As ratas con peso insuficiente melloraron a liberación de dopamina e a resposta acetilcolina rompida no núcleo accumbens mentres se frotaban na sacarosa (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b BG HOEBEL^a,*

O presente estudo comprobou se as ratas liberan máis dopamina (DA) de agudos durante a aparición de azucre cando teñen peso baixo fronte ao peso normal. Dado que a acetilcolina (ACh) do núcleo accumbens (NAc) aumenta normalmente a medida que avanza a comida e chega a saciedade, tamén probamos se a liberación de ACh se altera cando un animal perdeu peso. As ratas mantivéronse no acceso diario de 8-h a chow, dispoñendo a solución de sacarosa 10% dispoñible para o primeiro 2 h. A microdialise realizada o día 21, ao peso corporal normal, revelou un aumento da DA extracelular ata o 122% da liña base en resposta a beber sacarosa. O ACH extracelular alcanzou o máximo da comida. A continuación, as ratas restrinxíronse a comida e a sacarosa polo que o día 28 estiveron no 85% de peso corporal. Cando foron testificados, estes animais liberaron significativamente máis DA ao beber sacarosa (179%), pero a liberación de ACh non aumentou. Un grupo control foi probado do mesmo xeito, pero só o que se deu azucre nos días 1, 21 e 28. Ao peso corporal normal, os animais de control mostraron un aumento non significativo do DA ao beber sacarosa o día 21. O día 28, ao peso corporal 85%, os controis mostraron un pequeno aumento (124%) na liberación de DA; con todo, isto foi significativamente inferior ao 179% observado nas ratas de baixo peso con acceso diario ao azucre. Estes descubrimentos suxiren que cando un animal depende de azucre e despois perde peso, o rebumbio libera significativamente máis DA e menos ACh que cando os animais teñen un peso corporal normal.

Suxeitos e cirurxía

As ratas Sprague-Dawley masculinas (300 – 325 g) obtivéronse de Taconic Farms (Germantown, NY, EUA) e aloxáronse individualmente nun ciclo claro / escuro 12-h invertido. Todos os procedementos foron aprobados polo Comité institucional de coidado e uso de animais da Universidade de Princeton e axustáronse ás directrices dos Institutos Nacionais de Saúde sobre o uso ético dos animais. Realizáronse esforzos para minimizar o uso de animais e o seu sufrimento. A auga estaba dispoñible continuamente agás durante as probas de microdialisi.

Todas as ratas sufriron unha cirurxía para implantar cánulas guía para microdiálise. Estiveron anestesiados con 20 mg / kg xilazina e 100 mg / kg ketamina (ip), complementados con ketamina segundo o necesario. Os eixes guía guía de aceiro inoxidable de calibre 21 foron dirixidos á cuncha de acumbens medial posterior (anterior: + 1.2 mm, lateral: 0.8 mm e ventral: 4.0 mm, en referencia ao bregma, seno medio e superficie do cranio, respectivamente). As sondas de microdiálise foron inseridas máis tarde (ver máis abaixo) e estendéronse 5 mm ventralmente máis.

Procedementos de comportamento

Despois de aproximadamente 1 semana de recuperación cirúrxica, o grupo experimental (n= 7) mantívose na restrición alimentaria 16-h diaria (12 h de luz e 4 h á escuridade, non hai alimentos dispoñibles) seguido de 2-h a unha solución de sacarosa 10% (de 4th-6th h da escuridade. ) e acceso 8-h ao roedor chow (a partir de 4th h de inicio escuro). Este procedemento de acceso limitado é lixeiramente diferente ao, pero en moitos aspectos similar ao que utilizamos no pasado para obter signos de dependencia (Avena e col., 2008). O grupo de control (n= 7) mantívose nesta programación o día 1 e o día 21 e tiña chow dispoñible ad libitum de xeito provisional. O día 21, realizouse a micrálise, como se describe a continuación.

A partir do día 22, todas as ratas reducíronse gradualmente en peso corporal ata o 85% do seu peso inicial ao longo da próxima semana. O grupo experimental limitouse a 5 g de chow por día e acceso á solución de sacarosa para 2 h, pero a cantidade de sacarosa dada limitouse á cantidade media que cada animal estivo consumindo durante días 19-21. Isto fíxose para garantir que os animais perderían peso e non compensarían a falta de calorías dispoñibles ao consumir cantidades excesivas de sacarosa. O grupo control reduciuse de peso de xeito similar, pero non tivo acceso a sacarosa durante este período, excepto o día 28 durante a sesión de micodialisi (descrito a continuación). Os peses corporais rexistráronse diariamente durante o período de redución de peso e, se os animais non perdían peso a un ritmo constante, o 85% do seu peso corporal ao día 28, déuselles un chow lixeiramente ao día seguinte.

Procedementos de microdiálise

In vivo microdiálise usouse para medir a liberación extracelular de DA e ACh no shell de NAc. As sondas de microdialisi construíronse en tubos de vidro de sílice (37) μde diámetro interior, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, EE. UU. dentro dun tubo de aceiro inoxidable de calibre 26 cunha punta de microdialisi de tubo de celulosa selado ao final con epoxi (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, Estados Unidos, 6000 molecular peso, diámetro exterior 0.2 mm × longo 2.0 mm) (Hernandez et al., 1986). O día 20, inseríronse sondas de microdiálise e cimentáronse no lugar durante polo menos 18 h antes das coleccións para permitir que se estabilice a recuperación de neurotransmisores. Permitíronse as sondas cunha solución de Ringer tamponada (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) a un caudal de 0.5 μl / min durante a noite e 1.3 μl / min comezando 2 h antes de que o experimento comezase o día 21. Neostigmina (0.3 μEngadiuse M) ao fluído de perfusión para mellorar a recuperación basal de ACh dificultando a degradación enzimática.

O día 21 ao peso corporal normal, recolléronse tres mostras de referencia 30-min consecutivas antes do acceso a sacarosa. Entón déuselles todas as ratas ad libitum acceso só a sacarosa para 2 h, con mostras recollidas cada 30 min. As mostras posteriores foron recollidas tras o acceso a sacarosa, período durante o cal as ratas non tiñan acceso a sacarosa ou chow. Cada mostra dividiuse; a metade para a análise de DA e a metade para ACh.

Despois do experimento o día 21, os animais reducíronse en peso como se describiu anteriormente. O día 27 foron devoltos ás gaiolas de diálise. Inseríuse unha nova sonda de microdiálise no NAc no lado contralateral (contrapesado entre as ratas), e perfusionouse para a estabilización durante a noite. O día 28, seguíronse os mesmos procedementos de microdiálise que o día 21, excepto esta vez que os animais estaban en estado reducido en peso e a cantidade de sacarosa que se lles permitiu consumir foi axustada á media de inxección para cada animal os días. 19 – 21.

Ensaios de DA e ACh

A DA e os seus metabolitos, o ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético (DOPAC) e o ácido homovanílico (HVA), analizáronse mediante cromatografía líquida de alto rendemento en fase inversa con detección electroquímica (HPLC-EC). Inxectáronse mostras nun 20-μl bucle de mostra que conduce a unha columna 10-cm con ánima 3.2-mm e 3 μembalaxe C18 m (modelo Brownlee Co. 6213, San Jose, CA, EUA). A fase móbil contiña 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na · H₂O, e 5% vol / vol MeOH. DA, DOPAC e HVA medíronse cun detector coulométrico (modelo ESA Co. 5100A, Chelmsford, MA, EUA) co potencial de acondicionamento establecido en + 500 mV e potencial de célula de traballo en −400 mV.

A ACh foi medida por HPLC-EC en fase inversa usando un 20-μl bucle de mostra cunha columna analítica 10-cm C18 (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, USA). A ACh converteuse en betaína e peróxido de hidróxeno (H)₂O₂) por un reactor enzimático inmobilizado (acetilcolinesterasa e colina oxidasa de Sigma, St Louis, MO, USA). A fase móbil foi 200 mM K₃PO₄ a pH 8.0. Utilizouse un detector amperométrico (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, EUA). O H₂O₂ oxidouse nun electrodo de platino (BAS, West Lafayette, IN, EUA) fixado a 500 mV con respecto a un electrodo de referencia Ag-AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Histoloxía

Ao final do experimento realizouse a histoloxía para verificar a colocación da sonda de microdiálise. As ratas recibiron unha sobredose de pentobarbital sódico e cando se anestesiaron profundamente se perfundiron intracardialmente con 0.9% salino seguido de 10% formaldehído. Os cerebros foron eliminados, conxelados e cortáronse en 40 μm seccións, comezando anterior ás accumbens ata que os sitios das puntas da sonda foron localizados e trazados usando o atlas de Paxinos e Watson (2005).

Análise de datos

A inxestión de sacarosa rexistrouse co ml máis próximo, e a inxestión entre grupos foi analizada por un non pareado t-compara a inxestión do día 21 entre o grupo diario de azucre e o grupo de azucre por partida dobre. A inxestión diaria de azucre e os niveis basais de DA analizáronse mediante unha análise de medidas repetidas da variación (ANOVA). Os peses corporais durante a fase de restrición do peso foron comparados entre grupos por medidas ANOVA reiteradas por dúas vías. Os datos de microdiálise normalizáronse ao por cento da liña base e analizáronse mediante ANOVA, repetidas por unha ou dúas direccións. Post hoc Tukey Honestamente significativamente diferenzas probas utilizáronse cando se xustifica.

A liberación de DA é reforzada pola redución de peso corporal nas ratas que azucran o azucre

A un peso corporal normal, as ratas con acceso 2-h ao azucre aumentaron cada día a súa inxestión durante os días 21 (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Fig 1), e de día 21 consumiron significativamente máis que o grupo de control ao que tivo acceso só os días 1 e 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2 ± 1.5 kcal fronte a 3.9 ± 1 kcal, respectivamente).

 

Fig 1

A inxestión diaria de azucre durante os días 21 a un peso corporal normal. A inxestión aumentou significativamente co tempo nas ratas con 2 h de acceso ao azucre cada día. O grupo de control bebeu aproximadamente a mesma cantidade nos días 1 e 21.

Os niveis de DA basais foron os seguintes: grupo de azucre 2-h ao peso corporal normal (día 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; Grupo de azucre 2-h diario a peso corporal reducido (día 28) = 0.88 ± 0.35 fmol; 2-h azucre grupo de control dúas veces ao peso corporal normal (día 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; Azucre 2-h dobre grupo de control a peso corporal reducido (día 28) = 0.78 ± 0.24 fmol, sen diferenzas significativas entre os grupos.

Para o grupo experimental que tomaba a sacarosa diariamente, a micrálise realizada o día 21, ao peso corporal normal, revelou un aumento da DA extracelular a 122 ± 4% en resposta a beber sacarosa (día 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Fig. 2A). Os animais control non mostraron un aumento significativo na DA o día 21, ao beber sacarosa por segunda vez.

 

Fig 2

Accumbens DA e ACh liberan cando as ratas agarran azucre nun peso corporal normal e logo de novo en 85% de peso corporal. (A) A DA é liberada en resposta a beber azucre o día 21 de acceso a un peso corporal normal, e (B) esta liberación é reforzada (ata o 179% de ...

Durante a fase de redución de peso, o peso corporal das ratas en ambos grupos caeu constantemente ata aproximadamente 85% ao longo de 7 días (86 ± 1.5% e 82 ± 1.2%, grupos experimentais e control, respectivamente). O día 28, ao peso corporal 85%, as ratas que estiveron arruinando liberaron máis DA no NA ao beber azucre (179 ± 14% da liña base) en comparación co grupo control (124 ± 6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Fig. 2B).

Ao comparar cada grupo co paso do tempo, a liberación de DA foi significativamente maior para o grupo diario de azucre 2-h cando se atopaban cun peso corporal reducido en comparación con o peso corporal normal (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Este efecto non se observou no grupo control de azucre de 2 h dúas veces, que mostrou un aumento similar na DA cun peso corporal normal e reducido.

A análise de datos para DOPAC e HVA preséntase en Táboa 1. Os niveis de metabolitos foron xeralmente maiores para o grupo diario en comparación co grupo control e non se modificaron significativamente pola restricción de alimentos.

 

Táboa 1

Niveis de metabolitos DA (DOPAC e HVA) en animais que estaban comendo cada día con peso corporal normal e reducido, e controla o acceso ao azucre só algunhas veces, con peso corporal normal e reducido.

A liberación de ACh atenúase nas ratas que azucran o azucre cando están baixo peso

O día 21, ao peso corporal normal, a ACh extracelular aumentou durante a comida de azucre e alcanzou o punto final para o grupo binge (día 21: 127 ± 10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Fig. 2C); con todo, o día 28 o efecto ACh desapareceu cando as ratas estaban baixo peso (100 ± 6% da liña base). Os animais control, por outra banda, mostraron un aumento significativo da liberación de ACh ao final da comida, tanto no peso normal (177 ± 7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Fig. 2C) e peso corporal reducido (116 ± 6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Fig. 2D).

As sondas de microdialisi localizáronse principalmente na rexión de cunchas medias do NAc (Fig 3).

 

Fig 3

A histoloxía revelou que as mostras de microdiálise foron extraídas principalmente da cuncha de NAc medial. AcbC = acumbens core, CPu = caudate, aca = comisión anterior.

A liberación de DA inducida polo azucre é reforzada nas ratas que arruinan a un peso corporal baixo

Os resultados suxiren que os animais que xean comen unha solución de azucre e logo perden peso, mostran un aumento por cento máis da liberación de DA no NAc que do peso corporal normal, e máis que os animais que non aferran a un peso baixo. Nun estudo previo, cando as ratas de baixo peso eran alimentadas con chow ordinario ou daban anfetamina ou morfina sistémica, non se observou liberación de DA; con todo, cando a anfetamina foi administrada directamente no NAc, lanzou significativamente máis DA, o que suxeriu que se acumulara DA vesicular (Pothos et al., 1995a). Os cambios no nivel basal, a cantidade liberada e a unión ao receptor poden supor que o feito de que as drogas se reforcen máis cando os animais teñen un peso baixo (Carroll e Meisch, 1979; Carroll e Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr et al., 2000; Carr, 2002; Cadoni et al., 2003). Os datos presentes suxiren que o aumento da liberación é un factor na inflamación do azucre cando se restrinxe o alimento.

O aumento da DA na NAc está combinado cunha atenuación da liberación de ACh. Demostramos anteriormente que os niveis de ACh no NAc normalmente aumentan durante unha comida cando a alimentación se retarda (Mark et al., 1992) e pode aumentar cando a alimentación se detén (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2007). Pratt e Kelley (2005) Tamén suxeriu un papel para os ACH en saciedade, mostrando que o antagonismo dos receptores muscarínicos con scopolamina inhibe a alimentación. Este medicamento pode actuar, en parte, indirectamente aumentando os niveis de ACH extracelulares (Chau et al., 2001). No presente estudo, a liberación de ACh atenuouse cando os animais tiñan un peso corporal baixo. Esta liberación de ACh contundente produciuse independientemente da inxestión calórica, xa que tanto o 2-h diario como as ratas control consumían cantidades similares de azucre a pesos normais e reducidos do corpo. Así, a liberación de ACh atenuada pode desempeñar un papel na mitigación da saciación do azucre. Xunto aos resultados obtidos con DA, pode ser que o bingeing se reforce máis en animais con restrinximento alimentario debido ao aumento da porcentaxe aumentado de DA e ao factor de satiación ACh atenuado.

Binge comer a un baixo peso corporal

O presente experimento utiliza unha versión modificada do modelo de consumo de azucre que xa demostramos anteriormente que produce comportamentos e cambios neuroquímicos cualitativamente como os vistos con drogas de abuso (Avena, 2007; Avena e col., 2008). As principais diferenzas son un período máis limitado de acceso á sacarosa (2 h vs. 12 h) e restrición de alimentos para diminuír o peso corporal ata o 85%. A redución de peso ata o 85% ou máis ao longo dunha semana, como no presente estudo, foi utilizada por outros (Pothos et al., 1995a; Cadoni et al., 2003). Estas modificacións do modelo incorporáronse 1) para facilitar a perda de peso, 2) resaltan que o comportamento ao consumir excrementos tamén se pode modelar con períodos de acceso máis curtos e 3) para probar a suxestión de que o azucre pode ser máis reforzante, segundo se mide Liberación de DA, a un peso corporal reducido.

Ademais do modelo descrito neste manuscrito, tamén se describiron outros modelos de comer cociña (Hagan and Moss, 1997; Corwin e Buda-Levin, 2004; Boggiano et al., 2005), algúns dos cales demostraron que o comportamento de afiadores se mellora cando os animais están restrinxidos crónicamente aos alimentos (Hagan and Moss, 1997; Boggiano et al., 2005). Outros modelos tamén usaron períodos de acceso limitado (por exemplo, 1 ou 2 h) a alimentos saborosos, como azucres, graxas e / ou mesturas de graxas doces (Corwin et al., 1998; Boggiano et al., 2005; Berner et al., 2008).

Este informe amplía a literatura mostrando unha liberación de DA na NAc en resposta a unha alimentación repetida de solución de azucre mentres se atopaba cun peso corporal reducido. Wilson et al. (1995) demostrou que a restrición alimentaria de 20-h aumentou a liberación de DA acusado en resposta a beber unha solución saborosa. Bassareo e Di Chiara (1999) descubriron que a restrición aguda de alimentos podería restablecer a liberación de DA no NAc despois de que a resposta se teña habituado por falta de novidade. Informamos que a restrición alimentaria de 12-h diaria seguida da inflamación de azucre lanzou DA no NAc, incluso despois de 3 semanas nesta dieta (Rada et al., 2005). Os resultados presentes soportan todos estes descubrimentos e suxiren ademais que a exposición repetida a unha solución pracenteira en forma de comer non pode producir un reforzo da liberación de DA cando as ratas están baixo peso. Espérase que a palatabilidade da solución de sacarosa empregada no presente estudo sexa parcialmente responsable dos resultados. Dende a graxa (Liang et al., 2006), sacarosa (Rada et al., 2005), e o sabor da sacarosa (Avena e col., 2006) demostrouse que liberaron repetidamente DA no NAc en peso normal, animais que non consumen binge, prevese que estes alimentos e outros gustos agradables producirían unha mellora na liberación de DA en animais baixo peso, como se mostra con azucre no presente. estudo.

¿Unha porta de entrada aos trastornos alimentarios?

Os períodos curtos de acceso poden modelar a comida binge en humanos, o que se define polo DSM-IV-TR como un combate de aproximadamente 2 h de consumo excesivo (American Psychiatric Association, 2000). Os períodos de acceso máis curtos son especialmente relevantes cando se discute a comida por excarceración a un baixo peso corporal como modelo dalgúns trastornos alimentarios de tipo restritivo. Estes episodios de alimentación parcial son acompañados dunha falta de control, como a sensación de que un non pode deixar de comer. Clínicamente, os episodios de comidas por excés están asociados con tres ou máis dos seguintes: 1) comer ata sentirse incómodo cheo, 2) comer grandes cantidades de comida cando non ten fame física, 3) comer moito máis rápido do normal, 4) comer só porque a un avergúntase o moito que están comendo, 4) sentirse repugnante, deprimido ou culpable despois de alimentarse excesivamente ou 5) que marcou angustia ou ansiedade con respecto ao comer por excitación. Para cumprir os criterios de diagnóstico do trastorno por alimentación por excés de alimentación, a expulsión debe producirse, en media, polo menos 2 días por semana durante 6 meses. Os estudos demostraron que un papel para a DA demostrou que os pacientes que comen a comer teñen un polimorfismo no xene transportador DA (Shinohara et al., 2004). Así mesmo, os pacientes con trastorno por comidas por binge mostran cambios no cerebro indicativos dunha sensibilidade alterada da recompensa, incluída a presenza do alelo A1, que está asociado á diminución da densidade do receptor D2 (Davis et al., 2008). En conxunto, estes cambios xénicos poden provocar unha desregulación da recaptación de DA que contribúe ás alteracións das respostas hedonicas ao alimento informado por pacientes que comezan (Davis et al., 2008).

Resultados similares atopáronse en pacientes con bulimia nervosa. Con este trastorno alimentario, os pacientes ingresan e logo empregan accións compensatorias para eliminar as calorías inxeridas mediante exercicio excesivo ou privación de alimentos. Estes pacientes presentan cambios nas áreas cerebrais que participan no reforzo. En particular, a recuperación de bulímicos ten unha activación contundente da cortiza cingulada anterior, unha zona cerebral que ten un papel na anticipación de recompensas en resposta á inxestión de glicosa (Frank et al., 2006). Este achado suxire que tales persoas poden ter unha resposta reducida aos aspectos de reforzo dos alimentos, causando así unha vulnerabilidade á alimentación excesiva. No presente experimento, o consumo de binge a un baixo peso corporal provocou un aumento da liberación de DA de Accumbens. Isto apoia aínda máis o papel de DA nos efectos gratificantes observados con bulímicos con restrición alimentaria autolesionada seguida de episodios de bingeing.

Esta investigación foi apoiada por MH-65024 (a BT Walsh en NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. E BGH et al.), DA-10608 (a BGH) e DA-16458 e DK-79793 (becas a NMA). Agradecemos a Miriam Bocarsly e Jacqueline Sullivan a súa axuda na preparación do manuscrito. Os datos aquí presentados discutíronse nun artigo de revisión (Avena, 2007).

• Asociación Americana de Psiquiatría. Manual de diagnóstico e estatístico de trastornos mentais revisión de texto da cuarta edición (DSM-IV-TR) Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000
• Avena NM. Examinando as propiedades adictivas do consumo compulsivo mediante un modelo animal de dependencia ao azucre. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481-491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidencia da adicción ao azucre: Efectos condutuais e neuroquímicos da inxestión excesiva de azucre intermitente. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. A simulación de sacarosa que se alimenta dun programa de atracón libera á vez a dopamina e elimina a resposta de saciedade de acetilcolina. Neurociencia. 2006; 139: 813-820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modulación da activación inducida pola alimentación da transmisión de dopamina mesolímbica por estímulos apetitosos e a súa relación co estado de motivación. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389-4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. A privación de alimentos aumenta a preferencia do lugar condicionado inducido pola cocaína e a actividade locomotora nas ratas. Psicofarmacoloxía (Berl) 1997; 131: 1 – 8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Bingeing, auto-restricción e aumento do peso corporal nas ratas con acceso a unha dieta de graxa doce. Obesidade. 2008 doi: 10.1038 / oby.2008.328. Epub antes de imprimir. [PubMed] [Cruz Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. As dietas combinadas e o estrés provocan respostas esaxeradas aos opioides nas ratas que comen compulsivamente. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207-1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. A restrición de alimentos aumenta o efecto gratificante central das drogas abusadas. J Neurosci. 1998; 18: 7502 – 7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Sensibilización selectiva psicoestimulante por restrición alimentaria: cambios diferenciais na cáscara de acumbens e na dopamina núcleo. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2326 – 2334. [PubMed]
• Carr KD. Aumento da recompensa de drogas por restrición crónica de alimentos: evidencia do comportamento e mecanismos subxacentes. Comportamento do fisiol. 2002; 76: 353 – 364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. A restricción crónica de alimentos nas ratas aumenta o efecto gratificante central da cocaína e do agonista opioide delta1, DPDPE, pero non do agonista delta2, deltorphin-II. Psicofarmacoloxía (Berl) 2000; 152: 200 – 207. [PubMed]
• Carroll ME. O papel da privación de alimentos no mantemento e a reincorporación da conduta á procura de cocaína nas ratas. Depende o alcol de drogas. 1985; 16: 95 – 109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Efectos da privación de alimentos no consumo de etonitazeno en ratas. Farmacol Biochem Behav. 1979; 10: 155 – 159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Autoadministración oral de d-anfetamina e cetamina por monos rhesus: efectos da privación de alimentos. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 227: 28 – 34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Nucleus accumbens receptores muscarínicos no control da depresión comportamental: efectos antidepresivos do antagonista M1 local na proba de natación de Porsolt. Neurociéncia. 2001; 104: 791 – 798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Modelos de comportamento da alimentación tipo binge. Comportamento do fisiol. 2004; 82: 123 – 130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. O acceso limitado a unha opción de graxa dietética afecta ao comportamento inxestivo pero non á composición corporal nas ratas masculinas. Comportamento do fisiol. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Sensibilidade de recompensa e xene do receptor da dopamina D2: un estudo de casos-control do trastorno por alimentación coxenta. Prog Neuropsicofarmacol Psiquiatría Biol. 2008; 32: 620 – 628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensibilización por estrés e glucocorticoides. I. A sensibilización dos efectos locomotores dependentes da dopamina da anfetamina e da morfina depende da secreción de corticosterona inducida polo estrés. J Neurosci. 1995; 15: 7181 – 7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Sistema de recompensa e adicción: o que fai e non fai a dopamina. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69 – 76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperio A. As drogas consumidas polos seres humanos aumentan preferentemente as concentracións de dopamina sináptica no sistema mesolímbico de ratas que se moven libremente. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Unha actividade cerebral alterada en mulleres recuperadas de trastornos alimentarios de tipo bulímico tras un reto de glicosa: un estudo piloto. Int J Coma trastorno. 2006; 39: 76 – 79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. A persistencia de pautas de comidas por excarceración tras unha historia de restrición con ataques intermitentes de refeita de alimentos saborosos en ratas: implicacións para a bulimia nervosa. Int J Coma trastorno. 1997; 22: 411 – 420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Unha pequena sonda de microdiálise extraíble. Life Sci. 1986; 39: 2629 – 2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Neurotransmisores cerebrais na recompensa de alimentos e drogas. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133-1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens equilibrio entre dopamina e acetilcolina no enfoque e evitación. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Sistemas neuronais para o reforzo e inhibición do comportamento: relevancia para comer, adicción e depresión. En: Kahneman D, et al., Editores. Benestar: os fundamentos da psicoloxía hedónica. Nova York: Fundación Russell Sage; 1999 pp. 558 – 572.
• Kelley AE, Berridge KC. A neurociencia das recompensas naturais: relevancia para as drogas adictivas. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham alimentando aceite de millo aumenta a dopamina accumbens na rata. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291: R1236 – R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efectos da alimentación e bebida da liberación de acetilcolina no núcleo accumbens, estriato e hipocampo de ratas con comportamento libre. J Neurochem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
• Oei TP. Efectos da redución de peso corporal e a privación de alimentos na autoadministración de cocaína. Farmacol Biochem Behav. 1983; 19: 453 – 455. [PubMed]
• Papasava M, Cantante G. Auto-administración de cocaína a baixa dose por ratos a peso corporal reducido e recuperado. Psicofarmacoloxía (Berl) 1985; 85: 419 – 425. [PubMed]
• Papasava M, Cantante G, Papasava CL. Autoadministración intravenosa de fentermina en ratas privadas de alimentos: efectos dunha alimentación brusca e substitución salina. Farmacol Biochem Behav. 1986; 25: 623 – 627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. O cerebro de rata en coordenadas estereotóxicas. Nova York: Academic Press; 2005
• Pfeffer AO, Samson HH. Reforzo oral de etanol: efectos interactivos da anfetamina, pimozida e restrición alimentaria. Resistencia ás drogas alcohólicas. 1985; 6: 37 – 48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. A alimentación restrinxida con perda de peso diminúe selectivamente a dopamina extracelular no núcleo accumbens e altera a resposta da dopamina á anfetamina, a morfina e á inxesta de alimentos. J Neurosci. 1995a; 15: 6640 – 6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. A privación crónica de alimentos diminúe a dopamina extracelular no núcleo acumbens: implicacións para un posible nexoquímico entre a perda de peso e o abuso de drogas. Obes Res. 1995b; 3 (suplemento 4): 525S – 529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. O antagonismo dos receptores muscarínicos estriaxicos reduce a inxestión de alimentos de 24-h en asociación coa diminución da expresión xenética da preproenefalina. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229-3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. As molestias diarias sobre o azucre liberan repetidamente a dopamina na casca de accumbens. Neurociencia. 2005; 134: 737-744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensibilización por estrés e glucocorticoides. II. A sensibilidade do aumento da dopamina extracelular inducida pola cocaína depende da secreción de corticosterona inducida polo estrés. J Neurosci. 1995; 15: 7189 – 7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Os trastornos da alimentación con comportamento alimentario por binge están asociados co alelo do polimorfismo 3′-UTR VNTR do xen transportador da dopamina . J Neurosci psiquiatría. 2004; 29: 134 – 137. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Correlacións dopaminérxicas do comportamento motivado: importancia do impulso. J Neurosci. 1995; 15: 5169 – 5178. [PubMed]
• RA sabio. Papel da dopamina cerebral na recompensa e reforzo dos alimentos. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]