O sistema opioide e a inxestión de alimentos: mecanismos homeostáticos e hédónicos (2012)

Abstracto

Os opioides son importantes nos procesos de recompensa que conducen a comportamentos adictivos como a autoadministración de opioides e outras drogas de abuso incluíndo nicotina e alcol. Os opioides tamén están implicados nunha rede neuronal amplamente distribuída que regula o comportamento alimentario, afectando tanto a mecanismos homeostáticos como hedonicos. Neste sentido, os opioides están especialmente implicados na modulación de alimentos altamente agradables e os antagonistas dos opioides atenúan tanto a toma de drogas viciadas como o apetito por alimentos saborosos. Así, a ansia de alimentos saborosos podería considerarse como unha forma de dependencia relacionada cos opioides. Hai tres familias principais de receptores de opioides (µ, ĸ e δ) das cales os receptores µ están máis fortemente implicados na recompensa. A administración de µ-agonistas selectivos no NAcc de roedores induce a alimentación incluso en animais saciados, mentres que a administración de µ-antagonistas reduce a inxestión de alimentos. Os estudos farmacolóxicos tamén suxiren un papel para os receptores de opioides ĸ e δ. Os datos preliminares dos modelos eliminatorios transxénicos suxiren que os ratos que carecen dalgúns destes receptores son resistentes á obesidade inducida pola dieta con graxas altas.

introdución

Os opioides usáronse como analxésicos durante séculos e o uso do opio como axente tranquilizante ten polo menos unha historia de 5,000 anos. Nas 1970s descubriuse que os animais sintetizaron opioides endóxenos [1]. Os péptidos opioides endóxenos inclúen endorfinas, encefalinas, dinorfinas e endomorfinas e actúan a través de tres receptores diferentes, receptor µ-, δ- e ĸ-opioides (MOR, DOR e KOR), que son membros dunha superfamilia de acoplamiento á proteína G. receptores. A β-endorfina exprésase en células do núcleo arqueado do hipotálamo e no tronco cerebral. Actúa vía MOR e inflúe no apetito así como no comportamento sexual. A encefalina está moi distribuída por todo o cerebro e actúa a través de MOR e DOR. A dinorfina actúa vía KOR e atópase na medular e en moitas partes do cerebro, incluído o hipotálamo [1].

Comer non é un comportamento sinxelo e estereotipado. Precisa que un sistema nervioso central e periférico debe realizar un conxunto de tarefas para coordinar a iniciación dun episodio de comida, a adquisición de alimentos, o consumo da comida procurada e a finalización da comida [2]. A maioría destas tarefas son comportamentos aprendidos despois do destete. Por conseguinte, agora existe o recoñecemento universal de que o SNC no seu conxunto, máis que un centro exclusivo, é dicir, o hipotálamo, participa no control do comportamento alimentario. Entre o gran número de accións biolóxicas, recoñeceuse que o sistema opioide desempeñou un papel importante nos procesos de recompensa neural que conducen a comportamentos adictivos como a autoadministración de agonistas opioides directamente e doutras drogas de abuso como a nicotina e o alcol. Moitas das estruturas neuronais implicadas no comportamento adictivo tamén están implicadas na recompensa dos alimentos. Os antagonistas dos receptores opioides atenúan tanto a toma de drogas viciables como o apetito por alimentos saborosos. Os datos recollidos nos últimos anos demostraron que os antagonistas de opioides, como a naloxona ou a naltrexona, diminúen a inxestión de alimentos saborosos, mentres que os agonistas dos receptores de opioides, como a morfina ou os análogos da encefalina sintética, aumentan o consumo de alimentos. A administración aguda de morfina e outros medicamentos agonistas opioides xerais aumenta a inxestión de alimentos e o aumento de peso de xeito reversible á naloxona. En contraste, o tratamento crónico con morfina reduce o consumo de alimentos e o peso corporal. En particular, a administración crónica de morfina levou a un patrón de alimentación desregulado, mentres que a inxección dalgúns destes agonistas no núcleo acumbens levou a un aumento maior na alimentación dunha dieta rica en graxa en comparación con dietas con pouca graxa ou dietas ricas en carbohidratos. A expresión de MOR e a ligazón preproenkephalina aumentouse no núcleo accumbens, córtex prefrontal e hipotálamo de ratos de presas que consumían a dieta rica en graxas. En conxunto, estes datos implican unha forte interrelación entre as vías opiáceas, a homeostase do peso corporal e a inxestión de nutrientes, especialmente os que resultan gratificantes [3]. Esta interrelación levou ao concepto de que unha disfunción do cerebro opioidérxico pode ter un papel na fisiopatoloxía da obesidade e outros estados da enfermidade asociados ao peso corporal alterado.

Esta revisión centrarase no papel farmacolóxico e endóxeno dos receptores de opioides no equilibrio enerxético e no mecanismo que media as súas accións (fig. 1). Ademais, resumiremos os estudos clínicos recentes que demostraron resultados prometedores en pacientes obesos. Comprender o papel e os mecanismos precisos dos receptores de opioides pode levar á identificación de novos obxectivos potenciais dirixidos a vías hedonicas específicas tanto en roedores como en humanos.

Receptores de opioides e alimentación: accións homeostáticas e hedónicas

Os receptores de opioides están amplamente distribuídos por todo o sistema nervioso central e sitúanse en varias áreas cerebrais relacionadas coa regulación da homeostase enerxética. O papel dos receptores de opioides no equilibrio enerxético demostrouse hai varias décadas (revisado en [1,4]). O primeiro informe que demostra que o bloqueo de receptores de opioides diminúe a inxestión de alimentos usada a naloxona, un antagonista xeral dos receptores de opioides [5]. Desde entón, numerosos estudos estableceron que a administración tanto sistémica como intracerebroventricular de antagonistas do receptor opioide xeral reduce a inxestión de alimentos e o peso corporal nos modelos de roedores, incluído Zucker xeneticamente obeso e ratas obesas inducidas pola dieta [6,7,8,9,10]. Así, os agonistas dos receptores de opioides aumentan a inxestión de alimentos [11]. Ademais, o MOR O xene, particularmente os xenotipos de rs1799971 no exón 1 e rs514980 e rs7773995 no intron 1, foron asociados positivamente ao IMC e á obesidade [12].

Aínda que non se entende claramente o mecanismo molecular preciso polo que os opioides diminúen a inxestión de alimentos, os sistemas opioides centrais e melanocortina están interaccionando. As melanocortinas son unha familia de proteínas que reducen o apetito e o seu precursor, nomeado pro-opiomelanocortina (POMC), codifica tanto a hormona estimulante dos alfa-melanocitos que diminúe o consumo de alimentos como a beta-endorfina que inflúen, entre outras cousas, no estado de ánimo e na inxesta de alimentos.. Curiosamente, as neuronas POMC expresan moros postsinápticos que son sensibles a agonistas selectivos que hiperpolarizan as neuronas POMC e inhiben o potencial disparo de acción. Ademais, a activación dos tres subtipos de receptores opioides, presentes nos terminais GABAergic, inhibe as neuronas POMC presinápticas. Estes efectos post-presinápticos dos agonistas opioides, xunto co feito de que as neuronas POMC sintetizan e liberan un opioide endóxeno, exemplifican a importante interrelación entre ambos sistemas e levaron á avaliación da natureza desta interacción [13]. Para diminuír o consumo de alimentos, as melanocortinas actúan principalmente a través de dous receptores, o receptor da melanocortina 3 e 4 (MC3R e MC4R). A estimulación da inxestión de alimentos inducida por péptido relacionado con agouti (AgRP), un antagonista endóxeno de MC3R e MC4R redúcese polo tratamento con naloxona [14,15]. Os receptores opioides responsables desta interacción parecen ser o MOR e a KOR, xa que o bloqueo de ambos os receptores suprimiu a inxestión de alimentos inducida por AgRP [16]. Non obstante, o bloqueo de cada receptor opioide por separado non modificou a acción orexixenica de AgRP [16]. A estreita interacción entre o sistema opioide e a melanocortina foi corroborada aínda máis pola observación do efecto orexixenico da beta-endorfina (ligando MOR) sendo borrado por un agonista para MC3R e MC4R [17]. Así, o tratamento cun antagonista selectivo de MOR suprimiu a acción orexixenica dun antagonista MC3R / MC4R [17].

Outro dos mediadores centrais do comportamento da alimentación e do equilibrio enerxético é o neuropéptido Y (NPY). NPY e AgRP están co-localizados no núcleo arco hipotálamo, e ambos os neuropéptidos son potentes factores orexixenicos. Hai varios informes que demostran que o efecto orexixénico do NPY depende do sistema opioide. Por exemplo, a administración central e periférica de naloxona diminúe o comportamento de alimentación inducido por NPY [18,19,20,21]. Os receptores de opioides máis importantes que mediaron as accións de NPY son MOR e KOR, como se demostra no feito de que norBIN (antagonista de KOR) e β-FNA (antagonista MOR) foron eficientes na alimentación inducida por NPY, mentres que o naltrindol (antagonista de DOR). non modificar efectos NPY [18].

A orixe A é outro neuropéptido orexixénico situado no hipotálamo lateral. Diferentes informes indicaron que o comportamento da alimentación inducida pola orexina está modulado polos opioides. A inxección hipotalámica de orexina aumentou a expresión do xen enkephalin na área tegmental ventral, o núcleo paraventricular e o núcleo central do amígdale, o que suxire unha implicación no seu efecto orexixenico [22]. De acordo con isto, a naltrexona borrou a acción orexixenica da orexina A [23]. Curiosamente, a naltrexona tamén bloqueou os efectos da orexina A cando se administrou directamente no núcleo acumbens, o que indica que a orexina debe actuar a través de áreas relacionadas coas propiedades gratificantes dos alimentos para estimular o comportamento da alimentación [23]. En contraposición, os opioides non están mediando os efectos orexixenicos da hormona concentradora da melanina, outro neuropéptido situado no hipotálamo lateral [24]. Outro achado importante foi que a estimulación da elevada inxestión de graxa inducida pola administración de DAMGO, un agonista de MOR, no núcleo accumbens requiriu unha sinalización inactiva de orexina na zona tegmental ventral [25], suxerindo que a interacción entre o sistema opioide e a oróxina modula as vías homeostáticas e hedonicas.

Ademais da regulación da inxestión de alimentos por sinais homeostáticos, os opioides desempeñan un papel importante nos aspectos hedonicos dos mecanismos alimentarios e de recompensa, modulando tanto a palatabilidade das solucións aromatizadas como dos alimentos. [26,27,28]. A adquisición de alimentación hedonica implica a activación da vía dopamina mesolímbica, a proxección dopaminérxica desde a área tegmental ventral ata o núcleo accumbens, que é probablemente o mediador máis importante do circuíto de recompensas dos alimentos. Os opioides endóxenos regulan a vía da dopamina mesolímbica tanto nos niveis da área tegmental ventral coma no núcleo accumbens [29]. Así, a maioría dos estudos realizáronse inxectando agonistas / antagonistas do receptor opioide nestas dúas rexións da vía dopamina mesolímbica. Algúns informes suxiren que os efectos dos opioides sobre as propiedades gratificantes dos alimentos son máis potentes que os seus efectos sobre a regulación dos sinais homeostáticos. Neste sentido, a naloxona suprime a inxestión dunha solución de sacarosa con maior eficacia que a inxestión de auga [30] e bloquea a preferencia por unha solución de sacarina [31]. Tamén se observou unha diminución similar na preferencia pola sacarosa despois do tratamento con naltrexona [32]. En contraste, a administración de DAMGO, un agonista de MOR, no núcleo accumbens aumenta a inxestión de sacarina [33A inxección de DAMGO na zona tegmental ventral tamén orixina unha resposta de alimentación en animais completamente saciados [34]. Os opioides tamén modulan a preferencia por algunhas dietas específicas en comparación coa dieta de chow, como demostra o feito de que o tratamento de roedores con naltrexona reduce notablemente a inxestión de sacarosa [35]. Non obstante, outros laboratorios non demostraron a interacción entre os opioides e a preferencia dos alimentos [36,37] ou a adquisición dunha preferencia de lugar asociada á sacarosa [38]. Ademais, o antagonista do receptor opioide naltrexona non modificou a alimentación inducida por ghrelin na vía de recompensa mesolímbica [39]. O Ghrelin, unha hormona peptídica derivada do estómago que aumenta a inxestión de alimentos, actúa a través do receptor da ghrelin e está altamente expresado dentro do hipotálamo, pero tamén en diferentes áreas do sistema de dopamina mesolímbica. Así, a grelina estimula o comportamento da alimentación cando se inxecta na área tegmental ventral ou no núcleo accumbens [39,40]. Non obstante, o pretratamento con naltrexona na área tegmental ventral ou o núcleo accumbens non marcou a acción orexixenica da grelina [39]. Tpolo tanto, estes descubrimentos suxiren que o sistema de opioides non é esencial para as accións da grelina sobre as propiedades gratificantes dos alimentos, aínda que os futuros estudos que avalían efectos en hotspots hedonicos específicos no cerebro son necesarios antes de que se poidan chegar a conclusións máis firmes.

Unha cuestión importante que debe ser abordada é o feito de que a maioría dos antagonistas de opioides reduciuse a inxestión de alimentos a curto prazo, pero poucos parecen reducir o consumo a longo prazo. Non obstante, o traballo centrado nalgúns antagonistas de opioides sintéticos, as 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinas, demostrou eficacia a longo prazo. Máis concretamente, LY255582, que in vivo actúa como antagonista de MOR e KOR, diminuíu a inxestión e o peso corporal durante un período de 7 días cando se inxecta intraventricular unha vez ao día [41]. Este composto tamén diminuíu a ingesta de alimentos e o aumento de peso corporal cando se administra subcutáneamente a ratas Zucker obesas durante un período de tratamento 30 días [8]. Do mesmo xeito, outro informe descubriu que as ratas alimentadas con dieta rica en graxas que recibían un tratamento oral crónico con LY255582 durante 14 días reducían a graxa corporal ao diminuír a inxestión de alimentos e estimular o uso de lípidos [9]. Ademais, LY255582 tamén inhibiu o consumo dunha dieta altamente agradable despois dun tratamento con día 4 e bloqueou a activación de neuronas de dopamina mesolímbica no núcleo acumbens inducido por unha dieta altamente palatable [10]. Así, LY255582 parece ser un medicamento anoréxico potente e de longa duración.

Opioides e trastornos alimentarios

Os datos recollidos recentemente demostraron alteración na expresión de diferentes vías neuropéptidas e neurotransmisores en condicións neuropsiquiátricas asociadas a anormalidades do comportamento como anorexia nervosa (AN) e bulimia nervosa (BN). Destacable, a maioría dos pacientes con AN e BN exhibiron auto-anticorpos contra a hormona estimulante dos alfa-melanocitos (α-MSH), un péptido de melanocortina que diminúe a inxestión de alimentos e que está baixo o control de péptidos opioides endóxenos que actúan tanto a través de pre como a. receptores postsinápticos [42]. De acordo con isto, os datos obtidos en modelos experimentais apoian a hipótese de que os opioides, ademais de ser orexixenicos per se (especialmente para alimentos saborosos) ou capaces de modular as propiedades hedonicas "intrínsecas" putativas dos alimentos, tamén están implicados no apetitivo asociado aprendido. procesos que fundamentan a aceptación e selección de alimentos [43].

Propúxose que a AN xurda como consecuencia patolóxica dun mecanismo primitivo mediado opioide para facer fronte á escaseza de alimentos a curto prazo imprevista, incluída a mediación dos axustes de saldo enerxético a curto prazo ou o alivio do estado de ánimo negativo asociado á privación de alimentos. Esta suxestión pódese ligar ao papel potencial dos opioides na alimentación inducida polo estrés, pero a complexidade e inconsistencia da literatura sobre a interrupción farmacolóxica do sistema de opioides na anorexia dificulta a avaliación completa deste modelo. Ademais, en humanos, reportouse unha redución da unión MOR na córtex insula en pacientes humanos con bulimia, e isto foi inversamente correlacionado co comportamento de xaxún. Se isto está debido a unha regulación descendente relacionada co estado dos receptores despois do xaxún ou se reflicte un estado de ansia aínda non está claro. Non está claro o impacto dos antagonistas de opioides no tratamento de pacientes bulímicos onde as probas obtiveron resultados discordantes.

Aínda que aínda non está claro o caso do papel dos opioides na AN, o caso do papel na alimentación binge, definido como un comportamento de alimentación inadecuada consistente en comer alimentos altamente agradables e altamente calóricos, ricos en doces, graxas ou ambos nun período limitado. do tempo, é máis convincente. Isto é particularmente relevante xa que tanto o 6.6% da poboación normal comete un comportamento por comer coxestivo. Ademais, o comportamento na comida binge tamén é un compoñente clave da obesidade. De feito, a 65% dos pacientes con trastornos alimentarios con aumento da progresión ao longo do tempo e continuou a comer coqueteo é obesidade. Waller e os seus colegas destacaron os paralelos entre o comportamento no consumo de abuso e o abuso de substancias [44], que destacou que os aspectos da alimentación por binge poderían cumprir os criterios de diagnóstico DSMIII para o abuso de substancias e que discutiron a posibilidade de que a disfunción de opioides puidese subxerir a alimentación por excremento adictiva. Os datos obtidos en modelos animais demostraron que o antagonista de MOR e KOR, o nalmefeno non só atenuou o comportamento do ataque, senón que aumentou a inxestión de alimentos da dieta menos preferida. Estes efectos están probablemente mediados inhibindo os MOR na área tegmental ventral, o que conduce á desinhibición de interneurones GABAergic e posteriormente á diminución da liberación de dopamina no núcleo accumbens.

Os estudos realizados en pacientes bulímicos tratados con antagonistas do receptor opioide mostraron unha redución do tamaño e frecuencia de picadura tras a administración de naltrexona e melloras nos índices relacionados coa inflamación da maioría dos pacientes. Isto incluía tanto o número de rebordes como as purgas, así como a relación entre o desperdicio e a alimentación normal [45]. Estes antagonistas tamén se demostraron eficaces para reducir a duración do rebumbio en pacientes bulímicos e comedores obesos obesos, aínda que tamén se informaron de algúns resultados discordantes. Aínda que as razóns para estas discrepancias aínda non están claras, cabe mencionar que un estudo recente documentou unha maior frecuencia do "aumento da función" alelo G do polimorfismo único nucleótido A118G do MOR en pacientes obesos con consumo de enfermidade. Estes pacientes tamén reportaron maiores puntuacións nunha medida de auto-informe de comer hedonico [46]. Son necesarios futuros estudos cun fenotipo robusto e caracterización de xenotipos para definir e descubrir mellor aqueles pacientes que se beneficiarán do tratamento con fármacos dirixidos ao sistema opioide

Opioides e inxestión de alimentos en humanos

Os estudos farmacolóxicos do papel dos opioides reguladores do comportamento alimentario en humanos limitáronse principalmente a antagonistas xerais do receptor opioide como a naloxona (intravenosamente), a naltrexona e o nalmefeno (por vía oral) (revisados ​​en [4,47]). Todos estes estudos leváronse a cabo nun número baixo de pacientes con peso normal, pero a maioría atopou unha diminución da inxestión de alimentos a curto prazo, aínda que non se observaron efectos significativos na fame [4]. A diminución da ingesta de alimentos foi moi consistente, cun rango de 11-29%, o que suxire un papel claro para os receptores de opioides no comportamento da alimentación humana. Non obstante, unha preocupación importante plantexouse no feito de que algúns [48,49,] pero non todos [50,] demostraron que a naltrexona causou náuseas. Ao redor de 19% dos suxeitos informaron de náuseas despois da administración de naltrexona, en comparación co 9% recibindo placebo [49,51]. Aínda que estes estudos non atoparon unha correlación entre a redución da inxesta de alimentos e as náuseas, serán necesarios máis estudos para dilucidar claramente se este efecto secundario pode contribuír á supresión inducida pola naltrexona na inxesta de alimentos. Tamén se estudaron as accións da naloxona e da naltrexona no comportamento da alimentación en pacientes obesos. Ambos antagonistas dos receptores opioides foron capaces de suprimir a inxestión de alimentos, e algúns deses suxeitos obesos tamén informaron dunha diminución da fame. Non obstante, náuseas tamén se observaron en varios pacientes despois da administración de fármacos [4,52].

Aínda que os efectos da naltrexona na inxestión de alimentos a curto prazo son claros, non produce perda de peso consistente, incluso a altas doses (ou sexa 300 mg / día) [53,54,55]. Non obstante, a terapia combinada con naltrexona e bupropión (un antidepresivo que se une selectivamente ao transportador de dopamina) parece ser moi eficiente e actualmente está en fase de ensaio III. A combinación de naltrexona / bupropión produce un aumento sinérxico do disparo de neuronas POMC, unha redución sinérxica da inxesta de alimentos nos roedores e unha maior perda de peso en suxeitos humanos obesos [56]. Varios estudos clínicos independentes probaron esta combinación nos últimos anos. Nun destes informes, tratáronse con 419 pacientes con obesidade non complicada con placebo ou tres doses de naltrexona de liberación inmediata combinadas con 400 mg / día de bupropión de liberación sostida durante ata 48 semanas. Neste estudo de fase II sobre suxeitos obesos, a terapia combinada resultou na perda de peso significativamente maior que o placebo, a monoterapia con naltrexona ou a monoterapia con bupropión [56]. Outro estudo clínico recente levou a cabo un ensayo controlado con placebo 56 semana, aleatorizado, que examinou a eficacia e seguridade da naltrexona plus bupropion como complemento da modificación do comportamento intensivo (BMOD). Os participantes obesos de 793 foron tratados con placebo máis BMOD, ou con naltrexona de liberación sostida (32 mg / día) combinados con bupropión de liberación sostida (360 mg / día) máis BMOD. Despois de 56 semanas, o tratamento combinado con naltrexona / bupropión mostrou unha maior redución do peso corporal e unha mellora nos marcadores do risco de enfermidade cardiometabólica [57]. Non obstante, o tratamento con estes fármacos asociouse con máis informes de náuseas que con placebo. Ata o momento, o informe clínico con maior tamaño poboacional foi o estudo Contrave Obesity Research I (COR-I), que evaluou o efecto do tratamento con naltrexona / bupropión sobre o peso corporal en participantes con sobrepeso 1,742 e obesos [58]. Estes pacientes distribuíronse nun ensaio aleatorio, dobre cego, controlado con placebo en fase III realizado en sitios 34 dos EUA. Os participantes foron asignados aleatoriamente nunha relación 1: 1: 1 para recibir naltrexona con liberación sostida (32 mg / día), ademais dunha bupropión de liberación sostida (360 mg / día), naltrexona de liberación sostida (16 mg / día), ademais de liberación sostida bupropion (360 mg / día) ou o placebo correspondente dúas veces ao día, administrados por vía oral durante 56 semanas. Do mesmo xeito que nos estudos anteriores, os pacientes tratados coa combinación de naltrexona / bupropión mostraron unha maior redución do peso corporal [58]. Non obstante, unha porcentaxe significativa dos suxeitos tratados (arredor do 28%) reportou náuseas, en comparación co 5% dos individuos tratados con placebo. A dor de cabeza, estreñimiento, mareos, vómitos e boca seca tamén foron máis frecuentes na naltrexona máis grupos de bupropión que no grupo placebo [58]. En conxunto, estes datos indican a necesidade dun maior desenvolvemento e avaliación do sistema opioide como obxectivo farmacéutico para superar as cuestións de deseño do estudo incluíndo: uso de antagonistas opioides non selectivos, non incluír un grupo controlado con placebo, uso de número relativamente baixo de suxeitos. e / ou a non inclusión de pacientes estratificados como os pacientes obesos con bisagra.

Modelos xenéticos manipulados para o estudo metabólico do sistema opioide

Os resultados farmacolóxicos reforzáronse usando ratones xeneticamente manipulados. Máis concretamente, estudáronse as alteracións metabólicas en ratos deficientes en MOR e KOR usando diferentes dietas. O primeiro informe que estudaba os efectos da deficiencia de MOR no balance enerxético data de 2005 e descubriu que o MOR non era esencial para a regulación do equilibrio enerxético cando os ratos foron alimentados con dieta estándar [59]. Non obstante, os ratos deficientes en MOR eran resistentes á obesidade inducida pola dieta debido á maior expresión de CPT-1 no músculo esquelético, o que suxeriu unha oxidación de ácidos graxos estimulada en comparación con ratos de tipo salvaxe [59]. Ademais deste efecto beneficioso sobre o peso corporal, a falta de MOR tamén mellorou a tolerancia á glicosa despois da dieta rica en graxas [59]. É importante, todos estes efectos, independentes da inxestión de alimentos xa que os ratos deficientes en MOR non presentan alteracións no comportamento da alimentación. Do mesmo xeito, un grupo independente demostrou que os ratos con déficit de MOR expostos a unha dieta saborosa de alto nivel calórico gañaron menos peso e masa de graxa en comparación cos ratos de tipo salvaxe [60]. Ademais, a falta de MOR mellorou a tolerancia á glicosa cando os ratos foron alimentados con esta dieta. De acordo co estudo anterior, todas estas accións foron independentes da inxestión de alimentos. Non obstante, este traballo demostrou que os ratos con déficit de MOR na dieta estándar gañaron máis peso corporal e adiposidade mentres comían máis chow [60]. Finalmente, outro informe estudou o efecto da deficiencia de MOR sobre as propiedades motivacionais da inxesta de alimentos e o procesamento hedonico do comportamento alimentario [61]. Estes autores descubriron que baixo un determinado calendario de reforzo, os ratos deficientes de MOR mostraron unha diminución da motivación para comer tanto a dieta normal como as pastillas de sacarosa61]. Non obstante, os ratos que carecían de MOR mostraron capacidades cognitivas inalteradas, o que indicaba que a vía MOR endóxena media a motivación para comer, pero non é esencial para as propiedades hedonicas dos alimentos [61].

Por outra banda, demostrouse recentemente que a ablación genética de KOR en ratos altera a enerxía, a glicosa e o metabolismo de lípidos en resposta a unha dieta rica en graxas. Os ratos deficientes en KOR eran resistentes ao aumento de peso incluso despois dunha exposición prolongada a unha dieta rica en graxa, e isto foi impulsado polo mantemento do gasto enerxético e dos niveis de actividade locomotora [62]. Ademais, os ratos que carecían de KOR e alimentados nunha dieta rica en graxas reducían o almacenamento de graxa hepática debido á redución da formación de triglicéridos e ao aumento da oxidación de ácidos graxos β no fígado [62]. En xeral, pódese concluír que os cambios grosos do peso corporal están ausentes tanto en ratones deficientes en KOR como en ratones mutantes combinatorios que carecen dos tres receptores de opioides, MOR, DOR e KOR, cando se alimentan unha dieta estándar de baixas graxas. Non obstante, en condicións de consumo prolongado de dietas altas en graxa, os antagonistas do receptor opioide poden ser útiles para reducir o dano metabólico causado pola obesidade inducida pola dieta.

Ademais dos efectos da deficiencia de KOR, tamén se tiveron en conta as alteracións metabólicas causadas pola falta de dinorfina, un ligando endóxeno da KOR. En contra do que ten os ratos deficientes en KOR, os ratos con ablación xenética de dinorfina non mostraron ningún cambio no peso corporal cando se alimentaron con dieta rica en graxas [63]. Non obstante, diminuíron os niveis séricos de ácidos graxos libres nos ratos con déficit de dinorfina alimentados nunha dieta rica en graxas, o que indica unha diminución da produción de ácidos graxos na circulación ou un aumento da oxidación de ácidos graxos [63]. Aínda que non se estudaron os tecidos onde se poden alterar os cambios na oxidación de ácidos graxos, pódese hipotetizar que a vía endóxena dinorfinas-KOR xoga un papel importante na modulación do metabolismo dos ácidos graxos. Os descubrimentos máis relevantes en ratos con interrupción da dinorfina observáronse durante o xaxún. De feito, a falta de dinorfina reduce a masa de graxa e o peso corporal durante un xaxún de 24 horas [63]. Estes efectos non foron provocados por alteracións do gasto enerxético ou actividade locomotora, senón polo aumento da actividade do sistema nervioso simpático. Ademais, comprobouse que os machos, pero non as femias, deficientes en dinorfinas teñen unha relación de intercambio respiratorio reducida, o que indica un estado onde se favorece a mobilización de lípidos [63]. É importante ter en conta que non hai estudos dispoñibles na literatura sobre a resposta de ratos deficientes de KOR ao xaxún, pero tendo en conta que os antagonistas de KOR reducen a hiperfagia inducida polo xaxún nas ratas [64] e que os ratos mutantes de KOR tamén presentan alteracións no metabolismo dos ácidos graxos, parece plausible hipotetizar que os ratos carentes de KOR poderían responder de xeito similar aos ratos deficientes de dinorfina.

Observacións finais

A importancia do sistema opioide endóxeno modulando o comportamento de alimentación e outros parámetros que son cruciais para a regulación do equilibrio enerxético foi demostrada de xeito concluínte por numerosos informes preclínicos e clínicos (resumidos na fig. 1). Non obstante, aínda existen algunhas carencias importantes no noso coñecemento sobre varias cuestións relacionadas cos opioides. Por exemplo, parece claro que a falta completa de MOR e KOR provoca importantes alteracións no equilibrio enerxético, especialmente cando os ratos son alimentados con dietas enriquecidas en graxa. Non obstante, o papel potencial da deficiencia de DOR non se estudou e, segundo datos farmacolóxicos, pode ser posible atopar algunhas alteracións metabólicas importantes despois da interrupción da DOR. Cómpre salientar tamén que, a pesar da gran cantidade de datos acumulados nos últimos anos sobre a implicación de receptores de opioides como actores clave na recompensa de alimentos / alcohol, hai unha forte preocupación en canto ao resultado dos estudos con opiáceos. Os antagonistas pódense interpretar como evidencias dun papel directo dos opioides ou se estes son consecuencia dos efectos secundarios asociados á administración destes fármacos. Aínda que o balance de probas suxire que os efectos do comportamento dos antagonistas de opioides demostraron independentemente dos efectos secundarios, outros estudos con ablación xenética específica dos distintos receptores de opioides en clusters neuronais específicos (núcleos) deberían realizarse en animais experimentais en comparación cos farmacolóxicos estándar. enfoques para asegurar que os datos xerados se poidan interpretar correctamente. Son de especial relevancia a localización de receptores de opioides en varias áreas do sistema de dopamina mesolímbica como a área tegmental ventral e o núcleo accumbens. Será de grande interese xerar e caracterizar ratos carentes de MOR, KOR ou DOR nestas áreas cerebrais específicas para comprender con máis precisión os fundamentos moleculares que modulan as accións do sistema opioide endóxeno sobre as propiedades hedonicas dos alimentos. Tamén se debe considerar a cuestión do xénero xa que se sabe que os agonistas de KOR en homes provocaron unha maior supresión da inxesta de alimentos que nas mulleres. Do mesmo xeito, en humanos atopáronse ligandos KOR / MOR mesturados que producen unha maior analxésia nas mulleres que nos homes. En contraste, en animais, atopáronse agonistas selectivos de KOR que producen maiores efectos antinociceptivos nos homes que nas mulleres. Os estudos colectivamente indican a existencia de diferenzas de xénero e especies marcadas nos efectos biolóxicos mediados polo receptor opioide [65].

Finalmente, os datos clínicos reforzan os resultados obtidos en animais de laboratorio, o que indica que o bloqueo dos receptores de opioides diminúe a inxestión de alimentos tanto en pacientes magros como obesos. Máis importante aínda, descubrimentos moi recentes demostraron que a combinación de naltrexona e bupropión ten a capacidade de inducir a perda de peso en pacientes obesos. Este enfoque, que xa se atopa nun proceso de fase III, levantou novas esperanzas para o tratamento da obesidade. De feito, o principal problema que se prevé está relacionado cos efectos secundarios atopados nunha porcentaxe dos pacientes que reportaron náuseas xunto con outras molestias máis infrecuentes. Isto pon de manifesto a necesidade do desenvolvemento de novos compostos, por exemplo agonistas inversos, capaces de conseguir eficacia terapéutica en ocupantes máis baixos dos receptores, o que debería dar lugar a un mellor perfil de seguridade e tolerabilidade. Aínda que son necesarios estudos adicionais para aclarar a importancia destes efectos indesexables durante o desenvolvemento da terapia, pode ser importante analizar se este tratamento só se debe aconsellar en determinados pacientes obesos, pero non noutros con historia clínica particular.

Grazas

Este traballo contou coa axuda de Ministerio de Educación e Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 e SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: XN / 2010), Fondo Investigacións Sanitarias (ML: PI14) e o Sétimo Programa Marco da Comunidade Europea (FP061700 / 7-2007) no marco de acordos de subvención n.º 2013 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatoloxía da Obesidade e Nutrición é unha iniciativa de ISCIII, Madrid, España.

Declaración de divulgación

Os autores declaran ningún conflito de interese.

References