Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.
fonte
Departamento de Psiquiatría, Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven, Connecticut, Estados Unidos.
Abstracto
As crecentes taxas de obesidade provocaron comparacións entre a inxestión incontrolada de alimentos e drogas; Non obstante, unha avaliación da equivalencia dos comportamentos relacionados cos alimentos e as drogas require unha comprensión completa dos circuítos neuronais subxacentes que conducen cada comportamento. Aínda que foi atractivo tomar prestados conceptos neurobiolóxicos da adicción para explorar a procura compulsiva de alimentos, é necesario un modelo máis integrado para comprender como os alimentos e as drogas difiren na súa capacidade para conducir o comportamento. Nesta revisión, examinaremos as características comúns e as diferenzas nas respostas a nivel de sistemas e de comportamento aos alimentos e ás drogas de abuso, co obxectivo de identificar áreas de investigación que afronten as lagoas na nosa comprensión e identificarían finalmente novos tratamentos para a obesidade ou dependencia de drogas.
Introdución
Nas últimas décadas, o mundo desenvolvido experimentou un aumento da obesidade, con máis do 30% da poboación dos Estados Unidos actualmente considerada obesa e unha proporción moito maior considerada como exceso de peso (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). As consecuencias para a obesidade na saúde son enormes, o que leva a máis de 200,000 mortes prematuras cada ano só nos Estados Unidos. Aínda que se pensa que a epidemia de obesidade ten múltiples causas, moitas destas converxen para producir exceso de consumo. A incapacidade de controlar a inxestión é unha reminiscencia da adición de drogas e as comparacións entre a inxestión incontrolada de alimentos e drogas convertéronse nun predominante1, e algo controvertido2, compoñente dos modelos de obesidade. Nesta revisión, examinaremos as respostas a nivel de sistemas e de comportamento de alimentos e drogas de abuso. Resaltaremos as diferenzas, así como as características comúns, entre os mecanismos que impulsan a inxesta de alimentos e a procura de drogas co fin de identificar áreas de investigación que poidan cubrir lagoas no coñecemento tanto da obesidade como da dependencia.
Na nosa opinión, a obesidade debe ser tratada como un problema de comportamento, xa que moitas persoas queren usar o autocontrol para facer dieta e perder peso, pero non poden. Aínda non se entende a distinción entre os mecanismos implicados no control fisiolóxico da inxesta e recompensa de alimentos e os implicados nas condicións fisiopatolóxicas que levan a trastornos alimentarios e a obesidade. A distinción entre a enfermidade "normal" e a "enfermidade" non está clara nos modelos animais e tamén é menos clara para trastornos alimentarios sub-limiar que non chegan a un diagnóstico clínico. É o caso da obesidade (¿é anormal ou normal alimentarse excesivamente?) E os trastornos alimentarios, onde non existe un modelo animal ben aceptado. Aínda que a necesidade calórica impulsa claramente a busca de alimentos en condicións de escaseza, a comida excesiva cando a comida é omnipresente é impulsada pola inxestión de alimentos altamente agradables e continuou comendo incluso cando se atende a demanda metabólica. É este aspecto da alimentación o que se compara máis directamente coa drogodependencia; Non obstante, para comprender se os comportamentos que buscan alimentos e drogas son equivalentes, é importante medir a recompensa dos alimentos e a comida compulsiva en modelos que teñen validez cara á alimentación humana e definir estes comportamentos con máis precisión. Por exemplo, as probas do comportamento no consumo de alimentos adoitan realizarse en animais restrinxidos ao alimento e isto pode non reflectir os mecanismos neuronais relevantes na condición de sobrepeso. Ademais, unha avaliación da equivalencia en comportamentos relacionados cos alimentos e as drogas require unha comprensión completa dos circuítos neuronais subxacentes que conducen cada comportamento co fin de determinar se as semellanzas superficiais no comportamento están relacionadas con mecanismos comúns. Identificáronse moitos compoñentes dos sistemas neuronais que contribúen á inxesta de alimentos. Estes inclúen a identificación de moléculas, como os péptidos orexíxénicos e anorexixénicos, que contribúen a buscar alimentos en diferentes condicións, así como a base neuroanatómica para algúns aspectos destes comportamentos (revisados en3-5). Aínda que foi atractivo tomar prestados conceptos neurobiolóxicos da adicción para explorar a procura compulsiva de alimentos, aínda faltan anacos importantes da historia e necesítase unha visión máis integrada da neurobioloxía subxacente para comprender como os alimentos e as drogas difiren na súa capacidade para conducir o comportamento. .
Comparación de circuítos entre a procura de alimentos e drogas
A decisión de comer ou non comer e as estratexias para obter alimentos son elementos fundamentais da supervivencia e, polo tanto, son altamente susceptibles ás presións de selección durante a evolución. A drogodependencia é comunmente considerada "secuestrador" destes camiños naturais de recompensa e esta visión informou moito das investigacións básicas que comparan os substratos neuronais da recompensa de alimentos e drogas. Especulamos que as drogas de abuso só implican un subconxunto dos circuítos evolucionados por comportamentos relacionados coa procura de recompensas naturais esenciais para a supervivencia. É dicir, a inxestión de alimentos é un comportamento evolucionado que implica moitos sistemas integrados do corpo e circuítos cerebrais. A adicción ás drogas tamén é complexa, pero comeza cun evento farmacolóxico que desencadena vías descendentes que non evolucionaron para transmitir ese sinal químico.
Sistema de dopamina mesolímbica
O sitio inicial de acción dos medicamentos adictivos está predominantemente en circuítos de dopamina mesolímbica6. En cambio, o papel dos circuítos mesolímbicos na inxesta de alimentos está máis matizado. Os circuítos mesolímbicos inflúen en moitos comportamentos, incluída a predición de recompensas7, hedonia,8, reforzo9, motivación10, e incentivar o salient11. En contraste cos comportamentos relacionados coa dependencia de drogas, o núcleo accumbens a esgotamento da dopamina só non altera a alimentación12. O bloqueo farmacolóxico dos receptores de dopamina D1 e D2 do núcleo accumbens afecta o comportamento motor e ten pequenos efectos sobre os patróns de alimentación, pero non reduce a cantidade de alimentos consumidos13. Os animais que carecen de dopamina en todo o cerebro e o corpo non comen14,15; Non obstante, é difícil distinguir os efectos sobre o movemento dos da inxestión e reforzo per se. De feito, se o alimento se coloca na boca dos animais que carecen de dopamina, mostrarán unha preferencia de sacarosa normal, suxerindo que os animais poden ter respostas hedonicas para a comida en ausencia de dopamina16.
hipotálamo
Aínda que a actividade no sistema de dopamina mesolímbica é importante para as propiedades gratificantes e reforzadoras de drogas de abuso e impulsa algúns aspectos da procura de alimentos tamén, unha gran diferenza entre a procura de alimentos e a inxestión de drogas adictivas é que os núcleos hipotalámicos reciben e integran sinais, como como leptina e grelina, dos tecidos periféricos e coordinar a necesidade metabólica periférica e a procura de alimentos17. Considerando que a activación da VTA á sinalización de dopamina NAc é necesaria para a autoadministración dos fármacos, a estimulación directa das neuronas NPY / AgRP no hipotálamo é suficiente para impulsar a inxestión de alimentos, aínda que non se teña activado o sistema de dopamina.18. Ademais, a retroalimentación vagal do estómago e do intestino ten unha influencia importante na actividade do tronco cerebral e, finalmente, na inxesta e metabolismo19. A identificación e estudo destes sinais clave contribuíron enormemente á comprensión da inxestión de alimentos e deu lugar a modelos de alimentación que incorporan tanto a fisioloxía neuronal como corporal. En contraste, os modelos neuronais de inxestión de drogas a miúdo non consideran como interactúan o cerebro e o corpo (aínda que hai algunhas excepcións, como os efectos da corticosterona na adicción20). Esta é unha área que merece máis atención nos estudos de drogodependencia. De feito, estudos humanos, particularmente estudos de fumadores, suxiren que as indicacións interoceptivas son esenciais para o comportamento continuo de tomar drogas21,22. Do mesmo xeito, sabemos que os sinais metabólicos periféricos poden influír na función do sistema de dopamina e nas respostas de comportamento tanto dos alimentos como das drogas de abuso.23,24.
Curiosamente, os núcleos hipotálamos, e particularmente o hipotálamo lateral, tamén afectan ás propiedades gratificantes dos fármacos maltratados25. Isto leva á idea de que o circuíto mesolímbico media o reforzo dos fármacos, que é modulado por algúns sistemas hipotálamos, mentres que o hipotálamo fai a procura e o consumo de alimentos, que é modulado polo sistema dopaminérxico.
Comunicación hipotalámica-periférica
En xeral, unha distinción entre drogas e alimentos é máis evidente cando se considera feedback sensorial e gustativo. En particular, os sinais derivados do intestino son determinantes críticos das respostas metabólicas e conductuais aos alimentos26. Isto inclúe sinais hormonais directos como a colecistokinina (CCK) e a grelina, así como outros efectos físicos e hormonais transmitidos polos nervios vaxinais ao tronco cerebral. Os efectos posteriores á inxestión da inxestión de alimentos tamén son importantes reguladores dos comportamentos relacionados cos alimentos e o alimento se reforza cando se infunde directamente no estómago27, suxerindo que o sistema dixestivo é un compoñente clave na modulación da inxestión de alimentos.
De acordo co papel central dos circuítos hipotalámicos na condución da comida, a terminación da busca de alimentos tamén se pode inducir mediante a activación dun circuíto específico: a POMC que expresa as neuronas no núcleo arcuado e a posterior liberación de péptidos de melanocortina pensan que median a saciedade18. Con drogas de abuso, o traballo recente identificou a habenula como unha zona cerebral implicada na aversión á nicotina28,29. Este compoñente aversivo da resposta ás drogas pode ser o responsable do coñecido fenómeno de animais que manteñen niveis de sangue estables en drogas en paradigmas de autoadministración.30. É interesante que os gustantes tamén poidan converterse en aversivos e levar á diminución da sensibilidade ás recompensas cando se dan antes da autoadministración dos medicamentos31. Finalmente, a saciedade dos medicamentos tamén pode producirse mediante retroalimentación aversiva de sistemas homeostáticos periféricos que regulan a frecuencia cardíaca e a presión sanguínea, ou sistemas intestinais que indican angustia gastrointestinal32. Isto pon de manifesto a necesidade dun maior estudo das interaccións cerebro-periferia na regulación do consumo de drogas. Cómpre salientar que en condicións de acceso prolongado a drogas, os animais escalarán o consumo de drogas e esta autorregulación vese perturbada33. Isto a continuación, discutiremos máis adiante.
É probable que a forte aversión persistente a alimentos que causan náuseas ou dor gástrica evolucionase como protección contra o consumo de axentes tóxicos. Unha das vías que se pensa que estean implicadas no desgusto é a proxección das neuronas POMC do núcleo arcuado ao núcleo parabraquial34. Un gran traballo tamén implicou a amígdala e o tronco cerebral na aversión gustativa condicionada (evitar un estímulo emparejado cun sabor nocivo)35. Os estudos de imaxe humana suxeriron que o desgusto tamén está mediado tanto polo tronco cerebral como pola córtex insular36, proporcionando evidencias converxentes de que os núcleos de talo cerebral codifican información sobre a evitación de alimentos nocivos. A consecuencia da existencia de vías dedicadas mediando repugnancia é que a conexión entre a periferia, en particular o sistema dixestivo, e os centros cerebrais que media os alimentos que buscan proporcionan un freo duro na recompensa dos alimentos. Esta conexión foi aproveitada para proporcionar protección contra o consumo de alcol, o único medicamento adictivo que é calórico e é coherente co consenso entre os médicos de que os efectos do disulfiram (Antabuse) débense ás náuseas e outros síntomas aversivos que provoca se o alcohol é consumido37. Aínda que o efecto disfórico da antabusa pode estar parecido á interrupción da resposta habitual ás pistas de drogas despois de emparellar cun sabor nocivo, tamén pode estar relacionado coas conexións periféricas do sistema dixestivo que son especialmente importantes para o alcol. En contraste, dado que a maioría das drogas de abuso non son inxeridas, esta vía non ten ningún efecto sobre a procura ou a toma de drogas.
As percepcións sensoriais dos alimentos tamén son elementos clave da inxestión, a memoria dos alimentos e o impulso a comer38. A visión e o cheiro dos alimentos motivan o comportamento anticipativo e a motivación para comer. De novo, parece que as drogas teñen circuítos cooptados que evolucionaron para conectar o noso comportamento co noso medio. Estes compoñentes sensoriais de comportamento e consumo anticipativo tamén son críticos na adicción e recaída na inxestión de drogas39. As pistas asociadas ao consumo de drogas convértense en reforzadores secundarios ou condicionados39. Como estas sinais obtiveron un valor incentivo, parecen estar involucrados circuítos neuronais semellantes que normalmente son desencadeados por estímulos sensoriais que predicen a recompensa dos alimentos. Un exemplo disto é a potenciación condicionada da alimentación, na que un sinal asociado coa alimentación pode aumentar despois a inxestión de alimentos nun estado atrasado40. Este paradigma depende de circuítos prefriais-estriatos de amígdala que tamén inflúen nos reforzadores condicionados asociados a fármacos40 (a continuación, tratarase con máis detalle a toma de drogas impulsada por un indicador).
Aínda que destacamos o control do comportamento da inxesta de alimentos para deseñar analogías coa adicción ás drogas, está claro que as adaptacións metabólicas tamén teñen efectos significativos no peso corporal. É destacable que a maioría das manipulacións que afectan á inxesta de alimentos nunha dirección tamén inflúen no metabolismo de xeito complementario. Por exemplo, a leptina diminúe a inxestión de alimentos ao mesmo tempo que aumenta a taxa metabólica (diminución da eficiencia) levando ao peso reducido41. Non hai un equivalente claro a este dobre modo de acción na drogodependencia, onde a toma ou a procura de drogas é a medida pertinente. Esta integración con outros sistemas fisiolóxicos pode facer máis difícil o estudo da obesidade xa que a motivación para comer é só un compoñente do control global do peso.
Córtex cerebral
Os estudos de drogodependencia incorporaron rexións frontais do cerebro que non se incorporaron plenamente aos modelos animais de inxestión. A corteza prefrontal (PFC) pode influír na reinserción de fármacos mediante interaccións cos sistemas mesolímbico e amígdala42. Estes modelos son xeralmente consistentes na opinión de que o PFC inflúe no control inhibitorio e as alteracións nos circuítos cortico-estriais límbicos poden ser tanto un factor de vulnerabilidade como para a adicción e consecuencia da súa dependencia.43,44; con todo, estudos sobre roedores demostraron pouco efecto da lesión de PFC na inxesta de alimentos45. É notable que as lesións de PFC tamén poden deixar intactas as condutas adictivas como a autoadministración46, mentres prexudica a reinserción de drogas47. Os datos negativos que amosan pouco efecto das lesións corticais sobre a inxestión de alimentos son en contraste cun estudo clave que explora o papel dos receptores u-opioides prefrontal na inxestión e no comportamento locomotor.48. A infusión dun agonista u-opioide no PFC aumenta a inxestión de alimentos doces. Ademais, estudos recentes identificaron cambios moleculares na córtex en resposta a dietas ricas en graxa no córtex, suxerindo que a plasticidade neuronal na córtex pode contribuír a cambios de comportamento inducidos pola dieta.49. Os cambios moleculares e celulares na cortiza prefrontal tamén se identificaron en resposta a dietas como a comida altamente agradable.50,51. Estes estudos suxiren que o PFC posiblemente teña un papel complexo na modulación do comportamento de alimentación e que é razoable supor que algúns conxuntos de neuronas poden conducir a inxestión, mentres que outros poden inhibir o comportamento. Ademais, o traballo futuro podería centrarse nun papel para o córtex orbitofrontal (OFC) en comportamentos impulsivos ou perseverantes relacionados coa inxestión de alimentos, xa que a cocaína, a sacarosa e a alimentación poden seguir respondendo en tarefas dependentes do OFC.
Os estudos de imaxe en suxeitos humanos tamén implicaron rexións corticais frontais en respostas aos alimentos e control da inxestión2. Por exemplo, a cortiza orbitofrontal responde aos cheiros e sabor dunha bebida saborosa cando se está consumindo52. De acordo con estes datos, os pacientes con demencia frontotemporal demostran un maior impulso a comer, o que suxire que a perda de control cortical pode desinhibir circuítos que favorezan a inxesta de alimentos53. Isto é consistente cos estudos de roedores descritos anteriormente mostrando que a asociación dun taco ou contexto con comer durante un estado moi motivado (restrinxido ao alimento) levará ao animal a comer máis nun estado atento como resposta ao mesmo indicio ou contexto.40.
Neuropéptidos implicados na procura de alimentos e drogas
Os sistemas de neuropéptidos que regulan a inxestión e a saciedade tamén poden modular as respostas de comportamento ás drogas de abuso. Non obstante, existen mecanismos subministrados por estes neuropéptidos en condutas relacionadas cos alimentos e as drogas. Aínda que hai algúns neuropéptidos que modulan a alimentación e a recompensa de drogas na mesma dirección, hai outro grupo de neuropéptidos que regulan a inxestión de alimentos e drogas en direccións opostas. Por exemplo, a galanina dos neuropéptidos54 e neuropéptido Y (NPY)55 ambos aumentan o consumo de alimentos, pero a sinalización de NPY aumenta a recompensa de cocaína56 mentres que a sinalización de galanina diminúe a recompensa de cocaína57 (Táboa 1). Aínda que hai un consenso sobre que os neuropéptidos que aumentan o disparo de neuronas da dopamina VTA aumentan as respostas ás drogas e aos alimentos1, hai interaccións claramente adicionais, máis complexas que poden anular esta relación. Por exemplo, a activación de MC4 aumenta a recompensa de cocaína58, probablemente por aumento da sinalización de dopamina no NAc, pero diminúe a inxestión de alimentos mediante accións no núcleo paraventricular do hipotálamo59. Mecanismos similares tamén están implicados na capacidade da nicotina que actúa a través de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) para potenciar o reforzo condicionado para a sacarosa a través de nAChRs no VTA60 e diminuír a inxestión de alimentos mediante a activación de nAChRs nas neuronas POMC no hipotálamo61.
É importante ter en conta que as condicións nas que se avalía a recompensa ou a procura de drogas e o consumo de drogas poden contribuír a algunhas destas semellanzas e diferenzas. Pode haber diferenzas nos efectos dos neuropéptidos na inxestión de alimentos e chow altamente agradables, ou en condicións saciadas e en animais obesos75. Do mesmo xeito, pode haber diferenzas nos efectos dos neuropéptidos sobre a procura de medicamentos entre animais dependentes de drogas ou drogodependentes ou probados en diferentes paradigmas, como a preferencia do lugar condicionado e a autoadministración57,63. Isto enfatiza o desafío e importancia de estudar o consumo de alimentos e drogas empregando condicións de comportamento paralelas ou equivalentes.
Comparacións condutuais entre a procura de alimentos e drogas
En moitos aspectos, temos unha maior comprensión da base neuronal e comportamental detallada da inxestión e da procura de drogas que a de inxestión e procura de alimentos. Os estudos de adicción adoitan implicar análises detalladas de autoadministración e reincorporación (recaída) que poden modelar de preto a condición humana; Non obstante, é notable que a maioría dos estudos de comportamento realizados con drogas de abuso, como estudos operantes, realizáronse en animais con fame. Non obstante, hai moito menos consenso sobre modelos de comportamento que captan mellor os factores que subxacen á obesidade. É dicir, pode que os modelos de comportamento na procura de alimentos, como responder nun calendario progresivo de proporcións, non poidan ser modelos válidos para a busca de alimentos humanos.
Curiosamente, mentres que as drogas son pensamento para ser moi reforzados, os roedores son máis propensos a traballar con recompensas doces como a sacarosa ou a sacarina, incluso cando non estean privados de alimentos, do que a cocaína76. Isto pode reflectir unha maior susceptibilidade á procura de alimentos altamente agradables en comparación cos fármacos de abuso na liña base como resultado da estimulación diferencial dos circuítos de recompensa por sabores doces. Aínda que o acceso prolongado á cocaína aumenta a eficacia reforzada da droga moito máis que para os sabores doces, os roedores aínda son máis propensos a traballar para sacarosa ou sacarina despois da exposición crónica á cocaína76. Aínda que non se coñecen as razóns neurobiolóxicas destas diferenzas, unha posibilidade é que a vantaxe evolutiva de obter alimentos doces e altamente calóricos derivou en múltiples mecanismos neuronais que impulsasen a procura de recompensas alimentarias, mentres que só un subconxunto destes mecanismos é contratado pola cocaína. Non obstante, isto é especulativo, e debe ser investigado con máis detalle a través de estudos de imaxe humana e de modelos animais.
A administración repetida de azucre nun paradigma tipo binge aumenta a resposta locomotora a unha administración aguda de anfetamina. Non obstante, unha diferenza de comportamento entre a administración intermitente de azucre e a administración intermitente de drogas de abuso é que non parece haber unha sensibilización locomotora significativa en resposta á administración de azucre77. Do mesmo xeito, algúns estudos demostraron a escalada do consumo de drogas, pero non a inxestión de sacarosa nun paradigma de acceso estendido33, aínda que outros demostraron escalada dunha solución con sabor a vainilla e noutros casos, inxestión de sacarina ou sacarosa78. Isto suxire que as drogas de abuso poden ser máis propensas a provocar plasticidade neuronal o que leva a un maior resposta co paso do tempo.
Os traballos recentes aplicaron modelos de reinserción desde a adicción a drogas a estudos sobre a inxesta de alimentos79. Este é un desenvolvemento benvido que é probable que axude a estender a investigación sobre o comportamento alimentario máis aló dos modelos de "alimentación gratuíta" de chow, e en comportamentos máis específicos con mellor validez facial para os hábitos humanos da alimentación. Ao mesmo tempo, non está claro se este modelo de recaída capta os circuítos neuronais que se enganchan cando as persoas intentan controlar a inxestión de alimentos. Parte do reto que é inherente aos estudos de alimentación, a diferenza dos estudos sobre drogas, é a incapacidade de eliminar todo o alimento dos animais. A incapacidade de proporcionar un estado de abstinencia é un reto técnico e tamén reflicte as complexidades da dieta nas poboacións humanas. Moitas investigacións recentes centráronse en alimentos con alto contido de graxa ou azucre como "substancia", pero claramente as persoas poden gañar peso nunha variedade de dietas, dadas as altas taxas actuais de obesidade.
A pesar destes avisos e das diferenzas na escalada inicial da inxesta de alimentos e drogas, observouse unha maior resposta tanto para a droga como para un sabor doce despois do aumento do tempo de retirada (incubación de ansia)80. O efecto de incubación parece ser máis débil para a sacarosa que para a cocaína, con todo, e o aumento da resposta en picos de sacarosa antes de retirada que para a cocaína80. Ademais, despois de que os roedores aprenderon a auto-administrar cocaína ou sacarosa e a resposta foi extinguida, algúns estudos suxiren que o estrés (pisada imprevisible) pode inducir a reinserción de responder a cocaína, pero non a sacarosa81aínda que outros estudos demostraron que o estrés pode levar á busca de alimentos82. Isto é relevante para a observación de suxeitos humanos de que o estrés agudo pode precipitar a comer por estrés83. De feito, nos modelos de roedores, o estrés xeralmente orixina anorexia e diminución da procura de alimentos84-86.
Algunhas destas disparidades de comportamento poden reflectir diferenzas nas respostas ás substancias inxeridas por vía oral en lugar de administrarse por outras vías. Por exemplo, os roedores achegaranse e morderán unha palanca que se presenta con alimentos e xurdirán as palancas non presentadas con auga, pero non se observan estas respostas para a cocaína, quizais porque non é necesaria unha resposta física para "inxerir" a droga que se entrega por vía intravenosa.78.
Outra área de diferenza entre a inxesta de alimentos e a resposta habitual para as indicacións relacionadas cos alimentos, é que aínda que os animais e os humanos poden chegar a ser habituais na súa busca de alimentos (traballarán para as cuñas que predicen a dispoñibilidade de alimentos, aínda que o alimento se emparellou cun axente que provoca angustia gástrica como o cloruro de litio) o consumo dese alimento diminuirá aínda que os animais traballaron para a súa entrega87. Ademais, a transición da resposta dirixida a obxectivos á resposta habitual prodúcese máis axiña para as indicacións asociadas con drogas, incluído o alcol, que para a comida88. De feito, alegouse que un comportamento dirixido á procura de drogas para que fose habitual despois dunha auto-administración prolongada42,89. Os roedores mostran unha resposta habitual de drogas que parece insensible á desvalorización, como se mostra utilizando horarios de busca de "cadea" de reforzo intravenoso da cocaína. Aínda que este estudo non utilizou cloruro de litio para desvalorizar a cocaína, a desvalorización do enlace de busca de drogas en cadea por extinción non interrompeu as respostas habituais para indicar despois dun acceso prolongado á cocaína.90. Os traballos recentes coa inxesta de alimentos demostraron que a inxestión de dietas ricas en graxa pode levar a un consumo "compulsivo" a pesar de consecuencias negativas91, que é outro xeito de probar o comportamento habitual.
En xeral, as indicacións asociadas coa dispoñibilidade de drogas maltratadas resultan en buscar máis comportamentos que os reforzadores que as paus de alimentos despois da abstinencia. Do mesmo xeito, as condutas asociadas á droga parecen ser máis susceptibles á reincorporación inducida polo estrés que as condutas asociadas aos alimentos78. Por suposto, os estímulos condicionados asociados ás drogas son limitados e discretos e convértense en estreita asociación cos efectos interceptivos das drogas que son poderosos estímulos incondicionados. En contraste, as indicacións asociadas aos alimentos son múltiples e son menos salientables en canto aos seus efectos interoceptivos. Así, a comida parece ser un motor máis potente do comportamento na base, mentres que as drogas de abuso parecen ser máis capaces de potenciar o control do comportamento mediante estímulos ambientais condicionados. En conxunto, suxeríuse que as indicacións que predicen a dispoñibilidade de cocaína promovan a procura de medicamentos máis persistentemente que as consultas que prevén a dispoñibilidade de sabores agradables como a sacarosa; así, os alimentos saborosos poden comezar como reforzadores relativamente fortes en comparación cos fármacos de abuso, pero o factor importante no desenvolvemento dun comportamento adictivo pode ser que a cocaína e outras drogas poidan crear asociacións que duren máis que asociacións entre estímulos emparellados con reforzadores naturais como a comida.78.
Conclusións e obxectivos para o traballo futuro
As comparacións entre a adicción a drogas e a inxestión compulsiva de alimentos que conducen á obesidade deben ter en conta que existe unha diferenza fundamental no modelo dun "estado de enfermidade" (é dicir: adicción) en comparación cunha resposta fisiolóxica complexa que pode levar a unha enfermidade somática posterior. O obxectivo dos experimentos en alimentación é identificar circuítos que evolucionaron para responder á escaseza de alimentos e determinar o que sucede con eses circuítos en condicións de abundancia de alimentos. En contraste, o obxectivo dos experimentos sobre a adicción é modelar un trastorno humano que usa circuítos particulares evolucionados para outro propósito e, esperemos, tratar ese trastorno. Así, a abstinencia non é un obxectivo para o control da inxestión de alimentos, pero a abstinencia é un obxectivo importante da investigación sobre a drogadicción.
As presións evolutivas que conducen a comportamentos esenciais para a supervivencia conformaron circuítos de alimentación para favorecer a inxesta continua de alimentos sobre a diminución da inxesta de alimentos debido á saciedade. Do mesmo xeito, os circuítos evolucionaron para protexerse contra a inxestión de substancias tóxicas e promover o repugnancia pode dominar sobre as vías hedonicas que conducen á procura de drogas. Dito isto, é importante considerar as distincións entre a recompensa de alimentos e drogas para distinguir as diferenzas aparentes baseadas na investigación existente de comunidades inexploradas. Por suposto, tamén hai que sinalar que os efectos tóxicos agudos das drogas de abuso son distintos das consecuencias a longo prazo do consumo excesivo de alimentos saborosos que levan á obesidade.
Existen vantaxes e limitacións dos modelos animais existentes de consumo, recompensa de alimentos e obesidade. En moitos aspectos, os modelos animais de consumo de alimentos son representativos dos procesos biolóxicos e fisiolóxicos clave que regulan a fame e a saciedade. Ademais, as vías moleculares e neuronais que subxacen á inxesta de alimentos parecen conservarse entre especies92; Non obstante, hai contextos evolutivos únicos en especies con diferentes presións ambientais que dan como resultado diferenzas entre os modelos de roedores e a condición humana.
Un nivel de control que require máis investigacións e pode ser diferente para os comportamentos relacionados coa inxesta de alimentos e drogas, é a participación de actividade cortical. Por exemplo, a capacidade de rexións discretas do PFC para regular o autocontrol sobre circuítos de motivación e hipotalámicos subcorticais non está ben integrada nos modelos animais actuais de inxestión de alimentos ou de alimentación por binge. Esta é unha limitación importante, considerando datos que suxiren que o control cortical de arriba abaixo é fundamental para a regulación e consumo de alimentos humanos. Ademais, hai excelentes modelos para a integración de como os sistemas de todo o corpo e os circuítos cerebrais contribúen á inxestión de alimentos, pero se sabe moito menos sobre como os efectos das drogas de abuso nos sistemas periféricos contribúen á adicción. Finalmente, houbo varios estudos de comportamento que empregaron as mesmas condicións para estudar os efectos dos reforzadores alimentarios e das drogas adictivas, pero fixéronse moitas comparacións entre estudos que usan diferentes parámetros e condicións para facer conclusións sobre semellanzas ou diferenzas nos alimentos ou respostas relacionadas coas drogas. Serán necesarias comparacións de xeito conxunto para concluír que o reforzo dos alimentos implica circuítos equivalentes e substratos moleculares para producir comportamentos que se asemellan á dependencia de drogas. Moitos estudos de autoadministración de drogas xa usaron a inxestión de alimentos ou sacarosa como condición de control. A análise destes experimentos de "control" existentes pode fornecer máis información sobre as semellanzas e diferenzas entre o reforzo e a reincorporación relacionadas cos alimentos e as drogas, aínda que poden ser necesarias condicións adicionais ou inxenuas para determinar adaptacións específicas dos alimentos.
En conclusión, a "dependencia" dos alimentos non ten por que ser o mesmo que a dependencia de drogas para ser un gran problema de saúde. Ademais, moitos individuos obesos non poden amosar signos de dependencia93 xa que é probable que haxa moitos camiños de comportamento para gañar peso. Identificar os paralelos, así como os puntos de diverxencia entre a regulación fisiolóxica e de comportamento da inxestión non controlada de alimentos e drogas, ofrecerá maiores posibilidades para as intervencións para combater a obesidade e as drogodependencias.
AGRADECIMENTOS
Este traballo contou co apoio de NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 e DA014241 (MRP).
Literatura citada
;