de insulina no cerebro de rata e glándula pituitaria utilizando autoradiografía in vitro e densitometría computarizada. endocrinoloxía 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. West FH,
    2. ED ED,
    3. Shurley JT,
    4. CD de Meyers

    (1955) Terapia con coma de insulina na esquizofrenia; un estudo de seguimento de catorce anos. Am J Psiquiatría 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Comportamento alimentario e Dopamina estriatal con 6- [F] -Fluoro-Lm-Tirosina PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Artesanía S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) A resistencia á insulina prevé a deposición de amiloide cerebral nos adultos de idade media tardía. Demencia de Alzheimers 17: 02420 – –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. CP de Francia,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) A hipoinsulinemia regula o transporte inverso inducido pola anfetamina pola dopamina. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. García A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Síntese de radioterapia a partir de [(11) C] –iodometano: un método de disolventes en catividade moi sinxelo. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. García A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosíntesis e avaliación de [11C] - (+) - 4-propil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol como un radiotracer potencial para in vivo radiotracer o estado de alta afinidade da dopamina D2 con tomografía por emisión de positrones. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi É,
    3. Fletcher PC

    (2012) A obesidade e o cerebro: como de convincente é o modelo de adicción? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Ver resumo