O lado escuro da dependencia alimentaria (2011)

Sarah L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c Eric P Zorrilla^a,b,c,1

En drogodependencia, a transición do consumo casual de drogas á dependencia vinculouse a un afastamento do reforzo positivo e ao reforzo negativo. É dicir, en última instancia confían as drogas para previr ou aliviar estados negativos que doutra forma resultan da abstinencia (por exemplo, a retirada) ou de circunstancias ambientais adversas (por exemplo, o estrés). Traballos recentes suxeriron que este cambio de "lado escuro" tamén é clave no desenvolvemento da adicción aos alimentos. Inicialmente, o consumo de alimentos agradables ten efectos de reforzo positivos, pracenteiros e efectos de reforzo negativos, "reconfortantes" que poden normalizar as respostas do organismo ao estrés. A inxestión repetida e intermitente de alimentos saborosos pode en vez amplificar os circuítos de tensión cerebral e regular os camiños de recompensa cerebral, de xeito que a inxestión continua é obrigatoria para evitar estados emocionais negativos mediante reforzo negativo. O estrés, a ansiedade e o estado de ánimo deprimido mostraron alta comorbilidade e o potencial de provocar ataques de comportamento alimentario semellante á adicción nos humanos. Os modelos animais indican que o acceso repetido e intermitente a alimentos saborosos pode provocar signos emocionales e somáticos de retirada cando o alimento xa non está dispoñible, tolerancia e amortecemento dos circuítos de recompensa cerebral, busca compulsiva de alimentos saborosos a pesar de consecuencias potencialmente aversivas e recaída en agradables. á procura de alimentos en resposta a estímulos de tipo ansióxeno. O neurocircuíto identificado ata a data no lado "escuro" da adicción aos alimentos se asemella cualitativamente ao asociado coa dependencia de drogas e alcol. A presente revisión resume as innovadoras contribucións conceptuais e empíricas de Bart Hoebel para comprender o papel do "lado escuro" na adicción aos alimentos xunto co traballo relacionado cos que o seguiron.

2.1 Comorbilidade psiquiátrica na alimentación coxestiva

En consonancia cun posible papel dun "lado escuro" na adicción aos alimentos, os comedores de binge teñen maiores taxas de diagnósticos psiquiátricos que implican estados emocionais negativos en comparación coa poboación xeral. Por exemplo, adultos e adolescentes con bulimia nerviosa ou trastornos alimentarios mostran unha maior prevalencia de depresión maior, trastorno bipolar, trastornos de ansiedade e abuso de alcol ou drogas que os individuos sen trastorno alimentario [6-8]. As taxas de depresión maior tamén son elevadas nos obesos, pero a asociación da alimentación coxestiva co aumento das puntuacións de depresión segue sendo incluso en comparacións comparadas con peso de individuos con sobrepeso e obesidade [9]. Uns índices de ideación suicida extremadamente elevados nos comedores de rebumbio dan fe da gravidade da perturbación do estado de ánimo nesta poboación. Máis da metade dos adolescentes bulímicos e un terzo dos que padecen trastornos alimentarios informan de suicidio, e un terzo dos adolescentes bulímicos informan de intentar suicidio [6]. A dirección da causalidade entre o consumo de excés e a depresión maior non está firmemente establecida e pode ser recíproca [10-12]. Tal comorbilidade psiquiátrica está asociada a un mal resultado do tratamento a longo prazo [13] e unha maior frecuencia de comer sen frecuencia [14]. Pola contra, moitos antidepresivos, como os ISRS ou os tricíclicos, poden reducir a frecuencia e a gravidade dos síntomas da alimentación coxestiva [15].

2.2 Os estados emocionais negativos aumentan a inxestión agradable de alimentos en poboacións vulnerables

A prevalencia e gravidade da depresión e da ansiedade nos comedores de binge suxiren a hipótese de que os estados emocionais negativos poden desencadear a recaída en comportamentos de inchazo. De feito, os trazos emocionais negativos de depresión, baixa autoestima e neurotismo están asociados á alimentación por diante tanto en homes como en mulleres [16]. Durante os estados e situacións emocionais negativas, os individuos normais e baixo peso presentan que consumen menos alimentos que durante os estados e situacións emocionais positivas. En contraste, esta subestimación en resposta a estados negativos non se observa en persoas con sobrepeso, que reportan comer significativamente máis durante estados negativos que noutros grupos [17]. De acordo co papel dos estados emocionais negativos na condución do desperfecto, os índices de estado de ánimo en bulímicos son menores inmediatamente antes do rebumbio que nos días en que non se producen bisagras [18].

Outro dos elementos que implica estrés e emocións negativas como desencadeantes de alimentación excesiva é a contención dietética. As tentativas de controlar o peso corporal (por exemplo, facendo dieta, exercicio, supresores de apetito ou laxantes) están paradoxalmente asociadas ao aumento de peso nas adolescentes [19]; A restricción dietética está asociada de xeito similar ao aumento de peso a longo prazo en adultas femininas [20]. Unha posible explicación para estas aparentes contradicións é a constante constatación de que os comedores restrinxidos sobrenalan en resposta a unha variedade de situacións estresantes [21]. Por exemplo, a previsión dun estresor social (unha tarefa de fala pública) aumentou a inxestión de alimentos nos comedores restrinxidos sen alterar a dos comedores sen restrición [22]. Do mesmo xeito, os comedores restrinxidos que reportaron estrés subxectivo elevado e efectos negativos tras unha serie de tarefas cognitivas mostraron unha maior achega despois do estresor que os que informaron niveis baixos de estrés subxectivo [23]. A restrición dietética tamén pode ter unha importancia temporal restrinxida nos comedores de rebumbio porque a intención de restrinxir o consumo é maior antes da rebordadura en comparación cos días nos que non se producen picaduras [18].

Aínda que se pode criticar que os estudos de inducción do estado de ánimo de laboratorio non modelan as prácticas alimentarias do mundo real en condicións de humor natural [24], tamén apoian a hipótese do "lado escuro" de que a alimentación excesiva pode ser provocada por respostas emocionais estresantes ou negativas en subconxuntos de individuos. Por exemplo, os comedores obesos obesos consumiron moito máis chocolate despois de ver unha película triste nun laboratorio que despois dunha película neutral [24]. Todos os participantes neste estudo denunciaron o estado de ánimo como un dos seus desencadeantes para comer comer, con "depresión" ou "tristeza" máis frecuentemente implicada. En mulleres non obesas, as persoas con maiores respostas de cortisol salival a unha batería de estresores sociais comeron máis despois da experiencia estresante que as de menor resposta a cortisol [25]. A indución dun estado emocional negativo a través dun recordo autobiográfico dunha triste memoria tamén aumentou a cantidade de comida para merenda consumida nun estudo de non-dieters, e o efecto foi especialmente pronunciado en participantes que informaron dunha maior "alimentación emocional" [26]. A diferenza dos achados revisados ​​e do ocorrido en comedores restrinxidos, comedores sen restricións reducido o seu consumo de comida para merenda despois de ver unha película triste [27, 28].

Esta inxestión de alimentos provocada pola afectación negativa pode alterar o mantemento do peso corporal. A recuperación de peso nos meses 6 tras a perda de peso exitosa está asociada a comer en resposta a eventos estresantes da vida, comer en resposta a un estado de ánimo negativo e o uso de alimentos para regular o estado de ánimo [29]. Quizais en consecuencia, a adición de terapia cognitiva para axudar a xestionar o estado de ánimo e o enfrontamento xeral, e non só comer comportamento e dieta, pode reducir a recaída á obesidade [30]

2.3 Influencia da inxestión de alimentos agradables no estado de ánimo e función de recompensa

Comer en resposta a situacións emocionalmente negativas suxire que o exceso de comida pode ser un intento de auto-medicar con "comida de confort". Os alimentos típicos consumidos durante un desperdicio adoitan ser agradables e densos de enerxía; Ademais, a miúdo son elementos cargados en hidratos de carbono como pan, pastas e doces [31]. Inicialmente, estes alimentos ricos en carbohidratos poden ter o efecto de reforzo negativo previsto, porque reducen os informes subxectivos de rabia [32] e tensión [33] e aumentar a calma dentro de 1-2 hr de consumo. Non obstante, o consumo excesivo de tales alimentos saborosos pode producir neuroadaptacións a longo prazo nas vías de recompensa cerebral e de estrés que, ao final, promoven respostas depresivas ou ansiosas cando estes alimentos xa non están dispoñibles ou consumidos. De acordo con esta hipótese do "lado escuro", despois de comer unha dieta rica en graxa (41%) durante un mes, os homes e mulleres que se cambiaron a unha graxa máis baixa (25%), a dieta rica en hidratos de carbono informou dun aumento da rabia e hostilidade durante o o mes seguinte que os suxeitos que continuaron comendo a dieta rica en graxas [34]. O aumento da ira pode derivar ou ben pola redución de graxa na dieta (ou palatabilidade percibida) ou desde as neuroadaptacións ao aumento dos hidratos de carbono da dieta.

O consumo excesivo repetido de alimentos altamente agradables pode descartar os circuítos de recompensa dopaminérxicos mediante mecanismos que reflecten os observados habitualmente na drogadicción: redución da dispoñibilidade de dopamina estriatal de D2 de dopamina e liberación de dopamina contundente [35, 36]. De feito, os individuos obesos mostran unha menor dispoñibilidade estriatal do receptor da dopamina D2 que os controis non obesos, e esta redución do D2 estriat está correlacionada directamente co IMC [37, 38]. A activación de caudato en resposta a un batido de chocolate tamén se reduce en obesos en relación aos individuos magros [39]. Este nivel de actividade contundente é especialmente pronunciado en individuos co polimorfismo TaqIA A1 do receptor D2, que está asociado cunha expresión reducida do receptor D2 [39]. Outro polimorfismo ligado á función de dopamina reducida, o alelo 7R do receptor da dopamina D4, foi asociado a un IMC máximo durante toda a vida nos bulímicos [40] así como con comportamento no consumo de mulleres con depresión estacional [41]. Os datos xenéticos colectivos suxiren unha predisposición cara ao aumento de peso en individuos con sinalización dopaminérxica estriada baixa, e hipótese que tales individuos se alimentan excesivamente no intento de compensar un déficit de recompensa percibido. Os datos recentes suxiren, non obstante, que o aumento de peso (ou un correlato de aumento de peso, quizais que alimente con gusto) rexeita a actividade de dopamina estriatal. As mulleres cuxo IMC aumentou durante un mes 6 mostrou unha activación de caudato reducida ao consumo dun batido de chocolate que as mulleres cuxo IMC permaneceu estable e a redución da activación de caudato asociouse con maiores aumentos de IMC [42]. Pola contra, o desvío gástrico aumentou a dispoñibilidade estriatal do receptor D2 dentro das 6 semanas da cirurxía bariátrica nun pequeno estudo sobre mulleres gravemente obesas [43].

A dispoñibilidade do receptor Striatal D2 en suxeitos obesos tamén se correlaciona directamente co metabolismo da glicosa en rexións corticais frontais que subsisten o control inhibidor, incluíndo cortices dofrolares prefrontal, orbitofrontal e cingulado anterior [38]. Esta relación suxire a hipótese de que a modulación dopaminérxica reducida do estriado pode levar a un control inhibidor prexudicado sobre a inxesta de alimentos e aumentar así o risco de alimentación excesiva. Quizais de forma análoga, unha correlación directa entre a dispoñibilidade de D2 estriatal e o metabolismo da glicosa en cortices dorsolaterais e cinguladas anteriores tamén se observou en alcohólicos, pero non en controis non alcohólicos ou non obesos [38, 44].

De acordo coas diferenzas de comportamento revisadas na resposta inxestiva ao estrés, o estilo de alimentación tamén diferencia as subpoblacións con distintos perfís do sistema de dopamina mesolímbica. Os individuos non obesos que informaron dunha maior "alimentación emocional" mostraron unha dispoñibilidade reducida dos receptores D2 na liña base no estriat dorsal en comparación cos comedores non emocionais; aqueles con alto contido de contención na dieta aumentaron a unión de D2 no estriat dorsal en resposta á estimulación dos alimentos en comparación con aqueles con pouca contención dietética [45]. Finalmente, os comedores obesos obesos mostraron un aumento da unión do receptor D2 no caudato en resposta a unha combinación de estimulación dos alimentos e desafío de metilfenidato en comparación cos comedores obesos que non afiaron44, 46].

3.1 Indución de estados similares á retirada tras o cesamento do acceso agradable aos alimentos

De acordo coa hipótese da "adicción aos alimentos" pioneira por Hoebel e colegas, moitos estudos en modelos animais observaron agora perfís condutuais e somáticos que semellan estados similares á retirada en animais retirados do acceso intermitente a alimentos agradables. Por exemplo, Hoebel e colegas forneceron evidencias de que a utilización diaria de solucións altas en azucre (por exemplo, 25% glucosa ou 10% sacarosa) pode levar á dependencia de opioides endóxena. As ratas con acceso 12-hr diario á glicosa e chow alternadas coa privación de alimentos 12-hr mostraron signos somáticos asociados á retirada de opiáceos, incluíndo charcas de dentes, tremores de forepaw e sacudidas de cabeza, cando se contestan coa antaloxista opioide naloxona [48]. A retirada precipitada mediante pretratamento de naloxona tamén aumentou o comportamento similar á ansiedade en animais diarios con 12-hr con glicosa, como se demostra o tempo reducido do brazo aberto no labirinto máis elevado, pero non en animais que reciben ad lib acceso a chow ou glucosa [48]. A falta de pretratamento de naloxona, tamén se produciron signos somáticos de retirada "espontaneamente" 24-36 hr despois da última sesión de acceso á glicosa. A falta de desafío contra a naloxona, tamén se observou un aumento do comportamento tipo ansiedade no labirinto máis en animais con sacarosa tras un rápido 36-h, en comparación con ad lib controis alimentados por chow, proporcionando evidencias dun estado de ansiedade aumentado en animais ciclados retirados do acceso intermitente a unha solución de azucre [49].

Hoebel e colegas presentaron a hipótese de que a función de recompensa reducida e o aumento do comportamento similar á ansiedade durante a retirada poden orixinarse en parte por alteracións no equilibrio da sinalización dopaminérxica e acetilcolinérxica (ACh) dentro do estriatum. Descubriron que o desafío contra a naloxona estimulaba a liberación de ACh significativamente maior no núcleo accumbens (NAc) de ratas cunha historia cíclica de acceso diario de glucosa 12-hr e chow seguido dunha privación de alimentos 12 hr que en animais mantidos en ad lib chow [48]. Esta amplificación da resposta ACh vén acompañada dunha redución da dopamina extracelular de accumbens tras o reto de naloxona, similar ao que ocorre durante a retirada de morfina [50, 51]. Despois dun 36-hr rápido, os animais con glicosa / chow ciclos teñen dopamina e niveis de ACh máis elevados extracelularmente no NAc aínda que non teñen naloxona, volvendo a semellar un estado de retirada de opiáceos espontáneos durante a abstinencia da dieta con glicosa [49]. Hoebel e colegas propoñen que este cambio cara á liberación de ACh aumentada ao mesmo tempo coa disminución da liberación de dopamina pode reflectir un desprazamento do comportamento máis amplo dos comportamentos mediados na dopamina e para evitar danos [52].

Uso dunha dieta sólida rica en azucre, en vez que unha dieta líquida, Cottone et al. de igual forma atopou un comportamento similar á ansiedade espontaneamente nas ratas retiradas do acceso intermitente a unha dieta con alto saborose con sabor a chocolate. As ratas con acceso 5 / 2 día-XNUMX alternativo ao chow estándar de laboratorio e a dieta saborosa gastaron menos tempo nos brazos abertos do labirinto máis elevado e máis tempo dentro da cámara de retirada nunha tarefa de retirada defensiva cando se probaron durante o ceo. fase do seu ciclo de dieta [53, 54]. O aumento do comportamento similar á ansiedade estivo acompañado polo aumento da expresión do factor liberador de corticotropina (CRF) do neuropéptido relacionado co estrés no núcleo central da amígdala (CeA), un sistema que tamén se activa durante a retirada do alcol [55-59], opiáceos60-63], cocaína [64], cannabinoides [65] e nicotina [66, 67]. Tratamento previo ao CRF selectivo₁ o antagonista R121919 bloqueou a ansiedade asociada á retirada de alimentos a doses que non alteraron o comportamento dos controis alimentados por chow [68-70]. De xeito analóxico, CRF₁ Os antagonistas melloraron os estados aversivos ou de ansiedade durante a retirada do alcol [59, 71, 72], opiáceos73, 74], benzodiazepinas [75], cocaína [76, 77], e nicotina [66]. CRF₁ O pretratamento antagonista tamén revelou o grao en que os animais con ciclos alimentados alimentan a dieta rica en sacarosa ao acceder renovado a doses que non alteraron a inxestión de chow ou os animais alimentados con dieta rica en sacarosa, pero sen historia de ciclismo. . De xeito analóxico, CRF₁ os antagonistas reducen a inxestión excesiva de alcol [57, 78-82], cocaína [83], opiáceos84], e nicotina [66] en modelos de adicción, tendo menores efectos na autoadministración de drogas e alcol de animais non dependentes.

Cando se estudaron animais ciclados na dieta mentres recibían acceso á dieta preferida, rica en sacarosa, tanto o comportamento do labirinto máis como os niveis de CeA CRF normalizáronse, apoiando a hipótese de que o aumento da activación do sistema CRF de amígdala e o comportamento similar á ansiedade reflectía unha retirada aguda estado [53, 54]. Finalmente, as ratas cicladas na dieta tamén mostraron unha maior sensibilidade das neuronas CeA GABAergic á modulación por CRF₁ antagonismo. R121919 reduciu os potenciais postsinápticos de inhibición evocados no CeA a un maior grao nas ratas cicladas na dieta que nos controis alimentados por chow, reflectindo a influencia modulatoria mellorada da CRF₁ antagonistas de transmisión sináptica GABAergic CeA que se ve durante a retirada do alcol [58]. Así, o padrón aumenta asociado á retirada de alimentos na expresión de CeA CRF e comportamento similar á ansiedade, escalada da inxestión ao novo acceso e reversión do comportamento mediante CRF₁ O pretratamento antagonista aseméllase a achados tanto na adicción ás drogas como ao alcol [68-70].

Nun estudo separado, Cottone et al. Tamén descubriron que as ratas femininas con historial de recibir un acceso moi limitado (10 min / día) á mesma dieta con sabor de chocolate con saborosa, non só mostraron unha escalada dramática da súa inxestión saborosa (consumindo máis de 40% do seu día a día). inxestión dentro de 10 min), pero tamén unha redución de tipo ansióxeno no tempo do brazo aberto máis labirinto cando se estudou 24 hora despois da última sesión de acceso [85]. As ratas con dieta que menos tempo dedicaban aos brazos abertos tamén foron as que máis agarimaron na dieta saborosa, unha correlación non evidente nos controis alimentados por chow. Estes resultados apoian a hipótese de Hoebel de que o acceso intermitente a unha dieta rica en sacarosa pode provocar non só a inxestión similar á desagradación da dieta, senón tamén a un estado de ansiedade aumentado en relación directa coa alimentación xenial.

A adicción ao azucre 3.2 vs. a graxa: hai diferenza?

Hoebel e compañeiros tamén propuxeron recentemente que poida haber algo diferente sobre a capacidade dos azucres simples (fronte ás graxas) de promover a "dependencia de alimentos" [86]. Mentres que se observaron signos de retirada somáticos e similares á ansiedade tras o cesamento do acceso intermitente a solucións de azucre ou dietas sólidas, o caso dos signos de retirada seguintes a dietas consistentes principalmente en mesturas de graxa ou graxa doce é menos claro. Do mesmo xeito que nas dietas de azucre, as ratas desenvolven pautas alimentarias semellantes ao rebumbio cando reciben acceso intermitente a graxas puras como o acortamento vexetal [87] e mesturas de chow graxa doce [88]. A diferenza dos robustos achados de retirada tipo opiáceo en ratas ciclicas con glicosa, non obstante, o desafío e o xaxún da naloxona non produciron signos de retirada somática semellante a opiáceos en ratas con acceso intermitente á graxa vexetal ou ao gordo de graxa doce [86].

Non obstante, a falta de indicios somáticos como a retirada de opiáceos non impide o posible desenvolvemento dun estado emocional negativo en animais retirados de alimentos ricos en graxa (é dicir, "retirada afectiva"). De feito, algúns observaron alteradas respostas de comportamento ante estresantes leves tras a eliminación dunha dieta alta rica en graxa. Os ratos mantidos continuamente nunha dieta rica en graxa mostraron unha maior actividade na proba de campo aberto 24 hr despois de pasar a chow estándar, un efecto que non se observa nas ratas retiradas dunha dieta rica en sacarosa [89]. Ademais, a retirada de 24-hr da dieta rica en graxa tamén produciu un aumento dos niveis de ARNm de CRF no CeA [89], semellante aos descubrimentos de Cottone et al. cunha dieta rica en sacarosa [53]. Por outra banda, non se observaron diferenzas de grupo noutros índices de comportamento similar á ansiedade, incluído o soterramento de mármore ou o comportamento elevado do labirinto. Consideracións adicionais para a interpretación de resultados deste experimento fronte a estudos previamente revisados ​​sobre "retirada" de azucre inclúen que as dietas agradables se proporcionaban continuamente en vez de de forma intermitente; que a dieta rica en graxa aquí era máis preferida que a dieta rica en sacarosa; e que a dieta alta en sacarosa foi unha mestura de macronutrientes, máis que unha dieta predominantemente ou pura en azucre.

Os signos de ansiedade como retirada tras a eliminación dunha dieta saborosa tamén poden ser moderados por factores xenéticos. Algodón et al. observaron diferenzas individuais estables no grao en que as ratas se agarraban nunha dieta con alto contido en sacarosa que se correlacionaron co seu grao de comportamento similar á ansiedade 24-hr post-acceso [85]. Pickering et al. descubriron que as ratas propensas á obesidade, pero non resistentes á obesidade, mostraron unha actividade reducida no centro dun campo aberto 2 semanas despois de se cambiar a unha dieta estándar chow posterior ás 7 semanas de acceso a unha dieta agradable en graxa e con alto contido de azucre. [90]. Os animais propensos á obesidade continuaron baixando o chow en relación aos controis só con chow e aos animais resistentes á obesidade durante tres semanas de retirada.

Os roedores retirados da dieta preferida tamén soportarán consecuencias negativas para obter un acceso renovado [89, 91]. Por exemplo, os ratos retirados dunha dieta rica en graxas pasaron máis tempo nun ambiente aversivo con iluminación brillante, onde poden comer un peletón con alto contido de graxa que os ratos que non se retiraban da dieta rica en graxa ou os controis alimentados por chow [89]. As ratas cun historial de acceso prolongado a unha dieta de cafetería agradábel tampouco reduciron a resposta á dieta saborosa a pesar da presenza dun ceo acondicionado para o pé [91]. Este último comportamento aseméllase á persistencia do comportamento procurador de cocaína nos roedores a pesar da presenza dun indicador que prevé un impacto nas pegas. Os resultados suxiren o desenvolvemento de pautas alimentarias compulsivas, quizais análogas á inxestión compulsiva de drogas, resistentes a resultados potencialmente aversivos [92].

3.3 Busca e inxestión de alimentos inducida polo estrés

Debido a que os alimentos saborosos poden ter efectos reforzantes negativos ou "reconfortantes", a ansiedade aumentada e o estrés non son só consecuencias de que se retire dun dieta saborosa, senón que motivan factores que promoven a recaída ao aumento da inxestión despois dun período de abstinencia. Por extensión, pódese considerar que os aumentos na motivación para obter, consumir e seleccionar alimentos "confortables" agradables baixo estrés ambiental reflicten procesos negativos de reforzo análogos aos que operan durante a retirada de alimentos saborosos [49, 54, 93, 94]. A boa capacidade de consumo de alimentos saborosos baixo certas condicións para atenuar a activación exóxena dos sistemas de estrés, como se evidencia nas medidas comportamentais, autonómicas, neuroendocrinas e neuroquímicas [94-111], apoia firmemente esta hipótese.

Quizais en consecuencia, o antagonista adrenérxico alfa-2 Yohimbine, un estresor farmacolóxico que produce estados de ansiedade elevados en humanos e roedores, e que desencadea a reintegración de comportamento que busca cocaína, alcol e metanfetamina nas ratas [112-114], tamén desencadea a reincorporación de respostas para pelotas alimentarias agradables e solucións de sacarosa [115-117]. Yohimbine induce a reintegrarse a buscar unha gran variedade de pastillas de alimentos que conteñan enerxía, incluíndo pastillas de carbohidratos non con sacarosa, sacarosa e graxas altas en graxa, pero non carentes de enerxía e, quizais tamén menos palatables, gránulos de fibra de celulosa [118]. Varios sistemas neurotransmisores implicáronse como moduladores descendentes deste efecto, incluíndo os sistemas CRF, orexinas e dopaminérxicos. Tratamento previo sistémico co CRF₁ Os antalarminos antagonistas dos receptores atenúan fortemente a reintegración inducida por yohimbina en busca de alimentos saborosos [115], do mesmo xeito que o pretratamento co antagonista de oxixina-1 SB334867 [117]. O sitio (s) de acción destes compostos para bloquear a reinserción inducida por yohimbina segue sendo descoñecido. Baseado na neuroanatomía de reintegro inducido por estrés ou por yohimbina provocado por drogas [119] Non obstante, as rexións implicadas na amígdala estendida ou no control inhibidor son candidatos plausibles. De feito, a microinxección de CRF no núcleo accumbens pode potenciar a resposta inducida por cues para sacarosa [120] e administración do antagonista da dopamina D1 SCH23390 na cortiza prefrontal dorsomedial pode atenuarse a reintegración inducida por yohimbina en busca de alimentos [121].

As condicións ambientais estresantes tamén poden favorecer a inxestión continua de alimentos saborosos por roedores. Baixo un estrés variable crónico, os ratos seleccionan máis da súa inxestión calórica diaria entre unha dieta rica en graxas, que entre opcións ricas en proteínas ou altas en carbohidratos [111]. CRF₂ Os ratos deficientes, que mostran unha resposta esaxerada do eixe HPA ao estrés, aumentan a súa inxestión de alta cantidade de graxa tras unha tensión variable crónica en maior medida que os controis de tipo salvaxe, se a dieta rica en graxa é proporcionada para 1hr diariamente ad libitum. Estes ratos tamén mostran unha redución da liberación de CORT para a restrición do estrés despois de 2-3 semanas de exposición simultánea a dietas altas en graxa, carbohidratos e proteínas durante o estrés variable crónico [111].

Boggiano e colegas identificaron unha relación sinérxica entre a restricción de alimentos e o estrés no fomento da inxestión de alimentos de tipo raso nas ratas que poden modelar a interacción previamente revisada de restrición e estrés alimentario no desencadeamento de excitación alimentaria en humanos. No modelo, nin un historial de restrición calórica nin o estrés nas costas ao sol non son suficientes para promover a alimentación con desgaste en relación con ratas sen chorro ou sen restricións. Máis ben, a combinación de ciclos repetidos de restrición dietética + pisada leva a un maior consumo de alimentos saborosos (galletas) tras o estresor [122, 123]. O aumento da inxestión non é impulsado pola necesidade metabólica actual, xa que o calendario da dieta permite aos grupos restrinxidos volver a alimentarse de chow ao peso corporal normal antes do desafío do calado [124]. Se só está dispoñible chow estándar, non se produce ningún tipo de comportamento, pero se se proporciona unha pequena mostra de alimentos saborosos xunto á dieta estándar de chow, as ratas continúan a chow. Estes datos fan eco de descubrimentos de bulímicos humanos, que son moito máis propensos a iniciar unha infiltración (en calquera alimento) se por primeira vez consumen un alimento ansiado [125]. Outros grupos observaron un comportamento similar ao desperfecto tras unha historia de restricción cíclica dos alimentos se o estresor do céspede é substituído por un período 15-min de exposición visual e olfativa a alimentos agradables, durante os cales non está permitido o consumo [126]. Aínda que os cambios neurobiolóxicos precisos inducidos por ciclos repetidos de restricción, o estrés e a alimentación continúan a ser dilucidados, os opioides endóxenos poden contribuír ao comportamento do estrondo provocado polo estrés. O desafío contra a naloxona diminúe e o butorfanol agonista mu / kappa aumenta a ingesta de alimentos agradables no grupo restrinxido + estresado específicamente [127],

3.4 Perda de valor hedónico de estímulos previamente gratificantes

Un dos distintivos do "lado escuro" da drogodependencia é o desenvolvemento da tolerancia, na que se necesitan cantidades máis grandes e maiores de droga para producir o mesmo efecto hedónico. Xa non se perciben cantidades menores como gratificantes. Unha perda semellante de resposta hedonica ás recompensas dos alimentos pode producirse en animais con historia de acceso agradable aos alimentos. En efecto, Hoebel e colegas observaron aumentos dramáticos na inxestión de glicosa durante días sucesivos de 12-hr acceso limitado e un consumo cada vez máis rápido de glucosa durante a primeira hora de acceso, coherente co desenvolvemento da tolerancia e un cambio cara á alimentación como binge [128] Tamén se observou unha maior motivación para obter a dieta de glicosa despois dun período de dúas semanas de abstinencia [47]. Desde entón, outros investigadores replicaron tal escalada tipo binge que pode indicar tolerancia usando diversas dietas e graos de acceso limitado [85, 87, 129, 130].

Tamén se asemellan potencialmente á tolerancia, outras recompensas previamente aceptables fanse menos eficaces ao apoiar a resposta de operantes e participar en circuítos de recompensa mesolímbica. As ratas que reciben acceso intermitente a unha dieta rica en sacarosa con sabor de chocolate desenvolven puntos de rotura progresivamente inferiores cando se lles pide que respondan por un chow edulcorado de maíz menos preferido, pero doutro xeito, agradábel nun calendario de relación progresiva [53]. Os déficits motivacionais para obter o alimento menos preferido son invertidos polo pretratamento cun CRF₁ antagonista, quizais análogo á capacidade dun CRF₁ antagonista para reverter a función de recompensa contundente durante a extracción de nicotina [131].

Outras evidencias de respostas reducidas a premios menos agradables e alternativas proveñen de experimentos de micodialisi nos que se mediron os niveis de dopamina extracelulares en ratas con historia de acceso á dieta da cafetería. A alimentación por dieta de cafetería dá como resultado niveis inferiores basais de dopamina no núcleo accumbens despois de 14 semanas de acceso e menor liberación de dopamina evocada por estimulación tanto nos accumbens como no estriato dorsal [132]. En ratas alimentadas con chow, observáronse aumentos de eflujo de dopamina en resposta a unha comida de chow estándar de laboratorio, mentres que este aumento xa non se observou nas ratas alimentadas na dieta da cafetería. O efluxo de dopamina en resposta a un estímulo alternativo gratificante, a anfetamina, tamén foi drasticamente diminuído nas ratas alimentadas na dieta da cafetería. Non obstante, a dieta da cafetería continuou estimulando o eflujo de dopamina nos quintos, suxerindo que para estes animais é necesario un consumo continuo da dieta de cafetería para evitar un déficit de liberación de dopamina crónica [132]. A intermitencia do acceso a unha dieta saborosa tamén pode afectar a súa capacidade para manter a liberación de dopamina estriatal. En ratas con acceso intermitente de 12-hr a sacarosa, a sacarosa continúa estimulando o eflujo de dopamina nos acumbens despois de tres semanas, pero este efecto pérdese en animais con ad libitum acceso a sacarosa [133].

Tamén aumentan os limiares de autoestimulación hipotalámica lateral intracraneal nas ratas, con acceso prolongado, pero non limitado, a unha dieta de cafetería agradable. [91]. Os elevados limiares de autoestimulación, un índice de función de recompensa cerebral deteriorada, xorden ao mesmo tempo co desenvolvemento de obesidade inducida pola dieta e persisten incluso despois da abstinencia forzada da dieta da cafetería durante un período de dúas semanas. Análogamente cos resultados anteriormente revisados ​​en humanos, os niveis de receptores de dopamina D2 estriais tamén se reducen notablemente despois dun acceso prolongado á dieta da cafetería; O derrocamento mediado polo lentivirus da expresión do receptor D2 acelerou o aumento dos limiares de recompensa, o que implica un papel causante para esta neuroadaptación inducida pola dieta en disfuncións do sistema cerebral posterior [91]. Reduccións da unión D2 estriada [134ARNm do receptor D2 e [135] tamén se observaron en resposta a un acceso limitado diario de tipo binge á sacarosa, mentres que o ARNm do receptor D3 e a expresión do transportador da dopamina aumentan [136]. A transmisión dopaminérxica mesolimbica amortecida pode ter implicacións funcionais para o risco de aumento de peso, porque as ratas propensas á obesidade teñen niveis de dopamina extracelulares basais máis baixos que as ratas resistentes á obesidade, incluso antes da diverxencia de peso, e a inxección dunha emulsión de lípidos non logra aumentar os acumbens. niveis de dopamina no grupo propenso á obesidade [137]. En contraste, a restricción alimentaria está asociada a aumentos dos niveis de D2 en ratas obesas Zucker [138]. No seu conxunto, os resultados suxiren que o consumo agradable de alimentos pode levar a alteracións duradeiras nos sistemas de recompensa cerebral.

O apoio financeiro para este traballo foi proporcionado polo Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research, o Harold L Dorris Neurological Research Institute e subvencións DK070118, DK076896 e DA026690 da NIH. O contido é responsabilidade exclusiva dos autores e non representa necesariamente as opinións oficiais dos Institutos Nacionais de Saúde.

Conflito de intereses

EPZ e GFK son inventores dunha patente presentada para antagonistas de CRF1 (USPTO Applicationaton: # 2010 / 0249138).

Exención de responsabilidade do editor: Este é un ficheiro PDF dun manuscrito non editado que foi aceptado para publicación. Como servizo aos nosos clientes, estamos a proporcionar esta versión temprana do manuscrito. O manuscrito experimentará a copia, composición e revisión da proba resultante antes de que se publique na súa forma definitiva. Ten en conta que durante o proceso de produción pódense descubrir erros que poden afectar o contido e pertencen os restricións xurídicas que se aplican á revista.