Patróns de activación cerebral asociados coa reactividade e desexo en xogadores con problemas de abstención, fumadores pesados ​​e controis sans: un estudo de fMRI (2010)

Adicto a Biol. Outubro 2010; 15 (4): 491 – 503.

doi:  10.1111 / j.1369-1600.2010.00242.x

 
Este artigo foi citado por outros artigos en PMC.

Abstracto

A reactividade de sinal anormal é unha característica central da adicción, asociada a un aumento da actividade na circuíto cerebral relacionado coa motivación, a atención e a memoria. Neste estudo de neuroimagen, a sinal de reactividade nos xogadores problemáticos (PRG) foi comparada coa reactividade de sinal nos fumadores pesados ​​(HSM) e controis sans (HC). Un paradigma de reactividade de eventos relacionado con eventos de resonancia magnética funcional, que consistía en xogos de azar, imaxes relacionadas co tabaquismo e neutras, foi empregado no tratamento de non fumadores de 17 para o non fumadores, XM e 18 sen xogos de azar e non fumadores. HC. As imaxes de xogos de azar (en relación a imaxes neutras) asociáronse cunha maior activación cerebral en áreas occipitotemporais, córtex cingulado posterior, xiro parahippocampal e amígdala en PRG en comparación con HC e HSM. O desexo subxectivo no PRG correlacionouse positivamente coa activación cerebral na cortiza prefrontal ventrolateral esquerdo e na insula esquerda. Ao comparar o grupo HSM cos outros dous grupos, non se atoparon diferenzas significativas na actividade cerebral inducida por indicios de fumar. Nunha análise estratificada, o subgrupo HSM con maiores resultados de Fagerström para a puntuación da dependencia da nicotina (FTND M = 17) mostrou unha maior activación cerebral na cortiza prefrontal ventromedial, córtex cingulado anterior rostral, insula e xiro temporal medio / superior mentres observaba imaxes relacionadas co tabaquismo ( relativas ás imaxes neutras) que o subgrupo HSM con puntuacións FTND máis baixas (FTND M = 5.4) e que o HC non fumadores. O desexo de nicotina correlacionouse coa activación da amígdala prefrontal esquerda e esquerda á hora de ver imaxes relacionadas co tabaquismo en HSM. O PRG presenta unha maior capacidade de resposta rexional para as imaxes do xogo en rexións do cerebro ligadas á motivación e ao procesamento visual, semellante aos mecanismos neuronais que subxacen á reactividade na dependencia das substancias. O aumento da activación cerebral en áreas cerebrais fronto-límbicas relacionadas estivo presente en HSM con maiores puntuacións FTND en comparación co HSM con baixas puntuacións FTND.

Palabras clave: Adicción, reactividade de sinalización, fMRI, trastorno de control de impulsos, dependencia da nicotina, xogo patolóxico

Introdución

O xogo patolóxico (PG) é un trastorno bastante común cunha prevalencia de punto estimada de aproximadamente 1%Welte et al. 2001). A PG a miúdo resulta en graves problemas psicosociais (Petry & Kiluk 2002; Potenza et al. 2002). Actualmente, o PG está clasificado como un trastorno de control de impulsos, pero os criterios de diagnóstico aseméllanse moito aos de dependencia de substancias. Ademais, estudos recentes mostraron semellanzas neurobiolóxicas entre a PG e a dependencia de substancias (Petry & Kiluk 2002; Potenza et al. 2002; Goudriaan et al. 2004). Como consecuencia, algúns autores propuxeron reclasificar o PG como un vicio de comportamento no DSM-V (Petry 2006; Potenza 2006).

O aumento da reactividade do sinal xunto cunha maior atención para os sinais relacionados coa adicción representan un mecanismo importante no desenvolvemento de comportamentos adictivos (Goldstein e Volkow 2002) e pode promover a recaída na dependencia de substancias (Cooney et al. 1997; Custos et al. 2006; Marissen et al. 2006). Os estudos de imaxe funcional que usan paradigmas de exposición de pistas en dependencia de nicotina, alcohol e cocaína informaron de aumento da actividade ventral prefrontal, insular, amígdala, estriatal e tálamo, rexións cerebrais asociadas ao procesamento de emocións e ao comportamento motivacional. Ademais, os circuítos de control atencional e cognitivo estiveron implicados en estudos de reactividade de sinalización de neuroimagen, indicados por aumento da cortiza prefrontal dorsolateral, córtex anterior e activación parietal (Kilts et al. 2001; Tapert et al. 2004; David et al. 2005; Custos et al. 2006; McBride et al. 2006; Franklin et al. 2007).

Acerca de 50% de xogadores patolóxicos que intentan deixar de producir unha recaída con consecuencias negativas graves (Hodgins & el Guebaly 2004), e outros estudos indican recaídas frecuentes nos xogadores patolóxicos que buscan o tratamento (Ledgerwood & Petry 2006). Porque a reactividade de sinalización é un mecanismo clave no desenvolvemento de trastornos adictivos e porque se asociou cun maior risco de recaída na dependencia de substancias (Cooney et al. 1997; Custos et al. 2006; Marissen et al. 2006), a investigación dos mecanismos neurobiolóxicos da reactividade de sinalización nesta poboación é moi relevante. Ata agora publicáronse só dous estudos de imaxe por resonancia magnética funcional (fMRI) sobre exposición a sinais relacionadas co xogo en xogadores patolóxicos.Potenza et al. 2003; Crockford et al. 2005). Ambos estudos empregaron fragmentos de vídeo relacionados con xogos de azar e varias escenas de control, pero produciron resultados inconsistentes. No primeiro estudo entre os xogadores patolóxicos de 10 e os controis normais de 11, os individuos PG mostraron unha diminución no canto de aumentar a activación no córtex cingulado anterior ventral, o córtex orbitofrontal, os ganglios basais e o tálamo durante as épocas asociadas ao xogo e control. Atopouse un aumento da activación durante a visualización do material relacionado co xogo só no lóbulo occipital (Potenza et al. 2003). No segundo estudo nos xogadores patolóxicos 10 e os controis sans 10 (HC) (Crockford et al. 2005Os suxeitos PG mostraron unha maior activación cerebral en resposta a estímulos de xogo no córtex occipital esquerdo, xiro fusiforme esquerdo, xiro parahipopocampal dereito e áreas prefrontais dereita, en comparación con HC.

Así, mentres que estes estudos PG indican un aumento na activación das rexións cerebrais implicadas na atención, memoria e procesamento visual, non se atoparon evidencias de que se incrementase a actividade anormal nas estruturas límbicas durante o procesamento de sinais de xogo (por exemplo, aumento da activación na amígdala), a diferenza dos estudos de neuroimagen. reactividade na dependencia de substancias (Kilts et al. 2004; Tapert et al. 2004; Custos et al. 2006; McBride et al. 2006; Franklin et al. 2007). Os posibles motivos desta discrepancia son o uso de vídeos no canto de imaxes e a falta de enerxía debido a pequenos tamaños de mostra. Ademais, os dous estudos rexistraron xogadores recrutados a través de anuncios, e ningún estudo investigou se os xogadores problemáticos que buscan o tratamento (PRGs) diferirían na reactividade de sinalización dos indicios do xogo dos controis normais. Nun estudo de fMRI centrado no procesamento de recompensas en xogadores patolóxicos (Reuter et al. 2005), atopouse unha resposta á vitoria contra as perdas nas áreas de recompensa límbica nos xogadores patolóxicos contra a HC. Ao presentar xogadores patolóxicos con vídeos de xogos de azar, o sistema límbico pode estar relativamente pouco activado por mor dunha resposta diminuída ás situacións de xogo en que se gaña o diñeiro. Tendo en conta esta contundente resposta ás ganancias monetarias, a investigación da activación límbica para os indicios do xogo fronte ás indicacións neutras que non inclúen ganancias monetarias pode proporcionar información sobre a reactividade de sinalización das indicacións xerais do xogo.

No presente estudo, quixemos abordar estes problemas investigando patróns de activación cerebral para os xogos de azar ou fumar nos PRG crónicos que buscan tratamento, fumadores pesados ​​(HSM) e controis sans (non) de xogo non fumadores (HC). Empregamos un paradigma de imaxe relacionado con eventos (George et al. 2001; Myrick et al. 2004; Smolka et al. 2006) porque isto proporciona unha flexibilidade óptima respecto ao tempo de estímulo e evita problemas de modelado que poden xurdir ao analizar os datos de fMRI de paradigma de vídeo. Co fin de comparar a reactividade de sinal no PRG coa reactividade de sinal dun grupo dependente da sustancia, tamén se incluíu un grupo de comparación de HSM. Un grupo de control HSM foi elixido porque os efectos neurotóxicos da nicotina son limitados comparados cos doutras drogas de abuso, como o alcohol (Sullivan 2003; Mudo, Belluardo & Fuxe 2007). Baseado en estudos previos de reactividade de sinalización na dependencia de substancias, pensamos que as pistas do xogo en PRG e os sinais de fumar en HSM provocarían unha maior reactividade cerebral en comparación coa reactividade do cerebro en controis sans para fumar saudables nas rexións do cerebro asociadas ao procesamento de emocións e ao comportamento motivacional como a amígdala, o estrato ventral e a cortiza prefrontal ventral, e en áreas do cerebro relacionadas co control cognitivo e de atención como o córtex prefrontal dorsal e a cortiza cingulada anterior (ACC). Ademais, estudouse a relación entre a actividade cerebral relacionada coa señalización eo desexo subxectivo en PRG e HSM. Hipótese que o desexo subjetivo estaría asociado cun aumento da activación das áreas do cerebro relacionadas coa motivación e as emocións en PRG e HSM.

MATERIAIS E MÉTODOS

Temas

Neste estudo participaron 19 PRG que buscaban tratamentos (catro zurdos), 19 HSM (tres zurdos) e 19 non fumadores (un zurdo), todos os machos. Para dous PRG, un HSM e dous HC, non se puideron adquirir (por completo) os datos de resonancia magnética (MRI) debido a fallos do escáner. Polo tanto, 17 PRG, 18 HSM e 17 HC constituíron os tres grupos utilizados para a análise estatística. O PRG foi recrutado en dous centros de tratamento de adicción holandeses. O grupo HSM e HC foron recrutados a través de anuncios en xornais.

O principal criterio de inclusión do PRG era o tratamento actual para os problemas de xogo. Entrevistáronse PRG coa sección T do calendario de entrevistas de diagnóstico (Robins et al. 1998) para avaliar os criterios diagnósticos para un diagnóstico de PG de DSM-IV-TR. Ademais, a pantalla de xogo South Oaks (SOGS; Lesieur & Blume 1987) foi administrada como unha medida da gravidade do xogo. Dous PRG non cumpriron os criterios dun diagnóstico actual do DSM-IV-TR PG. Non obstante, debido a que cumprían dous criterios PG actualmente, os criterios PG cumpridos no pasado e as súas puntuacións SOGS (7 e 8, respectivamente) eran similares aos PRG que cumprían os criterios de diagnóstico para PG. Táboa 1; puntuación media SOGS = 9.6 ± 2.6), estes PRG incluíronse nas análises. Todos os PRG abstiveron de xogar polo menos durante unha semana 1. Os HSM incluíronse se fumaban polo menos cigarros 15 ao día e non participaban en actividades de xogo máis de dúas veces ao ano. HSM eran fumadores actuais que se dedicaban a deixar de fumar como parte deste estudo. O test de Fagerström para a dependencia da nicotina (FTND) serviu como indicador da gravidade da dependencia da nicotina (Heatherton et al. 1991). Non foi necesaria unha puntuación mínima no FTND para HSM. HSM tiña que fumar durante a noite, cumpría os cuestionarios pola mañá e dixitalizábase pola tarde (16 – 18 horas abstinentes). A abstinencia confirmouse cunha medición de monóxido de carbono na respiración pola mañá usando un micro + Smokerlyzer (Bedfont Scientific, Ltd., Rochester, Reino Unido). HC nunca fumou, non tiña antecedentes de xogos de azar e non participou en actividades de xogo máis que dúas veces no último ano.

Táboa 1 

Características demográficas de xogadores problemáticos, fumadores pesados ​​e controis sans

Os criterios de exclusión para todos os grupos foron: idade en anos 18; dificultade para ler o holandés; uso de medicamentos psicotrópicos; un diagnóstico da vida de esquizofrenia ou episodios psicóticos; un diagnóstico de trastorno maníaco 12-meses, avaliado coas respectivas seccións da Entrevista de diagnóstico internacional composta (CIDI; Heatherton et al. 1991; Organización Mundial da Saúde 1997); tratamento actual de trastornos mentais distintos dos estudados; condicións físicas coñecidas por influír na cognición ou no rendemento motor (por exemplo, esclerose múltiple, enfermidades reumáticas); pantalla de orina positiva para o alcohol, anfetaminas, benzodiazepinas, opioides ou cocaína; consumo de máis de unidades de alcohol 21 por semana. Os grupos foron mutuamente excluíntes en relación co trastorno psiquiátrico estudado. Por exemplo, PRG e HC non fumaban (con excepción dun PRG que fumaba menos de cinco cigarros ao día). Criterios de exclusión adicionais para HC e HSM, pero non para PRG, foron a presenza de trastornos de ansiedade (sección CIDI D), depresión (sección CIDI E), trastorno obsesivo-compulsivo (sección CIDI-K), trastorno de estrés postraumático CIDI-sección K) e trastorno de déficit de atención / hiperactividade (Conners ADHD Rating Scales; Conners & Sparrow 1999). Non se excluíron os PRG con estes trastornos comórbidos, xa que o problema do xogo é altamente comórbido con estes trastornos. A gravidade dos síntomas de depresión foi avaliada co Inventario de Depresión Beck (BDI-II; Aceno et al. 1996). O uso problemático do alcohol foi examinado co test de consumo de trastornos de uso de alcoholArbusto et al. 1998).

Ademais da tarefa de reacción de Cue, administrouse unha tarefa de aprendizaxe de reversión probabilística, unha tarefa de planificación e unha tarefa de sinal de parada. Os resultados da tarefa de aprendizaxe de reversión e a tarefa de planificación móstranse noutros lugares (de Ruiter et al. 2009). A xunta de revisión ética do Centro Médico Académico aprobou o estudo e obtivo o consentimento informado por escrito. Os participantes foron reembolsados ​​con 50 € transferidos á súa conta bancaria despois da participación.

paradigma fMRI: Tarefa de reactividade

Usouse unha tarefa de resposta de dúas opcións de imaxe (para exemplos de imaxes, ver Fig 1). As imaxes coincidían para a complexidade do seguinte xeito: seleccionáronse un número igual de imaxes e imaxes detalladas para cada condición (por exemplo, varias persoas xogando, fumando ou falando, fronte a imaxes detalladas dunha man nunha máquina de caza de recreo, unha man cun cigarro, un man cunha revista). En segundo lugar, para coincidir coa complexidade e comparabilidade da imaxe, todas as imaxes tomáronse nun contexto naturalista similar (por exemplo, todas as imaxes con varias persoas tomáronse con varios obxectos en segundo plano), só se incluíron os homes nos cadros e tomouse o coidado de igualarse expresións emocionais entre as diferentes imaxes, incluíndo só fotos con expresións faciais neutras. Trinta imaxes de xogo, imaxes relacionadas co tabaquismo de 30, imaxes neutras de 30 e imaxes de referencia de baixo nivel de 30 presentáronse aleatoriamente, coa restricción de que un estímulo da mesma categoría de estímulo non se presentou máis de tres veces seguidas. Presentáronse imaxes de baixo nivel con frechas que apuntaban cara á esquerda ou cara á dereita, e debía darse unha resposta dereita ou esquerda para poder comparar o procesamento de imaxes complexas en comparación co procesamento visual de baixo nivel. Nas imaxes de xogos de azar, relacionadas co tabaquismo e neutras, os participantes tiveron que presionar un botón de resposta co dedo índice esquerdo cando había unha cara na imaxe e tivese que presionar un botón de resposta co dedo índice dereito cando non hai cara. O cincuenta por cento de todas as imaxes de cada categoría contiñan un rostro. Cada foto presentouse durante un período fixado de segundos 5 e pedíuselles aos participantes que respondesen neste período de tempo. Cando non se respondeu despois dos segundos de 5, a tarefa continuou. Entre cada foto presentouse unha segunda pantalla en branco. Non se deu ningún comentario sobre respostas correctas ou incorrectas. A sesión de dixitalización durou uns minutos 2.5; cada unha das imaxes de xogos de azar, relacionadas co tabaquismo e neutras foron presentadas. Non se animou aos suxeitos a responder o máis rápido posible. A tarefa foi explicada e practicada fóra do escáner utilizando outras imaxes. O parámetro de rendemento para a tarefa era o tempo de reacción medio para as imaxes de cada categoría de estímulos.

figura 1 

Exemplos de estímulos de xogo (esquerda), estímulos relacionados co tabaquismo (medio) e estímulos neutros (dereita)

Urge cuestionarios

Un cuestionario de urxencias de xogo de 8 elementos, rango 1-7 (MN Potenza e SS O'Malley, datos non publicados) e un cuestionario de urxencia de fumar de 10 elementos, rango 1-7 (Tiffany & Drobes 1991), incluíronse para avaliar os niveis de xogo e desexo da nicotina, respectivamente. Os participantes encheron os cuestionarios de urxencia antes e inmediatamente despois da exploración por fMRI.

Adquisición e preprocesamento de imaxes

Os datos de imaxe foron obtidos mediante un escáner fMRI de corpo enteiro 3.0 Tesla Philips Intera equipado cunha bobina de cabeza estándar SENSE RF (sistema de gradiente de Quasar, Philips Medical Systems BV, Eindhoven, Holanda) situado no Academic Medical Center de Amsterdam. Mentres os participantes realizaban a tarefa, adquiríronse as imaxes planas de eco planificado de T2 *, sensibles ao nivel de osíxeno da dependencia do sangue (BOLD), contraste (franxas axiais 35, tamaño voxel 3 × 3 × 3 mm, intervalo de intersección 0.3 mm, tamaño matricial 64 × 64 mm, ancho de banda 90 kHz, TE 35 ms, tempo de repetición 2.28 segundos), cubrindo todo o cerebro agás para as rexións inferiores do cerebelo. Fíxose un escaneado estrutural sagrado T1 (tamaño voxel 1 × 1 × 1 mm, franxas 170) para co-rexistralo cos datos de fMRI. A análise de imaxe realizouse utilizando SPM2 (Mapeo paramétrico estatístico; Departamento de Neuroloxía Cognitiva Wellcome, Londres, Reino Unido). As imaxes foron sincronizadas en porcentaxe, reorientáronse e reajustaron o primeiro volume. A continuación, normalizáronse os volumes con core-core T1 a un modelo SPM T1- (usando parámetros lineales 12 e un conxunto de funcións de base coseno non lineal), e realizouse un suavizado espacial usando un núcleo gaussiano 8 mm FWHM.

Análise estatística

As diferenzas grupais nos datos demográficos e clínicos analizáronse empregando análise univariante de varianza (ANOVA) e Tukey's post hoc probas. As diferenzas de grupo no nivel educativo analizáronse mediante a proba de cadrado de Pearson. Os ANOVA utilizáronse para analizar os datos de rendemento (tempo medio de reacción) co grupo como factor entre suxeitos (PRG, HSM e HC) e categoría de estímulos (xogo versus neutro, relacionado co tabaquismo versus neutro ou nivel de base baixo fronte a neutro) como factor dentro do suxeito, empregando contrastes de grupo. ANOVA utilizouse para analizar os índices de desexo (desexo medio de xogar, desexo de fumar), co tempo (antes e despois da conclusión da tarefa) como factor dentro do asunto. Todas as análises realizáronse a dúas colas.

A puntuación media de FTND no grupo HSM foi baixa (M = 4.0; SD = 1.5) en comparación coas puntuacións FTND en fumadores reportadas noutros estudos de reactividade de fMRI.Franklin et al. 2007, FTND = 4.8; McClernon et al. 2007, FTND = 6.4; McClernon, Kozink e Rose 2008, FTND = 6.5), e non existían diagnósticos de dependencia de nicotina para o HSM, como noutros estudos (Brody et al. 2002). Polo tanto, realizáronse análises exploratorias comparando HSM con altas puntuacións FTND (n = 10, grupo alto FTND M = 5.4, SD = 0.5) a HSM con baixas puntuacións FTNDn = 8, grupo FTND-baixo: M = 2.9, SD = 1.0), despois de que se fixo unha división media. No grupo PRG non se fixo ningunha división entre o PRG de alta ou baixa gravidade, xa que a gravidade dos problemas do xogo na nosa mostra, tal e como se valoraba co SOGS, era comparable coa gravidade doutros estudos nos xogadores patolóxicos que buscaban o tratamento.

Os datos de fMRI analizáronse no contexto do modelo lineal xeral, empregando funcións delta implicadas nunha función de resposta hemodinámica sintética para modelar as respostas a cada tipo de estímulo. Para cada comparación de interese, as imaxes de contraste dunha soa materia entraron en análises de segundo nivel (efectos aleatorios). Para investigar o procesamento diferencial dos estímulos relevantes entre os adicciones, realizáronse ANOVAs unidireccionales e computáronse os efectos da interacción cos cadros neutros no PRG versus o HC ou HSM e para as fotos relacionadas co tabaquismo fronte ao neutro no HSM (total de HSM) grupo; grupo FTND-alto; grupo FTND-baixo) fronte ao PRG ou HC. Os efectos principais e os efectos da interacción foron analizados con ANOVA unidireccional implementado en SPM2 e reportáronse cunha restricción de tamaño de cluster de voxels 10 en P <0.05 corrixido para múltiples comparacións segundo o método Family Wise Error (Tiffany & Drobes 1991; Nichols & Hayasaka 2003). As interaccións de grupo divídense cunha restricción de tamaño de cluster de voxels 5 en P <0.001, enmascarado co efecto principal axeitado.

Escolléronse imaxes relacionadas con xogos de azar ou tabaquismo fronte a imaxes neutras para o noso principal contraste de interacción entre grupos, xa que este contraste é máis específico para o efecto de reacción de sinal: reactividade aos sinais específicos de dependencia e sen relación coa dependencia. A comparación das imaxes relacionadas coa adicción fronte á liña de base incluiría varios procesos visuais non específicos (como o procesamento de estímulos, o recoñecemento de obxectos) que se activan cando se ven estímulos visualmente complexos en comparación con estímulos visuais moi sinxelos (unha frecha que apunta cara á esquerda ou á dereita) . Unha interacción entre as imaxes relacionadas coa adicción e a liña de base sería, polo tanto, menos específica, porque o procesamento visual interactuaría con efectos de reactividade. Non obstante, nas poboacións adictas, é importante establecer que a interpretación visual inicial é semellante en persoas adictas e en grupos non adictos. Noutro estudo do noso grupo descubriuse que as persoas adictas tiñan unha resposta cerebral maior a imaxes neutras en comparación coa liña de base (Zijlstra et al. 2009). Polo tanto, tamén presentamos o contraste neutro fronte á liña de base para demostrar que as imaxes neutras xeraron patróns de activación similares entre os grupos.

Ademais, investigouse a influencia potencial do zurdo nos patróns de actividade cerebral realizando todas as análises con e sen participantes zurdos. Os patróns de actividade atopados despois de excluír aos participantes zurdos eran moi similares aos obtidos ao incluír participantes tanto de esquerda como de dereita. Polo tanto, na sección Resultados, só se presentan datos baseados en toda a mostra.

Realizáronse análises de regresión para o PRG e HSM por separado, para investigar se a activación cerebral en resposta a estímulos relacionados coa adicción (estímulos de xogo e fumar, respectivamente) contra as imaxes neutras correlacionáronse coa ansiedade auto-declarada despois do escaneado. Tamén se levaron a cabo análises de regresión para investigar se o TDAH co-mórbido (puntuación de CAARS) e síntomas depresivos (puntuacións BDI-II) correlacionáronse coa activación do cerebro relacionada coa reactividade (imaxes relacionadas coa adicción fronte ás imaxes neutras) . Porque o PRG obtivo un pouco máis alto nos CAARS, e moito máis alto no BDI-II que os outros dous grupos (ver Táboa 1), estas análises realizáronse por separado para cada grupo. Catro PRG tiñan trastornos psiquiátricos comorbiles (ansiedade e / ou depresión). Polo tanto, analizáronse as interaccións do grupo, incluído o PRG, con e sen estes participantes co-mórbidos.

RESULTADOS

Resultados demográficos e clínicos

Táboa 1 resume as características demográficas e clínicas dos tres grupos. PRG tiña unha media de case 60 000 en débedas relacionadas co xogo. Os niveis de respiración por monóxido de carbono eran máis elevados para o HSM, en comparación con PRG e HC. O PRG obtivo puntuacións máis altas nos CAARS e BDI-II que HSM e HC.

Resultados para datos de rendemento e clasificacións de desexo

Os tempos de reacción medios para as imaxes do xogo (M: 1143 ms, SD: 340) eran máis longos que os tempos de reacción medios ás imaxes neutras (M: 1006 ms, SD: 311), F(1,49) = 50.1, P <0.0001; os tempos medios de reacción a imaxes de fumar (M: 929 ms, SD: 235) foron máis curtos que os tempos medios de reacción a estímulos neutros (F(1,49) = 12.9, P <0.0001; e os tempos medios de reacción á condición inicial de baixo nivel (M: 717 ms, SD: 169) foron máis curtos que aos estímulos neutros, F(1,49) = 80.3, P <0.0001, pero non houbo interaccións tipo de estímulo por grupo (todos contrastes por grupo por estímulo F valores <1, NS). A precisión era alta; o número medio de erros sumados en todas as condicións foi de 1.2 e non se atoparon diferenzas no número de erros entre grupos ou condicións (F <1, NS). ANOVA indicou que o desexo de fumar antes de escanear era maior no HSM en comparación co HC, F(1,34) = 87.4, P <0.0001 e comparado con PRG F(1,34) = 57.8, P <0.0001. O desexo non difería entre o grupo FTND-alto e o grupo FTND-baixo, F(1,17) <1, NS. Non hai diferenza entre o desexo de fumar antes e despois da tarefa de reactividade no grupo total de HSM F(1,17) = 1.42, P = 0.25, nin no grupo alto FTND fronte ao grupo FTND-baixo, F(1,16) = .29, P = 0.60 estivo presente. O desexo de xogar foi maior no PRG en comparación con HSM e HC, F(2,51) = 6.92, P <0.002 e observouse en PRG unha tendencia a aumentar o desexo de xogos despois da tarefa de reactividade. F(1,16) = 3.18, P = 0.09, parcial η2 = 0.17 (definido como un tamaño de gran efecto, Stevens 1996).

reactividade do sinal fMRI

Efectos principais (imaxes versus liña de base)

Os principais efectos da visualización de imaxes neutras fronte a imaxes de baixo nivel observáronse en todos os tres grupos principalmente no fluxo visual ventral (lobo occipital: medio, inferior e xiro lingual), así como en áreas relacionadas con recompensa / motivación e atención e control cognitivo; lóbulo temporal medial incluíndo a amígdala, o córtex prefrontal dorsolateral bilateral (DLPFC), así como o tálamo posterior bilateral, ver Fig 2, panel esquerdo. Para os xogos de azar e as imaxes de referencia e as imaxes relacionadas co tabaquismo fronte á liña de base, identificáronse rexións similares. Ademais, atopamos a activación bilateral da cortiza prefrontal ventrolateral (VLPFC) para as imaxes relacionadas co xogo e o tabaquismo fronte ás imaxes de base, así como a activación do córtex prefrontal dorsomedial para as imaxes do xogo fronte ás imaxes de baseFig 2, paneis media e dereita, respectivamente).

figura 2 

Patróns de activación entre grupos para imaxes neutras fronte a imaxes de base de baixo nivel (panel superior esquerdo), imaxes de xogo contra imaxes de base de baixo nivel (panel central superior), imaxes de fumar fronte a imaxes de base de baixo nivel (panel superior dereito), ...

Interaccións de grupo

Para as imaxes neutras fronte ás imaxes de referencia de baixo nivel, non se observaron efectos significativos na interacción do grupo. Para as imaxes do xogo fronte ás imaxes neutras, atopamos unha maior activación na cortiza occipital esquerda, xiro parahipopocampal bilateral, amígdala dereita e DLPFC correcto no PRG en relación ao HC. Relativo ao HSM, o PRG mostrou o córtex occipital bilateral superior, o xiro parahipopocampal bilateral, a amígdala bilateral, o DLPFC bilateral e a activación do VLPFC deixada ao ver as imaxes do xogo fronte ás imaxes neutras (Táboa 2 Fig 3). As diferenzas de grupo semellantes observáronse cando se excluíron o PRG con psicopatoloxía mórbida, aínda que as diferenzas na activación de DLPFC no PRG en comparación con HC, e as diferenzas na activación da amígdala dereita e da DLPFC esquerda no PRG en comparación co HSM deixaron de ser estatisticamente significativas.

Táboa 2 

Tarefa de reactividade de sinal: activacións BOLD para efectos principais (imaxes neutras / de xogo / relacionadas co tabaquismo fronte ás imaxes de referencia de baixo nivel); interaccións de grupo (imaxes do xogo fronte a imaxes neutras e imaxes relacionadas co tabaquismo fronte a imaxes neutras); ...
figura 3 

Interacción de grupo: Áreas destacadas para maior activación nos xogadores problemáticos (PRG) fronte á mostra agrupada de controis sans (HC) e fumadores pesados ​​(HSM) en coordenadas −9, 0, −18. Exclusión do PRG con trastornos psiquiátricos comorbiles ...

Non se observaron interaccións significativas por condición de fumar imaxes en HSM en comparación con PRG ou HC. A maior activación estaba presente no córtex prefrontal ventromedial (VMPFC) bilateralmente, no ACC rostral bilateral e no VLPFC esquerdo no grupo FTND-alto comparado con HC e no grupo FTND-alto comparado co grupo FTND-baixo. Efectos semellantes observáronse ao comparar o grupo alto FTND co PRG (ver Táboa 3 Fig 4). Ademais, no grupo alto FTND, a activación no precuneo esquerdo, a ínsula dereita e o giro temporal temporal esquerdo e superior era maior que no grupo FTND-baixo. Non se observaron interaccións significativas por condición no grupo FTND-baixo en comparación con HC ou PRG.

Táboa 3 

Tarefa de reactividade de sinal: activacións BOLD para interaccións de grupo: imaxes relacionadas co tabaquismo fronte a imaxes neutras.
figura 4 

Interacción de grupo: Áreas resaltadas para unha maior activación na proba de Fagerström para a dependencia da nicotina (FTND) - alto grupo fronte á mostra agrupada de grupo baixo FTND, xogadores problemáticos (PRG) e controis sans (HC) nas coordenadas 3, −51, ...

Correlacións entre a activación BOLD, o desexo subjetivo, BDI-II e CAARS

As análises de regresión indicaron unha relación positiva entre o desexo subxectivo de xogar despois de escanear na activación PRG e BOLD no VLPFC, á insula anterior esquerda e á cabeza caudada esquerda ao ver as imaxes do xogo fronte ás imaxes neutras. Táboa 2). Estaba presente unha relación positiva entre o desexo subjetivo de nicotina tras a exploración da activación de HSM e BOLD no VLPFC e na rexión da amígdala esquerda durante a visualización de imaxes relacionadas co tabaquismo fronte a imaxes neutras (Táboa 4).

Táboa 4 

Tarefa de reactividade de sinal: correlacións entre as activacións de BOLD e os niveis de desexo autorregulado en xogadores problemáticos e fumadores pesados

Non houbo relacións significativas entre as puntuacións de BDI-II ou CAARS e os cambios no fluxo sanguíneo rexional durante a visualización de xogos de azar ou imaxes relacionadas co tabaquismo fronte a imaxes neutras en PRG, HSM ou HC.

Conversa

Este é o primeiro estudo que investiga a reactividade no estímulo dos xogos de azar no PRG que busca o tratamento, en comparación con HSM e HC, usando un paradigma de imaxe relacionado con eventos por fMRI. O PRG mostrou unha maior activación cerebral en comparación con HC e HSM ao ver as imaxes do xogo (en comparación con imaxes neutras) en áreas do cerebro relacionadas co procesamento da información visual e memoria (cortiza occipital bilateral, xiro parahippocampal) e emoción e rexión (rexión da amígdala, VLPFC). Especificamente, a regulación ascendente das áreas de procesamento da información visual relacionouse coa transmisión dopaminérxica alterada en sistemas neuronais implicados na dependencia de substancias: (1) un circuíto de emoción / motivación e memoria / aprendizaxe, incluíndo orbitofrontal, cortiza subcallosa, amígdala e hipocampo; e (2) un circuíto de atención / control, incluíndo dorsal prefrontal e ACC (Breiter e Rosen 1999; Goldstein e Volkow 2002; Kalivas & Volkow 2005). Polo tanto, unha maior activación en PG nestas áreas de procesado da información visual pode estar relacionada cunha maior salidez dos estímulos do xogo, a través de inervacións de vías de dopamina desde o núcleo accumbens, área tegmental ventral e áreas límbicas a este sistema visual. Atopáronse áreas cerebrais similares nos estudos de reactividade de sinais de fMRI de fumadores e persoas dependentes de alcohol.George et al. 2001; Debido et al. 2002; Myrick et al. 2004). A maior activación da rexión da amígdala e do xiro parahipopocampal indica que as imaxes do xogo activaron a emoción / motivación e os circuítos relacionados coa memoria no PRG que no HSM e HC. O xiro parahipocampal está implicado no procesado de información visual complexa, recibe entrada do núcleo accumbens e amígdala, e é unha vía aferente importante para o hipocampo. Os estudos de reactividade de sinal de problemas de xogo, dependencia de alcohol e dependencia de nicotina tamén informaron de activación cerebral no xiro parahipopocampalCrockford et al. 2005; Smolka et al. 2006; Parque et al. 2007). Este estudo é o primeiro en mostrar a implicación da rexión da amígdala nun estudo de reactividade en PRG, e observar que a activación en áreas do cerebro como o córtex insular e o núcleo caudado está asociada a un desexo de xogo autoinformado. Estes descubrimentos apuntan á persistente relevancia emocional dos estímulos do xogo en pacientes que actualmente están en tratamento con problemas de xogo.

Todos os PRG estaban sendo tratados por PG cando participaban no estudo e reportaron unha duración media dos problemas de xogo de anos 13 (datos non mostrados). Os dous estudos de reactividade do sinal fMRI en PG están presentes na literatura (Potenza et al. 2003; Crockford et al. 2005) centrado no PRG reclutado pola comunidade e non informou sobre a amigdala, a cortiza insular ou a activación do núcleo caudado. Os resultados deste estudo suxiren que a reactividade de sinalización dos PRG crónicos que buscan tratamento pode estar relacionada máis fortemente coa reactividade cerebral nos circuítos emocionais e motivacionais que a reactividade de referencia en PRGs (non crónicos) que non están en tratamento.

As diferenzas nos patróns de activación cerebral para fumar imaxes entre os fumadores altos FTND e HC ou PRG estiveron máis consistentes en VLPFC, VMPFC e ACC rostral, de acordo cos estudos previos de reactividade de fMRI nos fumadores (David et al. 2005; Sotavento et al. 2005; McClernon et al. 2005, 2008). A falta de efecto da reactividade no grupo de HSM baixo-FTND en comparación co PRG ou o grupo HC é probablemente relacionada co menor nivel de dependencia da nicotina neste subgrupo. Informouse de que as puntuacións FTND correlacionan positivamente coa reactividade cerebral rexional cos sinais de fumar (Smolka et al. 2006; McClernon et al. 2008). Polo tanto, nos estudos futuros, sería aconsellable seleccionar un grupo de fumadores máis homoxéneo, cunha puntuación mínima no FTND ou un diagnóstico formal do DSM-IV ND.

Ademais dos nosos achados de maior activación cerebral en VMPFC e ACC rostral nos fumadores altos con FTND en comparación cos outros grupos, observamos que o impulso por fumar en HSM correlacionouse positivamente coa actividade nas áreas do cerebro relacionadas coa emoción e recompensa / procesamento motivacional (amígdala) e VLPFC), áreas previamente implicadas no desexo de fumar (David et al. 2005; McClernon et al. 2008).

Limitacións

Aínda que observamos un aumento da activación cerebral en resposta ás imaxes do xogo en PRG e aos indicios de fumar no grupo HSM alto-FTND, ver estas imaxes provocaron só unha tendencia a un maior desexo auto-reportado no PRG, mentres que no HSM non hai efectos da reactividade. estaba presente a tarefa de fumar. Os cambios no desexo subjetivo antes e despois da tarefa poden ter sido limitados no noso estudo debido ao momento da medición: un cuestionario de aviso de papel e lápis foi cuberto despois de deixar o escáner, cando os efectos inmediatos da tarefa no desexo poden diminuír. En futuras investigacións, as medidas de ansia computacional administradas no escáner, a medio ou inmediatamente despois da tarefa de reactividade, son, polo tanto, preferibles.

Despois de recrutar o grupo HSM, quedou claro que as puntuacións FTND diferían substancialmente neste grupo. Polo tanto, post hoc fixéronse comparacións entre dous subgrupos de HSM: un grupo FTND-alto e un grupo FTND-baixo. Os resultados diferenciais nos grupos baixos FTND e FTND-baixos implican que é importante incluír unha medida de gravidade da dependencia da nicotina nos estudos de reactividade nos fumadores, ademais de seleccionar os fumadores en función do número de cigarros que fumen. Os tamaños dos grupos dos subgrupos FTND eran pequenos (n = 10 e n = 8, respectivamente), e polo tanto os resultados relativos a estes subgrupos teñen que ser interpretados con cautela. Deberían realizarse estudos en grupos máis grandes de fumadores que diferían nas puntuacións FTND para replicar estes resultados preliminares.

Conclusión

Este estudo demostra que ver imaxes de xogos de azar (a diferenza das imaxes neutras) está relacionada cunha maior activación cerebral no procesamento visual, a motivación da emoción e os circuítos cerebrais de control de atención no PRG que busca o tratamento, en comparación con HC e HSM, e que esta activación é relacionado positivamente cos impulsos do xogo. Estes efectos son consistentes cos observados en persoas dependentes de substancias (George et al. 2001; Myrick et al. 2004; Franklin et al. 2007). No presente estudo, observamos un aumento da reactividade cerebral para as fumigacións dos individuos con puntuacións FTND que indicaban unha dependencia moderada da nicotina en comparación coa HC, pero non atopou diferenzas en persoas con puntuación FTND que indica unha baixa dependencia da nicotina. Un maior desexo de fumar no HSM asociouse cun aumento da actividade nas áreas cerebrais relacionadas coa recompensa e as emocións. As investigacións futuras precisan establecer se os efectos a longo prazo das indicacións do xogo sobre a activación cerebral no PRG no tratamento están relacionados coa recaída no xogo de problemas.

Grazas

Este estudo foi financiado en parte por unha subvención da Organización Holandesa para a Investigación e Desenvolvemento Sanitario (#31000056) da Organización Holandesa para a Investigación Científica (NWO) a AG, DV, JO e WB, e por unha subvención de New Investigator (AG, Veni) subvención) da Organización Científica Holandesa (NWO ZonMw, #91676084, 2007 – 10). Os custos de dixitalización foron financiados en parte pola plataforma Brain Imaging de Amsterdam. AG, MR, DV, JO e WB non reportan ningún conflito de intereses. Grazas a Jellinek Amsterdam pola axuda na contratación de xogadores problemáticos.

Contribución de autores

AG, MR e DV asumen a integridade dos datos ea exactitude da análise de datos. Todos os autores tiveron acceso completo a todos os datos do estudo. AG, MR, JO, WB e DV foron os responsables do deseño e deseño do estudo. MR foi o responsable da adquisición de datos. MR, AG e DV foron os responsables do análisis e interpretación estatística dos datos. AG redactou o manuscrito. MR, JO, WB e DV proporcionaron unha revisión crítica do manuscrito para o contido intelectual importante. Todos os autores revisaron críticamente o contido e aprobaron a versión final para a súa publicación. Os datos preliminares deste estudo foron presentados na reunión de mapeo cerebral humano 15 – 19, 2008, Melbourne, Australia.

References

  1. Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri WF. Comparación dos inventarios de depresión Beck-IA e -II en pacientes ambulatorios psiquiátricos. J Pers Avaliar. 1996; 67: 588-597. [PubMed]
  2. Breiter HC, Rosen BR. Resonancia magnética funcional de circuítos de recompensa cerebral no ser humano. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 523-547. [PubMed]
  3. Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Childress AR, Lee GS, Bota RG, Ho ML, Saxena S, Baxter LR, Jr, Madsen D, Jarvik ME. Cambios metabólicos no cerebro durante o desexo do cigarro. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 1162-1172. [PubMed]
  4. Bush K, Kivlahan DR, McDonell MB, Fihn SD, Bradley KA. As preguntas de consumo de alcohol AUDIT (AUDIT-C): unha proba eficaz de detección breve de problemas para beber. Proxecto de mellora da calidade dos coidados ambulatorios (ACQUIP). Proba de identificación de trastornos do uso de alcohol. Arch Intern Med. 1998; 158: 1789-1795. [PubMed]
  5. Conners CK, Sparrow MA. Conners Adult Tadh Scales Rating (CAARS) New York: sistemas multihealth; 1999.
  6. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. reactividade de sinal de alcohol, reactividade no humor negativo e recaída nos homes alcohólicos tratados. J Abnorm Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  7. Crockford DN, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Actividade cerebral inducida por Cue en xogadores patolóxicos. Psicoloxía biolóxica. 2005; 58: 787-795. [PubMed]
  8. David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Smith SM, RD Rogers, Matthews PM, Walton RT. O estriado ventral / núcleo accumbens á activación de sinais pictóricos relacionados co tabaquismo en fumadores e non fumadores: un estudo de imaxe por resonancia magnética funcional. Psicoloxía biolóxica. 2005; 58: 488-494. [PubMed]
  9. De Ruiter MB, DJ de Veltman, AE de Goudriaan, Oosterlaan J, Sjoerds Z, van den Brink W. Resposta á perseveranza e á sensibilidade ventral prefrontal á recompensa e ao castigo nos xogadores e fumadores con problemas masculinos. Neuropsicofarmacoloxía. 2009; 34: 1027-1038. [PubMed]
  10. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Activación en circuítos neurais mesolímbicos e visuospaciais provocados por pistas de fumar: evidencia de resonancia magnética funcional. Am J Psychiatry. 2002; 159: 954-960. [PubMed]
  11. Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, CP O'Brien, JA Detre, Childress AR. Activación límbica para sinais de fumar de cigarro independente da retirada de nicotina: un estudo de fMRI de perfusión. Neuropsicofarmacoloxía. 2007; 32: 2301-2309. [PubMed]
  12. George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, DJ Drobes, JP Lorberbaum, DJ Nahas Z, Vincent. Activación do córtex prefrontal e tálamo anterior en suxeitos alcohólicos por exposición de pistas específicas de alcohol. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 345-352. [PubMed]
  13. Goldstein RZ, Volkow ND. A dependencia de drogas ea súa base neurobiolóxica subxacente: evidencias de neuroimagen para a implicación do córtex frontal. Am J Psychiatry. 2002; 159: 1642-1652. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  14. Goudriaan AE, Oosterlaan J, de Beurs E, van Den Brink W. O xogo patolóxico: unha revisión exhaustiva dos resultados bio-comportamentais. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 123-141. [PubMed]
  15. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO. A proba de Fagerstrom para a dependencia da nicotina: unha revisión do cuestionario de tolerancia de Fagerstrom. Br J Addict. 1991; 86: 1119-1127. [PubMed]
  16. Hodgins DC, el Guebaly N. Informes retrospectivos e prospectivos de precipitantes para a recaída no xogo patolóxico. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 72-80. [PubMed]
  17. Kalivas PW, Volkow ND. A base neuronal da adicción: unha patoloxía de motivación e elección. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  18. Kilts CD, Gross RE, Ely TD, Drexler KP. Os correlatos neurais do desexo inducido por mulleres dependentes de cocaína. Am J Psychiatry. 2004; 161: 233-241. [PubMed]
  19. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, RE bruto, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Actividade neural relacionada co desexo de drogas na adicción á cocaína. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 334-341. [PubMed]
  20. Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Cambios da actividade cerebral inducidos por cue e recaídas en pacientes dependentes de cocaína. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31: 644-650. [PubMed]
  21. Ledgerwood DM, Petry NM. Que sabemos sobre a recaída no xogo patolóxico? Clin Psychol Rev. 2006; 26: 216 – 228. [PubMed]
  22. Lee JH, Lim Y, Wiederhold BK, Graham SJ. Un estudo de resonancia magnética funcional (FMRI) do desexo de fumar inducido por sinalización en ambientes virtuais. Biofeedback de Psicofisiolítico. 2005; 30: 195-204. [PubMed]
  23. Lesieur H, Blume SB. The South Oaks Gambling Screen (SOGS): un novo instrumento para a identificación de xogadores patolóxicos. Am J Psychiatry. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]
  24. McBride D, Barrett SP, Kelly JT, Aw A, Dagher A. Efectos de esperanza e abstinencia na resposta neural aos sinais de fumar en fumadores de cigarros: un estudo de fMRI. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31: 2728-2738. [PubMed]
  25. McClernon FJ, Hiott FB, Huettel SA, Rose JE. Os cambios inducidos pola abstinencia no desexo de autoinformación correlacionan coas respostas FMRI relacionadas co evento nos sinais de fumar. Neuropsicofarmacoloxía. 2005; 30: 1940-1947. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  26. McClernon FJ, Hutchison KE, Rose JE, Kozink RV. O polimorfismo DRD4 VNTR está asociado a respostas transitorias de fMRI-BOLD ás pistas de fumar. Psychopharmacol (Berl) 2007; 194: 433-441. [PubMed]
  27. McClernon FJ, Kozink RV, Rose JE. As diferenzas individuais na dependencia da nicotina, os síntomas de abstinencia e o sexo prevén respostas transitorias de fMRI-BOLD aos sinais de fumar. Neuropsicofarmacoloxía. 2008; 33: 2148-2157. [PubMed]
  28. Marissen MA, Franken IH, Waters AJ, Blanken P, van den Brink W, Hendriks VM. O sesgo de atención prevé a recaída de heroína despois do tratamento. Adicción. 2006; 101: 1306-1312. [PubMed]
  29. Mudo G, Belluardo N, Fuxe K. Agonistas do receptor nicotínico como fármacos neuroprotectores / neurotróficos. Avances nos mecanismos moleculares. J Transmisión neuronal. 2007; 114: 135-147. [PubMed]
  30. Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Actividade cerebral diferencial en alcohólicos e bebedores sociais para indicios de alcohol: relación co desexo. Neuropsicofarmacoloxía. 2004; 29: 393-402. [PubMed]
  31. Nichols T, Hayasaka S. Controlando a taxa de erro familiar en neuroimagen funcional: unha revisión comparativa. Métodos de estado Med Res. 2003; 12: 419-446. [PubMed]
  32. Park MS, Sohn JH, Suk JA, Kim SH, Sohn S, Sparacio R. Substratos cerebrais do desexo de sufrir consellos de alcohol nos suxeitos con trastorno de uso de alcohol. Alcohol alcohol. 2007; 42: 417-422. [PubMed]
  33. Petry NM. ¿Debería ampliarse o alcance dos comportamentos adictivos para incluír o xogo patolóxico? Adicción. 2006; 101 (Suppl 1): 152 – 160. [PubMed]
  34. Petry NM, Kiluk BD. Ideación suicida e intentos de suicidio en xogadores patolóxicos que buscan tratamento. J Nerv Ment. 2002; 190: 462-469. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  35. Potenza MN. ¿Os trastornos adictivos deben incluír condicións non relacionadas coa sustancia? Adicción. 2006; 101 (Suppl 1): 142 – 151. [PubMed]
  36. Potenza MN, Fiellin DA, Heninger GR, Rounsaville BJ, Mazure CM. O xogo: un comportamento adictivo con implicacións na saúde e na atención primaria. J Gen Intern Med. 2002; 17: 721-732. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  37. Potenza MN, Steinberg MA, Skudlarski P, Fulbright RK, Lacadie CM, Wilber MK, Rounsaville BJ, Gore JC, Wexler BE. O xogo impón o xogo patolóxico: un estudo de imaxe por resonancia magnética funcional. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 828-836. [PubMed]
  38. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. O xogo patolóxico está ligado á activación reducida do sistema de recompensa mesolímbica. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  39. Robins L, Cottler L, Bucholz K, Compton W. Calendario de entrevistas de diagnóstico para DSM-IV (DIS-IV-Revisión 11 Set 1998) St. Louis, MO: Universidade de Washington, Facultade de Medicina, Departamento de Psiquiatría; 1998.
  40. Smolka MN, Buhler M, Klein S, Zimmermann U, Mann K, Heinz A, Braus DF. A gravidade da dependencia da nicotina modula a actividade cerebral inducida por indicios nas rexións implicadas na preparación do motor e nas imaxes. Psychopharmacol (Berl) 2006; 184: 577-588. [PubMed]
  41. Stevens J. Estatísticas multivariantes aplicadas para as ciencias sociais. 3rd. Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum; 1996.
  42. Sullivan EV. Sistemas pontocerebellares e cerebellothalamocortical comprometidos: especulacións sobre as súas contribucións ao deterioro cognitivo e motor no alcoholismo non amnésico. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 1409-1419. [PubMed]
  43. Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. FMRI BOLD responde aos estímulos do alcohol nas mulleres novas dependentes do alcohol. Addict Behav. 2004; 29: 33-50. [PubMed]
  44. Tiffany ST, Drobes DJ. O desenvolvemento e validación inicial dun cuestionario sobre fumar insta. Br J Addict. 1991; 86: 1467-1476. [PubMed]
  45. Welte JW, Barnes G, Wieczorek W, Tidwell MC, Parker J. Patoloxía do alcohol e do xogo entre os adultos de Estados Unidos: prevalencia, patróns demográficos e comorbilidade. J Estudios de alcohol. 2001; 62: 706-712. [PubMed]
  46. Organización Mundial da Saúde. Entrevista de diagnóstico internacional composta — Versión 2.L. Xenebra: Organización Mundial da Saúde; 1997.
  47. Zijlstra F, Veltman DJ, Booij J, van den Brink W, Franken IH. Substratos neurobiolóxicos do antoxito e anedonia provocados polos homes nos recentemente varóns dependentes do opioide. Depende do alcohol. 2009; 99: 183-192. [PubMed]