A neurobioloxía da ingesta de alimentos nun ambiente obesogénico (2012)

Actas da Sociedade de Nutrición

71 Volume, emisión 4

Novembro 2012, pp. 478-487

Hans-Rudolf Berthoud ^(a1)

DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665112000602

Publicado en liña: 17 2012 xullo

Abstracto

O obxectivo desta revisión non sistemática da literatura é resaltar algúns dos sistemas neuronais e as vías que se ven afectadas polos diversos aspectos de promoción do ambiente moderno e explorar os posibles modos de interacción entre os sistemas principais como o hipotálamo eo tronco cerebral. principalmente receptivo aos sinais internos de dispoñibilidade de combustible e áreas do cerebro anterior como o córtex, a amígdala eo sistema de dopamina meso-corticolímbico, principalmente procesando sinais externos. O estilo de vida moderno cos seus cambios drásticos na forma de comer e de mover presión sobre o sistema homeostático responsable da regulación do peso corporal, o que levou a un aumento do exceso de peso e obesidade. O poder dos sinais alimentarios cara ás emocións susceptibles e ás funcións cognitivas do cerebro, especialmente dos nenos e adolescentes, é cada vez máis explotado polas ferramentas modernas de neuromarketing. O aumento da inxestión de alimentos densos e ricos en graxa e azucre non só engade máis enerxía, senón que tamén pode danar as funcións neuronais dos sistemas cerebrais implicados na detección de nutrientes e no procesamento hedónico, motivacional e cognitivo. Conclúese que só os estudos prospectivos a longo prazo en humanos e modelos animais con capacidade para demostrar un exceso de mantemento e desenvolvemento da obesidade son necesarios para identificar os factores ambientais críticos e os sistemas neuronais implicados. Os enfoques destes estudos e da investigación moderna sobre neuromarketing deberían utilizarse cada vez máis para promover o consumo de alimentos saudables.

Dada a enorme cantidade de alimentos consumidos, é notable que para a maioría de nós o peso corporal permanece estable durante a idade adulta. Esta estabilidade de peso atribúese a un sistema regulador homeostático no hipotálamo que detecta o estado nutricional e metabólico do corpo e controla o consumo e os gastos de enerxía. Con todo, unha parte crecente da poboación, incluíndo moitos nenos e adolescentes, desenvolve a obesidade e predisposición a unha serie de outras enfermidades debilitantes. O enigma das altas taxas de obesidade fronte á regulación do balance de enerxía homeostático levou a un intenso debate científico e xurdiron polo menos tres visións diferentes. O primeiro é que para que o peso corporal (usado aquí indistintamente coa adiposidade) se desvíe da norma, debe haber algo malo co regulador homeostático situado no hipotálamo⁽¹⁾. Outra característica a miúdo asociada a esta visión é o peso definido do peso corporal defendido ríxidamente. Esta visión está apoiada polo feito de que se hai algo mal co regulador homeostático, por exemplo, a leptina e / ou a sinalización de melanocortina, a obesidade é inevitable⁽²⁾. Non obstante, só unha porcentaxe moi pequena de obesidade pode asignarse a defectos da maquinaria actualmente coñecida do regulador homoeostático⁽³⁾. A inmensa maioría das persoas obesas non parece que teñan xenes defectuosos na actualidade asociados á obesidade.

Unha segunda visión é que o regulador homoeostático actúa principalmente para defender contra a suboferta pero non a subministración de nutrientes, que está organizado con considerable flexibilidade para acomodar distintas continxencias internas e externas como o embarazo e as variacións estacionais e que non hai un peso corporal ríxido. 'punto de set'⁽⁴^-⁷⁾. A implicación sería que as digresións do peso corporal ideal non sempre deben ser patolóxicas, senón que poden ser adaptacións fisiolóxicas a circunstancias especiais.

Unha terceira visión consiste en incluír, ademais do hipotálamo, outras áreas cerebrais como o tronco cerebral, os ganglios basais e os sistemas cortico-lóxicos no circuíto maior do regulador homoeostático.⁽⁸^-¹²⁾. Esta visión está apoiada por observacións de efectos duradeiros sobre a inxesta de alimentos e o equilibrio enerxético mediante a manipulación de tales áreas hipotalámicas. Tamén sería moito mellor explicar como se pode desenvolver a obesidade nun ambiente en cambio rápido que interactúa principalmente co cerebro cognitivo e emocional.

Na seguinte revisión non sistemática, discutirei como este maior circuíto neural, considerado pola terceira visión anteriormente mencionada, podería estar implicado na xestión das influencias ás veces competentes de sinais intero e extrasensoriais no control da inxesta de enerxía. regulación do gasto e do peso corporal.

O ambiente moderno: tentacións para comer e evitar a actividade física

A forma en que vivimos, especialmente o que, cando e como comemos e traballamos, cambiou drasticamente coa transformación gradual dunha agricultura baseada nunha sociedade de consumo nos últimos 50 anos. Os alimentos están facilmente dispoñibles para un gran segmento da poboación, mentres que a oportunidade de traballar físicamente e gastar enerxía diminuíu. Co ascenso da comunicación electrónica, o cerebro xoga un papel moito máis destacado na compra e consumo de alimentos e na xestión das actividades diarias. Hai un ataque diario con pistas asociadas con alimentos e imaxes de alimentos⁽¹³^, ¹⁴⁾. O sector da publicidade e da alimentación depende cada vez máis de coñecementos de neurocientíficos e psicólogos, e o neuromarketing é a nova palabra clave. O neuromercado en nenos é especialmente rendible, xa que xera compradores futuros fieis de produtos de marca. Unha procura non filtrada en PubMed cos termos "comida de alimentos" e "nenos" produciu documentos 756, deles 600 publicados despois do ano 2000. Tendo en conta as moitas horas de exposición diaria de nenos e adolescentes a soportes e dispositivos electrónicos⁽¹⁵^-¹⁷⁾ e as técnicas persuasivas empregadas⁽¹⁸^-²¹⁾, o termo "lavado do cerebro" non é incorrecto. Por suposto, os mesmos potentes métodos poderían usarse para inducir aos nenos a consumir alimentos saudables⁽²²^, ²³⁾, pero esta posibilidade segue sendo pouco explorada. A pesar de que a industria de alimentación aplica a tecnoloxía de punta para atopar marcadores neurolóxicos para o gusto e o desexo dos alimentos, desgraciadamente, gran parte deste coñecemento non se comparte coa comunidade investigadora.

A inxestión de alimentos condicionados a falta de necesidade metabólica

Como cada vez estamos máis expostos a indicios que evocan memorias e imaxes de alimentos ao longo do día, isto sucede cada vez máis frecuentemente cando estamos saciados e metabólicos. Non está claro como se pode inducir esta fame hedonica a falta de sinais de esgotamento metabólico ou durante a fase posprandial cando aínda hai moita enerxía absorbible no intestino. Por que non ignoramos semellantes ditos e estímulos? Son posibles varias explicacións.

Weingarten elaborou un modelo para a inxestión de alimentos condicionados e inducidos por sina en ratas saciadas⁽²⁴⁾. Despois de emparellar temporalmente un ton ou unha luz (estímulo condicionado, CS⁺) coa presentación dunha cunca de comida retráctil en animais con restrinximento de alimentos, as ratas aprenderon rapidamente a ir á cunca de comida cada vez que o CS⁺ estaba en marcha. Despois de que as ratas foran devoltas ad libitum alimentación e estaban completamente saciados, o CS⁺ continuou obtendo un enfoque de cuncas de comida e unha pequena comida⁽²⁴⁾, imitando estreitamente a inxestión condicionada de alimentos a través de indicios externos en suxeitos humanos. Nunha serie de estudos elegantes, Petrovich demostrou a importancia dunha rede neuronal incluída a amígdala, a corteza prefrontal medial e o hipotálamo lateral para que se produza este fenómeno.⁽²⁵^-²⁷⁾. Parece que as entradas ao hipotálamo tanto da corteza prefrontal amígdala como media (ver Fig 1) son necesarios para vincular estímulos específicos condicionados á acción apetitiva. Será interesante investigar o papel das neuronas laterais hipotálamas de orexina e as súas proxeccións no sistema de dopamina mesolímbica, xa que estas neuronas estiveron implicadas na inxesta de alimentos inducida por μ-opioides⁽²⁸⁾, inxestión de sal inducida polo esgotamento⁽²⁹⁾ e reincorporación á procura de drogas⁽³⁰⁾. Dado que o hipotálamo lateral é un importante lugar de saída do comportamento e autónomo para o sensor de enerxía integradora hipotálamo mediobasal, esta entrada moduladora da córtex amigdala e prefrontal pode servir de base para sobrevalorar a regulación homoeostática por sinais externos. Non obstante, cabe sinalar que nin o Weingarten⁽²⁴⁾ nin os estudos de Petrovich⁽²⁵⁾ probou se a repetición prolongada de CS⁺ A exposición levou a unha sobrealimentación crónica e ao desenvolvemento da obesidade e se a transición das proxeccións de amígdala-hipotalámica crítica o impediu.

Fig. 1. (cor en liña) Principais sistemas neuronais e vías implicadas no control do comportamento inxestivo e regulación do equilibrio enerxético, facendo fincapé nas interaccións entre o sistema regulador de enerxía homoeostática clásico no hipotálamo e o tronco cerebral (caixas azuis e frechas na metade inferior) e o cerebro cognitivo / emocional. sistemas (caixas vermellas e frechas na metade superior). A modulación inferior dos procesos cognitivos e emocionais mediante sinais metabólicos e os seus derivados realízase por (a) hormonas circulantes e metabolitos que actúan non só no hipotálamo e no tronco do cerebro, senón tamén sobre vías de procesamento sensorial externas así como sobre compoñentes do sistema corticolímbico ( frechas azuis abertas con liñas rotas), (b) un fluxo de información sensorial vagal e espinal desde o corpo ata todos os niveis da neuraxis, incluída a corteza (frechas azuis cheas con liñas sólidas) e (c) sinais neuronais xerados pola sensor de enerxía hipotálamo integrador e distribuído a áreas implicadas na toma de decisións baseada en recompensa (frechas azuis cheas con liñas sólidas). En conxunto, estas influencias modulatorias ascendentes determinan o nivel de saliente incentivo dirixido a nutrientes específicos. A modulación de arriba abaixo da inxesta e gasto de enerxía por sistemas cognitivos e emocionais / de recompensa realízase mediante (a) unha entrada sensorial externa (de sabor e olfacto) directa ao sensor de enerxía hipotálamo e asignador de resposta (liñas amarelas escuras), (b) a entrada desde os sistemas de procesamento de amígdala, córtex e recompensa ata principalmente o hipotálamo lateral, responsable dos sinais externos condicionados para provocar a inxestión de alimentos (liñas vermellas e frechas completas), (c) entradas desde córtex, amígdala e ganglios basais ata vías motoras extrapiramidales do medio cerebro (emocional sistema motor, liñas vermellas rotas e frechas completas) e (d) sistema motor piramidal para control de comportamento voluntario (liñas vermellas rotas á dereita). N. Accumbens, nucleus accumbens; SMA, área motor adicional; BLA, amígdala basolateral; CeA, núcleo central da amígdala; VTA, área tegmental ventral; PAG, gris periaqueductal; GLP-1, péptido-como 1-como glucgón; PYY, péptido YY; AT, tecido adiposo; SPA, actividade física espontánea. Adaptado de⁽¹²⁾.

O fenómeno da saciedade sensorial específica⁽³¹⁾ pode facilitar a inxestión condicionada de alimentos no estado saciado. Un exemplo desta facilitación é o atractivo dunha nova experiencia alimentaria sensorial, normalmente sobremesa, ao final dunha comida saciante. Pouco se sabe sobre os mecanismos neuronais implicados neste fenómeno, pero demostrouse que unha redución da actividade eléctrica das neuronas na córtex orbitofrontal, unha parte do córtex frontal, de monos macacos, pode reflectir a saciedade específica sensorial.⁽³²⁾. É imaxinable que algunhas das neuronas da córtex orbitofrontal dirixan a súa produción cara ao hipotálamo lateral e amplifique así a vulnerabilidade ás pistas de alimentos condicionadas entre as comidas.

Tamén é posible que a chamada fase cefálica responda á vista e ao cheiro (ou só pensando) nos alimentos pode desencadear un comportamento apetitivo ⁽³³^, ³⁴⁾. Quizais os pequenos aumentos de secreción de saliva, ácido gástrico, insulina e grelina que constitúen a resposta cefálica estimulan o impulso do apetito ao actuar sobre os nervios sensoriais ou directamente sobre o cerebro e aumentan así os efectos neuronais dos estímulos condicionados. Tamén podemos ser máis vulnerables ás tentas de alimentos condicionados en situación de estrés. Demostrouse o consumo de alimentos como forma de auto-medicación para aliviar o estrés⁽³⁵⁾, aínda que descoñecemos os mecanismos neuronais implicados. Finalmente, unha historia de incerteza sobre o subministro de alimentos tamén podería aumentar a reactividade ante as tentativas de alimentos en ausencia de fame metabólica directa.

En resumo, demostrouse claramente que os estímulos condicionados poden inducir a inxestión de alimentos en ratas saciadas e identificáronse algúns dos circuítos neuronais críticos. Así, os estímulos do medio teñen claramente a capacidade de desbordar temporalmente a regulación homoeostática. Non obstante, non hai ningún estudo animal ou humano que demostre directamente que a exposición a longo prazo a estímulos condicionados leva á obesidade.

Amplificación da fame hedónica por necesidade metabólica

Cando as pistas acondicionadas, como a publicidade de alimentos, están presentes en momentos de esgotamento metabólico como pouco antes ou durante unha comida, son máis propensos a estimular a sobrexestión, porque o esgotamento metabólico amplifica o seu incentivo.⁽³⁶^, ³⁷⁾. É sabido que a fame metabólica fainos máis sensibles ás indicios que sinalizan a recompensa de alimentos e drogas⁽³⁸^, ³⁹⁾. Non se entenden por completo as vías e mecanismos neuronais implicados nesta atribución de salencia, pero recentemente se avanzaron. En concreto, demostrouse que os sinais de esgotamento metabólico en forma de altos niveis de ghrelin circulante así como baixos niveis de leptina, insulina, hormonas intestinais e diversos metabolitos poden actuar non só sobre as áreas clásicas do cerebro implicadas na homoeostase de equilibrio enerxético. o hipotálamo e o tronco cerebral pero tamén en áreas cerebrais implicadas no procesamento sensorial, cognición e recompensa (Fig 1; vexa tamén⁽⁴⁰⁾ para unha discusión máis detallada.

Hábitos alimentarios modernos: maior dispoñibilidade, variedade e tamaño das porcións

Mesmo en ausencia de anuncios alimentarios, atopámonos cada vez máis expostos a oportunidades para comer. Comparado cos patróns de comida relativamente fixos do pasado, a dispoñibilidade de alimentos aumentou drasticamente en casa, no lugar de traballo e na comunidade máis grande. Ademais dos bolos de aniversario e das máquinas expendedoras no traballo e na escola e no crecente número de pratos de comida rápida, a neveira na casa tamén se apila sempre con alimentos listos para comer. Ademais, o tamaño típico do prato e da porción aumentou drasticamente e os buffets de autoservizo son comúns⁽⁴¹⁾. Aínda que hai moitos estudos que amosan que as manipulacións de dispoñibilidade, variedade e tamaño das porcións teñen efectos a curto prazo sobre a inxestión de alimentos en seres humanos⁽⁴²^-⁴⁵⁾, poucos estudos estudaron as consecuencias a longo prazo sobre a ingesta e a ganancia de peso. Nun estudo clínico controlado, demostrouse claramente que o aumento do tamaño da porción resultou nun aumento sostido da inxestión de alimentos e ganancia de peso durante un período de observación 11 d⁽⁴⁶⁾. Non obstante, é intrínsecamente difícil e caro medir con exactitude a inxestión de alimentos en seres humanos en estudos a longo prazo. Así, as probas directas de que a dispoñibilidade, a oportunidade e a variedade de alimentos poden causar a obesidade humana non é tan forte como asumimos habitualmente. Ademais, hai evidencias indirectas de estudos transversais que comparan as materias máis delgadas e obesas⁽⁴⁵⁾ está limitado polo feito de que non pode distinguir causa e efecto.

Os estudos en animais proporcionan un control experimental moito mellor durante períodos máis longos. Claramente, expoñer aos animais ad libitum As dietas ricas en graxa e variedade (cafetería) poden causar hiperfagia e obesidade⁽⁴⁷⁾. As dietas estandarizadas e altas en graxa xa están dispoñibles comercialmente hai máis dunha década e miles de estudos foron realizados; o papel da composición e palatabilidade da dieta discútese na seguinte sección. En contraste, hai só un estudo que examina o papel da dispoñibilidade nos roedores. As ratas que tiñan acceso a catro picos de sacarosa e un chorro de auga inxerían máis enerxía e gañaron máis peso durante un período de observación 30 d que as ratas que tiñan acceso a un pico de sacarosa e catro picos de auga⁽⁴⁸⁾. Estes achados son realmente sorprendentes. Aínda que a sobreexestión aguda podería explicarse facilmente pola curiosidade inicial de tomar mostras de cada pico dispoñible, é difícil comprender por que non hai adaptación co paso do tempo e por que fallaron os mecanismos de retroalimentación reguladores homoostáticos. Os autores titularon o artigo "Obesidade por elección", suxerindo que é o fracaso da rata o facer a elección sensata⁽⁴⁸⁾. É crítico verificar os resultados deste experimento, xa que outro grupo de científicos (A Sclafani, comunicación persoal) non pode replicar.

Cales son os mecanismos neurais responsables de comer máis enerxía cando a dispoñibilidade, a variedade e o tamaño das porcións son altos? A hiperfagia inducida pola dispoñibilidade en individuos con peso normal dependerá probablemente de mecanismos neuronais similares aos involucrados na hiperfagia inducida por alimentos como se comentou anteriormente. A diferenza é que con excesos inducidos por indicios, os estímulos son máis inmediatos. É dicir, se os sinais que indican a dispoñibilidade de alimentos coinciden cos sinais de esgotamento metabólico pouco antes dunha comida, o seu saliente se amplificará resultando nun inicio máis cedo da comida. En condicións metabólicamente repletas, o circuíto que inclúe a amígdala, o córtex prefrontal e o hipotálamo lateral, demostrado que son responsables da inxestión de alimentos condicionada en ratos saciados⁽²⁵^, ²⁷^, ⁴⁹⁾ é probable que estea involucrado.

Alimentos modernos: de palatábeis a adictivos

A palatabilidade é claramente un dos principais impulsores da inxestión de alimentos e pode levar ao desenvolvemento da obesidade en individuos susceptibles. Non obstante, aínda non está claro o vínculo entre a apetencia e o desenvolvemento da obesidade. Coñecido como o "paradoxo francés", o consumo de cociña francesa / mediterránea altamente palatável produce menos risco para a obesidade, o que suxire que hai outros factores que a palatabilidad que levan ao exceso de consumo crónico. Os alimentos densos de enerxía con alto contido de azucre e graxa e con poucas vitaminas e minerais (tamén chamadas enerxías baleiras) poden ser un factor máis importante. Os alimentos como este poden ser adictivos.

Representacións neuronais do pracer de comer

Está claro que o valor da recompensa dos alimentos non só está representado polo seu sabor e sabor durante a fase de consumo. Unha variedade de estímulos sensoriais e estados ou sentimentos emocionais con perfís temporais moi diferentes contribúen á experiencia de recompensa. Especificamente, durante a fase posterior ao consumo, os nutrientes interactúan cos sensores do tracto gastrointestinal, outros órganos periféricos e o propio cerebro. Recentemente demostrouse que cando todos os procesos de sabor son eliminados pola manipulación xenética, os ratos aínda aprenden a preferir o azucre sobre a auga, o que suxire a xeración de recompensa de alimentos por procesos de utilización de glicosa⁽⁵⁰⁾.

Dada a implicación multifacética de pracer e recompensa no comportamento ingestivo, está claro que están implicados varios sistemas neuronais (para unha análise máis detallada, ver⁽⁵¹⁾). Resumidamente, a forma máis primitiva de gustar e non gustar parece ser inherente a compoñentes das vías gustativas periféricas no tronco cerebral.⁽⁵²^-⁵⁵⁾. Non obstante, para o impacto sensorial completo dos alimentos apetecibles e o sentimento subxectivo de pracer nos suxeitos humanos, o gusto está integrado con outras modalidades sensoriais como o cheiro e a sensación de boca. A integración ten lugar nas áreas do cerebro anterior, incluíndo a amígdala, así como áreas corticales sensoriais de orde superior e superior incluíndo a cortiza insular e orbitofrontal, onde se forman representacións sensoriais de determinados alimentos.⁽⁵⁶^-⁶²⁾. As vías neurais exactas a través das cales tales percepcións ou representacións sensoriais conducen á xeración de pracer subjetivo non son claras. Os estudos de neuroimagen en individuos humanos suxiren que o pracer, medido por valoracións subjetivas, calcúlase dentro de porcións do córtex orbitofrontal e quizais insular.⁽⁵⁵^, ⁶³⁾.

Sistemas neuronais que representan a motivación para comer

O obxectivo final da publicidade alimentaria é atraer a un individuo a mercar un produto alimentario específico e engancharse a el. Este obxectivo pode estar relacionado co que ocorre na adicción ás drogas e ao alcohol, e non é de estrañar que sexan implicados mecanismos neuronais similares. Aínda que o 'gusto' dun alimento de marca parece necesario, querelo e comprar é máis importante para un marketing exitoso. De acordo coa distinción de recompensa de comida, é posible "querer" algo que non lle gusta⁽⁶⁴⁾. Berridge definiu o desexo de "saliente de incentivo ou motivación para a recompensa normalmente provocada por pistas relacionadas coa recompensa"⁽³⁶⁾. O sistema de dopamina mesolímbica con proxeccións da área tegmental ventral ao núcleo accumbens, a cortiza prefrontal, a amígdala e o hipocampo parece ser un substrato neural clave para querer (Fig 1). A actividade fásica das neuronas dopaminérxicas que se proxectan desde a área tegmental ventral ata o núcleo accumbens no estriado ventral toma parte no proceso de toma de decisións durante a fase preparatoria (apetitiva) do comportamento ingestivo⁽⁶⁵^, ⁶⁶⁾. Ademais, cando se consumen realmente alimentos saborosos como a sacarosa, no núcleo accumbens ocorre un aumento sostido e dependente da dozura e o volume de negocio nos niveis de dopamina⁽⁶⁷^-⁶⁹⁾. Así, a sinalización de dopamina no núcleo accumbens parece desempeñar un papel tanto nas fases de apetito como de consumición dun ataque ingestivo. O núcleo do núcleo accumbens forma parte dun lazo neuronal que inclúe o hipotálamo lateral e a área tegmental ventral, coas neuronas orexina xogando un papel fundamental⁽²⁸^, ⁷⁰^-⁷⁴⁾. Este lazo parece ser importante para transmitir sinais de estado metabólico desde o hipotálamo lateral e atribuíndose así a importancia de incentivos aos obxectos da meta, como se comenta anteriormente.

Comer e 'libre vontade'

Nos suxeitos humanos, tamén hai un nivel máis consciente, descrito por Berridge como un "desexo cognitivo dun obxectivo declarativo no sentido común da palabra que quere"⁽³⁶⁾. Ademais do sistema de dopamina mesolímbica, é probable que haxa unha serie de áreas corticales, como a cortiza prefrontal dorsolateral e outros compoñentes dun sistema de decisión.⁽⁷⁵⁾. En última instancia, pode tomarse unha decisión consciente para comer un alimento ou absterse de comer. Aínda que isto parece estar á altura do "libre albedrío" de cada individuo, incluso as decisións aparentemente conscientes poden ter un compoñente subconsciente. Isto demostrouse nun estudo de neuroimagen en individuos humanos que foi deseñado para decodificar o resultado das decisións antes e despois de que tivesen coñecemento⁽⁷⁶⁾. Notablemente, cando a decisión do suxeito alcanzou a conciencia consciente, xa estivo influenciada durante ata 10 segundos pola actividade cerebral inconsciente (inconsciente) no frontopolar lateral e medial, así como no córtex cingulado anterior e no precuneo.⁽⁷⁶⁾. Neste estudo en pacientes con lesións prefrontais é necesario que a actividade prefrontal sexa necesaria para escoller vantaxoso nunha tarefa de xogo⁽⁷⁷⁾. Os suxeitos normais comezaron a elixir vantaxosa antes de que se decataron de que estratexia funcionaba mellor, e mostraron respostas anticipadas da condutancia da pel antes de que soubesen explícitamente que era unha elección arriscada. En contraste, os pacientes prefrontais continuaron facendo eleccións desfavorables e nunca mostraron unha resposta autonómica anticipatoria⁽⁷⁷⁾. Estes resultados suxiren que a actividade neuronal subconsciente pode guiar o comportamento ingestivo antes de que o coñecemento explícito consciente o faga. Non se entenden ben as vías neuronais para o control comportamental e autonómico que escapa á conciencia. Non obstante, se sabe que as vías procedentes de varias áreas corticais prefrontais e camiños descendentes particularmente fortes desde a amígdala ata áreas do cerebro medio (incluído o gris periaquututo), o tronco cerebral e a medula espiñal son parte do sistema motor emocional que existe fóra dos límites da consciencia control⁽⁷⁸^-⁸⁰⁾ (Fig 1). Curiosamente, moitas áreas do sistema límbico, incluído o córtex, teñen entradas monosinápticas directas para as neuronas preganglionares autonómicas.⁽⁸¹⁾, proporcionando unha vía para a modulación subconsciente dos órganos periféricos implicados nos procesos metabólicos (Fig 1).

Superposición de vías neuronais para a inxestión de alimentos e drogodependencias

Baseado na observación de que a dispoñibilidade do receptor de dopamina-2 dentro do estriado dorsal é reducida de xeito similar en ambos os obesos e adictos á cocaína⁽⁸²⁾, xurdiu un acalorado debate sobre as semellanzas entre a alimentación e as drogodependencias⁽⁸³^-⁹²⁾.

Como a exposición repetida a drogas de abuso causa cambios neuro-adaptativos que levan a elevacións dos limiares de recompensa (tolerancia que resulta en diminución da recompensa) que conducen a inxestión acelerada de drogas⁽⁹³^-⁹⁸⁾, cambios neuronais e de comportamento similares poden predecirse a partir de exposicións repetidas a alimentos adictivos. Por exemplo, coñécese o acceso repetido á sacarosa para regular a liberación de dopamina⁽⁹⁹⁾ e expresión do transportista de dopamina⁽¹⁰⁰⁾, así como para cambiar a dispoñibilidade de receptores de dopamina D1 e D2 no núcleo accumbens⁽⁹⁹^, ¹⁰¹⁾. Estes cambios poden ser responsables da escalada observada da sacarosa, sensibilización cruzada á actividade locomotora inducida por anfetaminas, síntomas de abstinencia, como aumento de ansiedade e depresión⁽⁹⁹⁾ ea eficacia reducida do reforzo dos alimentos normais⁽¹⁰²⁾.

A exposición a unha dieta cafetaría agradable en ratas de Wistar levou a hiperfagia sostida sobre 40 d e o limiar lateral de autoestimulación eléctrica hipotálamo aumentou en paralelo á ganancia de peso corporal⁽¹⁰³⁾. Unha insensibilidade similar do sistema de recompensa viuse previamente en ratas adictas que se autoadministraron de cocaína ou heroína intravenosa⁽⁹³^, ⁹⁴⁾. A expresión do receptor de dopamina D2 no estriado dorsal reduciuse significativamente, paralelamente ao empeoramento do limiar de recompensa⁽¹⁰³⁾, aos niveis atopados nas ratas adictas á cocaína⁽¹⁰⁴⁾. Curiosamente, despois do 14 d de abstinencia da dieta agradable, o límite de recompensa non se normalizou aínda que as ratas fosen hipofáxicas e perderon sobre 10% de peso corporal.⁽¹⁰³⁾. Isto contrasta coa relativamente rápida (sobre 48 h) a normalización nos limiares de recompensa nas ratas que se abstiveron de autoadministración de cocaína⁽⁹⁴⁾, e pode indicar a presenza de cambios irreversibles causados polo alto contido en graxas da dieta (ver seguinte sección). Dada a observación de que os adictos á cocaína e os suxeitos humanos obesos presentan unha baixa dispoñibilidade de receptores D2 no estriado dorsal⁽¹⁰⁵⁾A plasticidade da dopamina debido ao consumo repetido de alimentos apetecibles pode ser similar ao que ocorre co consumo repetido de drogas de abuso. Por outra banda, hai evidencias menos convincentes para o desenvolvemento de dependencia de alimentos ricos en graxas⁽¹⁰⁶^, ¹⁰⁷⁾, aínda que o acceso intermitente ao aceite de millo pode estimular a liberación de dopamina no núcleo accumbens⁽¹⁰⁸⁾.

Alimentos modernos: de enerxía densa a tóxica

Existen probas crecentes de estudos de roedores que comer unha dieta rica en graxas non só fai presión sobre o equilibrio enerxético proporcionando enerxía extra, senón que pode causar danos cerebrais. A zona cerebral mesma que supón regular fortemente o equilibrio enerxético, o hipotálamo, parece corromper ao comer alimentos ricos en graxas⁽¹⁰⁹^-¹¹⁵⁾. Recentemente Ryan revisou as complexas cascadas de cambios moleculares a través dos cales a alimentación alta en graxa afecta a leptina e a sinalización da insulina, a máis crítica para a regulación do peso corporal e a homeostase da glicosa et al.⁽¹¹⁶⁾.

As observacións de experimentos con administración de ácidos graxos ou bloqueo da inflamación inducida polos ácidos graxos no cerebro suxiren que un curto período de alimentación de graxa⁽¹¹⁵^, ¹¹⁷⁾ e incluso unha única comida rica en graxas⁽¹¹⁸^, ¹¹⁹⁾ son suficientes para causar rapidamente lesións hipotalámicas e deterioro das funcións normais de detección de nutrientes e balance de enerxía do hipotálamo. Un escenario aínda peor é que a exposición fetal á dieta rica en graxa da presa do rato é ao parecer suficiente para causar disfunción hipotalámica⁽¹²⁰⁾. Así, a sinalización proinflamatoria xa non se considera como consecuencia do estado obeso, pero parece ser un dos primeiros pasos causantes na obesidade inducida por graxas con alto contido en graxas. A única noticia alentadora é que os ácidos graxos insaturados directamente introducidos no cerebro dos ratos parecen reverter case por completo a inflamación e obesidade hipotálama inducida por comer unha dieta rica en graxas saturadas para as semanas 8.⁽¹²¹⁾. É posible, pois, que graxas específicamente saturadas poden causar estes efectos debilitantes para o cerebro⁽¹²²⁾.

Ademais de efectos nocivos directos sobre o hipotálamo, as dietas ricas en graxa tamén parecen perturbar a sinalización normal da saciedade do intestino. As dietas ricas en graxa poden estimular a sinalización inflamatoria mediante un aumento da permeabilidade das mucosas e receptores de tipo Toll en ratas que se fan hiperfáxicas e obesas, pero non en ratas resistentes.⁽¹²³⁾. Parece cada vez máis unha posibilidade clara de que os cambios na composición da microbiota intestinal a través da estimulación da resposta inmune innata, o inflammasoma, están na orixe da inflamación intestinal e finalmente sistémica e cerebral⁽¹²⁴^-¹²⁷⁾; e ver a revisión recente de Harris et al.⁽¹²⁸⁾. Como a microbiota pode ser transferida entre as persoas, a obesidade resultante e as enfermidades do fígado graxo poden ata ser considerada como unha enfermidade transmisible⁽¹²⁹⁾. A sensibilidade dos quimio e mecano-sensores aferentes vagais que se comunican co cerebro tamén se reduce en ratos e ratos obesos con dieta rica en graxas.⁽¹³⁰^-¹³⁵⁾.

Estas novas conclusións discutidas anteriormente suscitan moitas novas preguntas. É difícil crer que comer unha comida rica en graxa debería iniciar unha cascada de eventos que eventualmente conducen á obesidade, diabetes e demencia. Por que comer graxas macronutrientes que proporcionan enerxía valiosa e previr o fame ten consecuencias desadaptadas tan claras? É improbable que comer só un "froito prohibido" sexa un pecado nutricional, e queda por ver se os efectos agudos obtidos con manipulacións farmacolóxicas no cerebro imitan mecanismos fisiolóxicos reais. Ademais, non se sabe se estes efectos agudos ocorren en seres humanos. Se isto ocorre, o adormecemento da detección de nutrientes hipotálamos por comidas ricas en graxa podería ser adaptativo no pasado proporcionando un mecanismo para aproveitar raros momentos de abundancia nutricional.

Os efectos crónicos do consumo de graxa son máis difíciles de ignorar, aínda que parecen tan inadaptados como os efectos agudos. Por que o rato non evita os alimentos ricos en graxas que ao parecer o enferman? Que pasou coa "sabedoría do corpo"? Como é que os animais e o home evolucionaron elaborando a percepción do gusto e mecanismos de aprendizaxe rápida para evitar os alimentos tóxicos, pero son facilmente enganados pola graxa tóxica?

Medio ambiente moderno: menos oportunidade de queimar enerxía

Esta revisión centrouse case na súa totalidade na inxestión de enerxía, pero está claro que o ambiente moderno tamén afecta aos gastos enerxéticos de varias maneiras. Aínda que estamos empezando a comprender a neurobioloxía da inxestión de alimentos no mundo moderno, seguimos a ignorar case por completo sobre os controis neurobiolóxicos da actividade física e do exercicio e os procesos integradores que compoñen a regulación do equilibrio enerxético.⁽¹³⁶⁾. Unha razón pode ser que teñamos unha comprensión limitada da comunicación interorganal hormonal (ou neural). Aínda que sabemos moito sobre a sinalización do intestino-cerebro e do tecido adiposo-cerebro, non sabemos practicamente nada sobre a comunicación entre o músculo que exercita eo cerebro e outros órganos. Recentemente, descubriuse a hormona irisina derivada do músculo que parece inducir a doración do tecido adiposo branco⁽¹³⁷⁾. Será interesante ver se esta hormona tamén indica aos sistemas cerebrais que regulan o equilibrio enerxético.

Conclusións

Está claro que a unidade apetitiva e a inxestión de alimentos son afectadas por sinais internas do corpo e do ambiente, e estas últimas son explotadas pola industria alimentaria a través do novo campo de neuromarketing. Aínda que estas técnicas serían tan poderosas como para estimular a alimentación de alimentos saudables, non se fixo moito esforzo cara a este obxectivo. Os sinais ambientais que afectan á inxestión de alimentos interactúan case exclusivamente coas áreas cerebrais corticolímbicas implicadas na cognición, emoción, motivación e toma de decisións. Estes sistemas, aínda que modulados de xeito ascendente por sinais metabólicos, poden exercer un control superior e abrumador da regulación de inxestión de alimentos e equilibrio enerxético, como se demostra mediante a falta da necesidade nutricional. Non obstante, a maioría destas demostracións de control de arriba abaixo actúan só de forma aguda e son necesarios máis estudos a longo prazo para demostrar un impacto duradeiro no peso corporal. Finalmente, as vías neuronais que unen as funcións corticolímbicas coas estruturas hipotalámicas e do tronco cerebral implicadas no control da inxestión de alimentos e o equilibrio enerxético deben estar mellor definidas. Especificamente, as respectivas contribucións dos determinantes conscientes e subconscientes da acción comportamental e do control autonómico deberían investigarse aínda máis.

Grazas

Gustaríame agradecer a Katie Bailey a asistencia editorial e Christopher Morrison, Heike Münzberg e Brenda Richards por comentarios valiosos sobre un borrador anterior deste manuscrito. Este traballo foi apoiado polos subvencións dos Institutos Nacionais de Saúde DK047348 e DK0871082. O autor non declara ningún conflito de intereses.

References

1. SJ Guyenet e MW Schwartz (2012) Revisión clínica + #: regulación da inxestión de alimentos, balance enerxético e masa de graxa corporal: implicacións para a patoxénese e tratamento da obesidade. J Clin Endocrinol Metab 97, 745-755.

2. S Farooqi e S O'Rahilly (2006) Xenética da obesidade en humanos. Endocr Rev 27, 710-718.

3. C Bouchard (1995) Xenética da obesidade: actualización de marcadores moleculares. Int J Obes Relat Metab Disord 19, Suppl. 3, S10-S13.

4. JR Speakman (2008) Xéneros ahorradores para a obesidade, unha idea atractiva pero errada, e unha perspectiva alternativa: a hipótese do "xénero flotante". Int J Obes (Lond) 32, 1611 – 1617.

5. RB Harris (1990) Papel da teoría dos puntos fixados na regulación do peso corporal. FASEB J 4, 3310 – 3318.

6. KD Hall, SB Heymsfield, JW Kemnitz et al. (2012) Balance enerxético e os seus compoñentes: implicacións na regulación do peso corporal. Am J Clin Nutr 95, 989 – 994.

7. JR Speakman, DA Levitsky, DB Allison et al. (2011) Establecer puntos, establecer puntos e algúns modelos alternativos: opcións teóricas para entender como xenes e ambientes se combinan para regular a adiposidade corporal. Dis Model Mech 4, 733 – 745.

8. HJ Grill e JM Kaplan (2002) O eixo neuroanatómico para o control do balance enerxético. Neuroendocrinol frontal 23, 2-40.

9. HR Berthoud (2002) Varios sistemas neuronais que controlan a inxestión de alimentos e o peso corporal. Neurosci Biobehav Rev 26, 393 – 428.

10. HR Berthoud (2004) Mente contra metabolismo no control da inxestión de alimentos e no equilibrio enerxético. Physiol Behav 81, 781 – 793.

11. HR Berthoud & C Morrison (2008) O cerebro, o apetito e a obesidade. Annu Rev Psychol 59, 55-92.

12. HR Berthoud (2011) Unidades metabólicas e hedónicas no control neural do apetito: quen é o xefe? Curr Opin Neurobiol 21, 888 – 896.

13. SC Jones, N Mannino e J Green (2010) "Como min, quéreme, cómeme, cómeme": comunicacións de mercadotecnia para a creación de relacións en revistas infantís. Public Health Nutr 13, 2111-2118.

14. DA Levitsky e CR Pacanowski (2011) O libre albedrío e a epidemia de obesidade. Saúde pública Nutr 19, 1-16.

15. T Effertz e AC Wilcke (2011) ¿Os anuncios de televisión para alimentos dirixiranse aos nenos de Alemaña? Saúde pública Nutr 14, 1-8.

16. LM Powell, G Szczypka e FJ Chaloupka (2010) Tendencias na exposición a anuncios televisivos de alimentos entre nenos e adolescentes nos Estados Unidos. Arch Pediatr Adolesc Med 164, 794-802.

17. M Mink, A Evans, CG Moore et al. (2010) Desequilibrio nutricional avalado por anuncios de alimentos televisados. J Am Diet Assoc 110, 904 – 910.

18. S Pettigrew, M Roberts, K Chapman et al. (2012) O uso de temas negativos na publicidade alimentaria televisiva. Apetito 58, 496-503.

19. EJ Boyland, JA Harrold, TC Kirkham et al. (2012) Técnicas persuasivas utilizadas nos anuncios televisivos para comercializar alimentos a nenos do Reino Unido. Apetito 58, 658-664.

20. L Hebden, L King & B Kelly (2011) Art of persuasion: an analysis of techniques used to market food to children. J Paediatr Health Health 47, 776-782.

21. SE Speers, JL Harris e MB Schwartz (2011) Exposición infantil e adolescente á aparición de marcas de alimentos e bebidas durante a programación televisiva en horario estelar. Am J Prev Med 41, 291-296.

22. SM de Droog, PM Valkenburg e M Buijzen (2011) Usando personaxes de marca para promover o gusto dos nenos e solicitudes de compra de froita. J Health Commun 16, 79-89.

23. N Corsini, A Slater, A Harrison et al. (2011) As recompensas pódense utilizar de xeito eficaz coa exposición repetida para aumentar o gusto das hortalizas en nenos de 10 anos. Saúde pública Nutr 4, 6 – 7.

24. HP Weingarten (1983) As pancartas condicionadas levan a alimentación en ratos asentados: un papel para aprender na iniciación das comidas. Ciencia 220, 431 – 433.

25. GD Petrovich, B Setlow, PC Holland et al. (2002) O circuíto amygdalo-hipotalámico permite avaliar a sabedoría e promover a alimentación. J Neurosci 22, 8748 – 8753.

26. GD Petrovich, PC Holland e M Gallagher (2005) As vías amigdalares e prefrontais ao hipotálamo lateral actívanse mediante un indicador aprendido que estimula a alimentación. J Neurosci 25, 8295-8302.

27. GD Petrovich, CA Ross, PC Holland et al. (2007) A cortiza prefrontal medial é necesaria para un estímulo contextual apetitivo condicionado para promover a alimentación en ratas saturadas. J Neurosci 27, 6436 – 6441.

28. H Zheng, LM Patterson e HR Berthoud (2007) É necesaria a sinalización de orexina na área tegmental ventral para o apetito rico en graxa inducido pola estimulación opioide do núcleo accumbens. J Neurosci 27, 11075-11082.

29. WB Liedtke, MJ McKinley, LL Walker et al. (2011) Relación de xenes de adicción a cambios de xenes hipotalámicos que serven xénese e gratificación dun instinto clásico, o apetito de sodio. Proc Natl Acad Sci EUA 108, 12509 – 12514.

30. G Aston-Jones, RJ Smith, GC Sartor et al. (2010) Neuronas laterais hipotálamas de orexina / hipocretina: un papel na procura de recompensas e na adicción. Resonancia cerebral 1314, 74 – 90.

31. BJ Rolls, ET Rolls, EA Rowe et al. (1981) Satisfacción específica sensorial no home. Physiol Behav 27, 137 – 142.

32. ET Rolls, ZJ Sienkiewicz e S Yaxley (1989) A fame modula as respostas aos estímulos gustativos de neuronas individuais na cortiza orbitofrontal caudolateral do mono macaco. Eur J Neurosci 1, 53-60.

33. A Parra-Covarrubias, I Rivera-Rodriguez & A Almaraz-Ugalde (1971) Fase cefálica da secreción de insulina en adolescentes obesos. Diabetes 20, 800-802.

34. TL Powley (1977) A síndrome hipotalámico ventromedial, a saciedade e unha hipótese de fase cefálica. Psychol Rev 84, 89 – 126.

35. MF Dallman, N Pecoraro, SF Akana et al. (2003) Estrés crónico e obesidade: unha nova visión do "alimento de confort". Proc Natl Acad Sci EUA 100, 11696 – 11701.

36. KC Berridge, CY Ho, JM Richard et al. (2010) O cerebro tentado come: circuítos de pracer e desexo na obesidade e trastornos da alimentación. Resonancia cerebral 1350, 43 – 64.

37. KC Berridge (2007) O debate sobre o papel da dopamina na recompensa: o caso de incentivos. Psicofarmacoloxía (Berl) 191, 391-431.

38. DA Highfield, AN Mead, JW Grimm et al. (2002) Restauración da procura de cocaína en ratos 129X1 / SvJ: efectos do cebador, cocaína e privación de alimentos. Psicofarmacoloxía (Berl) 161, 417 – 424.

39. KD Carr (2007) Restrición crónica de alimentos: efectos que aumentan a recompensa de drogas e a sinalización das células estriadas Physiol Behav 91, 459 – 472.

40. HR Berthoud (2007) Interaccións entre o cerebro 'cognitivo' e 'metabólico' no control da inxestión de alimentos. Physiol Behav 91, 486 – 498.

41. BJ Rolls (2003) A superestrutura de América: o tamaño das porcións ea epidemia de obesidade. Nutr Today 38, 42 – 53.

42. DA Levitsky & T Youn (2004) Canto máis comida se serve aos mozos, máis comen en exceso. J Nutr 134, 2546-2549.

43. B Wansink e J Kim (2005) Palomitas malas en grandes cubos: o tamaño das porcións pode influír tanto na inxestión como no gusto. J Nutr Educ Comportamento 37, 242-245.

44. B Wansink, K van Ittersum e JE Painter (2006) Ilusións de xeados cuncas, culleres e tamaños de porción autoservidos. Am J Prev Med 31, 240-243.

45. B Wansink e CR Payne (2008) Comportamento alimentario e obesidade en bufés chineses. Obesidade (Silver Spring) 16, 1957-1960.

46. BJ Rolls, LS Roe e JS Meengs (2006) As maiores porcións provocan un aumento sostido da inxestión de enerxía ao longo de 2 días. J Am Diet Assoc 106, 543-549.

47. A Sclafani & D Springer (1976) Obesidade dietética en ratas adultas: similitudes cos síndromes de obesidade humana e hipotalámica. Fisiol Comportamento 17, 461-471.

48. MG Tordoff (2002) Obesidade por elección: a poderosa influencia da dispoñibilidade de nutrientes na inxestión de nutrientes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282, R1536 – R1539.

49. GD Petrovich e M Gallagher (2003) Subsistemas de amígdala e control do comportamento alimentario por pistas aprendidas. Ann NY Acad Sci 985, 251-262.

50. IE de Araujo, AJ Oliveira-Maia, TD Sotnikova et al. (2008) Recompensa de alimentos en ausencia de sinalización do receptor do gusto. Neurón 57, 930 – 941.

51. HR Berthoud, NR Lenard e AC Shin (2011) Recompensa alimentaria, hiperfagia e obesidade. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300, R1266 – R1277.

52. HJ Grill & R Norgren (1978) A proba de reactividade do gusto. I. Respostas miméticas a estímulos gustativos en ratas neuroloxicamente normais. Brain Res 143, 263-279.

53. JE Steiner (1973) A resposta gustofacial: observacións sobre recén nacidos normais e anancefálicos. Bethesda, MD: Departamento de saúde, educación e benestar dos Estados Unidos.

54. KC Berridge (2000) Medindo o impacto hedónico en animais e bebés: microestructura de patróns de reactividade de gusto afectivo. Neurosci Biobehav Rev 24, 173 – 198.

55. KC Berridge e ML Kringelbach (2008) Neurociencia afectiva do pracer: recompensa en humanos e animais. Psicofarmacoloxía (Berl) 199, 457-480.

56. JV Verhagen (2006) As bases neurocognitivas da percepción alimentaria multimodal humana: a conciencia. Brain Res Brain Res Rev 53, 271 – 286.

57. ET Rolls, JV Verhagen e M Kadohisa (2003) Representacións da textura dos alimentos no córtex orbitofrontal dos primates: neuronas que responden á viscosidade, granulosa e capsaicina. J Neurofisiol 90, 3711–3724.

58. Rollos ET (2000) A cortiza orbitofrontal e recompensa. Cereb Cortex 10, 284 – 294.

59. DM Small, M Jones-Gotman, RJ Zatorre et al. (1997) Un papel para o lóbulo temporal anterior dereito no recoñecemento da calidade do sabor. J Neurosci 17, 5136 – 5142.

60. DM Small, DH Zald, M Jones-Gotman et al. (1999) Áreas gustativas corticais humanas: revisión de datos de neuroimagen funcional. Neuroreport. 10, 7 – 14.

61. IE de Araujo, ML Kringelbach, ET Rolls et al. (2003) Representación do gusto umami no cerebro humano. J Neurophysiol 90, 313 – 319.

62. IE de Araujo, ET Rolls, ML Kringelbach et al. (2003) Converxencia olfativa do gusto e representación do gusto do sabor no cerebro humano. Eur J Neurosci 18, 2059 – 2068.

63. ML Kringelbach (2004) Alimentos para o pensamento: experiencia hedónica máis aló da homeostase no cerebro humano. Neurociencia 126, 807 – 819.

64. KC Berridge, TE Robinson e JW Aldridge (2009) Diseccionando compoñentes da recompensa: "gustar", "querer" e aprender. Curr Opin Pharmacol 9, 65-73.

65. W Schultz, P Dayan e PR Montague (1997) Un substrato neuronal de predición e recompensa. Ciencia 275, 1593-1599.

66. RM Carelli (2002) O núcleo accumbens e recompensa: investigacións neurofisiolóxicas nos animais que se comportan. Behav Cogn Neurosci Rev 1, 281-296.

67. L Hernandez e BG Hoebel (1988) A alimentación e a estimulación hipotalámica aumentan a rotación de dopamina nos accumbens. Fisiol Behav 44, 599-606.

68. A Hajnal, GP Smith & R Norgren (2004) A estimulación oral da sacarosa aumenta a dopamina accumbens na rata. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R31 – R37.

69. GP Smith (2004) A dopamina Accumbens media no efecto gratificante da estimulación orosensorial por sacarosa. Apetito 43, 11-3.

70. TR Stratford e AE Kelley (1999) Evidencia dunha relación funcional entre a cuncha do núcleo accumbens e o hipotálamo lateral que serven para controlar o comportamento alimentario. J Neurosci 19, 11040-11048.

71. GC Harris, M Wimmer e G Aston-Jones (2005) Un papel para as neuronas de orexina hipotalámica lateral na procura de recompensas. Natureza 437, 556-559.

72. C Peyron, DK Tighe, AN van den Pol et al. (1998) As neuronas que conteñen hipocretina (orexina) proxéctanse a múltiples sistemas neuronais. J Neurosci 18, 9996 – 10015.

73. T Nakamura, K Uramura, T Nambu et al. (2000) A hiperlocomoción e estereotipia inducidas pola orxina están mediadas polo sistema dopaminérgico. Resonancia cerebral 873, 181 – 187.

74. TM Korotkova, OA Sergeeva, KS Eriksson et al. (2003) Excitación de neuronas dopaminérxicas e non filamentosas da área tegmental ventral por orexinas / hipocretinas. J Neurosci 23, 7 – 11.

75. TA Hare, J O'Doherty, CF Camerer et al. (2008) Disociando o papel da córtex orbitofrontal e do estriado no cálculo dos valores dos obxectivos e dos erros de predición. J Neurosci 28, 5623-5630.

76. CS Soon, M Brass, HJ Heinze et al. (2008) Determinantes inconscientes das decisións libres no cerebro humano. Nat Neurosci 11, 543 – 545.

77. A Bechara, H Damasio, D Tranel et al. (1997) Decidir vantaxosa antes de coñecer a estratexia vantaxosa. Ciencia 275, 1293 – 1295.

78. KM Hurley, H Herbert, MM Moga et al. (1991) Proxeccións eferentes do córtex infralímbico da rata. J Comp Neurol 308, 249 – 276.

79. HT Ghashghaei e H Barbas (2001) Interacción neuronal entre o cerebro anterior basal e as cortexas prefrontais funcionalmente distintas no mono rhesus. Neurociencia 103, 593-614.

80. M Tettamanti, E Rognoni, R Cafiero et al. (2012) Distintas vías de acoplamento neural para diferentes emocións básicas. Neuroimaxe 59, 1804 – 1817.

81. MJ Westerhaus e AD Loewy (2001) Representación central do sistema nervioso simpático na cortiza cerebral. Brain Res 903, 117-127.

82. ND Volkow e RA Wise (2005) Como pode a dependencia de drogas axudarnos a comprender a obesidade? Nat Neurosci 8, 555-560.

83. ND Volkow, GJ Wang, JS Fowler et al. (2008) Circuitos neuronais superpuestos en adicción e obesidade: evidencia de patoloxía de sistemas. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363, 3191-3200.

84. ML Pelchat (2002) De escravitude humana: desexo de alimentos, obsesión, compulsión e adicción. Physiol Behav 76, 347 – 352.

85. AS Levine, CM Kotz e BA Gosnell (2003) Azucres: aspectos hedónicos, neuroregulación e balance enerxético. Am J Clin Nutr 78, 834S – 842S.

86. AE Kelley e KC Berridge (2002) A neurociencia das recompensas naturais: relevancia para as drogas adictivas. J Neurosci 22, 3306-3311.

87. PS Grigson (2002) Como drogas para o chocolate: recompensas separadas moduladas por mecanismos comúns? Physiol Behav 76, 389 – 395.

88. A Del Parigi, K Chen, AD Salbe et al. (2003) ¿Somos adictos á comida? Obes Res 11, 493 – 495.

89. RL Corwin e PS Grigson (2009) Descrición xeral do simposio - Adicción á comida: feito ou ficción? J Nutr 139, 617-619.

90. PJ Rogers e HJ Smit (2000) Anhelo alimentario e "adicción" á comida: unha revisión crítica da evidencia desde unha perspectiva biopsicosocial. Pharmacol Biochem Comportamento 66, 3-14.

91. C Davis e JC Carter (2009) Comida excesiva compulsiva como trastorno de adicción. Unha revisión da teoría e da evidencia. Apetito 53, 1-8.

92. DH Epstein e Y Shaham (2010) Ratos comedores de queixos e a cuestión da adicción á comida. Nat Neurosci 13, 529-531.

93. SH Ahmed, PJ Kenny, GF Koob et al. (2002) Evidencias neurobiolóxicas da alostase hedónica asociada a un uso intensivo de cocaína. Nat Neurosci 5, 625 – 626.

94. A Markou & GF Koob (1991) Anhedonia postcocaína. Un modelo animal de retirada de cocaína. Neuropsicofarmacoloxía 4, 17-26.

95. SJ Russo, DM Dietz, D Dumitriu et al. (2010) A sinapsis adicta: mecanismos de plasticidade sináptica e estrutural no núcleo accumbens. Tendencias Neurosci 33, 267 – 276.

96. SE Hyman, RC Malenka e EJ Nestler (2006) Mecanismos neuronais de adicción: o papel da aprendizaxe e da memoria relacionados coa recompensa. Annu Rev Neurosci 29, 565-598.

97. GF Koob & M Le Moal (2005) Plasticidade da recompensa neurocircuita e o "lado escuro" da adicción ás drogas. Nat Neurosci 8, 1442-1444.

98. GF Koob & M Le Moal (2008) A adicción e o sistema antirretro cerebral. Annu Rev Psychol 59, 29-53.

99. NM Avena, P Rada e BG Hoebel (2008) Evidencia da adicción ao azucre: efectos comportamentais e neuroquímicos da inxestión excesiva de azucre intermitente. Neurosci Biobehav Rev 32, 20-39.

100. NT Bello, KL Sweigart, JM Lakoski et al. (2003) A alimentación restrinxida con acceso a sacarosa programada resulta nunha regulación ascendente do transportista de dopamina de rata. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284, R1260 – R1268.

101. NT Bello, LR Lucas e A Hajnal (2002) O acceso repetido á sacarosa inflúe na densidade do receptor de dopamina D2 no estriado. Neuroreport 13, 1575-1578.

102. P Cottone, V Sabino, L Steardo et al. (2008) O acceso intermitente a alimentos preferidos reduce a eficacia reforzante do chow en ratas. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295, R1066 – R1076.

103. PM Johnson & PJ Kenny (2010) Os receptores de dopamina D2 na disfunción de recompensa similar á adicción e na alimentación compulsiva en ratas obesas. Nat Neurosci 13, 635-641.

104. JW Dalley, TD Fryer, L Brichard et al. (2007) Nucleus accumbens Os receptores D2 / 3 predicen a impulsividade de trazos e o reforzo de cocaína. Ciencia 315, 1267 – 1270.

105. GJ Wang, ND Volkow, PK Thanos et al. (2004) Semellanza entre a obesidade ea drogodependencia, avaliada pola imaxe neurofuncional: unha revisión do concepto. J Addict Dis 23, 39 – 53.

106. MM Boggiano, PC Chandler, JB Viana et al. (2005) As dietas combinadas e o estrés provocan respostas esaxeradas aos opioides nas ratas de compulsión. Behav Neurosci 119, 1207 – 1214.

107. RL Corwin (2006) Ratos atrozados: un modelo de comportamento excesivo intermitente? Apetito 46, 11-5.

108. NC Liang, A Hajnal & R Norgren (2006) A inxestión de aceite de millo aumenta a dopamina accumbens na rata. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R1236 – R1239.

109. CT De Souza, EP Araujo, S Bordin et al. (2005) O consumo dunha dieta rica en graxa activa unha resposta proinflamatoria e induce resistencia á insulina no hipotálamo. Endocrinoloxía 146, 4192 – 4199.

110. M Milanski, G Degasperi, A Coope et al. (2009) Os ácidos graxos saturados producen unha resposta inflamatoria predominantemente a través da activación da sinalización TLR4 no hipotálamo: implicacións na patoxénese da obesidade. J Neurosci 29, 359 – 370.

111. M Milanski, AP Arruda, A Coope et al. (2012) A inhibición da inflamación hipotalámica inverte a resistencia á insulina inducida pola dieta no fígado. Diabetes 61, 1455 – 1462.

112. AP Arruda, M Milanski, A Coope et al. (2011) A inflamación hipotalámica de baixo grao provoca unha termogênese defectuosa, resistencia á insulina e alteración da secreción de insulina. Endocrinoloxía 152, 1314 – 1326.

113. VC Calegari, AS Torsoni, EC Vanzela et al. (2011) A inflamación do hipotálamo leva á función de islotes pancreáticos defectuosos. J Biol Chem 286, 12870 – 12880.

114. DJ Clegg, K Gotoh, C Kemp et al. (2011) O consumo dunha dieta rica en graxas induce unha resistencia central á insulina independente da adiposidade. Physiol Behav 103, 10 – 16.

115. SC Benoit, CJ Kemp, CF Elias et al. (2009) O ácido palmítico media a resistencia á insulina hipotalámica alterando a localización subcelular de PKC-theta en roedores. J Clin Invest 119, 2577 – 2589.

116. KK Ryan, SC Woods e RJ Seeley (2012) Mecanismos do sistema nervioso central que relacionan o consumo de dietas ricas en graxa e apetecibles coa defensa dunha maior adiposidade. Cell Metab 15, 137-149.

117. JP Thaler, CX Yi, EA Schur et al. (2012) A obesidade está asociada a lesións hipotalámicas en roedores e seres humanos. J Clin Invest 122, 153 – 162.

118. X Zhang, G Zhang, H Zhang et al. (2008) O hipotálamo IKKbeta / NF-kappaB e o estrés ER ligan a gobernanza coa desequilibrio enerxético e a obesidade. Celular 135, 61 – 73.

119. KA Posey, DJ Clegg, RL Printz et al. (2009) Acumulación de lípidos proinflamatorios hipotalámicos, inflamación e resistencia á insulina en ratos alimentados cunha dieta rica en graxas. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E1003 – E1012.

120. E Rother, R Kuschewski, MA Alcazar et al. (2012) Activación hipotalámica JNK1 e IKKbeta e alteración do metabolismo precoz posnatal de glicosa despois da alimentación perinatal materna de graxa elevada. Endocrinoloxía 153, 770 – 781.

121. DE Cintra, ER Ropelle, JC Moraes et al. . (2012) Os ácidos graxos insaturados invaden a inflamación hipotalámica inducida pola dieta na obesidade. PLoS ONE 7, e30571.

122. S Gupta, AG Knight, JN Keller et al. (2012) Os ácidos graxos saturados de cadea longa activan a sinalización inflamatoria nos astrocitos. J Neurochem 120, 1060 – 71.

123. CB de La Serre, CL Ellis, J Lee et al. (2010) A propensión á obesidade inducida por graxas con alto contido de graxa nas ratas está asociada a cambios na microbiota intestinal e na inflamación do intestino. Am Physiol Gastrointest Physiol 299, G440 – G448.

124. N Mohammed, L Tang, A Jahangiri et al. (2012) Niveis elevados de IgG contra antígenos bacterianos específicos en pacientes obesos con diabetes e en ratos con obesidade e intolerancia á glicosa inducida por dieta. Metabolismo. Publicación antes da impresión.

125. YY Lam, CW Ha, CR Campbell et al. . (2012) Aumento da permeabilidade intestinal e do cambio de microbiota asociados á inflamación graxa mesentérica e á disfunción metabólica en ratones obesos inducidos pola dieta. PLoS ONE 7, e34233.

126. J Henao-Mejia, E Elinav, C Jin et al. (2012) A disbiose mediada por inflamomasa regula a progresión da NAFLD ea obesidade. Natureza 482, 179 – 185.

127. E Elinav, T Strowig, AL Kau et al. (2011) O inflammasoma NLRP6 regula a ecoloxía microbiana do colon e o risco de colite. Celular 145, 745 – 757.

128. K Harris, A Kassis, G Major et al. (2012) ¿A microbiota intestinal é un novo factor que contribúe á obesidade e ás súas desordes metabólicas? J Obes 2012, 879151.

129. M Vijay-Kumar e AT Gewirtz (2012) É transmisible a predisposición a NAFLD e obesidade? Cell Metab 15, 419-420.

130. G Paulino, Serre C Barbier de la, TA Knotts et al. (2009) Aumento da expresión de receptores para factores orexigénicos no ganglio nodoso de ratas obesas inducidas pola dieta. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E898 – E903.

131. G de Lartigue, Serre C Barbier de la, E Espero et al. (2011) A obesidade inducida pola dieta leva ao desenvolvemento da resistencia á leptina nas neuronas aferentes vagais. Am J Physiol Endocrinol Metab 301, E187 – E195.

132. MJ Donovan, G Paulino e HE Raybould (2009) A activación das neuronas do cerebro traseiro en resposta ao lípido gastrointestinal está atenuada por dietas ricas en graxa e alta enerxía en ratos propensos á obesidade inducida pola dieta. Brain Res 1248, 136-140.

133. W Nefti, C Chaumontet, G Fromentin et al. (2009) Unha dieta rica en graxas atenúa a resposta central ás sinais de saciamento dentro das comidas e modifica a expresión do receptor das afluencias vagais nos ratos. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296, R1681 – R1686.

134. S Kentish, H Li, LK Philp, TA O'Donnell et al. (2012) Adaptación inducida pola dieta da función aferente vagal. J Physiol 590, 209-221.

135. DM Daly, SJ Park, WC Valinsky et al. (2011) Insuficiencia intestinal aferente da saciedade do sinalización e excitabilidade aferente vagal na dieta inducida pola obesidade no rato. J Physiol 589, 2857 – 2870.

136. T Garland Jr, H Schutz, MA Chappell et al. (2011) O control biolóxico do exercicio voluntario, actividade física espontánea e gasto enerxético diario en relación coa obesidade: perspectivas humanas e de roedores. J Exp Biol 214, 206 – 229.

137. P Bostrom, J Wu, deputado Jedrychowski et al. (2012) Unha myokina dependente da alfa-PGC1 que dirixe o desenvolvemento semellante á graxa branca e á termogénesis. Natureza 481, 463 – 468.