Bioloxía de psiquiatría. Manuscrito do autor; dispoñible en PMC 2016 Abr 11.
Publicado en forma definitiva editada como:
Psicoloxía biolóxica. 2013 1; 73 (9): 811 – 818.
Publicado en liña 2013 Xan 29. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Ver comentario "Os modelos de animais conducen ao camiño para comprender a dependencia da adicción aos alimentos, así como a evidencia de que as drogas usadas con éxito nas adiccións poden ter éxito no tratamento da alimentación excesiva."In Bioloxía de psiquiatría, volume 74 na páxina e11.
Abstracto
Os nosos cerebros teñen dificultade para responder e buscar recompensas inmediatas. Así, non é de estrañar que moitas persoas se alimenten excesivamente, o que nalgúns pode producir obesidade, mentres que noutros toman drogas, que nalgúns poden producir dependencia. Aínda que a inxestión e o peso corporal están baixo regulación homeostática, cando se dispón de alimentos altamente agradables, a capacidade de resistir as ganas de comer bisagras baixo autocontrol. Non hai ningún regulador homeostático para comprobar a inxestión de drogas (incluído alcol); así, a regulación do consumo de drogas é principalmente impulsada por autocontrol ou efectos non desexados (é dicir, sedación por alcohol). A interrupción tanto nos procesos neurobiolóxicos que subxacen á sensibilidade á recompensa como nos que se manteñen o control inhibitorio pode levar á inxestión compulsiva de alimentos nalgúns individuos e ao consumo compulsivo de drogas noutros. Cada vez hai máis evidencias de que a interrupción da homeostase enerxética pode afectar aos circuítos de recompensas e que o consumo excesivo de alimentos recompensadores pode levar a cambios no circuíto de recompensas que resulten nunha inxestión compulsiva de alimentos similar ao fenotipo visto coa adicción. A investigación sobre adiccións produciu novas evidencias que deixan entrever as comunidades significativas entre os substratos neuronais que subxacen á enfermidade da adicción e polo menos algunhas formas de obesidade. Este recoñecemento propiciou un saudable debate para tratar de determinar ata onde se sobrepoñen estes trastornos complexos e dimensionais e se unha ou non comprensión máis profunda do cruzamento entre os sistemas homeostáticos e de recompensa permitirá ofrecer oportunidades únicas para a prevención e o tratamento tanto da obesidade coma da dependencia de drogas.
Tanto a adicción como a obesidade reflicten desequilibrios nas respostas do cerebro a estímulos gratificantes no ambiente. En caso de obesidade, este desequilibrio pode ser desencadeado por anormalidades endocrinolóxicas que cambian o limiar enerxético e modifican a sensibilidade ás recompensas dos alimentos. Non obstante, a obesidade tamén pode resultar dun fácil acceso a alimentos altamente agradables, cuxo consumo excesivo pode afectar á sinalización homeostática e alterar a sensibilidade á recompensa dos alimentos. O consumo repetido dun medicamento, por outra banda, pode perturbar directamente o circuíto de recompensas, o seu principal obxectivo farmacolóxico. Así, o sistema de dopamina (DA), a través das vías mesoacumbens / mesolímbicas (recompensa e emocións), mesostriatal (hábitos, rutinas e movemento) e mesocortical (función executiva), é un sustrato común na neurobioloxía de ambos os trastornos (figura 1).
Propoñemos que estas dúas enfermidades compartan procesos neurobiolóxicos que, cando son perturbados, poden producir un consumo compulsivo, ao tempo que implican procesos neurobiolóxicos únicos. Presentamos evidencias de substratos neurobiolóxicos compartidos e non afirmamos que a obesidade sexa o resultado da adicción aos alimentos, senón que a recompensa dos alimentos xoga un papel crítico na alimentación excesiva e a obesidade, referíndose a ela como o compoñente dimensional da obesidade.
Superposicións xenéticas
Os factores sociais e culturais contribúen á epidemia de obesidade. Non obstante, os factores individuais tamén axudan a determinar quen se fará obeso nestes ambientes. Aínda que estudos xenéticos revelaron mutacións puntuais sobrerepresentadas entre os individuos obesos, considérase que a obesidade está baixo control polixénico. De feito, o estudo máis recente de asociación en todo o xenoma realizado en individuos 249,796 de descendencia europea identificou locios 32 asociados ao índice de masa corporal (IMC). Non obstante, estes loci 32 explicaron só o 1.5% da varianza do IMC (1,2), unha situación que é pouco probable que mellore con mostras máis grandes debido ás complexas interaccións entre factores biolóxicos e ambientais. Isto é particularmente certo sempre que os alimentos con alto contido calórico están moi dispoñibles, non só como fonte de nutrición, senón tamén como unha forte recompensa que, por si soa, promove a alimentación.
Quizais, ampliando o alcance do que entendemos por risco xenético para a obesidade máis aló de xenes relacionados coa homeostase enerxética (3) incluír xenes que modulen a nosa resposta ao ambiente aumentaría a porcentaxe da varianza do IMC explicada polos xenes. Por exemplo, os xenes que inflúen na personalidade poderían contribuír á obesidade se erosionan a perseveranza necesaria para unha actividade física sostida. Do mesmo xeito, os xenes que modulan o control executivo, incluído o autocontrol, poden axudar a contrarrestar o risco de sufrir excesivamente alimentos en ambientes ricos en alimentos. Isto podería explicar a asociación da obesidade con xenes implicados con neurotransmisión DA, como por exemplo DRD2 Alelo Taq I A1, que foi asociado á adicción (4). Do mesmo xeito, hai xenes na intersección entre vías de recompensa e homeostática, como o receptor de cannabinoides 1 (CNR1xene, variacións nas que se asociaron ao IMC e ao risco de obesidade na maioría dos estudos (5), así como con adicción (6). Lembremos tamén neste contexto que os opioides endóxenos están implicados nas respostas hedonicas aos alimentos e ás drogas e que o polimorfismo funcional A118G no xene receptor μ-opioide (OPRM1) asociouse coa vulnerabilidade de trastornos por comidas por exceso (7) e alcoholismo (8).
Superposicións moleculares: Concéntrase na dopamina
A decisión de comer (ou non) non está influenciada só polo estado interno da ecuación calórica, senón tamén por factores non homeostáticos, como a palatabilidade dos alimentos e as indicios ambientais que provocan respostas condicionadas. A última década descubriu numerosas interaccións moleculares e funcionais entre os niveis homeostáticos e os niveis de recompensa da regulación dos alimentos. En concreto, varias hormonas e neuropéptidos implicados na homeostase enerxética inflúen na vía de recompensa de DA (9). En xeral, os sinais orexixenicos homeostáticos aumentan a actividade das células DA da área tegmental ventral (VTA) cando están expostas a estímulos alimentarios, mentres que as anorexixenicas inhiben o disparo de DA e diminúen a liberación de DA (10). Ademais, as neuronas do VTA e / ou do núcleo accumbens (NAc) expresan 1 péptido similar ao glucagón (11,12), grelina (13,14), leptina (15,16), insulina (17), orexina (18) e receptores da melanocortina (19). Polo tanto, non é de estrañar que estes hormonas / péptidos poidan influír nas respostas gratificantes ás drogas de abuso. Estas interaccións poderían explicar os achados de respostas atenuadas aos efectos gratificantes das drogas en modelos animais de obesidade (20). Do mesmo xeito, os estudos humanos atoparon unha relación inversa entre o IMC e o consumo ilícito de drogas (21) e un menor risco de trastornos no consumo de substancias en persoas obesas (22), incluíndo taxas máis baixas de nicotina (23) e marihuana (24) abuso. Ademais, as intervencións que diminúen o IMC e reducen os niveis plasmáticos de insulina e leptina aumentan a sensibilidade aos fármacos psicostimulantes (25) e a cirurxía bariátrica por obesidade está asociada a un maior risco de recaída para o abuso de alcol e o alcoholismo (26). En conxunto, estes resultados suxiren encarecidamente a posibilidade de que alimentos e drogas poidan competir por mecanismos de recompensa superpostos.
Pódese prever as superposicións fenomenolóxicas e neurobiolóxicas entre a obesidade e a adicción a partir de que os fármacos de abuso se introducen nos mesmos mecanismos neuronais que modulan a motivación e impulsan a buscar e consumir alimentos (27). Dado que as drogas activan vías de recompensa cerebral con máis poder que a comida, isto axuda a explicar (xunto con mecanismos de saciedade homeostática) a maior capacidade das drogas para inducir a perda de control e un comportamento consumador compulsivo. As vías do cerebro DA, que modulan as respostas de comportamento aos estímulos ambientais, desempeñan un papel central na obesidade (tamén na adicción). As neuronas da dopamina (tanto na VTA como na substantia nigra) modulan non só a recompensa, senón tamén a motivación e a sustentabilidade do esforzo necesario para realizar comportamentos necesarios para a supervivencia. De feito, os ratos con déficit de DA morren de fame, probablemente como consecuencia dunha diminución da motivación para consumir o alimento e repor o estriato dorsal con DA restaura a alimentación e rescata (28). Hai outra vía DA (vía tuberoinfundibular) que se proxecta dende o hipotálamo ata a glándula hipofisaria, pero non a estamos a considerar aquí porque aínda non se implicou nos efectos gratificantes dos fármacos (29), aínda que poida verse afectado por drogas de abuso (30). Para alcanzar as súas funcións, as neuronas DA reciben proxeccións de rexións cerebrais implicadas con respostas autónomas (hipotálamo, insula), memoria (hipocampo), reactividade emocional (amígdala), excitación (tálamo) e control cognitivo (córtex prefrontal) a través dun conxunto diverso de neurotransmisores e péptidos (31). Previsiblemente entón, moitos neurotransmisores implicados en comportamentos que buscan drogas tamén están implicados na inxestión de alimentos (9).
De todos os sinais implicados nos efectos dos alimentos e das drogas, a DA foi a máis investigada. Os experimentos en roedores demostraron, por exemplo, que os sinais de DA a través dos receptores D1 e dos receptores D2 (D2R) no estriat dorsal son necesarios para a alimentación e outros comportamentos relacionados coa alimentación (28). Por exemplo, despois da primeira exposición a unha recompensa alimentaria, o disparo de neuronas DA no VTA aumenta cun aumento resultante da liberación de DA no NAc (32). Con exposición repetida, as neuronas DA deixan de disparar ao recibir o alimento e o lume no seu lugar cando están expostas ao estímulo que prevé a entrega de alimentos (33). Ademais, dado que os aumentos de DA inducidos polo estímulo condicionado prevén o prezo comportamental que o animal está disposto a pagar para recibilo, isto asegurará que o impulso motivacional (alimentado pola sinalización DA) se produza antes de que o animal come o alimento en si. Curiosamente, cando o cue non conduce á recompensa alimentaria esperada, a actividade das neuronas DA inhibe, diminuíndo o valor incentivo para a toma (extinción). Os modelos animais de recompensa tanto de alimentos como de drogas demostraron que, despois da extinción, o comportamento para o consumo de drogas ou alimentos pode desencadearse tanto por exposición á teta, como recompensa ou por un estresor (34). Esta vulnerabilidade á recaída foi estudada extensivamente en modelos animais de administración de fármacos e reflicte cambios neuroplásticos no ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico e Nseñalización glutamaterxica do receptor do metil-D-aspartato (35). Para a recompensa de medicamentos, estudos tamén demostraron que un desequilibrio entre a sinalización do receptor D1 (reforzada) e a sinalización do receptor D2 (diminuída) facilita a inxestión compulsiva de medicamentos (36); poderíase prever que un desequilibrio similar pode favorecer a inxestión compulsiva de alimentos. Esta posibilidade é consistente nun informe recente no que un antagonista parecido a D1 bloqueado e un antagonista similar a D2 aumentaron a reincorporación do comportamento á procura de alimentos (37).
En conxunto, estes resultados suxiren que o circuíto homeostático evolucionou para aproveitar os circuítos dopaminérxicos para producir comportamentos de alimentación non só coas propiedades condicionantes / gratificantes subsumadas inicialmente polo estriat ventral, senón tamén coa posterior utilización de saídas do estriado dorsal para estruturas corticais. directamente implicado en combinar a motivación coas respostas motoras necesarias para comportamentos dirixidos a obxectivos (38).
Superposicións de neurocircuítos e comportamentos
A esmagadora necesidade de buscar e consumir a droga en dependencia implica a interrupción non só dos circuítos de recompensa senón doutros circuítos, incluídos a interocepción, o control inhibitorio, a regulación do estado de ánimo e o estrés e a memoria (39). Pódese argumentar que este modelo de adicción a neurocircuítos tamén se aplica a certos tipos de obesidade.
Recompensa, acondicionamento e motivación
As drogas de abuso funcionan activando o circuíto de recompensa de DA, que, se é crónico, en persoas vulnerables, pode producir dependencia. Algúns alimentos, especialmente os ricos en azucres e graxas, tamén son moi gratificantes (40) e pode desencadear condutas adictivas como en animais de laboratorio (41) e humanos (27). De feito, os alimentos ricos en calor poden promover o exceso de calor (é dicir, comer que non está separado das necesidades enerxéticas) e desencadear asociacións aprendidas entre o estímulo e a recompensa (condicionamento). Esta propiedade de alimentos agradables adoitaba ser evolutivamente vantaxosa cando os alimentos eran escasos, pero en ambientes onde estes alimentos son abundantes e omnipresentes, é unha responsabilidade perigosa. Así, os alimentos saborosos, como as drogas de abuso, representan un potente desencadenante ambiental que, en individuos vulnerables, ten o potencial de facilitar ou agravar o establecemento de condutas incontroladas.
En humanos, a inxestión de alimentos saborosos libera DA no estriato en proporción ás clasificacións de placer da comida (42) e activa circuítos de recompensa (43). De acordo cos estudos preclínicos, os estudos de imaxe tamén demostraron que os péptidos anorexixénicos (por exemplo, insulina, leptina, péptido YY) diminúen a sensibilidade do sistema de recompensa cerebral á recompensa de alimentos, mentres que os orexixenicos (por exemplo, grelina,) aumentan o seu tema [ver revisión (44)]. Sorprendente, tanto os suxeitos adictos como os obesos presentan menos activación de circuítos de recompensa cando se lles administra a droga ou o alimento agradable, respectivamente (45). Isto é contra-intuitivo xa que se cre que os aumentos de DA median os valores gratificantes das recompensas de drogas e alimentos; polo tanto, as respostas contundentes de DA durante o consumo deberían predecir a extinción do comportamento. Dado que isto non se ve na clínica, suxeriuse que a activación contundente de DA por consumo (de drogas ou alimentos) podería desencadear un exceso de consumo para compensar a resposta contundente do circuíto de recompensas (46). Estudos preclínicos demostrando que a diminución da actividade de DA no VTA ten como resultado un aumento dramático no consumo de alimentos ricos en graxa (47) apoian parcialmente esta hipótese.
En contraste coas respostas contundentes durante o consumo, tanto os suxeitos adictos como os obesos mostran respostas sensibilizadas a indicios condicionados que poden predicir a recompensa de drogas ou alimentos. A magnitude destes aumentos de DA nos suxeitos adictos predice a intensidade dos antojos inducidos por un cu (48) e nos animais, eles prevén o esforzo que un animal está disposto a exercer para obter a droga (49). En comparación con individuos de peso normal, os individuos obesos que observaron imaxes de alimentos de alta calor (estímulos aos que están condicionados) mostraron unha maior activación en rexións dos circuítos de recompensa e motivación (NAc, estriat dorsal, córtex orbitofrontal [OFC], córtex cingular anterior). [ACC], amígdala, hipocampo e insula) (50). Do mesmo xeito, en individuos obesos con trastorno por alimentación excesiva, o aumento da liberación de DA (cando estivo exposto a indicios de alimentos) asociouse coa gravidade do trastorno (51).
Os extensos afluentes glutamaterxicos ás neuronas DA de rexións implicadas no procesamento da recompensa (NAc), o acondicionamento (amígdala, hipocampo, córtex prefrontal) e a atribución de salencia (córtex orbitofrontal) modulan a súa actividade en resposta a indicios condicionados (31). Máis concretamente, as proxeccións das neuronas amígdala, hipocampo e OFC ás DA e ás NAc están implicadas en respostas condicionadas aos alimentos (52) e drogas (53). De feito, estudos de imaxe demostraron que cando se lles pediu aos suxeitos masculinos non obesos que inhibisen a ansia de alimentos cando estivesen expostos a indicios de alimentos, diminuíron a actividade en amígdala, OFC, hipocampo, insula e estriato; e os descensos de OFC asociaronse a reducións da ansia de alimentos (54). Unha inhibición similar da actividade de OFC (e NAc) foi observada en consumidores de cocaína cando se lles pediu que inhibisen a ansia de drogas durante a exposición a cocaína (55). Non obstante, en comparación coas sinais de alimentos, as notas de drogas son desencadeantes máis potentes do comportamento que busca reforzadores despois dun período de abstinencia. Así, unha vez extinguidos, as condutas reforzadas con drogas son moito máis susceptibles á reinserción inducida polo estrés que as condutas reforzadas por alimentos (56). Aínda así, o estrés está asociado ao aumento do consumo de alimentos saborosos e á ganancia de peso e a unha activación poderosa de OFC ás recompensas dos alimentos (57).
Parece como se a activación de DA do estriado por indicios (incluídos contextos relacionados coas drogas) estea implicada co desexo (querendo), como o desencadeante de condutas orientadas a consumir a recompensa desexada. De feito, DA tamén modula a motivación e a persistencia (58). Debido a que a toma de drogas convértese no principal impulso motivativo da adicción, os suxeitos adictos están excitados e motivados polo proceso de obtención do medicamento, pero son retirados e apáticos cando están expostos a actividades relacionadas con drogas. Este cambio foi estudado comparando a activación cerebral en presenza ou ausencia de medicamentos. En contraste coa diminución da actividade prefrontal reportada en maltratadores desintoxicados de cocaína cando non son estimulados con medicamentos ou medicamentos [ver revisión (59)], as rexións prefrontal ventrales e medias (incluídas OFC e ACC ventral) actívanse coa exposición a estímulos que inducen a ansia (medicamentos ou indicios) (60,61). Tamén, cando os suxeitos adictos á cocaína inhibiron intencionadamente a ansia cando se expuxeron a indicios de drogas, os que tiveron éxito diminuíron o metabolismo na OFC medial (procesos motivacionais dun reforzador) e NAc (prevé recompensa) (55), consistente na implicación de OFC, ACC e estriado na motivación mellorada para adquirir o medicamento visto na dependencia. O OFC está implicado de xeito similar en atribuír valor de saliencia aos alimentos (62), axudando a valorar a súa grata esperanza e palatabilidade en función do seu contexto. Os suxeitos de peso normal expostos a indicios de alimentos mostraron unha maior actividade na OFC, que estaba asociada á ansia de alimentos63). Hai probas de que a OFC tamén soporta a alimentación condicionada por un cue (64) e que contribúe a alimentar excesivamente, independentemente dos sinais de fame (65). De feito, varias liñas de investigación apoian un vínculo funcional entre a discapacidade da OFC e a alimentación desordenada, incluída a asociación entre a alimentación desinhibida en adolescentes obesos e o volume de OFC reducido (66). En contraste, observáronse maiores volumes de OFC medial tanto en bulimia nervosa coma en pacientes con trastornos alimentarios (67), e informouse de que os danos no OFC en monos rhesus provocaron hiperfagia (68).
A aparición de ansias condicionadas polo cu e motivación incentivadora para a recompensa, que tamén para a alimentación ocorre en individuos sans que non alimentan demasiado (69), non serían tan devastadoras se non se xuntasen con déficits crecentes na capacidade do cerebro para inhibir condutas inadaptadas.
Autocontrol e a capacidade de resistir a tentación
A capacidade de inhibir respostas prepotentes e exercer autocontrol contribúe á capacidade dun individuo de suprimir comportamentos inapropiados, como tomar drogas ou comer fóra do punto de saciedade, modulando así a vulnerabilidade á adicción ou a obesidade, respectivamente (70,71). Estudos preclínicos e clínicos suxeriron que as deficiencias na sinalización DA estriatal poden prexudicar o autocontrol como se describe a continuación.
Estudos de imaxe revelaron que a dispoñibilidade reducida de receptores estriatos de D2R é unha anormalidade consistente nunha gran variedade de dependencias de drogas e que pode persistir meses despois da desintoxicación [revisado en (59)]. Do mesmo xeito, estudos preclínicos demostraron que as exposicións repetidas a medicamentos están asociadas a reducións duradeiras nos niveis de D2R estriatal e a sinalización (72,73). No estriato, os receptores D2 median a sinalización a través da vía indirecta que modula as rexións frontocorticais e a súa regulación descendente mellora a sensibilización de medicamentos en modelos animais (74), mentres que a súa regulación interfire no consumo de drogas (75). Ademais, a inhibición de D2R estriativa ou a activación de neuronas estriatas que expresan o receptor D1 (mediación da sinalización na vía estriatal) aumenta a sensibilidade ás recompensas dos fármacos (74). A desregulación da sinalización estriatal D2R tamén foi implicada na obesidade (76,77) e na inxestión compulsiva de roedores obesos (78). Non obstante, aínda non está claro a medida en que existen procesos reguladores opostos similares para as vías directas (diminuídas) e indirectas (aumentadas) na obesidade.
A redución de D2R estriatal na adicción e na obesidade está asociada á diminución da actividade nas rexións prefrontais implicadas na atribución de saliencia (OFC), na detección e inhibición de erro (ACC) e na toma de decisións (córtex prefrontal dorsolateral) (73,79,80). Así, unha regulación inadecuada da sinalización DA mediada por D2R destas rexións frontais en suxeitos adictos e obesos podería subxacente o valor motivacional máis incentivado de drogas ou alimentos e a dificultade para resistir a eles (70,71). Ademais, debido a que as deficiencias en OFC e ACC están asociadas a comportamentos compulsivos e impulsividade, a modulación deteriorada da dopamina nestas rexións é probable que contribúa aos patróns compulsivos e impulsivos da inxestión de drogas (adicción) ou de alimentos (obesidade).
Do mesmo xeito, unha disfunción preexistente das rexións prefrontais tamén pode subxacer á vulnerabilidade do consumo excesivo de drogas ou alimentos, o que se agravaría aínda máis pola diminución do D2R estriatal (inducido por drogas ou por estrés; non está claro se as dietas obesogénicas diminúen o D2R estriatal). ). En efecto, demostramos que os suxeitos que, a pesar de ter un risco xenético elevado de alcoholismo (antecedentes familiares positivos de alcoholismo) non eran alcohólicos, tiñan D2R estriatal superior ao que estaba asociado ao metabolismo prefrontal normal (81) que podería protexelos do alcolismo. Curiosamente, un estudo recente sobre irmáns discordantes pola súa adicción a drogas estimulantes descubriu que a OFC dos irmáns adictos era significativamente menor que a dos irmáns non adictos ou suxeitos de control (82).
Os datos de imaxe cerebral tamén apoian a idea de que os cambios estruturais e funcionais nas rexións cerebrais implicados na función executiva (incluída a inhibición) están asociados a alto IMC en individuos doutro xeito saudables. Por exemplo, un estudo de imaxe por resonancia magnética en mulleres anciás atopou unha correlación negativa entre o IMC e os volumes de materia gris (incluíndo rexións frontais), que no OFC se correlacionaba coa función executiva prexudicada (83). Outros estudos atoparon descensos significativos do fluxo sanguíneo na córtex prefrontal asociados a un maior peso en suxeitos de control saudable (84,85) e un estudo de imaxe de resonancia magnética funcional reportou unha función executiva deficiente en mulleres obesas (86). Do mesmo xeito, en suxeitos de control saudable, o IMC foi correlacionado negativamente coa actividade metabólica en rexións prefrontais para as que a actividade predicía as puntuacións nas probas de función executiva (87). Curiosamente, os dieters exitosos activan as rexións prefrontais implicadas no control inhibidor (córtex prefrontal dorsolateral e OFC) mentres comen (88). Estes e outros estudos evidencian unha correlación entre a función executiva e a adicción e o risco / fenotipos de obesidade, e máis investigacións axudarán a aclarar detalles así como as diferenzas entre estes fenotipos.
Claramente, as diferenzas individuais na función executiva poden constituír un risco prodromal para a obesidade posterior nalgúns individuos (89). Curiosamente, unha investigación transversal sobre a capacidade dos nenos para autoregularse, resolver problemas e involucrarse en comportamentos de saúde dirixidos a obxectivos revelou que a capacidade executiva debe estar correlacionada negativamente non só co consumo de substancias, senón tamén co consumo de comidas ricas en calorías. e con comportamentos sedentarios (90).
Tomar conciencia dos sinais intraceptivos
A insula media desempeña un papel fundamental nas ansias de alimentos, cocaína e cigarros (91-93). A súa importancia na adicción resaltouse cando un estudo descubriu que os fumadores que sufriron un ictus que danou a insula foron capaces de abandonar facilmente e sen experimentar ansias nin recaída (94). A insula, particularmente as súas rexións máis anteriores, está reciprocamente conectada a varias rexións límbicas e apoia funcións interoceptivas, integrando a información autónoma e visceral con emoción e motivación e proporcionando conciencia consciente destes desexos (95). De acordo con esta hipótese, moitos estudos de imaxe mostran unha activación diferencial da insula durante a ansia (95). Consecuentemente, a reactividade da insula suxeriuse como biomarcador para axudar a predicir a recaída (96).
A insula é tamén unha zona gustativa primaria, que participa en moitos aspectos dos comportamentos alimentarios, como o gusto. Ademais, a insula rostral (conectada á córtex gustativa primaria) proporciona información ao OFC que inflúe na súa representación multimodal da agradabilidade ou do valor de recompensa dos alimentos entrantes (97). Por mor da implicación da insula no sentido interoceptivo do corpo, na conciencia emocional (98), e en motivación e emoción (97), unha achega de deterioración insular na obesidade non debe sorprender. En efecto, a distensión gástrica ten como resultado a activación da insula posterior, un probable reflexo do seu papel na conciencia dos estados do corpo (neste caso de plenitude) (99). Ademais, en suxeitos magros, pero non en obesos, a distensión gástrica deu lugar á activación da amígdala e á desactivación da insula anterior (100). A falta de resposta do amígdalar en suxeitos obesos podería reflectir unha conciencia interoceptiva contundente dos estados corporais ligados á saciedade (estómago completo). Aínda que a modulación da actividade insular por parte da DA foi investigada mal, recoñécese que a DA está implicada nas respostas á degustación de alimentos saborosos que están mediados a través da insula (101). De feito, nos humanos, a degustación de alimentos saborosos activou as áreas de insula e cerebro (102,103). Ademais, a sinalización de DA parece ser tamén necesaria para detectar o contido calórico dos alimentos. Por exemplo, cando as mulleres de peso normal degustaban un edulcorante con calorías (sacarosa), activáronse tanto as zonas de insula como a zona media do cerebro, mentres que o sabor dun edulcorante sen calorías (sucralosa) só activaba a insula (103). Os suxeitos obesos presentan unha maior activación insular que os controladores normais cando degustan unha comida líquida con azucre e graxa (102). En contraste, os suxeitos que se recuperaron da anorexia nerviosa mostran menos activación insular ao degustar sacarosa e ningunha asociación de sentimentos de agradabilidade coa activación insular como se observa en suxeitos control (104).
Lado escuro da dimensión viciante
O lado escuro da adicción foi inicialmente proposto por Koob e Le Moal (105) describir a transición que experimentan os individuos drogodependentes entre o uso inicial e pracenteiro de drogas para aquel que, cun uso repetido, redunda no consumo de drogas para aliviar os estados emocionais negativos. Máis recentemente, Parylak et al. (106) propuxeron que se poida producir unha transición similar na adicción aos alimentos con exposición a alimentos obesogénicos. Sinalaron que tanto na dependencia das drogas como en determinados casos de obesidade ou trastornos alimentarios, o estrés e os estados de ánimo negativos (depresión, ansiedade) poden desencadear drogas compulsivas (en adicción) ou a inxestión de alimentos en humanos (obesidade e trastornos alimentarios). O seu modelo destaca a importancia dos circuítos cerebrais que modulan a reactividade ao estrés e antirretro, que se potencian despois de exposicións repetidas a drogas, pero tamén despois do acceso intermitente a alimentos saborosos. O aspecto central do seu modelo é a mellora da sensibilidade da amígdala estendida e unha maior sinalización a través de factor liberador de corticotropina e péptidos relacionados co factor liberador de corticotropina, que median as respostas ao estrés.
En paralelo, o recoñecemento de que a habenula media a inhibición do disparo da neurona DA VTA cando non se materializa unha recompensa esperada (107) tamén implica esta rexión na contribución a este circuíto antirretro. Así, unha maior sensibilidade da habenula, como resultado da exposición crónica a drogas, podería subxacir unha maior reactividade ante os indicios de drogas e tamén contribuír a estados disfóricos durante a retirada. De feito, a activación da habenula lateral, en modelos animais de adicción á cocaína ou á heroína, asociouse coa recaída (108,109). A habenula tamén está implicada na recompensa dos alimentos: as neuronas do núcleo tegmental rostromedial, que reciben unha entrada importante da habenula lateral, proxectan ás neuronas DA VTA e actívanse despois da privación de alimentos (110). Estes resultados son consistentes cun papel para a habenula lateral na mediación de respostas a estímulos ou estados aversivos como os que se producen durante a dieta ou a retirada de drogas.
Resumo e implicacións
O cerebro humano é un complexo sistema biolóxico que está organizado na arquitectura en capas de redes interactivas, ás veces chamadas bowtie (111), polo cal un estreito estreito de moitas entradas potenciais conflúe nun número relativamente pequeno de procesos antes de avanzar de novo nunha diversidade de resultados. Os comportamentos alimentarios presentan un gran exemplo desta arquitectura onde o hipotálamo é un nó central da corbata metabólica (Imaxe 2A) e os núcleos DA de medio cerebro (VTA e substantia nigra) e as súas rexións de proxección (NAc; amígdala; hipocampo; estriato dorsal; e cortizais prefrontal, motora e temporal) representan un nó central para un sistema que reacciona a estímulos externos salientes (incluíndo drogas e comida), así como sinais internos relevantes (é dicir, fame, sede) (Imaxe 2B). Estes dous sistemas poden verse como exemplos de arquitecturas en capas anidadas (111), no que a corbula DA subserve os sinais internos mediados pola sinalización hipotalámica (Imaxe 2C). Este modelo axuda a explicar os exemplos proliferantes de puntos de contacto entre a obesidade e a adicción, algúns dos cales destacaron nesta revisión.
Así, as estratexias que se toman prestadas con éxito na prevención e no tratamento da adicción poden ser beneficiosas na obesidade. As futuras investigacións nesta área deberían incluír estratexias sociais e políticas para diminuír a dispoñibilidade de alimentos obesogénicos (restrinxir as súas vendas, aumentar os seus custos), aumentar o acceso a reforzadores alternativos (alimentos saudables que poidan competir no prezo dos alimentos de alta calor e acceso físico. actividade) e desenvolver educación (aproveitando escolas, familias e comunidades). Do mesmo xeito, a investigación do tratamento podería centrarse en estratexias clínicas e sociais para diminuír as propiedades reforzadoras dos alimentos e restablecer / mellorar as propiedades gratificantes dos reforzadores alternativos (incorporar recompensas sociais, actividade física, continxencias), inhibir asociacións aprendidas condicionadas (extinguir respostas condicionadas, aprender novas asociacións), diminuír a reactividade ao estrés e mellorar o estado de ánimo (actividade física, terapia cognitiva) e fortalecer o autocontrol de propósito xeral (tratamentos cognitivos e de comportamento). Os aspectos traslacionais que se desprenden do recoñecemento da natureza que se solapa destas enfermidades representan só unha das varias posibles futuras direccións de investigación identificadas nesta revisión (Táboa 1).
Conta que as dúas maiores ameazas evitables para a saúde pública (fumar e obesidade) implican o circuíto de recompensas que impulsa a motivación das persoas a consumir recompensas a pesar de que son prexudiciais para a súa saúde. As solucións a ambas as epidemias requirirán, ademais de enfoques individuais, iniciativas de saúde pública amplas que promovan cambios intelixentes no medio ambiente.
Grazas
Esta investigación contou co apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (Programa de Investigacións Intramurales do Instituto Nacional sobre Alcoholismo e Abuso de Alcohol).
Notas ao pé
Os autores non reportan intereses financeiros biomédicos ou posibles conflitos de interese.
References
;