Neuropsicofarmacoloxía (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publicado en liña 3 xaneiro 2007, Martin Zack1,2,3 e Constantine X Poulos4, Correspondencia: Dr M Zack, Sección de Neurociencia Clínica, Centro de Adicción e Saúde Mental, 33 Street Russell, Toronto, ON, Canadá M5S 2S1.
RESUMO
Unha investigación anterior indicou que os substratos neurocúmicos compartidos para o xogo e a recompensa psicostimulante Isto suxire que os substratos de dopamina poden gobernar directamente o proceso de reforzo no xogo patolóxico.
Para investigar este problema, o presente estudo avaliou os efectos do antagonista de dopamina D2 relativamente selectivo, haloperidol (3 mg, oral) nas respostas ao xogo real (15 min nunha máquina tragamonedas) en xogadores patolóxicos non comorbiles 20 e 18 non. controles do xogo nun deseño controlado con dobre placebo e contrapeso controlado con placebo.
En xogadores, o haloperidol aumentou significativamente os efectos gratificantes do xogo, a aparición do desexo de xogo, a facilitación da velocidade de lectura das palabras de xogo e a elevación da presión arterial inducida polo xogo. Nos controis, a elevación inducida por haloperidol aumentou inducida en xogo presión arterial, pero non tivo ningún efecto sobre outros índices. Os resultados fornecen evidencia experimental directa de que o substrato D2 modula o reforzo do xogo en xogadores patolóxicos.
Palabras clave:
xogo, dopamina, D2, haloperidol, recompensa, cebada
Introdución
O xogo patolóxico é un trastorno psiquiátrico que moitas veces pode ter consecuencias devastadoras (Morasco et al, 2006; Scherrer et al, 2005). Acaba de comezar a aparecer evidencia sobre os mediadores neuroquímicos dos efectos gratificantes ou reforzadores da propia actividade de xogo. Investigacións recentes de resonancias magnéticas magnéticas descubriron que un xogo de adiviñas semellantes ao xogo con recompensas monetarias activa o sistema de recompensa mesolímbica en xogadores e controis patolóxicos (Reu ter et al, 2005). Este estudo descubriu que a activación mesolímbica inducida polo xogo era menor nos xogadores que nos controis e, canto máis grave é a patoloxía do xogo, máis feble é a activación inducida polo xogo. Os investigadores interpretaron os seus descubrimentos como consistentes cunha "síndrome de deficiencia de recompensa" en xogadores patolóxicos.
Outros traballos descubriron que se implican nun casino real o xogo eleva a actividade do eixe hipotalámico-hipofisario en xogadores problemáticos e non problemáticos, como se reflicte no aumento dos niveis plasmáticos de noradrenalina, cortisol e un aumento concomitante da frecuencia cardíaca (Meyer et al, 2004). Ademais, os xogos de casino provocaron niveis elevados de dopamina en ambos grupos, con niveis máis elevados nos xogadores con problemas.
Outra liña de investigación utilizou unha estratexia farmacolóxica de entrecruzamento para dilucidar os mediadores neuroquímicos xerais do reforzo do xogo (Zack e Poulos, 2004). Este estudo descubriu que o agonista inespecífico da dopamina, a d-anfetamina, tiña unha motivación selectiva para xogar a xogadores patolóxicos. Este achado indica substratos neuroquímicos compartidos para xogo e recompensa psicostimulante. Isto suxire que, como no caso dos psicoestimulantes, a activación de substratos específicos de dopamina pode rexer directamente o proceso de reforzo no xogo patolóxico. A evidencia sobre este tema é fundamental para comprender os efectos adictivos do xogo en individuos vulnerables.
Unha gran cantidade de investigacións implicaron ao receptor D2 como un substrato crítico modulando a recompensa psicostimulante (Nader e Czoty, 2005; Self and Stein, 1992; Volkow et al, 1999, 2002). Ademais, as investigacións sobre vulnerabilidade ao xogo patolóxico destacaron a importancia do receptor D2 en risco xenético para este trastorno (Comings et al, 1996). Isto está en liña con outras investigacións que indican un forte vínculo entre anomalías en xenes que codifican o receptor D2 e o risco de unha variedade de trastornos aditivos-compulsivos (Blum et al, 1995, 1996).
Os estudos de neuroimagens atoparon constantemente déficits na unión aos receptores de D2 (é dicir, de baixa dispoñibilidade) en individuos que manifestan trastornos adictivos – compulsivos, incluído o abuso de cocaína e metanfetamina (Volkow et al, 1990, 2001), a dependencia da heroína (Wang et al, 1997), o alcoholismo (Volkow et al, 1996), e obesidade (Wang et al, 2001).
Este patrón de resultados fomentou a hipótese de que a busca compulsiva de reforzadores adictivos pode representar unha resposta compensatoria a déficits mediados xeneticamente ou inducidos por drogas na función do receptor D2 (por exemplo, Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).
En consonancia con isto, os alcohólicos con niveis máis baixos de receptores D2 estriais reportan maior ansia e mostran unha maior activación inducida polo indicador da cortiza prefrontal medial e cingulado anterior: rexións cerebrais implicadas na motivación e atención (Heinz et al, 2004). En adictos á cocaína, a investigación de PET demostra que a exposición a cocaína aumenta a actividade endóxena da dopamina nos receptores D2 do estriato dorsal e a magnitude deste efecto prevé ansia (Volkow et al, 2006). Estes resultados suxiren que os individuos con baixos niveis de receptores D2 estriatais son máis susceptibles á motivación adictiva inducida polo cu e que as elevacións agudas na transmisión de dopamina a estes receptores poden mediar directamente este proceso.
Á vista desta evidencia sobre a importancia do receptor D2 no xogo de problemas e outros trastornos adictivos, o presente estudo examinou os efectos do antagonista D2 relativamente selectivo, haloperidol sobre as respostas a un breve episodio de xogo en tragamonedas en xogadores patolóxicos e controis saudables. .
MATERIAIS E MÉTODOS
Características da materia
Vinte (tres mulleres) xogadores patolóxicos en busca de non tratamento, sen comorbilidade nas probas de detección e 18 (catro mulleres) controis saudables, foron contratados por anuncios nos xornais e pagaron a participación. Informouse explicitamente aos xogadores de que o estudo non pretendía tratar os seus problemas de xogo. Todos os suxeitos sometéronse a un exame médico antes da proba. A idade da mostra foi de 21 a 64 anos (M = 38.9, DE = 11.7) anos. Non houbo diferenzas de grupo en ningunha variable demográfica. Ningún dos grupos mostrou elevacións clínicamente relevantes na ansiedade e depresión; consumo de alcol ou abuso de drogas. As bebidas medias (DE) por semana foron de 2.8 (2.4) para os xogadores e 1.6 (1.9) para os controis. As puntuacións medias (DE) no formulario abreviado de Beck Depression Inventory (Beck e Beck, 1972) foron 3.6 (3.1) para os xogadores e 1.1 (1.9) para os controis.
Todos os xogadores puntuaron 5 (M = 11.0, SD = 4.4) para o xogo patolóxico DSM-IV (Beaudoin e Cox, 1999). Os seus gastos de xogo foron substanciais. O gasto semanal medio (SD) en xogo foi de $ 279 (266), correspondente ao 20.3% (12.4) dos seus ingresos, cunha perda máxima media nunha única ocasión de $ 7563 (22 179). Todos os controis anotaron 0 no DSM-IV, gastaron $ 1.0 (1.3) por semana en xogo e reportaron unha perda máxima media nunha única ocasión de $ 7.1 (8.4). Así, os controis eran esencialmente non xogadores. Entre os xogadores, as actividades de xogo habituais foron: xogos de casino (15 / 20), slots (12 / 20), deportes (8 / 20), equitación (6 / 20), lotería (4 / 20) e bingo (1 / 20) ).
Balanzas e aparellos
Escalas analóxicas visuais (VAS; 0 – 10; Non en absoluto, extremas) medidas percibidas Efectos Efectos Efectos da Cápsula. O Inventario do Centro de Investigación en Adiccións (ARCI; Haertzen, 1965) proporcionou unha medida estandarizada complementaria dos efectos da droga e a forma curta do Perfil dos Estados do Humor (POMS; Shacham, 1983) mediu unha serie de estados subxectivos.
VAS tamén mediu os efectos agradables (Goce, Excitación, Implicación) do xogo de máquinas tragamonedas, así como o desexo de Gamble.
Unha tarefa de lectura rápida (Lexical Salience Task) mediu o tempo de reacción á lectura (en ms) ás palabras de xogo degradadas (por exemplo w * a * g * e * r) contra palabras neutras (por exemplo w * i * n * d * o * w) . A tarefa e os estímulos son idénticos aos detallados nun estudo anterior (Zack e Poulos, 2004). O saliente defínese operativamente como a diferenza na latencia lectora das palabras de xogo vs Neutral.
Unha máquina tragamonedas comercial que se usa actualmente nos casinos de Ontario ("Cash Crop"; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) serviu de principal motivación. Os suxeitos podían apostar entre 1 e 45 créditos / xiro e dixéronlles que recibirían un bono monetario proporcional ao seu balance final de crédito de cada sesión.
A presión sanguínea valorouse cun manguito automatizado para a boneca (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Selección de Haloperidol como sonda Dopamina D2
O haloperidol (3 mg, oral) induce unha ocupación do receptor D60 do 70-2% e alcanza os niveis máximos de sangue ás 2.75 h despois da administración (Nordstrom et al, 1992). Dos antagonistas da dopamina dispoñibles para uso humano en Canadá, o haloperidol (especialmente na dose subclínica empregada neste estudo) é o máis selectivo para o receptor D2. Os datos in vitro de ratas e células humanas clonadas (Arndt e Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) mostran que a afinidade do haloperidol por D2 é 15 veces maior que por D3, o receptor de dopamina para o que ten a seguinte maior afinidade; 9-13 veces maior que para o adrenorreceptor -1; e 18-34 veces maior que para o receptor de serotonina 2A; sen afinidade apreciable por outros sitios de unión do transmisor. Os estudos do cerebro humano post-mortem (Richelson e Souder, 2000) indican unha modesta afinidade polo adrenorreceptor -1 (15% da afinidade por D2). Unha notable excepción a este perfil de unión preferente é o receptor sigma, ao que se une o haloperidol cunha afinidade aproximadamente igual que para o receptor D2 (Schotte et al, 1996). Isto pode contribuír á súa capacidade para sofocar as alucinacións (cf. Keats e Telford, 1964).
Procedemento
O estudo realizouse de acordo coas normas éticas da Declaración de Helsinki (1975). Despois de proporcionar o consentimento informado, os suxeitos acudiron a dúas sesións de proba, 1 semana separadas (para asegurarse o lavado), onde recibiron 3 mg haloperidol oral ou placebo nun deseño contrapeso e dobre cego.
En cada sesión de proba, 2.75 h despois da dosificación, os suxeitos xogaron a unha máquina tragamonedas con $ 200 en créditos nun laboratorio de barras de maquillaxe. Xogaron por 15 min ou ata que se esgotaron os seus créditos.
ARCI e POMS administráronse na cápsula previa á cápsula e de novo inmediatamente antes do xogo da máquina tragamonedas aos niveis esperados de medicamentos en sangue. Desexo a Gamble foi clasificado nestas dúas ocasións, así como xusto despois do xogo de tragamonedas. Os efectos agradables medíronse despois do xogo de máquinas tragamonedas seguido inmediatamente pola Lexical Salience Task. A presión arterial foi medida a 30-min intervalos ao longo da sesión.
Para minimizar os posibles efectos de residuo da máquina tragamonedas, os suxeitos permaneceron no laboratorio durante 4 h despois da realización das probas. Eles foron avaliados por unha enfermeira rexistrada antes do despedimento e enviados a casa por taxi prepago. Ao despedirse, os suxeitos recibiron unha dose de 50 mg de difenhidramina (Benadryl) selada para usar no caso dunha reacción distónica atrasada.
Enfoque analítico de datos
Os efectos medios foron avaliados con 2 (Tratamento: drogas, placebo) 2 (grupo: xogadores, controis) análises de varianza (ANOVA). No seu caso, as variables dentro das materias incluíronse no ANOVA (por exemplo, condición de palabra na Tarefa de Saída Léxica). Para as variables onde estaban dispoñibles as puntuacións basais precápsulas (valoracións VAS de Desire to Gamble), realizáronse análises de covarianza (ANCOVA), usando a puntuación base como co-variada, para controlar a varianza extra-experimental e illar os efectos do tratamento (Wainer , 1991).
RESULTADOS
Efectos da cápsula
Para avaliar a eficacia dos cegos, ao final do estudo pedíuselles aos suxeitos que informasen o día que creron que recibiron a droga. A 2 (Secuencia de tratamento: Droga na sesión 1, Droga na sesión 2) 3 (Opción de resposta: Crer o día 1, Crer o día 2, non sei) 2 das respostas na mostra completa non foron significativas, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. En xeral, 33/38 suxeitos responderon "Non sei;" dúas informadas incorrectamente e outra incorrectamente Sesión 1; e dúas sesións informadas incorrectamente. O patrón non difería en xogadores contra controis, 2 <2, p> 2.3, cun informe correcto en xogadores e outro en controis. Así, os suxeitos non podían discriminar a droga do placebo, de xeito que as diferenzas na resposta á máquina tragamonedas non se debían aos presuntos efectos de estar baixo a influencia dunha droga no reforzo do xogo.
A táboa 1 mostra os efectos medios (SD) autoinformados da cápsula sobre ARCI, POMS e VAS en 2.75 h despois da dosificación (niveis máximos de medicamentos para haloperidol) xunto con puntuacións previas á cápsula para cada tratamento en xogadores e controis.
Táboa 1 - Efectos subxectivos medios (DE) da cápsula (3 mg de haloperidol; placebo) nos niveis máximos de sangue (2.75 h despois da administración) en subescalas das escalas ARCI, POMS (de forma curta) e visual analóxica (Bo / Malos efectos; 0-10) en suxeitos de control saudable (n = 18) e xogadores patolóxicos (n = 20).
ARCI
A 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 2 (Tempo) 7 (Subescala) ANOVA das clasificacións ARCI produciu os seguintes efectos relacionados co tratamento: Unha interacción significativa no Tempo de Tratamento, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 e interacción subescala de tempo de tratamento marxinalmente significativa, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, sen outros efectos significativos que inclúan o tratamento, p> 0.50. A interacción do tempo de tratamento reflectiu un descenso xeral nas puntuacións de pre-cápsula a post-cápsula baixo haloperidol fronte a un aumento xeral das puntuacións de pre- a post-cápsula baixo placebo. Como se mostra na táboa 1, a interacción marxinalmente significativa a tres vías reflectiu unha inversión selectiva no patrón de puntuacións na subescala MBG, que tendía a aumentar de pre- a post-cápsula baixo placebo só nos xogadores, pero diminuía nos dous grupos desde pre- ata post-cápsula baixo haloperidol. A dirección dos efectos e os tamaños de efectos absolutos para as distintas subescalas son moi consistentes coa investigación previa que probou unha dose aguda de 3 mg de haloperidol en voluntarios sans (Enggasser e de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Un efecto principal significativo do grupo, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, reflectiu puntuacións medias globais (DE) algo máis altas, agregadas entre subescalas e tratamentos, nos xogadores, 3.8 (0.8), que os controis, 3.2 (0.8 ).
POMS
A 2 (grupo) 2 (tratamento) 2 (tempo) 6 (subescala) ANOVA das clasificacións POMS non produciu efectos significativos no tratamento, p> 0.10.
VAS
A 2 (grupo) 2 (tratamento) 2 (subescala) ANOVA das puntuacións de VAS produciu unha interacción subescala de tratamento marxinalmente significativa, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, sen outros efectos significativos relacionados co tratamento, p> 0.56 . A táboa 1 revela que este resultado reflectiu un modesto pero consistente aumento dos efectos negativos en cada grupo baixo haloperidol vs placebo, mentres que as puntuacións de efectos bos non cambiaron apreciablemente debido ao tratamento farmacolóxico.
Efectos do xogo de tragamonedas
Efectos pracentesos do xogo autoinformados
A figura 1 mostra as valoracións medias (SEM) do desfrute, emoción e participación inducidas polo xogo e indica que o haloperidol aumentou as puntuacións en cada subescala nos xogadores, pero non parecía alterar as puntuacións de xeito apreciable nos controis. Estas observacións foron corroboradas polas análises. A 2 (grupo) 2 (tratamento) 3 (subescala) ANOVA produciu un efecto principal significativo do grupo, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, unha interacción do grupo de tratamento, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048 e sen efectos significativos de orde superior, p> 0.50. O efecto Grupo reflicte puntuacións máis altas nos xogadores que os controis en subescalas e tratamentos. A interacción reflicte o aumento significativo das puntuacións de subescala baixo o haloperidol nos xogadores, pero non nos controis; e a falta de efectos significativos de orde superior indica que o haloperidol exerceu un efecto aumentante consistente nas tres subescalas. A varianza compartida media para as tres subescalas foi r2 = 0.66, para os xogadores e r2 = 0.65, para os controis. Así, un efecto pracenteiro común do xogo representou aproximadamente dous terzos da varianza nas puntuacións da subescala, mentres que aproximadamente un terzo da varianza foi único en cada subescala.
Figura 1.
Efectos agradables autodeclarados medios (SEM) dun xogo de máquinas tragamonedas de 15 minutos en suxeitos de control saudables (n = 18) e xogadores patolóxicos (n = 20) baixo haloperidol (3 mg, oral) e placebo. * Efecto do tratamento farmacolóxico, p <0.001.
Motivación autoinformada para xogar
A figura 2 mostra o desexo medio (SEM) de clasificar antes e despois do xogo de tragamonedas. A figura indica que o haloperidol por si só non tiña efectos sobre o desexo previo ao xogo en ningún dos dous grupos. As puntuacións de desexos subiron de pre-post-xogo baixo placebo en cada grupo; eo grao deste aumento inducido polo xogo parecía ser maior baixo haloperidol en xogadores pero non nos controis. As análises corroboraron estas observacións.
Figura 2.
O desexo medio (SEM) de autoapostarse por xogar antes e despois dun xogo de máquinas tragamonedas de 15 minutos en suxeitos de control saudables (n = 18) e xogadores patolóxicos (n = 20) baixo haloperidol (3 mg, oral) e placebo. * Efecto do tratamento farmacolóxico, p <0.001.
Un ANOVA preliminar de 2 (grupo) 2 (tratamento) das clasificacións de Desexo antes da cápsula (non mostrado) produciu un efecto principal significativo de grupo, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, e ningún outro efecto significativo, p> 0.26, o que reflicte unha liña media previa á cápsula (SD) significativamente maior Desexo de xogar nos xogadores, 3.6 (1.8) que os controis, 0.4 (1.8) en cada sesión de proba. Para illar o efecto Tratamento (Wainer, 1991), realizouse un ANCOVA 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 2 (Pre-Post Game) das puntuacións Desire to Gamble usando as puntuacións Desire antes da cápsula como co-variada. O ANCOVA produciu unha significativa interacción a tres bandas, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048 e un efecto principal marxinal do grupo, p = 0.056, o que reflicte puntuacións globais máis altas nos xogadores que nos controis.
Análises de efectos simples descubriron que non houbo ningún efecto significativo do tratamento sobre o desexo previo ao xogo nin para xogadores nin para controis, p> 0.50. Baixo o placebo, o xogo aumentou as puntuacións de Desire nos xogadores, t (35) = 6.31, p <0.001 e nos controis, t (35) = 3.90, p <0.001. Baixo o haloperidol, o aumento pre-post en Desire amplificouse significativamente nos xogadores, t (35) = 4.13, p <0.001, pero non nos controis, p> 0.50. Así, o haloperidol mellorou selectivamente os efectos primarios do xogo de máquinas tragamonedas nos xogadores patolóxicos.
Activación de redes semánticas: a tarefa léxica de saliencia
A táboa 2 informa o tempo medio de resposta de lectura (SD) para as apostas e as palabras de control neutro e para as condicións de palabras auxiliares na tarefa de salvación léxica para os controis e xogadores en cada tratamento. A táboa mostra que, en cada grupo, a RT era considerablemente máis lenta que as palabras neutras que en todos os outros tipos de placebo e haloperidol. Como se observou anteriormente, a diferenza en RT a unha clase de palabras meta en relación ás motivacións irrelevantes. canto maior sexa a diferenza (Neutral menos Target), maior será o salient.
Táboa 2 - Tempo de resposta medio (DE) de lectura (ms) para os estímulos de palabras na tarefa de salientidade léxica baixo placebo e haloperidol (3 mg) en suxeitos de control saudable (n = 18) e xogadores patolóxicos (n = 20).
Táboa completa
A 2 (grupo) 2 (tratamento) 5 (condición da palabra) ANOVA produciu unha interacción significativa a tres bandas, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Análises de efectos sinxelos para controis descubriron que a diferenza de RT de Neutral baixo drogas versus placebo non cambiou significativamente para palabras de xogo, p> 0.06; aumentou para palabras de alcohol, t (144) = 7.50, p <0.001; e diminuíu tanto para as palabras Positivo, t (144) = 7.91, p <0.001, como para as negativas, t (144) = 11.08, p <0.001. Así, nos controis, as palabras de xogo non foron máis destacadas baixo a droga que o placebo; As palabras de alcohol foron máis salientables baixo a droga e as palabras afectivas, independentemente da valencia, foron menos salientables baixo a droga. A inspección das puntuacións dos controis na táboa 2 mostra que, baixo placebo, as palabras RT a alcohol foron inusualmente lentas en relación ás outras palabras relevantes motivacionalmente. Deste xeito, a diferenza relativamente maior entre palabras de alcohol e palabras neutras baixo o haloperidol nestes suxeitos podería reflectir a regresión á media.
A inspección das puntuacións RT para xogadores nas distintas condicións de palabras non neutras baixo placebo revela que xeralmente eran bastante similares. Análises de efectos sinxelos para os xogadores atoparon que o haloperidol aumentou significativamente a diferenza de RT de palabras neutras para xogos de azar, t (108) = 2.91, p <0.01; e para as palabras de efecto positivo, t (108) = 5.26, p <0.001; pero non alterou a RT relativa aos outros tipos de palabras, p> 0.50. Así, os resultados para os xogadores indican que as palabras de xogo e as palabras de efecto positivo foron relativamente máis salientables baixo o haloperidol que o placebo.
Efectos fisiolóxicos: presión arterial sistólica
A figura 3 mostra os efectos do xogo de máquinas tragamonedas sobre a presión arterial sistólica (mmHg) baixo haloperidol e placebo nos controis. A figura 4 mostra as puntuacións correspondentes aos xogadores. As cifras indican que, baixo placebo, a presión arterial aumentou desde o pre-xogo ata o post-xogo en ambos os grupos. Ademais, en ambos os grupos, o aumento da presión sanguínea inducida polo xogo foi maior baixo haloperidol. Estas observacións foron corroboradas por análises.
Figura 3.
Presión arterial sistólica media (SEM) (mm Hg) a nivel de pre-cápsula e a intervalos de 30 min antes e despois dun xogo de máquinas tragamonedas 15-min en suxeitos de control saudable (n = 18) baixo haloperidol (3 mg, oral) e placebo .
Figura completa e lenda (15K)
Figura 4.
Presión arterial sistólica media (SEM) (mm Hg) a base de pre-cápsula e a intervalos de 30 min antes e despois dun xogo de máquinas tragamonedas 15-min en xogadores patolóxicos (n = 20) baixo haloperidol (3 mg, oral) e placebo.
A 2 (grupo) 2 (tratamento) 8 (tempo de proba) ANOVA das puntuacións da presión arterial sistólica produciu unha interacción significativa no tempo de tratamento, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 e unha interacción significativa de tres vías, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. A interacción bidireccional reflectiu un aumento consistente nos efectos do tempo (post-xogo menos pre-xogo) baixo haloperidol vs placebo nos controis, t (252) = 6.15, p <0.001 e nos xogadores, t (252) = 5.16, p <0.001. A interacción a tres bandas reflectiu unha diferenza de grupo no tempo no que se produciu o mínimo previo ao xogo en cada tratamento. Nos controis, a presión arterial mínima produciuse 30 minutos antes do comezo da máquina tragamonedas baixo placebo e inmediatamente antes do xogo baixo haloperidol; nos xogadores este patrón invertíase, producíndose o mínimo previo ao xogo xusto antes do comezo do xogo baixo placebo, pero 30 minutos antes do comezo do xogo baixo o haloperidol. Notablemente, o haloperidol aumentou o aumento da presión arterial inducido polo xogo nun grao comparable en ambos os grupos. Comportamento de apostas no xogo de máquinas tragamonedas Unha serie de 2 2 ANOVA de comportamento de apostas no xogo de máquinas tragamonedas (créditos medios apostados por xiro, créditos máximos apostados por xiro, créditos finais gañados) non produciron efectos significativos no tratamento, p> 0.25. O único resultado significativo foi o principal efecto do grupo por xiros / xogos totais medios (SD), que foron máis numerosos nos xogadores, 89.4 (39.4) que nos controis, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
Conversa
O Haloperidol, por si só, non tivo efectos diferenciais significativos en xogadores patolóxicos e controis saudables sobre drogas subxectivas ou efectos de estado de ánimo segundo o avaliado polas escalas de efectos dos medicamentos ARCI, POMS e VAS. En ambos os grupos, houbo efectos marxinalmente significativos na subescala ARCI MBG (diminución do benestar) e na escala VAS Bad Effects, que foron consistentes cos efectos típicos dun medicamento neuroléptico. En xeral, o patrón e a magnitude das puntuacións e os tamaños do efecto foron altamente comparables cos informados en estudos anteriores usando a mesma dose en voluntarios físicamente sans (Enggasser e de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Considerando primeiro os descubrimentos dos xogadores, O haloperidol aumentou os agradables efectos do xogo de máquinas tragamonedas como se reflicte nas escalas de Goce, Excitación e Implicación. A intercorrelación media cadrada para as tres subescalas foi r2 = 0.66, para os xogadores, o que indicou que un efecto pracenteiro común do xogo representaba preto de dous terzos da varianza nas puntuacións da subescala, mentres que aproximadamente un terzo dos a varianza era única para cada subescala.
O Haloperidol por si só non tivo ningún efecto significativo sobre o desexo de xogo antes do xogo en xogadores con problemas. Baixo placebo, o xogo de tragamonedas aumentou o desexo de Gamble e o haloperidol amplificaron significativamente este efecto primario en xogadores. Así, o haloperidol tivo efectos consistentes en aspectos gratificantes e motivadores do xogo de máquinas tragamonedas, un patrón que valida de xeito cruzado os dous tipos de índices. Haloperidol tamén mellorou o aspecto das palabras de xogo en relación ás palabras neutras, como se evidencia nas respostas de lectura executadas de xeito máis rápido na tarefa de léxica saliencia. Con respecto á activación fisiolóxica, a máquina tragamonedas levou a un aumento significativo da presión arterial baixo placebo e haloperidol aumentaron significativamente este efecto. Así, o haloperidol aumentou os efectos gratificantes, primitivos e activadores fisiolóxicos do xogo en xogadores patolóxicos. Os efectos foron claros e converxentes entre o auto-informe, as respostas de lectura automática e os índices de presión arterial.
Algúns resultados dos controis foron coherentes cos dos xogadores. En primeiro lugar, nos controis, o haloperidol por si só non tivo ningún efecto significativo sobre o desexo do xogo antes do xogo. En segundo lugar, baixo placebo, o xogo de máquinas tragamonedas comezou o desexo a Gamble e aumentou a presión arterial sistólica nos controis. Este último achado é coherente cos descubrimentos anteriormente observados de respostas elevadas simpato-suprarrenais en xogadores problemáticos e non problemáticos durante o xogo de casino (Meyer et al, 2004). Finalmente, o haloperidol aumentou os efectos de presión do xogo nos controis e a magnitude do efecto da droga era bastante similar á dos xogadores.
En contraste cos xogadores, nos controis, o haloperidol non melloraba os agradables efectos gratificantes do xogo, o desexo inicial de xogar ou a reactividade das palabras de xogo na tarefa Lexical Salience. Así, en suxeitos de control que eran esencialmente non xogadores, a mellora do haloperidol da activación fisiolóxica parece estar disociada dos seus efectos sobre as respostas motivadoras e motivadoras á actividade de xogo. Non obstante, parecía que os suxeitos do control atopaban a reforzar a máquina tragamonedas, como os resultados do placebo foron indexados polos efectos pracenteiros do auto e polo que aparecía Desire to Gamble inducido polo xogo. Non está claro o que supón a disociación nos efectos do haloperidol nos índices fisiolóxicos e de recompensa nos controis non xogadores. Isto suscita a cuestión de como o haloperidol pode afectar aos xogadores sociais neste paradigma experimental. É posible que un historial de xogos de azar e respostas condicionadas ou tolerancia concomitantes poida contribuír aos efectos do haloperidol no reforzo do xogo. Hai investigacións realizadas con animais de que o sistema de dopamina e o receptor D2, en particular, xogan un papel diferente nas propiedades de reforzo dos estímulos adictivos en suxeitos viciados e non adictos. (cf. Dockstader et al, 2001).
O descubrimento de que o bloqueo parcial de D2 aumentou os efectos gratificantes e motivacionais do xogo en xogadores patolóxicos pode parecer algo sorprendente. Dadas as aparentes similitudes neuroquímicas entre o xogo e o reforzo psicostimulante (Zack e Poulos, 2004), a investigación sobre os efectos dos antagonistas da dopamina na recompensa psicostimulante é relevante.
Unha ampla investigación con animais que utilizan diversos paradigmas atopou isto O bloqueo de D2 diminúe constantemente a eficacia reforzada dos medicamentos psicostimulantes (Amit e Smith, 1992; Bari e Pierce, 2005; Britton et al, 1991; Caine et al, 2002; Fletcher, 1998).
Nos estudos con humanos, os efectos dos antagonistas de D2 na recompensa psicostimulante foron inconsistentes. Algúns estudos non atoparon ningún efecto (por exemplo, Brauer e de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); outros atoparon unha recompensa psicostimulante reducida (por exemplo, Gunne et al, 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al, 1989); e un estudo atopou unha recompensa aumentada psicostimulante (Brauer e de Wit, 1996). Na súa revisión da literatura psicostimulante, Brauer et al (1997) analizan a aparente falta de correspondencia entre a investigación animal e humana en termos de dosificación funcional e unha variedade de diferenzas metodolóxicas. Á vista disto, unha avaliación por dose de resposta dos efectos do haloperidol no reforzo do xogo constituiría unha extensión valiosa para a presente investigación.
Non obstante, as probas de estudos de neuroimaginación parecen ser congruentes cos resultados actuais dos xogadores. Nunha serie de estudos, Volkow et al (1999, 2000) descubriron que a menor dispoñibilidade do receptor D2 estaba constantemente correlacionada con maiores efectos subxectivos gratificantes do psicostimulante, metilfenidato en voluntarios sans. Noutras palabras, canto menor era a dispoñibilidade de receptores D2, maior era o gusto pola droga. Ademais, como se aludiu anteriormente, os achados presentes son paralelos a un descubrimento "paradoxal" anterior de que o tratamento previo con 1 ou 2 mg do antagonista D2, o pimozida aumentou a discriminabilidade e o "gusto" dunha dose de 20 mg de d- anfetamina en voluntarios (Brauer e de Wit, 1996).
Curiosamente, nun estudo separado, Volkow et al (2003) descubriron que os aumentos na presión arterial inducidos por metilfenidato estaban altamente correlacionados coa adrenalina plasmática e cos aumentos da dopamina estriada. Suxeriron que os efectos presores do metilfenidato estaban parcialmente mediados por aumentos da epinefrina periférica inducidos por DA. Esta conta expón a posibilidade de que a elevación da presión arterial inducida polo xogo baixo o haloperidol no presente estudo poida ter reflectido elevacións da dopamina estriada cos efectos correspondentes sobre a adrenalina.
Como se observou na Introdución, Estudos xenéticos proporcionaron evidencia correlacional que indican que a baixa función do receptor de D2 é un factor clave de risco para o desenvolvemento de xogos patolóxicos (Comings et al, 1996). Unha investigación fMRI posterior con voluntarios saudables descubriu que aqueles con a variante xenética (alelo A1) ligados con baixa función do receptor D2 mostraron unha maior activación ás recompensas previstas en rexións cerebrais relevantes para recompensa durante unha tarefa de xogo simulada. (Cohen et al, 2005).
Os resultados presentes estenden esta liña de investigación utilizando un enfoque farmacolóxico para demostrar que a baixa dispoñibilidade de receptores D2 inducida por un medicamento aumenta os efectos de reforzo do xogo de máquinas tragamonedas en xogadores patolóxicos. Estes resultados están en consonancia cos resultados neuroimagísticos mencionados anteriormente e proporcionan evidencia experimental para unha relación comportamento neurocúmico-comportamental que pode fundamentar a asociación entre anomalías nos xenes do receptor D2 e risco de xogo patolóxico.
Dada a aparente similitude neuroquímica entre o xogo e o reforzo psicostimulante (Zack e Poulos, 2004), os resultados actuais suxiren que outros substratos de dopamina que están modulados por D2 e inflúen no reforzo psicostimulante, por exemplo, os receptores D1 e D3 (Xu, 1998) ben será importante para o reforzo dos xogos. Finalmente, os resultados actuais suxiren que os fármacos que potencian a transmisión de dopamina no sustrato D2 poden ser candidatos prometedores para investigar medicamentos para xogos patolóxicos.
References
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, un antagonista específico da dopamina D2: un exame da súa auto-administración e os seus efectos na autoadministración da anfetamina. Farmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Os antipsicóticos novos teñen características farmacolóxicas similares? Unha revisión das probas. Neuropsicofarmacoloxía 18: 63-101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). Os antagonistas do receptor da dopamina como D1 e D2 administrados na subrexión do núcleo do rato accumbens diminúen o reforzo da cocaína, pero non dos alimentos. Neurociencia 135: 959-968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Características do xogo problemático nun contexto canadense: un estudo preliminar utilizando un cuestionario baseado en DSM-IV. Can J Psiquiatría 44: 483-487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Selección de pacientes deprimidos na práctica familiar. Unha técnica rápida. Posgrado 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Variantes xénicas do receptor da dopamina D2: estudos de asociación e vinculación en comportamentos impulsivos-aditivos-compulsivos. Farmacoxenética 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG et al (1996). O xen do receptor da dopamina D2 como determinante da síndrome de deficiencia de recompensa. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Respostas subxectivas a d-anfetamina só e despois do pretratamento de pimozida en voluntarios normais e sans. Psiquiatría de Biol 39: 26-32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). A pimozida con alta dose non bloquea a euforia inducida pola anfetamina en voluntarios normais. Farmacol Biochem Behav 56: 265-272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Ligandos da dopamina e os efectos do estímulo da anfetamina: modelos animais fronte a datos de laboratorio humanos. Psicofarmacoloxía 130: 2-13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Evidencia para a implicación dos receptores D1 e D2 no mantemento da autoadministración da cocaína. Farmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Papel dos receptores tipo dopamina D2 na autoadministración da cocaína: estudos con ratos mutantes do receptor D2 e novos antagonistas dos receptores D2. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). As diferenzas individuais na xenética de extraversión e dopamina predicen respostas de recompensa neural. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851-861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). Un estudo do xene do receptor da dopamina D2 no xogo patolóxico. Farmacogenética 6: 223-234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). O receptor D2 é crítico para mediar a motivación de opiáceos só en ratones dependentes de opiáceos e retirados. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). O haloperidol reduce os efectos estimulantes e reforzantes do etanol nos bebedores sociais. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448-1456.
17. Fletcher PJ (1998). Unha comparación dos efectos de risperidona, raclopride e ritanserina na autoadministración intravenosa de d-anfetamina. Farmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). O modelo tónico / fásico da regulación do sistema de dopamina e as súas implicacións para comprender a ansia de alcohol e psicoestimulantes. Addicción 95 (suplemento 2): S119 – S128. | Artigo | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Ensaios clínicos con drogas que bloquean a anfetamina. Neurólogo Neurol psiquiatra 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Inventario do Centro de Investigación en Adiccións (ARCI): desenvolvemento dunha escala xeral de estimación de medicamentos. J Nerv Ment Dis 141: 300-307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Correlación entre os receptores da dopamina D (2) no estriado ventral e o procesamento central de indicios de alcol e ansia. Am J Psiquiatría 161: 1783-1789.
22. Jonsson L (1972). Bloqueo farmacolóxico dos efectos da anfetamina en suxeitos dependentes da anfetamina. Eurob Clin Pharmacol 4: 206-211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Antagonistas de estupefacientes como analxésicos. Aspectos clínicos. En: Gould RF (ed) Modificación molecular no deseño de medicamentos, avances en química, serie 45. American Chemical Society: Washington, DC. pp 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA et al (2004). Resposta neuroendocrina ao xogo de casino en xogadores con problemas. Psiconeuroendocrinoloxía 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). A gravidade do xogo está asociada á saúde física e emocional en pacientes urbanos de atención primaria. Psiquiatría de Hosp. Xen. 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). Imaxe por PET de receptores D2 da dopamina en modelos de mono de abuso de cocaína: predisposición xenética fronte a modulación ambiental. Am J Psiquiatría 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). A adicción e o seu proceso de recompensa a través de polimorfismos do xen do receptor da dopamina D2: unha revisión. Eur Psiquiatría 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Curso de tempo da ocupación do receptor da dopamina D2 examinado por PET despois dunas doses orais de haloperidol. Psicofarmacoloxía 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). O xogo patolóxico está ligado a unha activación reducida do sistema de recompensa mesolímbica. Neurosci Nat 8: 147-148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Vinculación dos medicamentos antipsicóticos aos receptores cerebrais humanos céntranse nos compostos de nova xeración. Life Sci 68: 29-39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Efecto dos trastornos que producen xenes, ambiente e vida durante a calidade de vida relacionada coa saúde dos xogadores patolóxicos e patolóxicos. Arch Gen Psiquiatría 62: 677-683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Risperidona en comparación con medicamentos antipsicóticos novos e de referencia: unión in vitro e in vivo ao receptor. Psicofarmacoloxía 124: 57-73.
33. Self DW, Stein L (1992). Subtipos receptores en recompensa de opioides e estimulantes. Farmacol Toxicol 70: 87-94.
34. Shacham S (1983). Unha versión abreviada do Perfil de Estados de humor. J Pers Valoración 47: 305-306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Os haloperidol atenúanse parcialmente os efectos da cocaína intravenosa. Res psiquiatría 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Baixo nivel de receptores D2 da dopamina cerebral en maltratadores de metanfetamina: asociación co metabolismo na córtex orbitofrontal. Am J Psiquiatría 158: 2015-2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). O cerebro humano adicto visto á luz dos estudos de imaxe: circuítos cerebrais e estratexias de tratamento. Neurofarmacoloxía 47 (Suplemento 1): 3-13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R et al (1990). Efectos do abuso crónico de cocaína nos receptores de dopamina postsináptica. Am J Psiquiatría 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Predición de reforzar as respostas aos psicostimulantes en humanos por niveis do receptor da dopamina cerebral D2. Am J Psiquiatría 156: 1440-1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Diminución dos receptores de dopamina pero non nos transportadores de dopamina en alcohólicos. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594-1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al (2003). Os efectos cardiovasculares do metilfenidato en humanos están asociados a aumentos de dopamina no cerebro e de epinefrina no plasma. Psicofarmacoloxía 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Os receptores do cerebro DA D2 predicen efectos reforzantes dos estimulantes en humanos: estudo de replicación. Sinapsis 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Cocaína e dopamina no estriat dorsal: mecanismo de ansia na adicción á cocaína. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Os efectos do haloperidol agudo ou da risperidona sobre as respostas subxectivas á metanfetamina en voluntarios sans. Drogas alcohólicas Dependen 68: 23-33.
45. Wainer H (1991). Axustando as taxas de base diferenciais: o paradoxo de Lord de novo. Psychol Bull 109: 147-151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Dispoñibilidade do receptor da dopamina D2 en suxeitos dependentes de opiáceos antes e despois da retirada precipitada por naloxona. Neuropsicofarmacoloxía 16: 174-182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Dopamina cerebral e obesidade. Lanceta 357: 354-357.
48. Xu M (1998). Desvelando a función do receptor da dopamina D3 en resposta a psicostimulantes mediante un enfoque xenético. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). A amfetamina motiva as redes semánticas relacionadas co xogo e co xogo nos xogadores con problemas. Neuropsicofarmacoloxía 29: 195–207.
;