Physiol Behav. Manuscrito do autor; dispoñible en PMC 2010 xul 14.
Publicado en forma definitiva editada como:
Physiol Behav. 2009 xul 14; 97 (5): 551 – 560.
Publicado en liña 2009 Mar 27. doi: 10.1016 / j.physbeh.2009.03.020
PMCID: PMC2734415
NIHMSID: NIHMS127696
Abstracto
Este informe revisa resultados de estudos que investigaron se as anormalidades en recompensa da inxesta de alimentos e a inxesta de alimentos previstas aumentan o risco de obesidade. Os datos de autoinformación e comportamentos suxiren que os obesos en relación cos individuos magros mostran unha elevada recompensa alimentaria anticipativa e consumitiva. Os estudos de imaxe cerebral suxiren que a obesidade en relación a individuos magros mostra unha maior activación da córtex gustativa (insula / operculum frontal) e das rexións somatosensoriais orais (operculum parietal e Rolandic operculum) en resposta á inxestión e consumo previsto de alimentos agradables. Non obstante, os datos tamén suxiren que os obesos en relación aos individuos magros mostran menos activación no estriat dorsal en resposta ao consumo de alimentos agradables e unha densidade do receptor dopamina D2 estriatal reducida. Os datos futuros emerxentes tamén suxiren que a activación anormal nestas rexións cerebrais aumenta o risco de aumento de peso futuro e que os xenotipos asociados a unha sinalización de dopamina reducida amplifican estes efectos predictivos. Os resultados implican que os individuos que mostran unha maior activación na córtex gustativa e nas rexións somatosensoriais como resposta á anticipación e ao consumo de alimentos, pero que mostran unha activación máis débil no estriado durante a inxestión de alimentos, poden estar en risco de alimentarse excesivamente, especialmente aqueles con risco xenético de rebaixar. Sinalización do receptor da dopamina.
A obesidade está asociada a un maior risco de mortalidade, enfermidade cerebrovascular aterosclerótica, enfermidades coronarias, cancro colorrectal, hiperlipidemia, hipertensión, enfermidade da vesícula biliar e diabetes mellitus, que producen máis de 111,000 mortes cada ano nos Estados Unidos [1]. Na actualidade, o 65% dos adultos e o 31% dos adolescentes nos EUA teñen sobrepeso ou obesidade [2]. Por desgraza, o tratamento elixido para a obesidade (tratamento de perda de peso do comportamento) só ten como resultado unha redución moderada e transitoria do peso corporal [3] e a maioría dos programas de prevención da obesidade non reducen o risco para o aumento de peso futuro [4]. O escaso éxito destas intervencións pode deberse a unha comprensión incompleta dos factores que aumentan o risco para a obesidade. Aínda que estudos gemelos implican que os factores biolóxicos xogan un papel etiolóxico clave na obesidade, poucos estudos potenciais identificaron factores biolóxicos que aumentan o risco de aumento de peso futuro.
Recompensa pola inxestión de alimentos
Os teóricos consideraron que a obesidade resulta de anormalidades no procesamento de recompensas. Non obstante, os resultados parecen un pouco inconsistentes, o que provocou modelos en competencia respecto da relación de anormalidades no procesamento de recompensas coa etioloxía da obesidade. Algúns investigadores propoñen que unha hiper-resposta dos circuítos de recompensa á inxesta de alimentos aumente o risco de sufrir excesos de consumo [5,6]. Isto é semellante ao modelo de sensibilidade ao reforzo do abuso de substancias, o que supón que certas persoas mostran unha maior reactividade dos sistemas de recompensa cerebral fronte ás drogas de reforzo [6]. Outros consideran a hipótese de que os individuos obesos mostran unha hiposensibilidade dos circuítos de recompensa, o que os leva a alimentarse excesivamente para compensar esta deficiencia [7,8]. Este síndrome de déficit de recompensa pode contribuír a outros comportamentos motivados, incluído o abuso de substancias e o xogo [9].
De acordo co modelo de hiper-resposta, os individuos obesos valoran os alimentos con alto contido de graxa e con alto contido de azucre como máis agradables e consumen máis alimentos que os individuos magros [10,11,12]. Os nenos en situación de risco de obesidade en virtude da obesidade parental prefiren o gusto dos alimentos ricos en graxa e mostran un estilo de alimentación máis ávido que os fillos de pais magros [13,14,15]. As preferencias para alimentos ricos en graxa e con alto contido de azucre prevén un aumento de peso elevado e un maior risco de obesidade [16,17]. Os individuos obesos fronte aos magros informan que a inxestión de alimentos é máis reforzada [18,19,20]. As medidas de autoinformación de sensibilidade xeral para recompensar se correlacionan positivamente coa alimentación excesiva e coa masa corporal [21,22].
Os estudos de imaxe cerebral identificaron rexións que parecen codificar recompensa subxectiva do consumo de alimentos. O consumo de alimentos saborosos, relativo ao consumo de alimentos non compatibles ou alimentos sen sabor, produce unha maior activación da córtex orbitofrontal lateral dereita (OFC), operculo frontal e insula [23,24]. O consumo de alimentos saborosos tamén orixina a liberación de dopamina no estriat dorsal [25]. Estudos de micodialisi en roedores indican que os gustos apetitivos tamén liberan dopamina no núcleo accumbens e no núcleo, así como na córtex prefrontal [26,27]. Estudos realizados en animais indican que a mestura do azucre aumenta a dopamina extracelular no núcleo accumbens [28]. Estimulación da rede meso-límbica usando un agonista do receptor μ-opioide [29] e as lesións do amígdalar baslolateral e do circuíto hipotálamo lateral poden producir sobreexistencia [30], apoiando a importancia da neuroquímica desta rexión no consumo de alimentos.
A acumulación de datos implica deficiencias nos receptores da dopamina na obesidade. A obesa en relación ás ratas magras mostra menos densidade de receptores de D2 no hipotálamo [31] e no estriato [32] e redución da actividade de dopamina hipotalámica ao xexún, pero liberada dopamina máis fásica no estado ao comer e non deixa de comer en resposta á administración de insulina e glicosa [33]. As ratas Sprague-Dawley, propensas á obesidade, reduciron a rotación de dopamina no hipotálamo en comparación coa cepa resistente á dieta antes de que se obesen e só desenvolvan obesidade cando se lles administra unha dieta saborosa de alta enerxía [34,35]. O bloqueo do receptor D2 fai que as ratas obesas pero non magras se alimenten excesivamente [31,36], o que suxire que o bloqueo dunha dispoñibilidade do receptor D2 xa baixa pode sensibilizar ás ratas obesas aos alimentos [37]. Os humanos obesos versus magros mostran unha densidade reducida do receptor D2 estriatal [38,39]. Cando están expostos á mesma dieta rica en graxa, os ratos cunha menor densidade de receptores D2 no putamen mostran máis aumento de peso que os ratos con maior densidade de receptores D2 nesta rexión [40]. Os antagonistas da dopamina aumentan o apetito, o consumo de enerxía e o aumento de peso, mentres que os agonistas da dopamina reducen o consumo de enerxía e producen perda de peso [41,42,43,44].
Estudos en neuroeconomía indican que a activación en varias áreas do cerebro correlaciona positivamente co tamaño da recompensa monetaria e o tamaño da recompensa [45]. Atopáronse resultados similares para a recompensa dos alimentos [46]. Ademais, estas respostas varían coa fame e a saciedade. As respostas ao gusto dos alimentos no cerebro medio, a insula, o estriato dorsal, o cingulado subcallosal, a corteza prefrontal dorsolateral e a corteza prefrontal media dorsal son máis fortes en xaxún fronte a un estado atrapado, presuntamente reflectindo o maior valor de recompensa dos alimentos inducidos pola privación [47,48]. Estes datos suxiren que as respostas aos alimentos en varias rexións cerebrais poden usarse como índice de resposta á recompensa.
Aínda que poucos estudos de imaxe cerebral compararon individuos magros e obesos utilizando paradigmas que avalían a activación do circuíto de recompensas, certos resultados coinciden coa tese de que os individuos obesos mostran unha hiperreactividad en rexións cerebrais implicadas na recompensa dos alimentos. Un estudo de tomografía de emisión de positrones (PET) descubriu que a obesidade en relación a adultos magros mostrou maior actividade metabólica en repouso na córtex somatosensorial oral, unha rexión que codifica a sensación na boca, nos beizos e na lingua [8], o que pediu aos autores que especulen que a actividade reforzada nesta rexión pode facer que as persoas obesas sexan máis sensibles ás gratificantes propiedades dos alimentos e aumenten o risco de comer en exceso, aínda que isto non se confirmou directamente. Estendendo estes descubrimentos, un estudo de imaxe por resonancia magnética funcional (IRMF) realizado polo noso laboratorio para examinar a resposta neuronal de adolescentes obesos e fracas a unha recompensa primaria (alimento) descubriu que os adolescentes obesos fronte aos magros mostraron unha maior activación na córtex somatosensorial oral en resposta. para a recepción de batido de chocolate contra a recepción de solución sen sabor [49]. Estes datos suxiren colectivamente que os obesos en relación cos individuos magros teñen unha arquitectura neuronal mellorada nesta rexión. As futuras investigacións deberían usar a morfometría baseada en voxel para comprobar se os individuos obesos mostran maior densidade ou volume de materia gris nesta rexión en relación aos individuos magros.
Estudos empregados con PET descubriron que a insula dorsal media, o cerebro medio e o hipocampo posterior seguen sendo anormalmente sensibles ao consumo de alimentos en individuos previamente obesos en comparación con individuos magros [50,51], o que obriga a eses autores a especular que estas respostas anormais poden aumentar o risco de obesidade. O noso laboratorio descubriu que os obesos en relación aos adolescentes magros mostran unha maior activación da óptica anterior insula / frontal en resposta ao consumo de alimentos [49]. A cortiza insular estivo implicada nunha variedade de funcións relacionadas coa integración de respostas autónomas, comportamentais e emocionais [51]. En concreto, a literatura de neuroimaginación humana suxire que a córtex insular ten rexións anatómicamente distintas que manteñen funcións diferentes respecto ao procesado do gusto [52-55]. A insula media atopou responder á intensidade percibida dun gusto independentemente da valoración afectiva, mentres que as respostas específicas da valencia obsérvanse en insula anterior / opérculo frontal [54]. Interesante que os individuos obesos fronte aos magros mostran unha maior activación en ambas rexións durante o consumo de alimentos, o que suxire que poden percibir unha maior intensidade de sabor, así como unha maior recompensa.
A investigación en animais tamén implica unha hiper-resposta das rexións diana da dopamina en obesidade. En concreto, Yang e Meguid [56Descubriron que as ratas obesas mostran máis liberación de dopamina no hipotálamo durante a alimentación que as ratas magras. Non obstante, ata o momento ningún estudo de imaxe PET comprobou se os humanos obesos mostraron maior liberación de dopamina en resposta á inxesta de alimentos en relación aos humanos magros.
Outros achados contrastan cos modelos de hiperreactividad e, en cambio, son consistentes coa hipótese de que os individuos obesos mostran unha hiporespondencia dos circuítos de recompensa. Os obesos en relación aos roedores magros mostran unión menos do receptor D2 estriatal [32]. Os estudos sobre PET descubriron tamén que os obesos en relación aos humanos magros mostran unión menos do receptor D2 estriatal [38,39], levando a estes autores a especular que os individuos obesos experimentan menos recompensa subxectiva da inxestión de alimentos porque teñen menos receptores D2 e unha menor transducción do sinal DA. Esta é unha hipótese intrigante, aínda que algúns avisos precisan a atención. En primeiro lugar, a relación inversa proposta entre a dispoñibilidade dos receptores D2 e a recompensa subxectiva da inxesta de alimentos é difícil de conciliar coa constatación de que os humanos con menor dispoñibilidade de receptores D2 reportan unha recompensa subxectiva maior de metilfenidato que os humanos con máis receptores D2 [57]. Se a dispoñibilidade reducida dos receptores D2 estriatal produce unha recompensa subxectiva atenuada, non está claro por que os individuos con menor enlace D2 denuncian que os psicostimulantes son máis subxectivos gratificantes. Resolver este aparente paradoxo avanzaría na nosa comprensión da relación entre a acción da dopamina e a obesidade. As cuestións metodolóxicas tamén garanten a atención na interpretación da literatura PET nos receptores D2. En primeiro lugar, os receptores D2 xogan un papel autorregulatorio post-sináptico e pre-sináptico. Mentres que se supón xeralmente que as medidas de PET de unión de D2 no estriato son impulsadas por receptores post-sinápticos, a contribución precisa da sinalización pre e post-sináptica é incerta e que os niveis de receptores pre-sinápticos reducidos terían o efecto contrario de menos post. -receptores sinápticos. En segundo lugar, debido a que os ligandos PET baseados en benzamida compiten coa dopamina endóxena, o achado de dispoñibilidade de receptores D2 reducida podería xurdir debido ao aumento da actividade da dopamina tónica [58]. Non obstante, a pesar de que o potencial de unión é modulado por DA endóxena, a correlación entre a unión do receptor D2 no normal e un estado esgotado da dopamina é extremadamente alta, o que suxire que unha maior proporción da varianza na unión D2 débese á densidade e afinidade do creptor, en vez de diferenzas nos niveis de DA endóxenos [59]. Outro argumento contra maiores niveis de dopamina tónica no estriato de individuos obesos xorde dos datos de roedores. As ratas obesas diminuíron os niveis de dopamina basal no núcleo accumbens e diminuíron a liberación de dopamina estimulada tanto no núcleo accumbens como no estriato dorsal [60].
Ligazóns adicionais de investigación animal reduciron o funcionamento de D2 co aumento de peso. Como se observou, o bloqueo do receptor D2 fai que as ratas obesas pero non magras se alimenten excesivamente [31,33] suxerindo que o bloqueo dunha dispoñibilidade de receptores D2 xa baixa pode sensibilizar ás ratas obesas aos alimentos [61]. Cando están expostos á mesma dieta rica en graxa, os ratos cunha menor densidade de receptores D2 no putamen mostran máis aumento de peso que os ratos con maior densidade de receptores D2 nesta rexión [40]. Os antagonistas da dopamina aumentan o apetito, o consumo de enerxía e o aumento de peso, mentres que os agonistas da dopamina reducen o consumo de enerxía e producen perda de peso [41,42,43,44]. Combinados estes datos suxiren que o funcionamento de D2 non é simplemente unha consecuencia da obesidade, senón que aumenta o risco de aumento de peso futuro.
Os datos de imaxes cerebrais suxiren que a obesidade está asociada a un estriato hiporespondente. En dous estudos de resonancia magnética realizados polo noso laboratorio, descubrimos que os adolescentes obesos fronte aos magros mostran menos activación no estriat dorsal en resposta ao consumo de alimentos [49,62]. Debido a que medimos a resposta BOLD, só podemos especular que os efectos reflicten unha menor densidade do receptor D2. Esta interpretación parece razoable porque a presenza do alelo Taq1A A1, que se asociou coa sinalización dopaminérxica reducida en varios estudos post mortem e PET [63-67], moderou significativamente os efectos BOLD observados. É dicir, a activación nesta rexión mostrou unha forte relación inversa co Índice de Masa Corporal (IMC) concorrente para os que teñen o alelo Taq1A A1 e unha relación máis débil coa IMC para aqueles sen este alelo [49]. Non obstante, a rotación estriatal tamén pode implicar a liberación de dopamina alterada da inxestión de alimentos en vez dunha menor densidade do receptor D2. Por conseguinte, será importante investigar a liberación de DA en resposta á inxestión de alimentos en persoas obesas fronte a persoas magras. Os resultados anteriores indican que comportamentos adictivos como o alcol, a nicotina, a marihuana, a cocaína e o abuso de heroína están asociados á baixa expresión dos receptores D2 e á sensibilidade errónea dos circuítos de recompensa ás drogas e ás recompensas financeiras [68,69,70]. Wang e compañeiros [8] consideran que os déficits nos receptores de D2 poden predispoñer ás persoas a usar fármacos psicoactivos ou o exceso de carne para impulsar un lento sistema de recompensa de dopamina. Como se observou, un estudo PET atopou evidencias de que a menor dispoñibilidade do receptor estriatal D2 entre humanos non adictos asociouse cunha maior afección auto-reportada en resposta ao metilfenidato [57]. Ademais, a menor dispoñibilidade de receptores de D2 no estriato está asociada a un metabolismo de repouso menor na córtex prefrontal, o que pode aumentar o risco de alimentarse porque esta última rexión estivo implicada no control inhibidor [38].
Unha interpretación alternativa dos achados anteriores é que o consumo dunha dieta rica en graxa e con alto contido de azucre leva á regulación descendente dos receptores D2 [25], paralelando a resposta neural ao uso crónico de drogas psicoactivas [57]. Estudos en animais suxiren que a inxestión repetida de alimentos graxos doces e graxos ten como resultado a baixa regulación dos receptores D2 post-sinápticos, o aumento da unión do receptor D1 e a diminución da sensibilidade D2 e a unión do receptor μ-opioide [71,72,73]; cambios que tamén se producen en resposta ao abuso de substancias crónicas. Curiosamente, tamén hai probas experimentais de que o aumento da inxestión de alimentos ricos en graxa leva a maiores preferencias gustativas para os alimentos con alto contido de graxa: as ratas asignadas a unha dieta de mantemento rico en graxas preferían os alimentos con alto contido de graxa que os con alto contido en carbohidratos, en relación aos animais controladores. alimentou unha dieta con graxa moderada ou unha dieta rica en carbohidratos [74,75]. Estes datos implican que un aumento da inxestión dun alimento rico en graxa pouco saudable redunda nunha preferencia por ese mesmo tipo de alimento. Así, unha prioridade para a investigación é probar se as anormalidades nos circuítos de recompensa cerebral son anteriores á aparición da obesidade e aumentar o risco de aumento de peso futuro.
Recentemente probamos se o grao de activación do estriat dorsal en resposta á recepción dun alimento agradable durante un escaneo RMN correlacionado cun aumento do risco de aumento de peso futuro [49]. Aínda que o grao de activación das rexións cerebrais diana non mostrou un efecto principal na predición do aumento de peso, a relación entre a activación anormal do estriado dorsal en resposta á recepción de alimentos e a ganancia de peso no período posterior do ano 1 foi moderada polo alelo A1 do. TaqIA xene, que está asociado a niveis máis baixos de receptores D2 estriatais (ver sección sobre xenotipos que afectan a sinalización de dopamina a continuación). Menor activación estriatal en resposta á recepción de alimentos aumentou o risco de aumento de peso futuro para aqueles con alelo A1 do TaqIA xene. Curiosamente, os datos suxiren que para os individuos sen o alelo A1, unha hiper-resposta do estriado ao recibo de alimentos prevía un aumento de peso (Fig 1). Non obstante, este último efecto foi máis débil que a forte relación inversa entre a resposta estriatal e o aumento de peso en individuos con alelo A1.
En resumo, datos existentes suxiren que os obesos en relación a individuos magros mostran un córtex gustativo hiper-sensible e un córtex somatosensorial en resposta ao recibo de alimentos, pero que os individuos obesos tamén amosan unha hiporespondencia no estriato dorsal en resposta á inxestión de alimentos en relación aos individuos magros. . Así, os achados existentes non coinciden cun simple modelo de hiperresponsabilidade ou un simple modelo de hiporespondencia de obesidade. Unha prioridade clave para as futuras investigacións será compatibilizar estes descubrimentos aparentemente incompatibles que parecen suxerir que os individuos obesos amosan tanto hiper-responsabilidade como hipo-responsabilidade das rexións cerebrais implicadas na recompensa alimentaria en relación aos individuos magros. Como se observou, é posible que a inxestión crónica de alimentos con alto contido de graxa e con alto contido de azucre, que pode producirse debido á hiperresponsabilidade das cortizas gustativas e somatosensoriais, leve á regulación baixa dos receptores D2 estriais e á resposta contundente neste rexión para a inxestión de alimentos saborosos. Outra posibilidade é que a reactividade reducida do estriato dorsal e a dispoñibilidade reducida do receptor D2 sexan un produto de dopamina tónica elevada entre os obesos en relación aos individuos magros, o que reduce a dispoñibilidade do receptor D2 e a capacidade de resposta das rexións diana da dopamina como o estriat dorsal en resposta ao alimento. recibo. Os estudos prospectivos que poñan a proba se a hiperresponsabilidade nas cortizas gustativas e somatosensoriais e a hiporespondencia do estriato dorsal aumenta o risco de aparición da obesidade deberían axudar a distinguir anormalidades que son factores de vulnerabilidade para o aumento de peso insalubre fronte ás consecuencias dunha historia de sobrealimentación ou aumento do corpo. graxas. Ata o momento, só un estudo potencial comprobou se as anormalidades nas rexións cerebrais implicadas na recompensa alimentaria aumentan o risco de aumento de peso futuro [49]. Outra das prioridades para futuras investigacións será determinar se os individuos obesos mostran unha sensibilidade elevada á recompensa en xeral ou só unha sensibilidade elevada á recompensa alimentaria. A evidencia de que a recepción de alimentos, alcohol, nicotina e diñeiro activan rexións similares do cerebro [23,76,77] e que as anomalías nos circuítos de recompensa están asociadas á obesidade, alcoholismo, abuso de drogas e xogos de azar [9] suxire que os individuos obesos poden mostrar unha maior sensibilidade á recompensa en xeral. Non obstante, é difícil extraer conclusións porque estes estudos non valoraron a sensibilidade tanto pola recompensa xeral como pola recompensa dos alimentos. Os individuos obesos poden mostrar unha elevada sensibilidade á recompensa xeral, pero aínda máis unha sensibilidade á recompensa dos alimentos.
Recompensa anticipada da inxestión de alimentos
A literatura sobre recompensa fai unha distinción importante entre a recompensa apetitosa e a consumadora, ou querer versus gosto [78]. Esta distinción pode ser crucial para resolver algunha das aparentes discrepancias entre a hiper- e a hiporesponsabilidade aos estímulos alimentarios. Algúns teóricos teñen a hipótese de que o tema fundamental da obesidade está relacionado coa fase anticipativa, cunha maior recompensa prevista do alimento aumentando o risco de alimentación excesiva e obesidade [79,80]. A teoría do saliente incentivo supón que os procesos de recompensa consumatorios e anticipatorios funcionan en tandem para determinar o valor de reforzo dos alimentos, pero que ao longo de presentacións repetidas de alimentos, o valor hedonico diminúe, mentres que a recompensa anticipativa aumenta [81]. Jansen [82] propuxo que sinais como a vista e o cheiro dos alimentos finalmente provocasen respostas fisiolóxicas que desencadeen a ansia dos alimentos, aumentando o risco de sufrir máis excesivos despois do acondicionamento.
Estudos de imaxe identificaron rexións que parecen codificar a recompensa alimentaria anticipada en humanos. A recepción prevista dun alimento saboroso, versus non apta ou un alimento sen sabor, activa o OFC, a amígdala, o gyrus cingulado, o estriato (núcleo caudato e putamen), o cerebro midamine, o parahippocampal gyrus e o xiro fusiforme en homes e mulleres [23,79].
Dous estudos compararon directamente a activación en resposta ao consumo e o consumo previsto de alimentos para illar as rexións que mostran unha maior activación en resposta a unha fase de recompensa alimentaria fronte á outra. A anticipación dun sabor agradable, versus un gusto real, deu lugar a unha maior activación no cerebro medio dopaminérxico, estriado ventral e posterior amígdala dereita [23]. A anticipación dunha bebida agradable resultou unha maior activación no tálamo da amígdala e mediodorsal, mentres que a recepción da bebida resultou nunha maior activación na insula / opérculo esquerdo [83]. Estes estudos suxiren que o amígdala, o cerebro medio, o estriato ventral e o tálamo mediodorsal son máis sensibles ao consumo previsto de alimentos, mentres que o opérculo / insula frontal é máis sensible ao consumo de alimentos. A anticipación e a recepción de cartos, alcol e nicotina tamén activan rexións algo distintas que corresponden ás que están implicadas na recompensa alimentaria anticipada e consumada [76,84,85,86].
O estriato e insula ventral mostran unha maior activación en resposta á visualización de imaxes de altas calorías fronte aos alimentos con poucas calorías [87,88], implicar que a activación nestas rexións é unha resposta ao maior saliente motivacional dos alimentos ricos en calor. As respostas ás imaxes de alimentos na amígdala, parahippocampal gyrus e xiro fusiforme anterior foron máis fortes mentres xaxaban, no verso [89], e as respostas ás imaxes dos alimentos no tronco cerebral, parahippocampal gyrus, culmen, globus pallidus, gyr temporal temporal, xiro frontal inferior, xiro frontal medio e xiro lingual foron máis fortes despois da perda de peso 10% en relación ao sobrepeso inicial [90], presuntamente reflicte o maior valor de recompensa dos alimentos inducidos pola privación. Os aumentos da fame autoinformada en resposta á presentación de indicios de alimentos foron correlacionados positivamente cunha maior activación do OFC, insula e hipotálamo / tálamo [91,92,93]. A estimulación magnética transcraneal da cortiza prefrontal atenúa a ansia dos alimentos [94], proporcionando máis evidencias do papel da corteza prefrontal na recompensa anticipada dos alimentos. A estimulación desta área tamén reduce as necesidades de fumar e fumar [94], o que implica que o córtex prefrontal xoga un papel máis amplo na recompensa prevista.
Unha característica crítica da codificación de recompensas pasa da inxestión de alimentos á inxestión anticipada de alimentos despois do acondicionamento. Os monos inxenuos que non recibiron alimentos nun determinado ambiente mostraron a activación de neuronas dopaminas só en resposta ao gusto dos alimentos; Non obstante, despois do acondicionamento, a actividade dopaminérxica comezou a preceder o parto de recompensas e finalmente a actividade máxima foi orixinada polos estímulos condicionados que predicían a recompensa inminente máis que polo recibo real de alimentos [95,96]. Kiyatkin e Gratton [97] descubriu que a maior activación dopaminérxica produciuse de forma anticipada a medida que as ratas se achegaban e presionaban unha barra que producía recompensa e a activación diminuía en canto a rata recibía e comía o alimento. Blackburn [98] descubriu que a actividade da dopamina foi maior no núcleo acusado de ratas despois da presentación dun estímulo condicionado que normalmente sinalaba a recepción de alimentos que despois do parto dunha comida inesperada. Estes datos non discuten contra modelos de disparo de dopamina fásica que enfatizan o papel da dopamina na sinalización de erros positivos de predición [99], senón salientar a importancia da dopamina na preparación e na anticipación da recompensa dos alimentos.
Unha historia de inxestión elevada de azucre pode contribuír a elevacións anormais en recompensa anticipada da comida [100]. As ratas expostas á dispoñibilidade intermitente de azucre amosan signos de dependencia (escalada en ataques por unha inxestión anormalmente grande de azucre, cambios de receptor μ-opídios e dopaminas, e bisagras inducidas pola privación) e sinais somáticos, neuroquímicos e de comportamento de retirada de opioides. precipitouse pola administración de naloxona, así como sensibilización cruzada con anfetamina [100,101]. Os antojos de drogas inducidos experimentalmente entre adultos adictos activan o dereito OFC [102,103], paralelizando a activación nesta rexión causada pola exposición a indicios de alimentos [93], suxerindo que a actividade orbitofrontal perturbada podería dar lugar a un exceso de alimentación.
Os antojos alimentarios autoinformados correlacionan positivamente co IMC e o consumo calórico medido obxectivamente [22,104,105,106]. Os individuos obesos denuncian ansias máis intensas de alimentos con alto contido de graxa e con alto contido de azucre que as persoas magras [16,107,108]. Os adultos obesos traballan máis para a comida e traballan para máis alimentos que os adultos magros [19,37,109]. En relación aos nenos magros, os nenos obesos son máis propensos a comer en ausencia de fame [110] e traballar máis para a comida [111].
Os estudos compararon a activación cerebral en resposta á presentación de indicios de alimentos entre individuos magros en verso obesos. Karhunen [112] atopou un aumento da activación nas cortizas parietais e temporais correctas despois da exposición a imaxes de alimentos en mulleres obesas pero non magras e que esta activación se correlacionou positivamente coa clasificación da fame. Rothemund [113] atopou maiores respostas do estriat dorsal a imaxes de alimentos altos en calor en adultos magros en verso obesos e que o IMC correlacionou positivamente coa resposta en insula, claustro, cingulado, xiro postcentral (córtex somatosensorial) e OFC lateral. Stoeckel [114] atopou unha maior activación no OFC medial e lateral, amígdala, estriat ventral, córtex prefrontal medial, insula, córtex cingulado anterior, pallidum ventral, caudato e hipocampo en resposta a imaxes de alimentos altos en calor fronte aos alimentos de baixa calor para obesos en relación con individuos magros. Stice, Spoor e Marti [115] atopou que o IMC correlacionou positivamente coa activación no putamen (Fig 2) en resposta a imaxes de comida apetitosa fronte a comida non apetecible e activación no lateral OFC (Fig 3) e operculo frontal en resposta a imaxes de apetitosos alimentos fronte a vasos de auga.
Aínda que os estudos de neuroimaginación anteriores avanzaron a nosa comprensión da resposta de certas rexións cerebrais ás imaxes dos alimentos, non está claro se estes estudos captan a anticipación da inxesta de alimentos, xa que non implicaron o consumo de estímulos alimentarios durante a dixitalización. Segundo o noso coñecemento, só un estudo de imaxe comparou a persoas obesas con persoas magras usando un paradigma no que se investigaba a recepción de alimentos prevista. Descubrimos que os adolescentes obesos mostraron unha maior activación das rexións operculares temporais Rolandic, temporais, frontais e parietales como resposta á anticipación do consumo de alimentos en relación aos adolescentes magros [49].
En suma, datos de autoinformación, de comportamento e de imaxe cerebral suxiren que os individuos obesos mostran unha recompensa alimentaria máis anticipada que os individuos magros. Así, a obesidade pode xurdir como consecuencia dunha hiper-resposta no sistema "querendo" anticipatorio. Cremos que o campo se beneficiaría de máis estudos de imaxe que proben directamente se os individuos obesos mostran evidencias dunha maior recompensa anticipativa dos alimentos en resposta á presentación de alimentos en realidade fronte aos alimentos que non se poden obter. É importante destacar que ningún estudo de imaxe ata o momento demostrou se as elevacións da recompensa anticipada dos alimentos aumentan o risco de aumento de peso insalubre e aparición de obesidade, polo que esta é unha prioridade clave para futuras investigacións. Tamén será importante comprobar se o consumo elevado de alimentos ricos en graxa e con alto contido de azucre contribúe á elevada recompensa anticipada dos alimentos.
Moderadores de sensibilidade de recompensa
Dúas liñas de evidencia suxiren que é importante examinar os moderadores que interactúan con anormalidades na recompensa dos alimentos para aumentar o risco de obesidade. Os datos indican que o alimento, o consumo de substancias psicoactivas e a recompensa monetaria activan rexións cerebrais similares [23,76,77,86]. Ademais, anomalías no circuíto de recompensas están asociadas coa obesidade, o abuso de substancias e os xogos de azar [9,116]. De feito, hai unha evidencia crecente sobre a relación entre o reforzo dos alimentos e as drogas. A privación de alimentos aumenta o valor de reforzo dos alimentos e drogas psicoactivas [117,118], un efecto polo menos parcialmente mediado por cambios no sinal da dopamina [119]. A elevada preferencia de sacarosa nos animais está asociada a unha maior autoadministración de cocaína [120] ea inxestión de sacarosa reduce o valor reforzante da cocaína [121]. Os datos de neimagens tamén suxiren semellanzas nos perfís de dopamina de consumidores de drogas e obesos [39,122].
Aínda que hai numerosos factores que poden moderar a relación entre as anormalidades na recompensa dos alimentos e a obesidade, tres en particular parecen teóricamente razoables:1) a presenza de xenotipos asociados á sinalización de dopamina reducida en circuítos de recompensa (DRD2, DRD4, DAT, COMT), (2) impulsividade do rasgo, que teoricamente aumenta o risco de responder a unha variedade de estímulos apetitivos e (3) un ambiente alimentario pouco saudable.
Xenotipos que afectan á sinalización de dopamina
Dado que a dopamina xoga un papel clave nos circuítos de recompensa e está implicada na recompensa dos alimentos [25,123,124], dedúcese que os polimorfismos xenéticos que afectan á dispoñibilidade da dopamina e ao funcionamento dos receptores da dopamina poderían moderar os efectos das anormalidades na recompensa dos alimentos sobre o risco de alimentación excesiva. Varios xenes inflúen no funcionamento da dopamina, incluídos os que afectan aos receptores da dopamina, o transporte e a descomposición.
Ata a data, o apoio empírico máis forte xurdiu para o TaqIA polimorfismo do xene DRD2. O TaqIA o polimorfismo (rs1800497) ten tres variantes alélicas: A1 / A1, A1 / A2 e A2 / A2. TaqIA Originalmente pensábase que se atopaba na rexión non traducida de 3 en DRD2, pero realmente reside no veciño xene ANKK1 [125]. As estimacións suxiren que os individuos con xenotipos que conteñen unha ou dúas copias do alelo A1 teñen 30-40% menos receptores D2 estriais e unha sinalización de dopamina cerebral comprometida que aqueles sen alelo A1 [126,127,128]. Os que teñen o alelo A1 reducen a utilización de glicosa en repouso en rexións estriais (putamen e nucleus accumbens), prefrontal e insula [70] - rexións implicadas na recompensa alimentaria. Teoricamente, o alelo A1 está asociado ao hipofuncionamento das rexións meso-límbicas, a cortiza prefrontal, o hipotálamo e a amígdala [9]. A baixa densidade de receptores D2 asociada ao alelo A1 positivamente fai que os individuos sexan menos sensibles á activación de circuítos de recompensa baseados na dopamina, o que os fai máis propensos a comer excesivamente, a usar substancias psicoactivas ou a dedicarse a outras actividades como o xogo para superar este déficit de dopamina [57]. En mostras xeneticamente homoxéneas e heteroxéneas, o alelo A1 está asociado a unha elevada obesidade [129,130,131,132,133,134,135]. Quizais por mor do condicionamento que se produce durante os combates de alimentación excesiva, as persoas con alelo A1 denuncian maior ansia de alimentos, traballan para máis alimentos en tarefas operantes e consumen máis alimentos ad lib que aqueles sen este alelo [37,116].
É importante destacar que a alelo A1 modera a relación entre as anormalidades no reforzo dos alimentos e a inxestión obxectiva de medida obxectivamente. Epstein [136] atopou unha interacción entre o alelo A1 e a recompensa de comida anticipada entre os adultos, de xeito que a maior inxestión de alimentos se produciu para os que reportaron un reforzo elevado dos alimentos e tiveron o alelo A1. Do mesmo xeito, Epstein [37] atopou unha interacción significativa entre o alelo A1 e a recompensa de comida anticipada entre os adultos, de xeito que a maior inxestión de alimentos produciuse entre os que máis traballaron para conseguir lanches e tiveron o alelo A1. Como se observou, Stice [49] descubriu que a relación entre unha resposta estriatal dorsal contundente ao recibo de alimentos prevía un aumento do risco para a ganancia de peso futura sobre un seguimento de 1 anos para persoas con alelo A1.
O alelo 7 repetido ou máis longo do xene DRD4 (DRD4-L) estivo ligado á sinalización reducida do receptor D4 nun estudo in vitro [137], para unha resposta máis pobre ao metilfenidato en déficit de atención / trastornos hiperkinéticos [138,139], e para menos liberación de dopamina no estriat ventral despois do uso de nicotina [140], suxerindo que pode estar relacionado coa sensibilidade de recompensa. O DRD4 é un receptor postsináptico que é principalmente inhibidor da segunda mensaxe adenilato ciclase. Así, conxecturouse que os que teñen o alelo DRD4-L poden mostrar unha maior impulsividade [138]. Os receptores D4 localízanse predominantemente en áreas que están innervadas por proxeccións mesocorticales da área tegmental ventral, incluída a córtex prefrontal, gyrus cingulado e insula [141]. Os humanos con alelo DRD4-L demostraron o IMC máximo de vida durante mostras con risco de obesidade, incluídos os individuos con trastorno afectivo estacional que reportan alimentación excesiva [142], individuos con bulimia nerviosa [143] e adolescentes afroamericanos [144], pero esta relación non xurdiu en dúas mostras de adolescentes [145,146]. Pode ser difícil detectar efectos xenéticos nunha mostra de individuos que aínda non pasaron polo período de maior risco de inicio da obesidade. Adultos con versus sen o alelo DRD4-L demostraron aumentos dos desexos de alimentos en resposta ás indicacións dos alimentos [147], aumento dos desexos de fumar e activación do xiro frontal superior e da insula como resposta ás claves de fumar [148,149], aumentaron os desexos de alcol en resposta a probar alcol [150] e aumentou a ansia de heroína en resposta ás pistas de heroína [151].
A dopamina liberada fásicamente elimínase normalmente mediante a recaptación rápida a través do transportador de dopamina (DAT), que é abundante no estriato [152]. DAT regula a concentración de dopamina sináptica mediante a captación do neurotransmisor en terminais presinápticos. A expresión DAT inferior, que está asociada co alelo 10 repetido (DAT-L), pode reducir a liberación sináptica e, polo tanto, producir niveis de dopamina basais máis altos, pero a liberación de dopamina fásica contundente [140]. Pecina [153] descubriu que a interrupción do xene DAT produciu un aumento da dopamina sináptica xunto cunha elevada inxestión de enerxía e preferencia por alimentos saborosos en ratos. Unha dieta rica en graxa diminuíu significativamente a densidade de DAT nas partes dorsais e ventrais do putamen caudal caudal en comparación cunha dieta baixa en graxa en ratos [154]. A dispoñibilidade DAT estriativa inferior asociada a IMC elevada en humanos [155]. DAT-L asociouse coa obesidade en fumadores afroamericanos, pero non noutras etnias [156]. Os adultos versus sen o alelo DAT-L mostraron liberación fásica rotunda de dopamina en resposta ao tabaquismo [140].
A catequol-o-metiltransferase (COMT) regula a ruptura extrasináptica da dopamina, particularmente na córtex prefrontal, onde a COMT é máis abundante que no estriat [157]. Non obstante, a COMT tamén ten un pequeno efecto local no estriato [158] e inflúe nos niveis de dopamina no estriato a través dos eferentes glutamaterxicos desde a corteza prefrontal ata o estriat [159]. Un único intercambio de nucleótidos no xene COMT, que fai que unha valina á metionina (Val / Met-158) substitúa produza unha redución 4 do exercicio COMT en Met en relación aos homocigotos Val, provocando positivamente os homocigotos Met aumentaron os niveis de dopamina tónica na corteza prefrontal e estriado e menos liberación fásica de dopamina [140,159]. As persoas con versos sen o alelo Met mostran unha elevada sensibilidade xeral ás recompensas como indexadas polas respostas BOLD durante a anticipación ou a selección de recompensas [160,161] e uso de substancias [162]. Wang [154] descubriron que os individuos con alelo Met fronte a eles foron máis propensos a amosar polo menos un aumento de 30% no IMC desde a idade 20 ata a idade 50 (baseada en informes retrospectivos).
Impulsividade do rasgo
Teorizouse que os individuos impulsivos son máis sensibles aos indicios de recompensa e máis vulnerables á tentación omnipresente de alimentos saborosos no noso medio obesogénico [164,165] levando a hipótese de que a maior ganancia de peso se producirá para a mocidade mostrando anomalías de recompensa alimentaria e impulsividade do rasgo. A impulsividade autoinformada correlaciona positivamente co estado de obesidade [166,167,168] mediu obxectivamente a inxestión calórica [169] e negativamente coa perda de peso durante o tratamento da obesidade [169,170,171]. Os obesos en relación cos individuos magros mostran máis dificultades coa inhibición da resposta en tarefas de sincronización e sincronización do comportamento e mostran máis sensibilidade para recompensa nunha tarefa de xogo [172,173]. Os nenos con exceso de peso ou magro consomen máis calorías despois da exposición a alimentos, como cheirar e degustar un alimento agradable [174], o que suxire que os primeiros son máis propensos a renunciar ás ansias derivadas das tentativas de alimentos. Os obesos en relación cos individuos magros mostraron unha preferencia por un aumento inmediato elevado, pero maiores perdas futuras por medidas de comportamento nalgúns estudos [5,175], pero non outros [173,176].
As expectativas de regulación afectan
Tamén hipotetizamos que entre os individuos con anormalidades na recompensa dos alimentos, os que cren que comer reduce o afecto negativo e aumenta o efecto positivo terían máis probabilidades de alimentarse excesivamente e mostrar un aumento excesivo de peso respecto a aqueles que non sosteñen estas crenzas. De feito, diferentes expectativas de regulación de afectación poden ser un moderador clave que determine se os individuos con anormalidades en sensibilidade xeral á recompensa mostran aparición de obesidade, contra abuso de substancias; estimamos que os que cren que a alimentación mellora afectan son máis propensos a percorrer a vía anterior, mentres que os que cren que o consumo de substancias mellora afectan poden ser máis propensos a percorrer a última vía. Corrimento [177] tamén afirmou que a relación entre a sensibilidade e a resposta á recompensa está moderada por diferenzas individuais nas expectativas de regulación afectiva. En apoio, a sensibilidade de recompensa autoinformada só estaba relacionada coa resposta á recompensa nunha tarefa de comportamento para os participantes que esperaban que a tarefa se reforzase [178]. Máis xeralmente, as persoas que cren que comer reduce o efecto negativo e mellora o afectado positivo son máis propensos a mostrar aumentos na alimentación coxestiva durante un seguimento de 2 anos que os que non consideran esta crenza [179]. Descubrimos que entre os individuos que comen a comer, os que cren que comer reduce o efecto negativo e mellora o efecto positivo son máis propensos a mostrar a persistencia de comer desperfectado durante un seguimento de 1 anos respecto dos que non consideran esta crenza [180]. Ademais, as persoas que cren que o consumo de tabaco e alcol mellora a afectación son máis propensas a mostrar aumentos no seu tabaquismo e o consumo de alcol respecto a aqueles que non teñen estas expectativas de regulación de afectación [181,182].
Medio Ambiente Alimentario
Os investigadores argumentaron que a prevalencia de alimentos ricos en graxa e con alto contido de azucre na casa, escolas, tendas de comestibles e restaurantes aumenta o risco de obesidade [183,184,185]. Teoricamente, as indicios para alimentos non saudables (vista do envase, o cheiro das patacas fritas) aumentan a probabilidade de inxerir estes alimentos, o que contribúe a un aumento de peso insalubre [186]. As persoas que viven en casas con moitos alimentos con alto contido de graxa e con alto contido de azucre comen máis destes alimentos non saudables, mentres que os que viven en casas con froitas e verduras comen máis destes alimentos saudables [187,188,189]. A maioría dos alimentos vendidos en máquinas expendedoras e á carta nas escolas teñen un alto contido de graxa e azucre [185,190]. Estudantes das escolas con máquinas expendedoras e á carta as tendas consumen máis graxa e menos froitas e verduras que os estudantes doutras escolas [190]. Máis dun 35% dos adolescentes comen comida rápida a diario e os que frecuentan estes restaurantes consumen máis calorías e graxa que os que non [191]. Os restaurantes de comida rápida adoitan estar preto das escolas [192]. A nivel rexional, a densidade de restaurantes de comida rápida está asociada á obesidade e á morbilidade relacionada coa obesidade [193,194,195], aínda que tamén se informaron de conclusións nulas [196,197]. Así, hipótese que a relación de anormalidades na recompensa alimentaria co risco para o aumento de peso futuro será máis forte para os participantes nun ambiente alimentario pouco saudable.
Conclusións e instrucións para futuras investigacións
Neste informe revisamos os resultados recentes de estudos que investigaron se as anormalidades na recompensa da inxesta de alimentos e a inxesta de alimentos anticipados se relacionan co IMC concorrente e aumentos futuros da IMC. En xeral, a literatura suxire que os individuos obesos fronte aos magros anticipan unha maior recompensa pola inxestión de alimentos; Os resultados relativamente consistentes saíron de estudos empregando imaxes cerebrais, autoinformes e medidas de comportamento para avaliar a recompensa anticipada dos alimentos. Ademais, estudos empregando auto-informe e medidas de comportamento descubriron que os obesos relativos a persoas fracas reportan unha maior recompensa da inxesta de alimentos e que as preferencias para alimentos ricos en graxa e con alto contido de azucre predicen un aumento de peso elevado e un maior risco de obesidade. Os estudos de imaxe cerebral tamén descubriron que os obesos en comparación cos individuos magros mostran unha maior activación no córtex gustativo e no córtex somatosensorial como resposta á recepción de alimentos, o que pode implicar que consumir alimentos é máis pracenteiro desde unha perspectiva sensorial. Non obstante, varios estudos de imaxe tamén descubriron que os obesos mostraron menos activación no estriat dorsal en resposta á inxestión de alimentos en relación a individuos magros, o que suxeriu a activación errónea de circuítos de recompensa. Así, como se observou, os datos existentes non dan un apoio claro a unha simple hiperresponsabilidade ou a un modelo de hiporespondencia simple de obesidade.
Tendo en conta este conxunto de cousas e as evidencias de estudos en animais que suxiren que a inxestión de alimentos ricos en graxa e con alto contido de azucre ten como resultado a regulación da baixa dos receptores D2, propoñemos un modelo conceptual de traballo provisional (Fig 4) no que consideramos que as persoas en risco de obesidade amosan inicialmente unha hiperfunción no córtex gustativo así como no córtex somatosensorial que fai que o consumo de alimentos sexa máis pracenteiro desde unha perspectiva sensorial, o que pode provocar unha maior recompensa anticipativa de alimentos e unha maior vulnerabilidade para alimentar excesivamente, dando como consecuencia un aumento de peso insalubre. Hipotetizamos que esta alimentación excesiva pode levar a unha regulación descendente dos receptores no estriato secundaria a unha inxesta excesiva de alimentos excesivamente ricos, o que pode aumentar a probabilidade de alimentarse excesivamente e continuar co peso. Non obstante, é importante ter en conta que os obesos en comparación cos magros mostraron unha activación elevada no estriat dorsal en resposta á inxestión anticipada de alimentos, o que suxire un impacto diferencial na recompensa alimentaria anticipada e consumada.
Unha prioridade para a futura investigación será probar se as anormalidades nos circuítos de recompensa cerebral aumentan o risco de aumento de peso insalubre e aparición de obesidade. Ata un estudo prospectivo ata o momento comprobou se as anormalidades nas rexións cerebrais implicadas na recompensa alimentaria anticipada e consumable aumentan o risco de aumento de peso futuro. En concreto, os futuros estudos deberían examinar se as perturbacións somatosensoriais e estriadas son primarias ou secundarias a unha inxestión crónica dunha dieta rica en azucres con alto contido de graxa. Será importante probar as hipóteses clave sobre a interpretación destes achados, como se a sensibilidade reducida das rexións somatosensoriais e gustativas se traduza en un pracer subxectivo reducido durante a inxestión de alimentos. As futuras investigacións deberían esforzarse tamén por resolver os descubrimentos aparentemente inconsistentes que suxiren que os individuos obesos mostran hiper-responsabilidade dalgunhas rexións cerebrais ante a inxestión de alimentos, pero a hiporespondencia doutras rexións cerebrais, relativas a individuos magros. Hai unha necesidade particular de integrar a medición do funcionamento da dopamina coas medidas de resonancia magnética funcionais das respostas estriais e corticais dos alimentos. A revisión de literatura suxire que o funcionamento da dopamina está ligado a diferenzas na sensibilidade das recompensas dos alimentos. Non obstante, debido a que os estudos existentes en humanos utilizaron medidas de resonancia magnética funcionais de respostas aos alimentos, ou medidas de PET de unión a DA, pero nunca mediron os dous nos mesmos participantes, non está claro ata que punto a sensibilidade á recompensa dos alimentos depende dos mecanismos de DA e se isto explica a responsabilidade diferencial en individuos obesos fronte a persoas magras. Así, estudos emprendendo un enfoque de imaxe multimodal utilizando tanto PET como IRM funcional contribuirían a unha mellor comprensión dos procesos etiolóxicos que dan lugar á obesidade. Finalmente, os datos recentes de estudos de imaxe cerebral permitíronnos comezar a explorar como estas anormalidades na recompensa dos alimentos poden interactuar con certos factores xenéticos e ambientais, como os xenes relacionados coa redución da sinalización de dopamina, a impulsividade do trazo, afectan ás expectativas de regulación e un ambiente alimentario pouco saudable. . As investigacións futuras deberán continuar a explorar factores que moderezan o risco provocado por anormalidades nos circuítos de recompensa en resposta á recepción de alimentos e recepción prevista para aumentar o risco de aumento de peso insalubre.
Notas ao pé
Exención de responsabilidade do editor: Este é un ficheiro PDF dun manuscrito non editado que foi aceptado para publicación. Como servizo aos nosos clientes, estamos a proporcionar esta versión temprana do manuscrito. O manuscrito experimentará a copia, composición e revisión da proba resultante antes de que se publique na súa forma definitiva. Ten en conta que durante o proceso de produción pódense descubrir erros que poden afectar o contido e pertencen os restricións xurídicas que se aplican á revista.
Información do colaborador
Eric Stice, Instituto de Investigación de Oregón.
Sonja Spoor, Universidade de Texas en Austin.
Janet Ng, Universidade de Oregón.
David H. Zald, Universidade de Vanderbilt.
References
;