A contribución dos circuítos de recompensa cerebral á epidemia de obesidade (2013)

Eric Stice,^a Dianne P. Figlewicz,^b Blake A. Gosnell,^c Allen S. Levine,^d Wayne E. Pratt^e

Información do autor ► Información sobre dereitos de autor e licenza ►

Unha das características definitivas da investigación de Ann E. Kelley foi o seu recoñecemento de que a neurociencia que subxacía os procesos básicos de aprendizaxe e motivación tamén derramou unha luz significativa sobre os mecanismos que subxacen á dependencia de drogas e aos patróns alimentarios inadaptados. Nesta revisión, examinamos os paralelos que existen nas vías neuronais que procesan a recompensa tanto de alimentos coma de drogas, segundo determinan estudos recentes en modelos animais e experimentos de neuroimagen humano. Discutimos sobre investigacións contemporáneas que suxiren que a hiperfagia que leva á obesidade está asociada a cambios neuroquímicos substanciais no cerebro. Estes descubrimentos verifican a relevancia das vías de recompensa para promover o consumo de alimentos apetecibles e densamente calóricos, e levar á cuestión importante de saber se os cambios nos circuítos de recompensa en resposta á inxestión destes alimentos teñen un papel causal no desenvolvemento e mantemento dalgúns casos de obesidade. Finalmente, discutimos o valor potencial para futuros estudos na intersección da epidemia de obesidade e da neurociencia da motivación, así como as posibles preocupacións que xorden de ver a inxestión excesiva de alimentos como unha "dependencia". Suxerímoslle que podería ser máis útil centrarse en comer en exceso que resulte en obesidade franca e consecuencias negativas múltiples en saúde, interpersoal e profesional como unha forma de "abuso" de alimentos.

3.1. Efectos do consumo de drogas e da inxestión de alimentos palatábeis no circuíto mesolimbico

En modelos animais e humanos, mostráronse varios paralelos entre os efectos do uso de drogas de abuso e a inxestión de alimentos apetecibles nos circuítos mesolímbicos. En primeiro lugar, a administración aguda de drogas abusadas provoca a activación do VTA, o núcleo accumbens e outras rexións estriatales segundo estudos con humanos e outros animais (Volkow et al., 2002; Koob e Bloom, 1988). O consumo de alimentos apetecibles tamén provoca un aumento da activación no mesencefalo, o insula, o estriado dorsal, a cingulada subcallosa e o córtex prefrontal en humanos e estas respostas diminúen en función da saciedade e reducen a agrado dos alimentos consumidos.Small et al., 2001; Kringelbach et al., 2003).

En segundo lugar, os seres humanos con diferentes trastornos do uso de substancias mostran unha maior activación das rexións de recompensa (por exemplo, a amígdala, o córtex prefrontal dorsolateral [dlPFC], o VTA, a cortiza prefrontal) e as rexións de atención (córtex cingulado anterior [ACC]) e reportan maior desexo en resposta aos indicios do uso de substancias (por exemplo, Due et al., 2002; George et al., 2001; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004; Tapert et al., 2003). O desexo en resposta ás pistas está relacionado coa magnitude da liberación de dopamina do estriado dorsal (isto inférese da medida de ¹¹Captación de racloprida C; Volkow et al., 2006) e con activación na amígdala, dlPFC, ACC, núcleo accumbens e córtex orbitofrontal (OFC; Childress et al., 1999; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004). De xeito similar, os humanos obesos versus fraco mostran unha maior activación de rexións que xogan un papel na codificación do valor de recompensa dos estímulos, incluíndo o estriado, a amígdala, o córtex orbitofrontal [OFC] e a media insula; en rexións de atención (cortical prefrontal lateral ventral [vlPFC]); e en rexións somatosensuais, en resposta ás imaxes de alimentos con alto contido de graxa / azucre alto en relación ás imaxes de control (por exemplo, Bruce et al. 2010; Martin et al., 2009; Nummenmaa et al., 2012; Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Stice et al., 2010). Estes descubrimentos en humanos están estreitamente paralelos a rexións que son activadas por sinais asociadas con drogas e alimentos apetecibles nas ratasKelley et al., 2005b). Hai tamén algunhas evidencias de que os humanos obesos versus fraco mostran unha activación reducida nas rexións de control inhibitorio en resposta a imaxes de alimentos apetecibles e imaxes de control (por exemplo, Nummenmaa et al., 2012; Stice et al., 2008). Os seres humanos obesos versus fraco tamén mostran unha elevada activación nas rexións de valoración e atención en resposta a sinais que indican que se reciben alimentos con alto contido de graxa / alto contido de azucre e sinais de control.Ng et al., 2011; Stice et al., 2008). Unha revisión meta-analítica atopou unha considerable superposición nas rexións de avaliación de recompensas activadas en resposta a imaxes de alimentos apetecibles en humanos e rexións de recompensa do cerebro activadas por trazos de drogas entre os seres humanos dependentes da drogaTang et al., 2012).

Estes datos confirman que as drogas de abuso e alimentos apetitosos, así como as pistas que predicen a recompensa de medicamentos e alimentos, activan rexións similares que foron implicadas na aprendizaxe de recompensa e recompensa. Os circuítos implicados inclúen o sistema de dopamina mesolímbica, que proxecta desde o VTA ata o estriado ventral medial. As seguintes seccións enfatizan a natureza superpuesta dos efectos da recompensa de alimentos e drogas na sinalización dopaminérxica e opioide dentro desta vía crítica de recompensa.

3.2. Efectos do uso de drogas e da inxestión de alimentos palatábeis na sinalización de dopamina

Ademais dos paralelismos observados entre a inxestión de alimentos e drogas na actividade neuronal, tamén hai paralelos sorprendentes en canto aos efectos das drogas de abuso e a ingesta de alimentos apetecibles na sinalización de dopamina. En primeiro lugar, a inxestión de drogas frecuentemente maltratadas provoca a liberación de dopamina no estriado e nas rexións mesolímbicas asociadas (Dayas et al., 2007; Di Chiara, 2002; Heinz et al., 2004; Kalivas e O'Brian, 2008; Volkow et al., 2002, 2008). A inxestión de alimentos palatável tamén causa a liberación de dopamina no núcleo accumbens de animais (Bassareo e Di Chiara, 1999). O consumo de alimentos ricos en graxas e azucres altos en azucres está asociado de xeito similar á liberación de dopamina no estriado dorsal e a magnitude da liberación se correlaciona coas clasificacións do gusto nas comidas en humanos (Small et al., 2003). En segundo lugar, a dopamina é liberada no estriado dorsal da rata durante o comportamento en busca de drogas (Ito et al., 2002). Do mesmo xeito, a resposta a gañar alimentos apetecibles tamén está asociada cun aumento da sinalización fásica de dopamina (Schultz et al., 1993). En terceiro lugar, a exposición a pistas que sinalan a dispoñibilidade da administración de drogas comúnmente abusadas, como tons ou lixeiros, causan sinalización fasica de dopamina despois dun período de acondicionamento en roedores (Schultz et al., 1993). Non obstante, non se demostrou que a exposición visual e olfativa a alimentos apetecibles cambia a dispoñibilidade de receptores D2 no estriado en dous estudos separados (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2011), o que suxire que a exposición ao sinal de alimentos non produce efectos detectables na dopamina extracelular do estriado, polo menos nos estudos en humanos con mostras moi pequenas.

3.3. O papel dos opioides na recompensa de alimentos

A investigación revelou que os péptidos opiáceos e os seus receptores xogan un papel na regulación da inxestión de alimentos e que o sistema de opiáceos mu parece estar particularmente implicado na mediación da recompensa de alimentos (ver Bodnar, 2004; Gosnell e Levine, 1996, 2009; Kelley et al., 2002; Le Merrer et al., 2009 para comentarios). As probas para esta implicación inclúen descubrimentos que os agonistas e antagonistas dos opioides son xeralmente máis eficaces para aumentar e diminuír, respectivamente, a inxestión de alimentos ou fluídos apetitosos que o dos chow ou a auga estándar. Os estudos humanos suxiren que os antagonistas dos opioides xeralmente diminúen a clasificación do gusto agradable sen afectar a percepción do gusto (Yeomans and Gray, 2002). En modelos animais, o agonista mu opioide DAMGO estimulará a inxestión de alimentos cando se microinjecta en varios sitios cerebrais, incluído o núcleo do tracto solitario, o núcleo parabraquial, varios núcleos dentro do hipotálamo (nomeadamente o núcleo paraventricular), a amígdala (nomeadamente o núcleo central). ), nucleus accumbens e VTA (ver Bodnar, 2004; Gosnell e Levine, 1996; Le Merrer et al., 2009). Finalmente, varios estudos indican diferenzas nos péptidos opioides cerebrais e receptores en ratas expostas a alimentos altamente agradables (en comparación con ratas alimentadas con chow; Alsio et al., 2010; Barnes et al., 2003; Colantuoni et al., 2001; Kelley et al., 2003; Olszewski et al, 2009; Smith et al., 2002).

Xeralmente, a inxestión de alimentos altamente agradables está asociada ao aumento da expresión xénica do receptor mu opioide en varias áreas cerebrais e cambia (aumenta ou diminúe) no ARNm precursor do péptido opioide en moitas das mesmas áreas. Suxeriuse que o aumento dos receptores de opioides pode reflectir a liberación de péptidos reducida (Smith et al., 2002) e que a expresión de encephalina reducida pode ser unha regulación compensatoria (Kelley et al., 2003). Hai tamén algunhas evidencias de diferenzas no péptido opioide ou na expresión xénica do receptor que se poden atribuír ás preferencias dunha dieta determinada en lugar do consumo real desa dieta. Por exemplo, Chang et al. (2010) ratas seleccionadas con alta ou baixa preferencia para unha dieta rica en graxas baseada en medidas de inxestión durante un período de 5 días. Despois dun período de mantemento de 14-día só na galiña de rata, aumentou a expresión da proenkephalina no PVN, no núcleo accumbens e no núcleo central da amígdala nas ratas cunha alta preferencia pola dieta rica en graxas. Os autores suxiren que este efecto representa unha característica inherente ás ratas que prefiren graxa, ao contrario que a un efecto debido á inxestión da dieta. Do mesmo xeito, as ratas Osborne-Mendel, coñecidas por ser susceptibles á obesidade inducida pola dieta, en comparación coas ratas dunha cepa coñecida por ser resistente á obesidade inducida pola dieta (S5B / Pl) mostraron un aumento do nivel de ARNm do receptor do opioide no hipotálamo. (Barnes et al., 2006).

O complexo papel dos opioides no control da alimentación ten unha gran importancia para a comprensión dos trastornos alimentarios e da obesidade. Os antagonistas de opioides, especialmente a naloxona e a naltrexona, demostraron que reducen a inxestión de alimentos en participantes de peso normal e obesos en ensaios a curto prazo (Yeomans and Gray, 2002; de Zwaan e Mitchell, 1992). Por desgraza, estes antagonistas teñen efectos secundarios adversos (por exemplo, náuseas e aumento da proba de función hepática) que impediron o seu uso xeneralizado no tratamento da obesidade e trastornos alimentarios; suxeriuse que os antagonistas de opioides máis novos poidan ofrecer unha relación risco / beneficio máis favorable (de Zwaan e Mitchell, 1992). Un composto que demostra promesa a este respecto é GSK1521498, un agonista inverso do receptor mu opioide. Este medicamento, que se informa que ten un perfil de seguridade e tolerabilidade favorables, demostrouse que reduce as clasificacións hedonicas de produtos lácteos con alto contido de azucre e altos en graxa, reduce a inxestión calórica de aperitivos, o que reduce a activación da RMN. amígdala inducida por comida saborosa (Nathan et al., 2012; Rabiner et al., 2011). Finalmente, recentes análises xenéticas indican que as variantes no xene receptor do mu opioide humano (OPRM1) están asociadas con variabilidade na preferencia por alimentos graxos e doces. Os humanos co xenotipo G / G do marcador funcional A118G deste xene reportaron preferencias máis altas para alimentos con alto contido de graxa e / ou azucre que os humanos con xenotipos G / A e A / A (Davis et al., 2011a). Tamén se observou que, en humanos obesos, un subgrupo con trastorno por alimentación coxea tiña un aumento da frecuencia do alelo G no marcador A118G do xene do receptor mu opioide en comparación con suxeitos obesos sen trastorno alimentario (Davis et al., 2009). Así, as análises xenéticas humanas apoian os resultados de estudos farmacolóxicos que indican un papel para os opioides na mediación da palatabilidade e recompensa dos alimentos e suxiren que as variacións dos receptores de opioides están asociadas a unha alimentación desordenada. Ademais do papel dos opioides para mediar a recompensa dos alimentos, tamén poden facilitar a alimentación atenuando a saciedade e / ou aversión. Este efecto pode medirse mediante a inhibición dun sistema central de oxitocina (OT). OT reduce a inxestión de alimentos e a activación neuronal de OT é maior cara ao final da alimentación que no inicio da alimentación (Sabatier et al., 2006; Olszewski e Levine, 2007). O butorfanol agonista opioide reduciu esta activación de OT (Olszewski e Levine, 2007). En canto pode ser unha acción relacionada, crese que OT contribúe á formación dunha aversión gustativa condicionada e o tratamento previo con varios ligandos do receptor opioide inhiben a actividade das neuronas OT precipitadas polo cloruro de litio nun procedemento de aversión gustativa (CTA).Olszewski et al., 2010; Olszewski et al., 2000). Esta diminución da actividade neuronal de OT inducida por opioides asociouse cunha diminuta capacidade de resposta aversiva nas ratas. En consonancia cunha relación proposta entre a recompensa da alimentación impulsada por opioides e o sistema OT, a exposición a longo prazo a unha dieta rica en azucre provocou unha regulación descendente da sensibilidade neuronal de OT a unha carga alimentaria, un efecto que pode contribuír a un aumento da inxestión de gustos gratificantes (Mitra et al., 2010). Esta idea está apoiada por un informe de que os ratones OT eliminan solucións de carbohidratos que consumen excesivamente, pero non emulsións de lípidos (Sclafani et al., 2007).

3.4 Relacións positivas entre as preferencias de alimentos / sabor e drogas de abuso

Os estudos de conduta con ratas indican que a propensión relativa a consumir (ou auto-administrar) alimentos saborosos adoita relacionarse positivamente coa autoadministración de fármacos. As ratas criadas selectivamente por preferencias doces altas ou baixas, ou seleccionadas en función da súa inxestión de sacarina ou sacarosa, mostran correspondentes altos ou baixos consumos de alcol, cocaína, anfetamina e morfina (Carroll et al., 2002; DeSousa et al., 2000; Gosnell et al., 1995; Kampov-Polevoy et al., 1999). A inxestión de sacarosa tamén mellora os efectos analxésicos gratificantes da morfina (D'Anci et al. 1997; Lett 1989), aumenta a sensibilización do comportamento coa quinpirola agonista de DR2, cocaína e anfetamina (Foley et al., 2006; Gosnell, 2005; Avena e Hoebel, 2003) e potencia os efectos de estímulo discriminatorios da nalbupina, un agonista do receptor mu opioide (Jewett et al., 2005). Como se observou, a inxestión de sacarosa e outros alimentos altamente agradables provoca unha regulación superior dos receptores de opioides mu; Este cambio pode estar enriba de moitos dos efectos comportamentais antes mencionados.

En humanos, observouse unha maior preferencia por solucións doces en suxeitos con alcoholismo e / ou antecedentes familiares de alcoholismo (Kampov-Polevoy et al, 1997, 2003; Krahn et al, 2006), aínda que esta relación non se observou noutros estudos (Kranzler et al., 2001; Scinska et al., 2001). Curiosamente, suxeriuse unha alta preferencia polos gustos doces como un posible predictor da non abstinencia en suxeitos dependentes do alcol (Krahn et al., 2006) e como posible predictor da eficacia da naltrexona na redución das recaídas á bebida pesada (Laaksonen et al., 2011). Os suxeitos dependentes de opioides tamén denuncian aumentos na ansia, inxestión e / ou preferencias de alimentos doces (Morabia et al., 1989; Willenbring et al., 1989; Weiss, 1982; Zador et al., 1996).

3.5 Relación da responsabilidade da rexión de recompensas ante os futuros aumentos do consumo de drogas e da ganancia de peso

As evidencias emerxentes suxiren paralelismos nas diferenzas individuais de reactividade das rexións de recompensa ante o inicio futuro do consumo de substancias e o aumento inicial de peso pouco saudable. Un gran estudo prospectivo sobre adolescentes de 162 descubriu que unha elevada capacidade de respaldo no caudato e o putamen á recompensa monetaria prevía o inicio inicial do consumo de substancias entre os adolescentes que non usaban inicialmente (Stice, Yokum e Burger, en prensa). Estes resultados coinciden co descubrimento ben replicado de que unha maior resposta das recompensas e atención ás rexións para o consumo de drogas en humanos tamén está asociada ao aumento do risco de posterior recaída (Gruser et al., 2004; Janes et al., 2010; Kosten et al., 2006; Paulus et al., 2005). Aínda que a elevada capacidade de rexión de recompensa non predicía un aumento de peso inicial saudable entre os adolescentes de peso saudable no estudo Stice et al., (En prensa)Estes datos estenden evidencias previas que descubriron que unha maior resposta dunha rexión implicada na valoración de recompensas (córtex orbitofrontal) a unha señal de señalización inminente de presentación de imaxes de alimentos agradables prevía o aumento do peso futuro (Yokum et al., 2011).

3.6 Efectos do consumo de drogas habituais e da inxesta de alimentos agradables no circuíto e sinalización de dopamina

Tamén hai evidencias de que o consumo habitual de drogas e o consumo de alimentos agradables están asociados a unha plasticidade neural semellante dos circuítos de recompensa. Os experimentos con animais demostran que o uso regular de substancias reduce os receptores D2 estriais (Nader et al., 2006; Porrino et al., 2004) e sensibilidade dos circuítos de recompensa (Ahmed et al., 2002; Kenny et al., 2006). Os datos tamén indican que o uso habitual de psicoestimulantes e opiáceos provoca un aumento da unión a DR1, diminución da sensibilidade do receptor DR2, aumento da unión do receptor mu-opioide, diminución da transmisión basal de dopamina e maior resposta da dopamina de accumbens (Imperio et al., 1996; Unterwald et al., 2001; Vanderschuren e Kalivas, 2000). En consonancia con isto, os adultos con dependencia de alcol, cocaína, heroína ou metamfetamina, contra o sen, mostran unha dispoñibilidade e sensibilidade reducidas do receptor D2 estriatal (Volkow et al., 1996, 1997, 2001; Wang et al., 1997). Ademais, os maltratadores de cocaína humanos mostran liberación de dopamina contundente en resposta a medicamentos estimulantes relacionados cos controis (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 2005) e tolerancia aos efectos eufóricos da cocaína (O'Brian et al., 2006).

No que respecta á obesidade, tres estudos humanos descubriron que os individuos obesos fronte aos magros mostraron un potencial de unión de D2 reducido no estriato (de Weijer et al., 2011; Wang et al., 2001; Volkow et al., 2008; aínda que os participantes no peso obesos e saudables non se igualaron sistematicamente ás horas desde o último consumo calórico no primeiro estudo e houbo algún solapamento nos participantes nos dous últimos estudos), suxerindo unha dispoñibilidade reducida do receptor D2, un efecto que tamén apareceu en obesidade versus ratas magras (Thanos et al., 2008). Curiosamente, Thanos et al. (2008) Tamén atoparon que a medida que as ratas gañaron peso, mostraron unha nova redución do potencial de unión de D2, o que suxire que o exceso contribúe á redución da dispoñibilidade do receptor D2. Colantuoni et al. (2001) atopou que a inxestión regular de glicosa nun calendario de acceso limitado aumenta a unión de DR1 no estriato e no núcleo acumbens e diminúe a unión de DR2 no estriato e no núcleo acumbens, ademais doutras alteracións do SNC na rata. Curiosamente, a inxestión de alimentos saborosos resultou nunha regulación descendente dos receptores estriais D1 e D2 en ratas en relación á inxestión isocalórica de chow con pouca graxa / azucre (Alsio et al., 2010), o que implica que se inxire un alimento denso de enerxía palatábel fronte ao saldo enerxético positivo que provoca a plasticidade dos circuítos de recompensa. Estes resultados motivaron un estudo que comparou a resposta á rexión de recompensas dos adolescentes fracas (n = 152) ante a inxestión informada de xeado nas últimas semanas 2 (Burger and Stice, 2012). Examinouse a inxestión de xeados porque ten un alto contido en graxa e azucre e foi a principal fonte destes nutrientes no batido empregado nese paradigma da resonancia magnética. A inxestión de xeados estivo inversamente relacionada coa activación no estriado (putamen bilateral: dereita r = -31, esquerda r = -30, caudado: r = -28) e insula (r = -35) en resposta ao batido recibo (> recibo sen gusto). Non obstante, a inxestión total de kcal durante as últimas 2 semanas non se correlacionou co estriado dorsal ou coa activación do insula en resposta á recepción de batido de leite, o que suxire que se trata de inxestión de alimentos densos en enerxía, en lugar da inxestión calórica global que está relacionada coa activación dos circuítos de recompensa. Estes descubrimentos son consistentes coas observacións sobre a regulación endocrina da motivación da sacarosa descritas anteriormente –especificamente, que os efectos da insulina e da leptina se producen a doses inferiores á diminución da inxestión calórica global e do peso corporal– e enfatiza a sensibilidade preeminente dos circuítos de recompensa e a súa plasticidade no que se refire ás recompensas dos alimentos.

Debe terse en conta que a maioría dos consumidores de drogas non cumpren o criterio de dependencia e, no entanto, consumen drogas de abuso de maneira nociva para eles e para a sociedade. O argumento da "dependencia" dos alimentos pode ser menos controvertido se se aplicou a clasificación DSM-IV-TR do abuso de substancias, que se centra nas consecuencias negativas relacionadas co uso no individuo e na súa familia e non na dependencia fisiolóxica da sustancia (tolerancia e retirada). Calquera dos criterios de DSV-IV-TR podería estar satisfeito neste esquema de clasificación para cualificar o abuso de substancias; dous criterios notables son:

"Uso recorrente de substancias que resulta nun fracaso das obrigacións importantes no traballo, na escola ou na casa (por exemplo, faltas repetidas ou desempeño laboral deficiente relacionadas co uso de substancias; ausencias, suspensións ou expulsións relacionadas coa sustancia da escola ou neglixencia dos nenos) ou fogar) ”P. 199.

"Consumo continuo de substancias a pesar de ter problemas sociais ou interpersonales persistentes ou recurrentes causados ​​ou exacerbados polos efectos da sustancia (por exemplo, argumentos co cónxuxe sobre as consecuencias da intoxicación e loitas físicas)." P. 199.

Tendo en conta que foi un desafío proporcionar evidencias das características clave de dependencia como se aplica aos alimentos (tolerancia e retirada), quizais unha heurística máis útil en relación aos patróns de comportamento que levan ao exceso de consumo de alimentos poida ser aplicar o criterio DSM para a sustancia. abuso. Suxerimos a seguinte definición provisional de "abuso de alimentos": un patrón crónico de comer en exceso que resulta non só nun IMC obeso (> 30) senón tamén en múltiples consecuencias negativas para a saúde, emocionais, interpersoais ou laborais (escolar ou laboral). Hai claramente moitos factores que poden levar a un aumento de peso pouco saudable, pero o común é que resultan nun prolongado balance de enerxía positivo. Hai moitas consecuencias para a saúde que adoitan estar asociadas á obesidade, incluíndo diabetes tipo 2, enfermidades cardíacas, dislipidemia, hipertensión e algunhas formas de cancro. As consecuencias emocionais negativas do sobrepeso / obesidade inclúen unha baixa autoestima, sentimentos de culpa e vergoña e importantes problemas de imaxe corporal. Os problemas interpersoais poden incluír conflitos recorrentes con membros da familia por non manter un peso saudable. Un exemplo de consecuencia laboral derivada da obesidade está a ser dado de baixa dos servizos militares debido ao exceso de peso, unha ocorrencia que afecta a máis de 1000 militares ao ano. Algunhas persoas poden comer en exceso e non experimentar un aumento de peso pouco saudable; e é posible que algúns individuos non experimenten un aumento de peso pouco saudable, pero recibirían un diagnóstico máis adecuado dun trastorno alimentario, como a bulimia nerviosa (que implica comportamentos compensatorios non saudables, como vómitos ou exercicio excesivo para controlar o peso) ou trastorno por atracón (que pode non ser asociada á obesidade durante a fase inicial desta enfermidade). Recoñecemos que ademais de comer en exceso, outros factores (por exemplo, a xenética) contribúen ao risco de morbilidade relacionada coa obesidade. Non obstante, outros factores que o consumo excesivo de alcol e drogas contribúen a consecuencias negativas no abuso de substancias, como por exemplo os déficits de control do comportamento, que aumentan o risco de problemas legais relacionados co uso.

4.1 Leccións aplicadas a partir da investigación de drogodependencias

A pesar do potencial de consecuencias negativas na definición dos patróns de alimentación que levan á obesidade como "dependencia", houbo desenvolvementos positivos que resultaron dos observacións paralelas comportamentais e fisiolóxicas que existen entre a alimentación (especialmente en alimentos saborosos) ea inxestión. de drogas de abuso. Durante os últimos anos de 50, o campo do abuso de drogas desenvolveu e / ou refinou un número substancial de modelos animais e paradigmas de comportamento que foron recientemente utilizados por investigadores interesados ​​en comportamentos motivados. Por exemplo, hai numerosos laboratorios que agora examinan os equivalentes da inxestión de alimentos de dietas saborosas cando estas dietas están restrinxidas (como é normalmente o caso nos estudos de abuso de drogas; por exemplo, Corwin et al., 2011). Adicionalmente, adoptáronse modelos de "ansia" desenvolvidos inicialmente en estudos de ingesta de drogas para examinar o desexo de sacarosa e outros alimentos apetitosos (por exemplo, Grimm et al., 2005, 2011). Tanto en modelos animais como en humanos, a recaída no comportamento de procura de drogas pode ser causada pola exposición a pistas que predicen o fármaco, por circunstancias estresantes da vida, ou imprimando cunha única dose inesperada da droga. Pódese observar un reintegro similar en modelos animais de comportamento que busca alimentos, e estes paradigmas de reintegración están sendo usados ​​para examinar o papel dos circuítos de recompensa cerebral na promoción da recaída que se experimenta a miúdo en humanos que intentan manter unha dieta (Floresco et al., 2008; Nair et al., 2009; Pickens et al., 2012; Guy et al., 2011). Como se pode argumentar que a motivación dos alimentos ten compoñentes "apetitivos" anticipatorios e un compoñente de alimentación consumidor, desenvolvéronse diferentes paradigmas de comportamento que poden disociar o impacto dos tratamentos farmacolóxicos nestes compoñentes separables (véxase Baldo et al, este problema; Berridge, 2004; Kelley et al., 2005a). Outros experimentos, utilizando estes e outros paradigmas, poden proporcionar información sobre as circunstancias e os mecanismos neurais que contribúen ao exceso de consumo regular de alimentos, que poden levar, nalgúns casos, á obesidade.

En canto aos estudos humanos contemporáneos, o recoñecemento do papel dos circuítos baseados en ganglios en procesos de recompensa que contribúen á inxestión de alimentos, especialmente fronte a alimentos apetecibles, levou a unha era emocionante de examinar o papel deste circuíto no procesamento de recompensa de alimentos e as pistas que o predicen. Ademais, moitos dos recentes experimentos de neuroimagen utilizaron unha metodoloxía similar en termos de exposición de sinal e estímulo, como se fixo anteriormente dentro da literatura sobre o uso de drogas. Deste xeito, en modelos animais e humanos, a heurística de ver tanto o consumo excesivo de alimentos apetecibles como a dependencia de drogas como "trastornos da motivación apetitiva" (se se clasifica como "dependencia" ou outra cousa) levou a novos enfoques e a percepción de como os circuítos de recompensa poden contribuír ao inicio e mantemento de hábitos alimentarios non saudables en presenza de fontes de alimentos densamente calóricas.

4.2 Problemas con ver a obesidade como un trastorno "adictivo"

É probable que poucos leigos recoñezan a obesidade e os patróns de inxestión de alimentos que poden contribuír á obesidade como fenómenos distintos, o primeiro sendo un trastorno metabólico e outro potencialmente como unha "dependencia alimentaria" (e potencialmente non). Así, como se sinalou, aínda que se estableza que algúns alimentos teñen potencial abusivo, é probable que os individuos con obesidade poidan ser etiquetados como "adictos á comida", cando isto pode ou non ser o caso. Hai unha serie de perigos para esta caracterización. Implicando que os individuos teñen unha enfermidade ou enfermidade mental pode producir estigmatización social (e os individuos obesos xa están suxeitos a estigmas e prexuízos sociais), a sensación de falta de control ou elección sobre o seu comportamento ou o comportamento de escusão nunha etiqueta da enfermidade ("Eu non me pode axudar, son adicto ”). Comprender os límites dos resultados da investigación neste campo é tan importante como os resultados da investigación, e estas advertencias deben ser comunicadas públicamente.

Outra precaución para o campo é que hai que evitar a interpretación antropomórfica de estudos en animais e atribuír motivos aos animais que obviamente non poden ser validados. Outra limitación dos estudos en animais é que as cuestións de control e elección, que desempeñan un papel importante na alimentación humana desde a idade adiantada, non son e frecuentemente non se poden abordar. Certamente, a complexidade do ambiente humano non se simula na maioría dos estudos con animais ata a data, polo que representa un reto e unha oportunidade para estudos en animais futuros. Para proporcionar unha comparación directa, o adolescente estadounidense despois da escola pode ter opcións entre deportes, xogar videoxogos, facer tarefas para casa ou 'saír' e comer merendas. Todas estas opcións poden ter un valor de custo equivalente e comer bocadillos pode que non sexa necesariamente o estándar. Nos estudos en animais, o animal pode ter unha opción de comer ou non comer un alimento apetecible, pero non ten control sobre o que é ese alimento, ten opcións de comportamento limitadas, e ten pouco ou ningún control cando ese alimento está dispoñible.

Ademais, o que suxire que os alimentos son "adictivos" é probable que conduza a cuestións de "que alimentos son adictivos?". Dende o punto de vista da epidemia de obesidade, tales cuestións afastan o foco de promover unha dieta sa e hábitos de exercicio e evitar a especificidade. alimentos. Como se suxeriu anteriormente (Rogers e Smit, 2000), para etiquetar a afinidade por un determinado tipo de alimento (aínda que sexa calórico e altamente apetecible) como "adicción", trivializa a natureza seria e perturbadora da condición en persoas que sofren de dependencia ou dependencia da droga. Moi poucos humanos son conducidos a un comportamento criminal violento debido ao desexo de chocolate.

4.3. Pensamentos finais e direccións futuras

Tendo en conta que a alimentación é necesaria para a supervivencia e que os circuítos de recompensa evolucionaron para impulsar este comportamento de supervivencia, a crítica da actividade alimentaria (aínda que hai cantidades abundantes de alimentos apetitosos pero non saudables) parece ser un obxectivo da sociedade mal colocado. Como se mencionou anteriormente, un enfoque máis axeitado parecería o esclarecemento de por que os individuos se dedican a comer en exceso ou a usar drogas ata o punto de que os circuítos neuronais son alterados dun xeito que os leva implicados no longo prazo. Non obstante, un segundo foco para a investigación, a educación e quizais a terapia podería estar en opcións nutritivas e equilibrio con énfase non no comportamento ("adicción"), senón nas consecuencias fisiopatolóxicas descendentes, que se manifestan en maior medida na poboación actual. , e nunha idade máis nova (poboación pediátrica). Fíxose moita énfase sobre a frutosa que ten consecuencias metabólicas únicas, aínda que algúns resultados baséanse no consumo de moi grandes cantidades de frutosa, en estudos animais ou clínicos (ver a revisión recente de Stanhope, 2012). A contribución xenericamente motivadora da sacarosa á inxestión de bebidas saborosas e ao reforzo da motivación da sacarosa por unha dieta de fondo rica en graxa (Figlewicz et al., 2006, 2008, 2012) suxire que a investigación e a educación sobre as consecuencias metabólicas destes macronutrientes deben ser un foco continuo e deben desenvolverse enfoques para unha mensaxería eficaz en diferentes grupos obxecto de aprendizaxe.

A investigación adicional en humanos non só é desexable, senón que é moi necesaria. Agora que se realizou a "xeración" inicial de estudos confirmando a esperada activación dos circuítos de recompensa, é hora de estudos de segunda e terceira xeración que son moito máis difíciles: o exame da base neuronal das opcións ademais do subxacente. motivos. Igualmente difícil e necesario será a extensión dos estudos dentro dos suxeitos ao longo do tempo, así como a identificación de poboacións vulnerables para o estudo antes do inicio de hábitos alimentarios non saudables, a obesidade franca ou ambos. Dito doutro xeito, o campo debe pasar de estudos observacionais a estudos que comezan a abordar a causalidade (é dicir, se os cambios no sistema nervioso median cambios de comportamento ou son concomitantes ou como resultado de cambios de comportamento) usando deseños prospectivos e experimentais.

Tamén é necesaria unha avaliación adicional dos cambios relacionados coa obesidade fronte a cambios palatábeis nos alimentos, como destacan os novos descubrimentos de Stice e compañeiros. Como se mencionou anteriormente, os estudos en roedores demostran un efecto de dieta rica en graxas para aumentar a motivación da sacarosa, independente da obesidade ou cambios metabólicos, facendo fincapé no efecto dos nutrientes ou macronutrientes per se para modular os circuítos de recompensa do SNC. Así, isto representa outra dirección de investigación na que poden converxer estudos tradicionais en animais e investigacións humanas / clínicas. Finalmente, aínda que pode haber algúns acontecementos comúns que provocan excesos de alimentos en circunstancias de alta dispoñibilidade de alimentos, é probable que haxa "factores de vulnerabilidade" clave que poidan desempeñar un papel na expresión individual dos patróns alimenticios. Esta hipotética solicita novos estudos que combinen a xenética e quizais a epigenética, con imaxes cerebrais e estudos psicolóxicos clínicos. A identificación de xenes de "vulnerabilidade" podería levar a estudos de "translación inversa" en animais, utilizando modelos ou paradigmas deseñados axeitadamente para determinar o papel destes xenes, por exemplo, en sinxelas opcións alimentarias. Está claro que esta área de estudo atópase nun punto onde se poden poñer en servizo os resultados da investigación contemporánea, así como ferramentas e tecnoloxías para a investigación humana e animal.

Eric Stice é científico investigador Senior do Oregon Research Institute; as súas investigacións citadas foron apoiadas por NIH con subvencións R1MH064560A, DK080760 e DK092468. Dianne Figlewicz Lattemann é un investigador Senior en Investigación Científica, Programa de Investigación de Laboratorio Biomédico, Sistema de Saúde Puget Sound, Seattle, Washington; ea súa investigación citada neste artigo foi apoiada por NIH grant DK40963. A investigación de Blake A. Gosnell e Allen S. Levine foi apoiado por NIH / NIDA (R01DA021280) (ASL, BAG) e NIH / NIDDK (P30DK50456) (ASL). Actualmente Wayne E. Pratt está soportado por DA030618.

Exención de responsabilidade do editor: Este é un ficheiro PDF dun manuscrito non editado que foi aceptado para publicación. Como servizo aos nosos clientes, estamos a proporcionar esta versión temprana do manuscrito. O manuscrito experimentará a copia, composición e revisión da proba resultante antes de que se publique na súa forma definitiva. Ten en conta que durante o proceso de produción pódense descubrir erros que poden afectar o contido e pertencen os restricións xurídicas que se aplican á revista.

1. Ahmed S, Kenny P, Koob G, Markou A. Evidencias neurobiolóxicas da alostase hedónica asociada ao aumento do consumo de cocaína. Natureza Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. A expresión xenética do receptor D1 de dopamina decrece no núcleo despois da exposición a longo prazo a alimentos apetecibles e difire dependendo do fenotipo da obesidade inducida pola dieta en ratas. Neurociencia. 2010; 171: 779-87. [PubMed]
3. Asociación Psiquiátrica Americana. Manual de diagnóstico e estatística de trastornos mentais. 4th ed. Autor; Washington, DC: 2000. text rev.
4. Anthony J, Warner L, Kessler R. Epidemioloxía comparativa da dependencia do tabaco, alcohol, substancias controladas e inhalantes: descubrimentos básicos do estudo de comorbilidade nacional. Psicofarmacoloxía experimental e clínica, 1994; 2: 244-268.
5. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. As neuronas AGRP son suficientes para orquestar o comportamento da alimentación de xeito rápido e sen adestramento. Natureza Neurosci. 2011; 14: 351-355. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
6. Avena NM, Hoebel BG. Os ratos sensibilizados por anfetaminas mostran hiperactividade inducida por azucre (sensibilización cruzada) e azucre hiperfagia. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 635-9. [PubMed]
7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidencia do adicción ao azucre: efectos comportamentais e neuroquímicos da inxestión interminable e excesiva de azucre. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
8. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. O exceso de azucre e graxa ten notables diferenzas no comportamento adictivo. J Nutr. 2009; 139: 623-628. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
9. Barnes MJ, Holmes G, Primeaux SD, York DA, Bray GA. Aumento da expresión dos receptores opiáceos mu en animais susceptibles á obesidade inducida pola dieta. Péptidos. 2006; 27: 3292-8. [PubMed]
10. Barnes MJ, Lapanowski K, Conley A, JA Rafols, Jen KL, Dunbar JC. A alimentación alta en graxa está asociada co aumento da presión arterial, a actividade do nervio simpático e os receptores de opioides mu hipotalámicos. Brain Res Bull. 2003; 61: 511-9. [PubMed]
11. Bassareo V, Di Chiara G. A resposta diferencial da transmisión de dopamina a estímulos alimentarios no núcleo accumbens compartimentos de casca / núcleo. Neurociencia. 1999; 89 (3): 637 – 41. [PubMed]
12. Baunez C, Amalric M, Robbins TW. Mellora da motivación relacionada cos alimentos tras lesións bilaterais do núcleo subtalámico. J Neurosci. 2002; 22: 562-568. [PubMed]
13. Baunez C, Dias C, Cador M, Amalric M. O núcleo subtalámico exerce un control oposto sobre cocaína e recompensas "naturais". Nat Neurosci. 2005; 8: 484-489. [PubMed]
14. Benton D. A plausibilidade da adicción ao azucre eo seu papel na obesidade e os trastornos da alimentación. Clin Nutr. 2010; 29: 288-303. [PubMed]
15. Berridge KC. Conceptos de motivación na neurociencia do comportamento. Physiol Behav. 2004; 81: 179-209. [PubMed]
16. Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. As ratas que comen alimentos ricos en graxa non mostran signos somáticos ou ansiedade asociados a unha retirada similar aos opiáceos: implicacións nos comportamentos específicos de adicción aos nutrientes. Physiol Behav. 2011; 104: 865-872. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
17. Bodnar RJ. Opioides endóxenos e comportamento alimentario: unha perspectiva histórica de ano 30. Péptidos. 2004; 25: 697-725. [PubMed]
18. Bruce A, Holsen L, Chambers R, Martin L, Brooks W, Zarcone J, et al. Os nenos obesos mostran hiperactivación nas imaxes de alimentos nas redes cerebrais ligadas á motivación, recompensa e control cognitivo. International Journal of Obesity. 2010; 34: 1494-1500. [PubMed]
19. Burger KS, Stice E. O consumo frecuente de xeados está asociado a unha resposta estriatal reducida á recepción dun batido a base de xeado. Am J Clin Nutr. 2012; 95 (4): 810 – 7. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
20. Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. A cocaína é baixa na escaleira de valor das ratas: posibles evidencias de resistencia á dependencia. PLoS One. 2010; 5: e11592. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
21. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Evidencia de que os circuítos neuronais separados no núcleo accumbens codifican a cocaína contra a recompensa "natural" (auga e comida). J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
22. Carroll ME, Meisch RA. Aumento do comportamento reforzado por drogas debido á privación de alimentos. Avances na farmacoloxía do comportamento. 1984; 4: 47-88.
23. Carroll ME, Morgan AD, Lynch WJ, Campbell UC, Dess NK. Autoadministración intravenosa de cocaína e heroína en ratos criados selectivamente para a inxestión diferencial de sacarina: fenotipo e diferenzas sexuais. Psychopharmacol. (2002; 161: 304 – 13. [PubMed]
24. Centro para o Control de Enfermidades (sitio CDC) [acceder a 7 / 30 / 2012]; http://www.cdc.gov/obesity/
25. Chang GQ, Karatayev O, Barson JR, Chang SY, Leibowitz SF. Aumento da encefalina no cerebro das ratas propensas a consumir unha dieta rica en graxa. Physiol Behav. 2010; 101: 360-9. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
26. Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Activación límbica durante o desexo de cocaína inducido por sinal. The American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
27. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avenida NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Proba que a inxestión de azucre excesiva e intermitente causa dependencia de opioides endóxenos. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
28. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadete JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. A inxestión excesiva de azucre modifica a unión aos receptores de dopamina e mu-opioides no cerebro. Neuroreport. 2001; 12: 3549-52. [PubMed]
29. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM. Alimentación e recompensa: perspectivas de tres modelos de ratas de atracón. Physiol Behav. 2011; 104: 87-97. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
30. Cunningham KA, Fox RG, Anastasio NC, Bubar MJ, Stutz SJ, Moeller FG, Gilbertson SR, Rosenzweig-Lipson S. A activación selectiva do receptor 5-HT (2C) suprime a eficacia reforzante da cocaína e sacarosa, pero afecta de xeito diferente o incentivo. valor de salience de sinais asociadas á cocaína e á sacarosa. Neurofarmacoloxía. 2011; 61: 513-523. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
31. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Valoración da cocaína e outras drogodependencias na poboación en xeral: enfoques "pechados" e "non". Dependencia de drogas e alcohol. 2008; 93: 227-232. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
32. D'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. Ademais do sabor doce: a sacarina, a sacarosa e a policosa difiren nos seus efectos sobre a analxésia inducida pola morfina. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 56: 341-5. [PubMed]
33. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C. Obesidade. 2009; 17: 1220-1225. [PubMed]
34. Davis C, Zai C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter JC, Reid-Westoby C, Curtis C, Wight K, Kennedy JL. Opiáceos, excesos e obesidade: unha análise psicogenética. Int J Obesidade. 2011a; 35: 1347 – 1354. [PubMed]
35. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, DJ Clegg, Lipton JW, Figlewicz DP, Benoit SC. A leptina regula o equilibrio enerxético ea motivación a través da acción en distintos circuítos neuronais. Psiquiatría biolóxica. 2011b; 69: 668 – 674. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
36. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, DJ Clegg, Benoit SC, Lipton JW. A exposición a niveis elevados de graxa na dieta atenúa a recompensa por psicostimulantes e o volume de negocio de dopamina mesolímbica na rata. Neurociencia do comportamento, 2008; 122: 1257-1263. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
37. Dayas C, Liu X, Simms J, Weiss F. Patróns distintivos de activación neural asociados á procura de etanol: Efectos da naltrexona. Psiquiatría biolóxica. 2007; 61: 8979-8989. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
38. DeSousa NJ, Bush DE, Vaccarino FJ. A autoadministración de anfetamina intravenosa está prevista por diferenzas individuais na alimentación de sacarosa en ratos. Psychopharmacol. 2000; 148: 52-8. [PubMed]
39. de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, et al. A dispoñibilidade dos receptores de dopamina D2 / 3 en estratosis máis baixos en obesos comparada cos suxeitos non obesos. EJNMMI.Res. 2011; 1: 37. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
40. de Zwaan M, Mitchell JE. Antagonistas de opiáceos e comportamento alimentario en humanos: unha revisión. J Clin Pharmacol. 1992; 1992; (32): 1060 – 1072. [PubMed]
41. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell e core dopamine: papel diferencial no comportamento e dependencia. Investigación sobre o comportamento do cerebro. 2002; 137: 75-114. [PubMed]
42. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Activación en circuítos neuronais mesolímbicos e visuoespaciais provocados por pistas de fumar: evidencias de resonancia magnética funcional. The American Journal of Psychiatry. 2002; 159: 954-960. [PubMed]
43. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. A leptina regula as rexións estriais e os comportamentos alimenticios humanos. Ciencia. 2007; 317: 1355. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
44. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalencia de obesidade e tendencias na distribución do índice de masa corporal entre os adultos estadounidenses, 1999-2010. Jama. 2012; 307: 491-497. [PubMed]
45. Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. A insulina actúa en diferentes sitios do SNC para diminuír a alimentación aguda de sacarosa e autoadministración de sacarosa en ratos. American Journal of Physiology. 2008; 295: 388 – R394. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
46. Figlewicz DP, Bennett J, Evans SB, Kaiyala K, Sipols AJ, Benoit SC. A insulina intraventricular e a leptina prefiren un lugar inverso condicionado por unha dieta rica en graxas nos ratos. Neurociencia do comportamento. 2004; 118: 479-487. [PubMed]
47. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, JW Grimm. A insulina intraventricular e a leptina diminúen a autoadministración de sacarosa en ratos. Fisioloxía e comportamento. 2006; 89: 611-616. [PubMed]
48. Figlewicz DP, Benoit SB. Insulina, leptina e recompensa de alimentos: actualizar 2008. American Journal of Physiology. 2009; 296: 9 – R19. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
49. Figlewicz Lattemann D, Sanders NMNM, Sipols AJ. Péptidos en equilibrio enerxético e obesidade. CAB International; 2009. Sinais de regulación enerxética e recompensa de alimentos; pp. 285 – 308.
50. Figlewicz DP, Sipols AJ. Sinais de regulación enerxética e recompensa de alimentos. Farmacoloxía, bioquímica e comportamento. 2010; 97: 15-24. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
51. Figlewicz DP, Bennett-Jay JL, Kittleson S, Sipols AJ, Zavosh A. Auto-administración de sacarosa e activación do SNC no rato. American Journal of Physiology. 2011; 300: 876. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
52. Figlewicz DP, Jay JL, Acheson MA, Magrisso IJ, Oeste CH, Zavosh A, Benoit SC, Davis JF. A dieta moderada e alta en graxas aumenta a autoadministración de sacarosa en ratas novas. Apetito. 2012 en prensa (dispoñible en liña) [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
53. Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Gastos médicos anuais atribuíbles á obesidade: estimacións específicas por parte do cliente e do servizo. Saúde Aff (Millwood) 2009; 28: 822 – 831. [PubMed]
54. Fletcher PJ, Chintoh AF, Sinyard J, Higgins GA. A inxección do agonista do receptor 5-HT2C Ro60-0175 na área tegmental ventral reduce a actividade locomotora inducida pola cocaína e a auto-administración de cocaína. Neuropsicofarmacoloxía. 2004; 29: 308-318. [PubMed]
55. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Os papeis opostos para o núcleo acollen o núcleo eo shell no restablecemento inducido por indicios do comportamento que busca o alimento. Neurociencia. 2008; 154: 877-884. [PubMed]
56. Foley KA, Fudge MA, Kavaliers M, Ossenkopp KP. A sensibilización do comportamento inducida por quinpirol refórzase coa exposición prevista previa á sacarosa: un exame multi-variable da actividade locomotora. Behav Brain Res. 2006; 167: 49-56. [PubMed]
57. George M, Anton R, Bloomer C, Teneback C, Drobes D, Lorberbaum J, et al. Activación do córtex prefrontal e tálamo anterior en suxeitos alcohólicos expostos a pistas específicas de alcohol. Arquivos da Psiquiatría Xeral. 2001; 58: 345-352. [PubMed]
58. Gosnell BA. A inxestión de sacarosa mellora a sensibilización comportamental producida pola cocaína. Brain Research. 2005; 1031: 194-201. [PubMed]
59. Gosnell BA, Lane KE, Bell SM, Krahn DD. Autoadministración de morfina intravenosa por ratos con preferencias de sacarina baixa ou alta. Psychopharmacol. 1995; 117: 248-252. [PubMed]
60. Gosnell BA, Levine AS. Estimulación do comportamento ingestivo por agonistas opiáceos preferentes e selectivos. En: Cooper SJ, Clifton PG, editores. Subtipos do receptor de drogas e comportamento ingestivo. Prensa académica; San Diego, CA: 1996. pp. 147 – 166.
61. Gosnell BA, Levine AS. Sistemas de recompensa e inxestión de alimentos: papel dos opioides. Int J Obes. 2009; 33 (2): S54 – 8. [PubMed]
62. Grill HJ. Leptina e neurociencia dos sistemas para controlar o tamaño das comidas. Fronteira en Neuroendocrinoloxía. 2010; 31: 61-78. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
63. Grimm JW, Barnes J, North K, Collins S, Weber R. Un método xeral para avaliar a incubación do desexo de sacarosa en ratas. J Vis Exp, 2011: e3335. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
64. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptación. Incubación do desexo de cocaína despois da retirada. Natureza. 2001; 412: 141-142. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
65. Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, et al. A activación do estriado e do córtex prefrontal medial inducida por cue está asociada coa posterior recaída dos alcohólicos abstinentes. Psicofarmacoloxía. 2004; 175: 296-302. [PubMed]
66. Guy EG, Choi E, Pratt WE. Os receptores de Nucleus accumbens dopamina e mu-opiáceos modulan o restablecemento do comportamento de procura de alimentos por sinais asociados a alimentos. Behav Brain Res. 2011; 219: 265-272. [PubMed]
67. Heinz A, Siessmeier R, J Wrase, Hermann D, Klein S, Gruzzer S, et al. Correlación entre os receptores D2 de dopamina no estriado ventral e procesamento central de sinais de alcohol e desexo. American Journal of Psychiatry. (2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
68. Hoebel BG. Recompensa e aversión por estimulación do cerebro en relación ao comportamento. En: Wauquier A, Rolls ET, editores. Recompensa de estimulación do cerebro. North Holland Press; 1976. pp. 335 – 372.
69. Imperato A, Obinu MC, Casu MA, Mascia MS, Carta G, Gessa GL. A morfina crónica aumenta a liberación de acetilcolina no hipocampo: posíbel relevancia na dependencia de drogas. Eur J Pharmacol. 1996; 302: 21-26. [PubMed]
70. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Liberación de dopamina no estriado dorsal durante o comportamento que busca a cocaína baixo o control dunha toma asociada a drogas. J. Neurosci. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
71. Janes A, Pizzagalli D, Richardt S, Frederick B, Chuzi S, Pachas G, et al. A reactividade cerebral aos sinais de fumar antes de deixar de fumar prevé a capacidade de manter a abstinencia do tabaco. Psiquiatría biolóxica. 2010; 67: 722-729. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
72. Jewett DC, Grace MK, Levine AS. A inxestión crónica de sacarosa mellora os efectos estímulos discriminativos dos opioides mu. Res. Cerebral. 2005; 1050: 48-52. [PubMed]
73. Kalivas P, O'Brian C. Drogodependencia como patoloxía da neuroplasticidade escalonada. Neuropsicofarmacoloxía. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
74. Kampov-Polevoy A, Garbutt JC, Janowsky D. Evidencia de preferencia por unha solución de sacarosa de alta concentración en homes alcohólicos. Am J Psychiatry. 1997; 154: 269-70. [PubMed]
75. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Janowsky DS. Asociación entre preferencia por doces e consumo excesivo de alcohol: unha revisión de estudos sobre animais e humanos. Alcohol alcohol. 1999; 34: 386-95. [PubMed]
76. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Khalitov E. Historia familiar de alcoholismo e resposta a doces. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 1743-9. [PubMed]
77. Kelley AE. Memoria e adicción: circuítos neuronais e mecanismos moleculares compartidos. Neurona. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
78. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. A modulación opiáceos do gusto hedónico dentro do estriado ventral. Physiol Behav. 2002; 76: 365-377. [PubMed]
79. Kelley AE, Berridge KC. A neurociencia das recompensas naturais: relevancia para as drogas adictivas. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
80. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Circuitos corticostriatal-hipotalámicos e motivación alimentaria: integración de enerxía, acción e recompensa. Physiol Behav. 2005a; 86: 773 – 795. [PubMed]
81. Kelley AE, Schiltz CA, Landry CF. Sistemas neuronais recrutados por sinais relacionados con drogas e alimentos: estudos de activación de xenes en rexións corticolimbas. Physiol Behav. 2005b; 86: 11 – 14. [PubMed]
82. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Consumo diario restrinxido dun alimento altamente apetecible (o chocolate Ensure (R)) modifica a expresión do xene estriatal da encefalina. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2592-8. [PubMed]
83. Kenny P, Chen S, Kitamura Ou, Markou A, Koob G. A retirada condicionada impulsa o consumo de heroína e diminúe a sensibilidade da recompensa. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
84. Koob G, Bloom F. Mecanismos celulares e moleculares da dependencia da droga. Ciencia. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
85. Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Príncipe C, Sinha R, et al. Cambios da actividade cerebral inducidos por cue e recaídas en pacientes dependentes de cocaína. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31: 644-650. [PubMed]
86. Krahn D, Grossman J, Henk H, Mussey M, Crosby R, Gosnell B. A inxestión doce, de gusto doce, de comer e de peso: relación coa dependencia do alcohol e a abstinencia. Condutas adictivas. 2006; 31: 622-631. [PubMed]
87. Kranzler HR, Sandstrom KA, Van Kirk J. Sabor doce como factor de risco para a dependencia do alcohol. Am J Psychiatry. 2001; 158: 813-5. [PubMed]
88. Kringelbach ML, O'Doherty J, Rolls ET, Andrews C. A activación da cortiza orbitofrontal humana a un estímulo líquido dos alimentos está correlacionada coa súa agradable subxectiva. Córtex cerebral. 2003; 13: 1064-1071. [PubMed]
89. Krashes MJ, Koda S, Ye CP, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS, Maratos-Flier E, Roth BL, Lowell BB. A rápida activación reversible das neuronas AgRP conduce ao comportamento da alimentación nos ratos. Xornal de investigación clínica. 2011; 121: 1424-1428. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
90. Laaksonen E, Lahti J, Sinclair JD, Heinälä P, Alho H. Predictores da eficacia do tratamento con naltrexona na dependencia do alcohol: preferencia doce. Alcohol alcohol. 2011; 46: 308-11. [PubMed]
91. Le Merrer J, JA Becker, Befort K, Kieffer BL. Recompensa ao procesamento do sistema opioide no cerebro. Physiol Rev. 2009; 89: 1379 – 412. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
92. Lett BT. A inxestión de auga doce aumenta o efecto gratificante da morfina nos ratos. Psychobiol. 1989; 17: 191-4.
93. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, et al. Renshaw PF. Resonancia magnética funcional da activación do cerebro humano durante o desexo de cocaína inducido por sinalización. The American Journal of Psychiatry. 1998; 155: 124-126. [PubMed]
94. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Varias funcións para a orexina / hipocreatina en dependencia. Avances en Brain Research. 2012; 198: 79-121. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
95. Margules DL, Olds J. Sistemas de "alimentación" e "gratificantes" idénticos no hipotálamo lateral das ratas. Ciencia. 1962; 135: 374-375. [PubMed]
96. Martin LE, Hosen LM, Chambers RJ, Bruce AS, Brooks WM, Zarcone JR, et al. Mecanismos neuronais asociados á motivación dos alimentos en adultos obesos e con peso saudable. Obesidade. 2009; 18: 254-260. [PubMed]
97. Martinez D, Narendran R, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Broft A, et al. Liberación de dopamina inducida por anfetaminas: marcado na dependencia da cocaína e preditora da elección de autoadministración de cocaína. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
98. Mebel DM, Wong JCY, Dong YJ, Bogland SL. A insulina na área tegmental ventral reduce a alimentación hedónica e suprime a concentración de dopamina mediante un aumento no consumo. European Journal of Neuroscience. 2012; 36: 2236-2246. [PubMed]
99. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indución da hiperfagia e ingesta de carbohidratos por estimulación do receptor opioide mu en rexións circunscritas da cortiza frontal. J Neurosci. 2011; 31: 3249-3260. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
100. Mitra A, Gosnell BA, Schioth HB, Grace MK, Klockars A, Olszewski PK, Levine AS. A inxestión de azucre crónica amortigua a actividade relacionada coa alimentación das neuronas que sintetiza un mediador saciante, a oxitocina. Péptidos. 2010; 31: 1346-52. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
101. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Da motivación á acción: interface funcional entre o sistema límbico e o sistema motor. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
102. Morabia A, Fabre J, Chee E, Zeger S, Orsat E, Robert A. Dieta e adicción aos opiáceos: unha avaliación cuantitativa da dieta dos adictos aos opiáceos non institucionalizados. Br J Addict. 1989; 84: 173-80. [PubMed]
103. Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. A actividade do cerebro diferencial nos alcohólicos e os consumidores sociais ata os indicios do alcohol: relación co desexo. Neuropsicofarmacoloxía. 2004; 29: 393-402. [PubMed]
104. Nader MA, Morgan D, Gage H, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, et al. Imaxe PET dos receptores D2 de dopamina durante a autoadministración crónica de cocaína en monos. Nature Neuroscience. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
105. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. A neurofarmacoloxía da recaída cara á procura de alimentos: metodoloxía, principais conclusións e comparación coa recaída á procura de drogas. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18-45. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
106. Nathan PJ, O'Neill BV, MA de Bush, Koch A, Tao WX, Maltby K, Napolitano A, Brooke AC, Skeggs AL, Herman CS, Larkin AL, Ignar DM, Richards DB, Williams PM, Bullmore ET. A modulación do receptor de opiáceos da preferencia hedónica e da inxestión de alimentos: unha investigación de seguridade única, farmacocinética e farmacodinámica con GSK1521498, un novo agonista inverso do receptor μ-opiáceo. J Clin Pharmacol. 2012; 52: 464-74. [PubMed]
107. Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. Un estudo fMRI de obesidade, recompensa de alimentos e densidade calórica percibida. ¿Unha etiqueta con pouca graxa fai que os alimentos sexan menos atractivos? Apetito. 2011; 57: 65-72. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
108. Nummenmaa L, J Hirvonen, J Hannukainen, Immonen H, Lindroos M, Salminen P, et al. O estriado dorsal ea súa conectividade límbica median o procesamento anormal da recompensa anticipada na obesidade. PLoS ONE. 2012; 7: e31089. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
109. O'Brian C, Volkow N, Li T. ¿Que hai nunha palabra? Dependencia contra dependencia en DSM-V. American Journal of Psychiatry. 2006; 163: 764-765. [PubMed]
110. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalencia de obesidade e tendencias no índice de masa corporal entre os nenos e adolescentes dos Estados Unidos, 1999-2010. Jama. 2012; 07: 483-490. [PubMed]
111. Olds J, Allan WS, Briese E. Diferenciación de centros de recompensa e unidade de hipotálamos. Am J Physiol. 1971; 221: 368-375. [PubMed]
112. Olszewski PK, Grace MK, Fard SS, Le Greves M, Klockars A, Massi M, Schioth HB, Levine AS. O sistema central de nociceptina / orfanina aumenta o consumo de alimentos aumentando o consumo de enerxía e reducindo a capacidade de resposta aversiva. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010; 99: 655-63. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
113. Olszewski PK, Fredriksson R, Olszewska AM, Stephansson Ou, Alsio J, Radomska KJ, et al. A FTO hipotalámica está asociada coa regulación da inxestión de enerxía que non alimenta a recompensa. BMC Neurosci. 2009; 10: 129. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
114. Olszewski PK, Levine AS. Opioides centrais e consumo de sabores doces: cando a recompensa supera a homeostase. Physiol Behav. 2007; 91: 506-12. [PubMed]
115. Olszewski PK, Shi Q, Billington CJ, Levine AS. Os opiáceos afectan a adquisición da aversión ao gusto condicionada por LiCl: implicación de sistemas OT e VP. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000; 279: R1504 – 11. [PubMed]
116. Overduin J, Figlewicz DP, Bennett J, Kittleson S, Cummings DE. A grelina aumenta a motivación para comer, pero non altera a palatabilidad dos alimentos. American Journal of Physiology. 2012 en prensa. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
117. Paulus M, Tapert S, Schuckit M. Patróns de activación neuronal de sujetos dependentes de metanfetamina durante a toma de decisións prevé a recaída. Arquivos da Psiquiatría Xeral. 2005; 62: 761-768. [PubMed]
118. Perelló M, Zigman JM. O papel da grelina na comida baseada na recompensa. Psiquiatría biolóxica. 2012; 72: 347-353. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
119. Phillips AG, Fibiger HC. Sustratos dopaminérxicos e noradrenérxicos de reforzo positivo: efectos diferenciales de d- e l-anfetamina. Ciencia. 1973; 179: 575-577. [PubMed]
120. Pickens CL, Cifani C, Navarra BM, Eichenbaum H, Theberge FR, Baumann MH, Calu DJ, Shaham Y. Efecto da fenfluramina no restablecemento da procura de alimentos en ratas femininas e masculinas: implicacións para a validez predictiva do modelo de reintegración. Psicofarmacoloxía (Berl) 2012; 221: 341-353. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
121. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. A autoadministración de cocaína produce unha participación progresiva de dominios estriaxicos, asociativos e límpicos. The Journal of Neuroscience. 2004; 24: 3554-3562. [PubMed]
122. Pratt WE, Choi E, Guy EG. Un exame dos efectos da inhibición do núcleo subtalámico ou a estimulación do receptor mu opioide na motivación dirixida por alimentos na rata non desfavorecida. Behav Brain Res. 2012; 230: 365-373. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
123. Rabiner EA, Beaver J, Makwana A, Searle G, Long C, Nathan PJ, Newbould RD, Howard J, Miller SR, Bush MA, Hill S, Reiley R, Passchier J, Gunn RN, Matthews PM, Bullmore ET. A diferenciación farmacolóxica dos antagonistas dos receptores de opiáceos mediante a obtención de imaxes moleculares e funcionais na ocupación obxectiva e na activación do cerebro relacionada coa recompensa de alimentos en humanos Mol Psiquiatría. 2011; 16: 826-835. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
124. Roberts DC, Corcoran ME, Fibiger HC. Sobre o papel dos sistemas catecolaminérxicos ascendentes na autoadministración intravenosa da cocaína. Farmacoloxía, bioquímica e comportamento. 1977; 6: 615-620. [PubMed]
125. Rogers PJ, Smit HJ. Desexo alimentario e “dependencia” dos alimentos: unha revisión crítica das evidencias desde unha perspectiva biopsicosocial. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
126. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, HC Bauknecht, Klingebiel R, Flor H, et al. Activación diferencial do estriado dorsal por estímulos alimentarios visuais altos en calorías en individuos obesos. Neuroimaxe. 2007; 37: 410-421. [PubMed]
127. Rouaud T, Lardeux S, Panayotis N, Paleressompoulle D, Cador M, Baunez C. Reducindo o desexo de cocaína con núcleo subtalámico de estimulación cerebral profunda. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 1196 – 1200. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
128. Sabatier N. hormona estimulante de melanocitos e oxitocina: cascada de sinalización de péptidos no hipotálamo. Neuroendocrinol. 2006; 18: 703-10. [PubMed]
129. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Respostas das neuronas da dopamina mono para recompensar e condicionar os estímulos durante as etapas sucesivas de aprender unha tarefa de resposta atrasada. Journal of Neuroscience. 1993; 13: 900-913. [PubMed]
130. Scinska A, Bogucka-Bonikowska A, Koros E, Polanowska E, Habrat B, Kukwa A, Kostowski W, Bienkowski P. Respostas de gusto en fillos de alcohólicos. Alcohol alcohol. 2001; 36: 79-84. [PubMed]
131. Sclafani A, Rinaman L, Vollmer RR, JA Amico. Os ratos eliminatorios de oxitocina mostran unha maior inxestión de solucións de hidratos de carbono doces e non. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 292: R1828 – 33. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
132. DM pequeno, Jones-Gotman M, Dagher A. A liberación de dopamina inducida pola alimentación no estriado dorsal se correlaciona coas valoracións de agradabilidade das comidas en voluntarios humanos sans. Neuroimaxe. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
133. DM pequeno, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Cambios na actividade cerebral relacionados co consumo de chocolate: do pracer á aversión. Cerebro. 2001; 124: 1720-1733. [PubMed]
134. Smith KS, Berridge KC. Circuito límbico opioide para a recompensa: interacción entre os hotspots hedónicos do núcleo accumbens e o pallidum ventral. J Neurosci. 2007; 27: 1594-1605. [PubMed]
135. Smith SL, Harrold JA, Williams G. A obesidade inducida pola dieta aumenta a conexión de receptores opiáceos mu en rexións específicas do cerebro da rata. Res. Cerebral. 2002; 953: 215-22. [PubMed]
136. Stanhope KL. Papel dos azucres que conteñen a fructosa nas epidemias de obesidade e na síndrome metabólica. Ann Rev Med. 2012; 63: 329-43. [PubMed]
137. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, pequeno DM. Relación de recompensa da inxestión de alimentos e ingesta prevista de alimentos para a obesidade: un estudo de imaxe por resonancia magnética funcional. Journal of Abnormal Psychology. 2008; 117: 924-935. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
138. Stice E, Yokum S, Burger K. A responsabilidade da rexión de recompensa elevada prevé o futuro uso de substancias, pero non o inicio do exceso de peso e obesidade. Psiquiatría biolóxica. en prensa. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
139. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. A resposta de circuíto de recompensa aos alimentos prevé aumentos futuros da masa corporal: efectos moderados de DRD2 e DRD4. Neuroimaxe. 2010; 50: 1618-1625. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
140. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Activación do sistema de recompensa xeneralizada en mulleres obesas en resposta a imaxes de alimentos ricos en calorías. Neuroimaxe. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
141. Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. A resposta neural aos estímulos do alcohol en adolescentes con trastorno de consumo de alcohol. Arquivos da Psiquiatría Xeral. 2003; 60: 727-735. [PubMed]
142. Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. As pistas de alimentos e drogas activan rexións cerebrais similares: unha metanálise de estudos de resonancia magnética funcional. Fisioloxía e Comportamento. 2012 doi: 10.1016 / j.physbeh.2012.03.009. [PubMed]
143. Thanos PK, Michaelides M, et al. A restricción alimentaria aumenta significativamente o receptor D2 de dopamina (D2R) nun modelo de obesidade de ratos, avaliado coa autoradiografía in vivo de muPET (autoroxografía [11C] racloprida) e in vitro ([3H] spiperona). Sinapsis. 2008; 62: 50-61. [PubMed]
144. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. A frecuencia da administración de cocaína afecta a alteracións do receptor inducidas pola cocaína. Res. Cerebral. 2001; 900: 103-109. [PubMed]
145. Uslaner JM, Yang P, Robinson TE. As lesións do núcleo subtalámico melloran os efectos psicomotores activadores, motivacionais e neurobiolóxicos da cocaína. J Neurosci. 2005; 25: 8407-8415. [PubMed]
146. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alteracións na transmisión dopaminérxica e glutamateróxica na inducción e expresión da sensibilización comportamental: unha revisión crítica de estudos preclínicos. Psicofarmacoloxía (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
147. Volkow ND, Chang L, Wang G, Fowler JS, Ding Y, Sedler M, et al. Baixo nivel de dopamina cerebral D₂ receptores nos abusadores de metanfetamina: asociación co metabolismo na cortiza orbitofrontal. The American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
148. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Papel da dopamina, o córtex frontal e os circuítos de memoria na dependencia de drogas: comprensión dos estudos de imaxe. Neurobioloxía da aprendizaxe e da memoria. 2002; 78: 610-624. [PubMed]
149. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Medindo os cambios relacionados coa idade na dopamina D₂ receptores con -2-2C-raclopride e -2-8F-N-metilsulfoperidol. Investigación de psiquiatría: neuroimagen. 1996; 67: 11-16. [PubMed]
150. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Efectos do metilfenidato no metabolismo rexional da glicosa cerebral en humanos: relación con dopamina D₂ receptores. The American Journal of Psychiatry. 1997; 154: 50-55. [PubMed]
151. Volkow N, Wang G, Ma Y, Fowler J, Wong C, Ding Y, et al. Activación do córtex prefrontal orbital e medial por metilfenidato en suxeitos adictos á cocaína pero non nos controis: relevancia para a adición. Journal of Neuroscience. 2005; 25: 3932-3939. [PubMed]
152. Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress A, et al. Cocaína e dopamina en estratos dorsais: mecanismo de ansia na adicción á cocaína. The Journal of Neuroscience. 2006; 26: 6583-6588. [PubMed]
153. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. Os receptores D2 de estratosis de dopamina baixos están asociados co metabolismo prefrontal en suxeitos obesos: Posibles factores que contribúen. Neuroimaxe. 2008; 42: 1537-1543. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
154. Wang G, ND Volkow, Fowler JS, Logan J. Dopamine D₂ dispoñibilidade de receptores en suxeitos dependentes de opiáceos antes e despois da retirada precipitada por naloxona. Neuropsicofarmacoloxía. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
155. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Dopamina cerebral e obesidade. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
156. Wang GJ, et al. Liberación de dopamina estriatal mejorada durante a estimulación dos alimentos no trastorno por alimentación coxestiva. Obesidade (Silver Spring) 2011; 19 (8): 1601 – 8. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
157. Weiss G. Fantasías alimentarias dos consumidores encargados de drogas. Addict Int J. 1982; 17: 905 – 12. [PubMed]
158. Willenbring ML, Morley JE, Krahn DD, Carlson GA, Levine AS, Shafer RB. Efectos psiconeuroendocrinos do mantemento da metadona. Psiconeuroendocrinol. 1989; 14: 371 – 91. [PubMed]
159. Organización Mundial da Saúde (OMS) [accedeu a 7 / 30 / 2012]; sitio web, http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/noncommunicable-diseases/obesity.
160. Yeomans MR, RW gris. Péptidos opioides e control do comportamento inxestivo humano. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 713 – 728. [PubMed]
161. Yokum S, Ng J, Stice E. Tendencia atenta ás imaxes dos alimentos asociadas ao aumento do peso e ao aumento do peso futuro: un estudo RMN. Obesidade. 2011; 19: 775 – 1783. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
162. Zador D, Lyons Wall PM, Webster I. Aportación elevada de azucre nun grupo de mulleres con mantemento de metadona no suroeste de Sydney, Australia. Adicción. 1996; 91: 1053 – 61. [PubMed]
163. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. A obesidade e o cerebro: como de convincente é o modelo de adicción? Rev Rev Neurosci. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]