Front Behav Neurosci. 2014 Feb 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.
Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.
Abstracto
Considérase que a dependencia é unha enfermidade cerebral causada por exposición crónica a drogas. A sensibilización dos sistemas de dopamina cerebral (DA) media este efecto. Considérase que o xogo patológico (PG) é un vicio de comportamento. Polo tanto, o PG pode estar causado por exposición crónica ao xogo. Identificar unha sensibilización inducida por xogos de azar de sistemas DA apoiaría esta posibilidade. A recompensa do xogo evoca a liberación de DA. Un episodio do xogo de máquinas tragamonedas cambia a resposta DA á entrega de recompensas á aparición de pistas (spinning reels) para a recompensa, de acordo cos principios de aprendizaxe diferencial temporal. Deste xeito, os estímulos condicionados (CS) desempeñan un papel fundamental nas respostas da DA ao xogo. Nos primates, a resposta DA a un CS é máis forte cando a probabilidade de recompensa é 50%. Segundo este calendario, a CS obtén unha expectativa de recompensa, pero non proporciona información sobre se se producirá nun ensaio dado. Durante o xogo, un programa 50% debe provocar a liberación máxima DA. Esta coincide de cerca coa frecuencia de recompensas (46%) nunha máquina de ranura comercial. A liberación DA pode contribuír á sensibilización, especialmente para a anfetamina. A exposición crónica a un CS que prevé a recompensa 50% do tempo podería imitar este efecto. Probamos esta hipótese en tres estudos con ratas. Os animais recibiron exposicións 15 × 45-min a un CS que predixía a recompensa cunha probabilidade de 0, 25, 50, 75 ou 100%. O CS era unha luz; a recompensa foi unha solución de sacarosa 10%. Despois do adestramento, as ratas recibiron un réxime sensibilizador de cinco doses separadas (1 mg / kg) de d-anfetamina. Finalmente recibiron un desafío de anfetamina 0.5 ou 1 mg / kg antes dunha proba de actividade locomotora 90-min. Nos tres estudos, o grupo 50% mostrou unha maior actividade que os outros grupos en resposta a ambas as doses de desafío. Os tamaños dos efectos foron modestos pero consistentes, como o reflicte un grupo significativo de asociación de rango (ϕ = 0.986, p = 0.025). A exposición crónica a un programa de estímulos predictivos de recompensas similares ao xogo pode promover a sensibilización á anfetamina como a exposición á anfetamina.
introdución
A adicción caracterizouse como unha enfermidade cerebral causada pola exposición crónica a drogas de abuso (Leshner, 1997). Crese que a neuroplasticidade media os efectos desta exposición (Nestler, 2001). A sensibilización dos sistemas de dopamina cerebral (DA) é unha forma de neuroplasticidade implicada na hiperreactividade aos estímulos condicionados (CS) para as drogas e á procura compulsiva de drogas (Robinson e Berridge, 2001). A sensibilización foi definida operativamente mediante o aumento da liberación DA en resposta a un CS para a recompensa e polo aumento da resposta locomotora ao desafío farmacolóxico DA (Robinson e Berridge, 1993; Pierce e Kalivas, 1997; Vanderschuren e Kalivas, 2000). Aínda que a sensibilización é só un dos moitos cambios cerebrais ligados á adicción (cf. Robbins e Everitt, 1999; Koob e Le Moal, 2008), suxeríronse cambios na liberación de dopamina presináptica para representar neuroadaptacións comúns implicadas na procura de drogas baseadas na adicción (por exemplo, a recaída), en que os medicamentos que inducen a sensibilización locomotora para o opio (por exemplo, a morfina) ou o desafío estimulante (por exemplo, a anfetamina) , tamén provoca a reintegración de respostas operantes extinguidas para a autoadministración de heroína ou cocaína: un modelo animal de recaída (Vanderschuren et al., 1999). A evidencia de que a sensibilización por incentivos (aumento do valor da recompensa de drogas) é máis pronunciada tras a exposición inicial a drogas adictivas suxire tamén que a sensibilización tamén pode estar implicada nas primeiras fases da adicción (Vanderschuren e Pierce, 2010).
O xogo patolóxico (PG) foi descrito como un vicio de comportamento e reclasificado recentemente na mesma categoría que os trastornos de dependencia de substancias na edición 5 do Manual de diagnóstico e estatística de trastornos mentais (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Isto implica que o PG pode estar causado por unha exposición crónica á actividade semellante ao xogo, que os mecanismos comúns poden mediar nos efectos do xogo e da exposición á droga (Zack e Poulos, 2009; Leeman e Potenza, 2012); e que a sensibilización das vías cerebrais DA pode ser un elemento importante deste proceso.
A evidencia clínica apoia indirectamente esta posibilidade: Usando tomografía por emisión de positrones (PET), Boileau e os seus colegas descubriron que os suxeitos PG masculinos presentaban unha liberación estriatal máis significativa da DA en resposta á anfetamina (0.4 mg / kg) que os controles masculinos sans (Boileau et al., 2013). As diferenzas xerais de grupo foron significativas no estriado asociativo e somatosensorial. No estriado límbico, que inclúe o núcleo accumbens, os grupos non difiren. Non obstante, nos suxeitos PG, a liberación de DA no estriado límbico correlacionouse directamente coa gravidade dos síntomas de PG. Estes resultados son consistentes coa sensibilización das vías cerebrais DA en PG, pero tamén suxiren algunhas diferenzas importantes con individuos dependentes de substancias humanas e co modelo animal clásico de sensibilización de anfetamina. Ao contrario dos suxeitos PG e animais expostos a baixas doses de anfetamina (cf. Robinson et al., 1982), os seres humanos con dependencia de substancias mostran unha liberación de DA reducida a un desafío estimulante (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), e as probas dos animais suxiren que isto pode reflectir déficits na función de DA durante as fases iniciais de abstinencia tras os patróns de compulsión do abuso de substancias (Mateo et al., 2005). Nos estudos nos que se demostra a sensibilización dos estimulantes en animais, normalmente obsérvase unha liberación de DA mellorada no estriado límbico no canto do estriado dorsal (asociativo, somatosensorial). 2004). Non obstante, a procura de drogas inducida por indicios (é dicir, condicionada) en animais repetidamente expostos a cocaína foi ligada a unha maior liberación de DA no estriado dorsal, o que se pensa que indica unha forma máis habitual de comportamento motivado (Ito et al., 2002). Así, a elevación global na liberación de DA nas rexións dorsais en sujetos PG pode estar relacionada coa procura baseada en hábitos (inflexible, rutinaria) que implica "unha progresión de ventral a dominios máis dorsais do estriado" (Everitt e Robbins, 2005p. 1481), mentres que a liberación DA dependente da gravidade no estriado límbico nestes suxeitos pode corresponder máis de cerca á sensibilización dos incentivos, como se tipicamente se modelaba nos animais. Os resultados do PET non poden revelar se a hiperreactividade DA era unha característica preexistente destes suxeitos PG, consecuencia da exposición ao xogo, ou resultado dalgún outro proceso completamente. Para abordar esta pregunta, é necesario demostrar a inducción de sensibilización por exposición crónica ao xogo en temas normais antes da exposición. Isto xera preguntas sobre as características do xogo que probablemente inducen a sensibilización.
Skinner sinalou que o horario variable de reforzo era fundamental para o atractivo do xogo (ou polo menos a súa persistencia) (Skinner, 1953). O comportamento das apostas nun xogo de máquinas caza de recreo se axusta ben aos principios básicos do condicionamento instrumental, como o reflicte unha correlación prospectiva entre a recompensa monetaria e o tamaño das apostas en xiros consecutivos (Tremblay et al., 2011). Deste xeito, a resposta operante de relación variable parece proporcionar un modelo de xogo de máquinas tragamonedas válido externamente.
A investigación recente con animais proporciona un forte apoio inicial para un efecto causal da exposición ao xogo sobre a sensibilización. Singer e os seus compañeiros examinaron os efectos das sesións diarias de 55 1-h de reforzo sacarina fixo (FR20) ou variable (VR20) nun paradigma operativo de panca sobre a resposta locomotora posterior á dose baixa (0.5 mg / kg) de anfetamina en macho sa ( Ratos de Sprague Dawley (Singer et al., 2012). Hipótese que, se o xogo conduce á sensibilización, as ratas expostas á axenda variable, que imitan o xogo, deberían ter unha maior resposta á anfetamina que as ratas expostas ao horario fixo. Segundo o previsto, o grupo VR20 mostrou unha resposta locomotora maior 50% á amfetamina que o grupo FR20. En contraste, os grupos mostraron unha locomoción equivalente tras unha inxección salina. Estes resultados confirman que a exposición crónica a un reforzo variable é suficiente para inducir hiperreactividade a un reto DA en animais saudables ao azar aos respectivos horarios.
Unha serie de preguntas xorden deste resultado: en primeiro lugar, en que medida a percepción de continxencia —o falta dela— entre a resposta operante eo seu resultado median estes efectos? En termos de aprendizaxe, este efecto implica unha "expectativa de resposta-resultado", ou se pode ver un efecto similar en ausencia dunha resposta operante, é dicir, "unha esperanza de estímulo-resultado" nun paradigma pavloviano (cf. Bolles, 1972)? En segundo lugar, o grao de continxencia entre o evento antecedente (resposta ou estímulo) eo seu resultado inflúen no grao de sensibilización?
A segunda pregunta refírese ao papel da incerteza na sensibilización. Por exemplo, os xogos cuxo resultado son verdadeiramente aleatorios, completamente imprevisibles, teñen maior potencial para inducir a sensibilización que os xogos nos que as posibilidades de gañar están claramente definidas pero non aleatorias, aínda que a taxa absoluta de recompensa sexa baixa? A investigación actual abordou estas preguntas.
O deseño experimental foi informado por un estudo seminal sobre a esperanza de recompensa e a resposta das neuronas DA en monos (Fiorillo et al., 2003). Os animais deste estudo recibiron unha recompensa por zume (EE. UU.) Baixo 0, 25, 50, 75 ou 100. Os horarios foron designados por 1 de diferentes CS (iconas) de 4. O programa 0% recibiu a recompensa tantas veces como o programa 100%, pero omitiu o CS. A taxa de disparo das neuronas DA durante o intervalo entre a aparición de CS e a entrega ou omisión de Estados Unidos foi a medida dependente clave. O estudo atopou que a resposta á DA aumentou en función da incerteza na entrega de recompensas. Así, baixo o programa 100% o CS evitou pouca actividade, baixo os horarios% 25 e 75, o CS evocou niveis de actividade moderados e similares, e baixo o programa 50% o CS evocía a actividade máxima. En cada caso, a taxa de disparo aumentou ao longo do intervalo CS-EE.UU., é dicir, cando a esperanza aproximouse.
Estes resultados indican que a actividade DA non só varía se a recompensa é certa (Relación fixa) ou non (con relación variable), pero tamén varía en proporción inversa á cantidade de información sobre a entrega de recompensas transmitida polo CS. Na condición% 100, o CS evoca a expectativa de recompensa e tamén predice perfectamente a súa entrega. Nas condicións 25 e 75%, o CS evoca a expectativa e prevé a entrega de tres veces en catro. Na condición% 50, a CS evoca a expectativa, pero non fornece información sobre a entrega de recompensas máis aló da casualidade. En base ás súas conclusións, Fiorillo et al. concluíu: "Este incremento inducido pola incerteza na dopamina podería contribuír ás propiedades gratificantes do xogo" (p. 1901).
Os efectos do 50% de recompensa variable nunha soa sesión non deben cambiar ao longo de varias sesións porque a probabilidade de recompensa segue a ser totalmente imprevisible en cada xuízo. Así, ao considerar as condicións que maximizarían a activación crónica das neuronas DA en episodios repetidos de xogo, o horario do 50% debería xerar o efecto máis duradeiro e o máis robusto. Isto é de destacar dado que a taxa de recompensa a longo prazo (recompensa> 0) observada durante miles de xiros nunha máquina tragamonedas comercial foi do 45.8% (Tremblay et al., 2011). Así, a recompensa de variable 50% parece reflectir con precisión o calendario de pagos administrado polos dispositivos de xogo reais.
O presente estudo empregou os mesmos horarios de acondicionamento que Fiorillo et al. nunha exposición crónica, deseño entre grupos con ratas. Os animais sometéronse a unhas 3 semanas de sesións diarias de acondicionamento, onde un CS (lixeiro) emparellouse cun EE.UU. (pequena cantidade de sacarosa). Despois da fase de adestramento, os animais descansaron antes da avaliación da sensibilización indexada pola resposta locomotora á anfetamina. Baseado na literatura, predíase que as ratas expostas a diferentes programas de recompensas non diferirían no seu comportamento locomotor libre de drogas, pero presentarían niveis de locomoción significativamente diferentes despois da anfetamina, co grupo do 50% amosando unha maior resposta locomotora á os outros grupos ao longo das doses, un patrón que se esperaría se o 50% dos animais estiveran previamente expostos a doses adicionais de anfetamina en si (é dicir, sensibilización cruzada).
Experimenta 1
Materiais e métodos
Temas
Catro grupos (n = 8 / grupo) dos ratos Sprague-Dawley machos adultos (300 – 350 g) (Charles River, St. Constant, Quebec, Canadá) foron aloxados individualmente en caixas de policarbonato transparentes (20 × 43 × 22 cm) baixo un reverso 12: 12 ciclo luz-escuro. Recibiron ad libitum acceso a alimentos e auga e manexo diario por un experimentador para 2 semanas antes do estudo. Cada grupo estaba condicionado por unha das catro liñas de recompensa variable: 0, 25, 50 ou 100%. O grupo 75% foi omitido neste estudo inicial, como Fiorillo et al. (2003) atoparon unha liberación equivalente post-CS DA baixo 25 e 75% de recompensas, de xeito que ambas condicións levaron a unha maior liberación DA que a condición 100% CS-US, pero menos que a condición 50%.
Aparello
As presentacións de acceso á sacarosa e ao CS proporcionáronse individualmente en caixas de acondicionamento operantes (33 × 31 × 29 cm). Cada caixa estaba equipada cunha revista de reforzo, situada na parede frontal. Unha luz na parte superior da revista serviu como CS. Un cazo líquido controlado por solenoide motorizado podería elevarse ao chan da revista. Os eventos na caixa foron controlados polo equipo e software de Med Associates, utilizando un programa propio escrito en MED-PC. As probas locomotoras realizáronse individualmente en gaiolas de plexiglás (27 × 48 × 20 cm). Cada gaiola estaba equipada cun sistema de monitorización composto por seis celas de raios fotográficos para detectar o movemento horizontal.
Procedemento
formación. O estudo levouse a cabo de conformidade coas directrices éticas establecidas polo Consello canadense de coidados con animais. As ratas estaban restrinxidas a alimentos a 90% do seu peso corporal durante a duración do estudo e aloxadas individualmente. Cada rata recibiu adestramentos de recompensas de sacarosa 15 días (solución de auga 10% a 0.06 ml por recompensa): 5 días consecutivos × semanas 3, con fins de semana desactivados. Os animais mantivéronse en chow estándar antes e despois da fase de adestramento; a exposición á sacarosa estaba restrinxida ás 15 sesións de adestramento de ~ 40-min. Cada sesión diaria consistiu en presentacións de estímulos 15 (unha luz; CS), cada unha separada por un intervalo inter-xuízo de 120 s. A luz atopábase no panel superior da revista e permanecía para 25 s, coa sacarosa dispoñible durante os últimos 5 s. No caso do grupo 0 levantouse o cazo de sacarosa cada 140 s (para 5 s) pero a luz de estímulo non se iluminou. Isto equivale ao intervalo entre as presentacións do cazo do grupo 0 e os demais grupos (120 + 25 s). Cada sesión de tratamento durou ~ 40 min. En promedio, o grupo 25 recibiu sacarosa unha vez por cada catro presentacións CS; O grupo 50 recibiu sacarosa unha vez por cada dúas presentacións CS, eo grupo 100 recibiu sacarosa despois de cada presentación do CS.
Probas. Dúas semanas despois da última sesión de acceso á sacarosa (ou "acondicionado"), evaluouse a resposta locomotora á d-anfetamina (AMPH; ip). As ratas recibiron tres sesións 2-h para habituarse ás caixas locomotoras, seguidas de seis sesións de proba AMPH. Os días de proba AMPH ocorreron a intervalos de 1-sem. Nos días de ensaio, as ratas recibiron 30 min para habituar ás caixas e logo recibiron unha única dose 0.5 mg / kg de AMPH seguida, en sesións semanais separadas, por cinco doses 1.0 mg / kg (unha dose ao día) nos días de proba 1 a través de 5 . A locomoción post-AMPH foi avaliada para 90 min en cada sesión.
Enfoque analítico de datos
Realizáronse análises estatísticas con SPSS (v. 16 e v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). A resposta comportamental inmediata ao CS foi avaliada en termos de pokes nasal na apertura onde se dispensou a sacarosa. O número medio de picos do nariz durante este intervalo (5 s por proba) foi entón comparado co número medio de picos do nariz durante a mesma duración (5 s) como promedio durante o tempo no que o CS estaba ausente. Grupo × As sesións ANOVA de picos con CS presentes e ausentes rexistraron a adquisición de respostas discriminativas ás respostas de poke nas indicacións e indiscriminados baixo os distintos horarios durante as sesións de adestramento de sacarosa 15.
Os efectos do tratamento nas respostas locomotoras foron avaliados con ANOVA de sesións de grupo × para a fase de habituación libre de drogas (tres sesións), desafío de pre-sensibilización 0.5 mg / kg AMPH (unha sesión), e durante as cinco sesións 1 mg / kg AMPH réxime de sensibilización, cando se esperaba que os grupos fosen diferentes en resposta ás doses repetidas de AMPH. Grupo × As sesións ANOVA tamén valoraron as respostas locomotoras sen fármacos durante a fase de habituación pre-inxección 30-min de cada sesión de proba AMPH. As comparacións planificadas valoraron a diferenza no rendemento medio do grupo 50 vs grupo 0 (sen esperanza de control) e grupo 100 (sen control de incerteza), por medio de tprobas (Howell, 1992), utilizando os erros de MS e os termos de erro df para o efecto relevante (é dicir, grupo ou grupo × interacción de sesión) do ANOVA (Winer, 1971). As análises de tendencias polinomiales probaron o perfil de cambios ao longo das sesións.
Para determinar se as respostas de achegamento en presenza e ausencia do CS durante as sesións de adestramento de sacarosa de 15 contribuíron á variación da resposta locomotora ás diferenzas de AMPH ou mediadas na resposta de AMPH, realizáronse análises de seguimento da covarianza (ANCOVAs) no AMPH datos locomotores, incluíndo pokes de nariz total (suma para sesións 15) cando o CS estaba ausente como covariable. Un efecto significativo da covariable indicaría que as respostas de achegamento sen drogas moderaban (influíron na forza de) os efectos do grupo ou sesión. Un descenso na importancia dos efectos do grupo ou sesión en presenza dun covariable significativo indicaría que as respostas de aproximación medían (contabilizaron) os efectos do grupo ou sesión. Un descenso na importancia dos efectos de grupo ou de sesión en ausencia dun efecto significativo de covariable reflectiría simplemente unha perda de potencia estatística debido á reasignación de df do termo de erro ao covariable, e non tería incidencia na interpretación do efectos do grupo ou sesión.
Resultados
O risco de nariz durante as sesións de acondicionamento de sacarosa
CS presente. Figura Figura1A1A mostra os picos medios do nariz para os grupos 25, 50 e 100 mentres que o CS estaba presente nas sesións de acondicionamento de sacarosa 15 (os picos do nariz non foron codificados para o grupo 0, que non recibiu CS). Un grupo 3 × 15 Sesión ANOVA deu efectos principais significativos do grupo, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 e Sesión, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, xunto cunha interacción significativa de grupo × sesión, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Figura Figura1A1A indica que o principal efecto de Sesión reflectiu un aumento dos golpes nasal en todas as sesións nos tres grupos, eo principal efecto do grupo reflectía puntuacións globais xeralmente máis altas no grupo 100 versus grupo 25 con puntuacións intermedias no grupo 50. Unha interacción significativa do grupo × Sesión para a tendencia cúbica, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, indicou un rápido ascenso, inmersión e nivelación nos narices por encima das sesións do grupo 100, fronte a un aumento lineal nas sesións do grupo 50 e un aumento lineal máis baixo en sesións do grupo 25.
CS ausente. Figura Figura 1B1B mostra os picos medios do nariz para os catro grupos por unha duración equivalente (ensaios 5 s × 15) promediando durante o tempo no que o CS estaba ausente. Un grupo 4 × 15 Sesión ANOVA deu efectos principais significativos do grupo, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 e Sesión F(14, 392) = 2.84, p <0.001, xunto cunha interacción significativa de grupo × sesión, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Unha interacción significativa de grupo × sesión para a tendencia cuadrática, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, sen interacción para a tendencia cúbica, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, reflectiu un perfil de "U invertido" de golpes nasais durante as sesións do grupo 0, fronte a un perfil xeralmente estable nas sesións dos outros grupos.
Habituación en cámaras locomotoras
Un grupo 4 × 3 Sesión ANOVA deu un efecto principal da sesión, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, e non hai outros efectos significativos, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. As roturas de feixe medio (SE) por 2 h nas caixas locomotoras foron 1681 (123) na sesión 1, 1525 (140) na sesión 2 e 1269 (96) na sesión 3. As comparacións planificadas non atoparon diferenzas significativas entre o grupo 50 e o grupo 0 ou grupo 100 na primeira ou última sesión de habituación, t(84) <1.69, p > 0.05. Así, en ausencia de AMPH, a exposición repetida ás caixas de proba asociouse cun descenso consistente da actividade locomotora espontánea nos catro grupos (é dicir, efecto sesión) e sen resposta diferencial en función do programa de adestramento da sacarosa (sen interacción) .
Sesións de probas
Efectos da sensibilización previa 0.5 mg / kg Desafío AMPH.
Locomoción pre-inxección. Un ANOVA unidireccional do grupo 4 de resposta locomotora durante a fase de habituación pre-inxección 30-min non deu efectos significativos, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. As comparacións planificadas non atoparon diferenzas significativas entre o grupo 50 e o grupo 0 ou o grupo 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Polo tanto, as diferenzas basais na locomoción previa á inxección non tiveron en conta as diferenzas de grupo na resposta locomotora á AMPH. As roturas medias (SE) do feixe para a mostra foron 559 (77).
Locomoción posterior á inxección fronte á sesión de habituación sen drogas. Unha sesión de 4 grupos × 2 ANOVA comparou as respostas locomotoras dos grupos na sesión de habituación final e inmediatamente despois do reto de sensibilización previa a 0.5 mg / kg de AMPH. As puntuacións da sesión de habituación (120 min) escaláronse para corresponder coa duración da sesión de proba AMPH (90 min) (puntuación de habituación bruta × 90/120). A análise produciu un efecto principal significativo da sesión, F(1, 28) = 34.16, p <0.001 e sen outros efectos significativos, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. O efecto Sesión reflectiu un aumento das roturas medias do feixe (SE) en resposta á dose, de 952 (72) a 1859 (151). As comparacións planificadas non atoparon diferenzas significativas entre o grupo 50 e o grupo 0 ou o grupo 100 en resposta á dose, t(56) <1.72, p > 0.10. Non obstante, a orde de clasificación das puntuacións de rotura de feixe (M; SE) aliñada coa hipótese: grupo 50 (2205; 264)> grupo 0 (2025; 203)> grupo 100 (1909; 407)> grupo 25 (1296; 299) .
Efectos de 1 mg / kg AMPH.
Locomoción pre-inxección. Un grupo 4 × Sesión 5 ANOVA de resposta locomotora durante a fase de habituación pre-inxección 30-min en sesións de proba 1 mg / kg AMPH produciu un efecto principal da sesión. F(4, 112) = 43.64, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. As comparacións planificadas non atoparon diferenzas significativas entre o grupo 50 e o grupo 0 ou o grupo 100 na primeira ou última sesión de proba, t(140) <0.84, p > 0.30. Polo tanto, as diferenzas basais na locomoción non tiveron en conta as diferenzas do grupo na resposta locomotora á AMPH. As puntuacións medias (SE) de rotura do feixe para a fase de habituación previa á dose nas sesións 1-5 foron: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).
Locomoción post-inxección. Figura Figura22 mostra os efectos de cinco inxeccións de 1 mg / kg AMPH (un por semana) nas puntuacións da actividade locomotora nos catro grupos. Un grupo 4 × 5 Sesión ANOVA deu un efecto principal da sesión, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, un efecto principal marxinal do grupo, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, e ningunha interacción significativa, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.
As comparacións planeadas revelaron que as puntuacións do grupo 50 diferían significativamente do grupo 0, t(14) = 2.19, p = 0.037 e grupo 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [e diferenciouse marginalmente do grupo 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Así, no grupo 50, a resposta locomotora a 1 mg / kg AMPH superou de xeito fiable o dos outros tres grupos nas cinco probas. A análise de tendencias polinomiales detectou unha tendencia cuadrática significativa entre as sesións, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, e sen outras tendencias significativas, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Figura Figura22 mostra que este resultado reflectiu un patrón "U invertido" entre as sesións.
Controlar a variación do risco nasal durante a formación de sacarosa
O ANCOVA de seguimento das respostas locomotoras a 1 mg / kg AMPH, con picos naso (CS presente) como covariable, nos tres grupos que recibiron o CS, produciron un efecto principal marginal do grupo, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, e sen efectos significativos relacionados con covariable, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Así, a aproximación por resposta durante o adestramento non explicou variacións significativas na resposta locomotora a 1 mg / kg de AMPH nos grupos 25, 50 ou 100.
O ANCOVA de seguimento das respostas locomotoras a 1 mg / kg de AMPH, con pokes nasal (CS ausente) como covariante, produciu un efecto significativo da covariable, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, un efecto principal significativo do grupo, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, unha interacción marginal de sesión × Covariate, p = 0.080, e non hai outros efectos significativos, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Así, o enfoque sen indicio (indiscriminado) que respondeu durante o adestramento explicou unha variación significativa na resposta locomotora a 1 mg / kg de AMPH. Non obstante, esta variación non se solapou coa varianza relacionada co grupo, porque a inclusión da covariada na análise aumentou en lugar de diminuír a importancia do efecto do grupo.
Conversa
Os datos do pito nasal mentres estaba presente o CS demostran que os grupos adquiriron a asociación entre o CS e a entrega de sacarosa, como o reflicte un aumento das respostas en cuestión nas sesións de adestramento. O perfil de resposta ao longo das sesións mentres o CS estaba presente suxeriu que os horarios 100 e 50% CS-EEUU eran igualmente eficaces na obtención do enfoque, mentres que o programa 25% provocou un aumento máis modesto no enfoque inducido. Os datos do pico do nariz mentres o CS estaba ausente suxire que os grupos que recibiron calquera dos tres horarios de adestramento de CS-sacarosa (grupo 25, 50, 100) aprenderon rapidamente a reducir o poke nas ausencias do CS, mentres que os animais do grupo 0 , que non recibiu CS, só aprendeu a diminuír o seu comportamento de aproximación nun grao limitado tras unha formación intensiva.
Os datos de habituación mostran que os grupos non se diferenciaron antes de AMPH e que a exposición repetida ás caixas de proba asociouse cunha resposta locomotora sen medicamentos. Polo tanto, non se poden atribuír diferenzas preexistentes no comportamento locomotor ás diferenzas entre os grupos e ao aumento das respostas sobre doses repetidas de AMPH.
Os resultados do desafío de pre-sensibilización con 0.5 mg / kg AMPH confirmaron que o fármaco aumentou a actividade locomotora en relación ao día de habituación final sen drogas. En liña coa hipótese, o grupo 50 clasificouse máis alto que os grupos 0 ou 100 (así como o grupo 25) en termos de resposta media á dose, aínda que as diferenzas medias entre os grupos non foron significativas.
Para as sesións de sensibilización, as comparacións planificadas entre grupos mostraron que a exposición previa a un 50% de recompensa de sacarosa condicionada levou a un aumento significativo da resposta locomotora a unha dose de 1.0 mg / kg de anfetamina en relación cos outros tres horarios. Este efecto foi evidente desde a primeira dose e non cambiou apreciablemente sobre as doses repetidas. A análise de tendencia indicou unha resposta bifásica (para a mostra completa) a doses repetidas de AMPH, aumentando ata a terceira dose e diminuíndo despois. Os resultados do ANCOVA de seguimento con golpes nasais (CS ausente) como covariado confirmaron que as diferenzas nas respostas locomotoras dos catro grupos a 1 mg / kg de AMPH non foron mediadas por unha aproximación sen resposta durante as sesións de adestramento en sacarosa.
O efecto de grupo durante as sesións de sensibilización é consistente coa nosa hipótese. O efecto da sesión bifásica non é consistente coa escalada continua esperada das respostas locomotoras con repetidas doses de AMPH. Isto pode estar relacionado co intervalo de dosificación. Para abordar este problema, debería empregarse un procedemento (doses diarias alternativas) para inducir unha escalada consistente na resposta locomotora a doses 1.0 mg / kg de AMPH (é dicir, sensibilización do comportamento). O impacto dun réxime de sensibilización de AMPH na resposta posterior a un segundo desafío 0.5 mg / kg apoiaría aínda máis a xeneralidade deste efecto. A inclusión dun desafío de solución salina antes de AMPH determinaría o papel das expectativas ou efectos relacionados coa inxección (por exemplo, o estrés) na resposta locomotora a AMPH. A inclusión dun grupo de sacarosa condicionada por 75% axudaría a aclarar o papel da incerteza na recompensa contra a frecuencia de recompensa no patrón de respostas dos grupos 50 e do grupo 25. Ademais, para permitir a avaliación (por ANCOVA) da achega de respostas de aproximación sen drogas á locomoción baixo AMPH (usando pokes de nariz con CS presente como covariable), tamén se codificaron os pokes de nariz para o grupo 0 durante o intervalo cando o CS estivo presente nos outros catro grupos (é dicir, de xeito que o nariz poke de todos os cinco grupos - incluído o grupo 0 que non recibiu CS - podería incluírse na análise de covarianza con CS presente como covariante). Estes refinamentos foron incorporados no experimento 2.
Experimenta 2
Materiais e métodos
A metodoloxía do experimento 2 foi semellante á do experimento 1 pero revisada para aproximar mellor un réxime atopado para inducir de xeito fiable a sensibilización AMPH (Fletcher et al., 2005). Os cambios foron os seguintes: (a) O grupo 75% CS-sacarosa (n = 8) foi incluído; (b) Durante o adestramento da sacarosa, as ratas (excepto o grupo 0) recibiron presentacións 20 CS (lixeiras) (en oposición a 15 no experimento 1); (c) As presentacións de CS separáronse cada unha por un intervalo inter-xuízo medio de 90; intervalo: 30 – 180 s (contra 120 s no experimento 1), que compensa o aumento nos ensaios de adestramento para equiparar a duración de cada sesión de adestramento coa de experimento 1; (d) a duración de cada unha das tres sesións de habituación diminuíu de 120 a 90 min para corresponderse coa duración das sesións de proba; (e) Engadiuse un desafío salino (ip, 1 ml / kg) (90 min) (día de adestramento post-sacarosa 8), para avaliar os efectos locomotores da inxección per se (por exemplo, expectativas, tensións); (f) As sesións de sensibilización 1 mg / kg realizáronse en días de semana alternativos (días posteriores á formación 12-21) en lugar de en intervalos semanales como no experimento 1; (g) Xunto co desafío de sensibilización 0.5 mg / kg AMPH (día posterior ao adestramento 9) engadiuse un segundo desafío AMPH 0.5 post-sensibilización (día de adestramento post-sacarosa 28), para probar a xeneralidade do efecto de sensibilización a través das doses; (h) os picos do nariz mentres CS estaba presente foron codificados para todos os grupos (incluído o grupo 0); (i) os picos do nariz mentres o CS estaba ausente rexistráronse específicamente desde o intervalo do 5-s inmediatamente antes do inicio do CS para responder ao enfoque prematuro do índice.
Resultados
O risco de nariz durante as sesións de acondicionamento de sacarosa
Un grupo 5 × Sesión 15 × Fase 2 (presente CS, ausente de CS) ANOVA dos picos do nariz produciu efectos principais significativos do grupo, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Sesión F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 e Fase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, así como unha interacción significativa de tres vías, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Paneis (A, B) de figura Figura33 representar as puntuacións medias dos grupos nas fases presentes e ausentes de CS, respectivamente. A comparación dos dous paneis revela que o principal efecto de Phase reflectiu máis respostas globais cando o CS estaba presente fronte a ausente. Polo tanto, as respostas indicadas producíronse significativamente con máis frecuencia que as respostas prematuras sen indicacións. Os principais efectos do grupo e da sesión non se interpretaron facilmente debido á interacción de orde superior. Este último resultado reflectiu unha converxencia de puntuacións para os cinco grupos nun nivel relativamente estable baixo as sesións cando o CS estaba ausente (Figura (Figura 3B), 3B), xunto cunha diverxencia de puntuacións en niveis elevados (grupo 75, grupo 100), intermedio (grupo 50) e baixo (grupo 0, 25) respondendo ao longo das sesións cando o CS estaba presente (figura) (Figura3A) .3A). Das tendencias polinomiais de orde inferior (lineal, cuadrática, cúbica) só a interacción de tres vías para a tendencia lineal abordou a importancia, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, que reflicte o aumento xeralmente monotónico nas porcións nas nas sesións do grupo 75 e unha estabilización relativamente máis rápida en niveis altos, intermedios e baixos de resposta nos outros grupos cando o CS estaba presente.
Habituación a caixas locomotoras
Un grupo 5 × Sesión 3 ANOVA de respostas locomotoras libres de drogas produciu un efecto principal significativo da sesión. F(2, 70) = 60.01, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. As comparacións planificadas do grupo 50 co grupo 0 e co grupo 100 na primeira e última sesión de habituación non deron efectos significativos, t<0.84, p > 0.40. Polo tanto, a resposta locomotora media sen drogas nos grupos clave non difería antes da proba. O número medio (SE) de roturas de feixe por 90 minutos foi de 2162 (118) na sesión 1, 1470 (116) na sesión 2 e 1250 (98) na sesión 3.
Sesións de probas
Salina. Un grupo 5 × Sesión 2 ANOVA comparou a resposta locomotora na sesión de hábito final e a sesión de desafío de solución salina. O ANOVA produciu un efecto principal da sesión. F(1, 35) = 62.46, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Figura Figura44 representa o grupo e mostra que o efecto da sesión reflectiu unha diminución global da resposta locomotora desde a sesión de habituación libre de drogas ata a sesión salina, que non varía segundo o grupo. Así, o descenso na resposta locomotora observado durante as tres sesións de habituacións continuou na cuarta exposición libre de drogas ás caixas de proba.
Efectos de 0.5 mg / kg AMPH.
Locomoción pre-inxección. Un grupo 5 × Sesión 2 ANOVA da locomoción pre-inxección (30-min) nos días de proba 0.5 mg / kg pre e post-sensibilización xerou un efecto principal significativo da sesión, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, e non hai outros efectos significativos, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. As comparacións planificadas non atoparon diferenzas significativas entre o grupo 50 e o grupo 0 ou o grupo 100 na primeira sesión, t(70) <1.00, p > 0.30. Non obstante, na segunda sesión (post-sensibilización) o grupo 50 (1203; 121) mostrou significativamente máis roturas de feixe pre-inxección (M; SE) que o grupo 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, pero non difería do grupo 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Polo tanto, as diferenzas basais na locomoción non tiveron en conta as diferenzas do grupo na resposta locomotora á primeira dose de 0.5 mg / kg de AMPH pero poden ter contribuído a diferenzas entre o grupo 50 e o grupo 100 na resposta locomotora á segunda dose de 0.5 mg / kg de AMPH . As roturas de feixe medio (SE) para a fase de preinxección na primeira e segunda sesión de proba de 0.5 mg / kg de AMPH foron 757 (41) e 974 (59).
Locomoción post-inxección. Un grupo 5 × Sesión 2 ANOVA de resposta locomotora a 0.5 mg / kg AMPH antes e despois do réxime de sensibilización en dose 5 produciu un efecto principal da sesión. F(1, 35) = 76.05, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Figura Figura55 mostra as puntuacións medios para cada grupo e sesión.
A figura amosa que o efecto da sesión supuxo un aumento significativo de quebrantamentos globais medios (SE) por 90 min a partir da dose 0.5 mg / kg 1, 3674 (216) a dose 0.5 mg / kg 2, 6123 (275). A falta de interacción ou efecto de grupo suxeriu que a sensibilización cara a AMPH non varía de xeito fiable entre os grupos. A pesar da falta de efectos significativos relacionados co grupo no ANOVA, a inspección da figura revela que o grupo 50 mostrou a maior resposta tanto ás primeiras como á segunda doses 0.5 mg / kg. As comparacións planificadas de resposta á primeira dose 0.5 mg / kg non revelaron diferenzas significativas entre o grupo 50 eo grupo 0 ou o grupo 100, t's(35) <0.48, p > 0.50. Non obstante, en resposta á segunda dose de 0.5 mg / kg (post-sensibilización), o grupo 50 mostrou unha locomoción significativamente maior que o grupo 0, t(35) = 2.00, p <0.05, así como o grupo 100, t(35) = 3.29, p <0.01.
Tendo en conta a significativa diferenza de grupo na locomoción pre-inxección na segunda sesión 0.5 mg / kg AMPH informada anteriormente, realizouse un seguimento 5 Group × Sesión 2 ANCOVA de resposta locomotora a 0.5 mg / kg AMPH. locomoción de inxección na segunda sesión. Esta análise produciu un efecto significativo da covariable, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, un efecto principal da sesión F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, e non hai outros efectos significativos, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. É importante destacar que as comparacións planificadas baseadas no erro MS e no erro df do ANCOVA confirmaron que a resposta locomotora media á segunda dose de 0.5 mg / kg de AMPH permaneceu significativamente maior no grupo 50 que no grupo 100, t(34) = 3.09, p <0.01 e grupo 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (cunha cola), cando se controlou a variación de pre-inxección da sesión 2. Así, o grupo 50 mostrou unha resposta locomotora post-sensibilización significativamente maior a 0.5 mg / kg de AMPH que o grupo 100 ou o grupo 0, e estas diferenzas de grupo non foron mediadas pola locomoción pre-inxección os días de proba.
Efectos de 1.0 mg / kg AMPH.
Locomoción pre-inxección. Un resultado ANOVA de 5 Group × Sesión 5 das preinjeccións 30-min para as sesións de sensibilización AMPH 1 / kg xerou un efecto principal da sesión. F(4, 140) = 16.70, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. As comparacións planificadas non atoparon diferenzas significativas na locomoción previa á inxección entre o grupo 50 e o grupo 0 ou o grupo 100 na primeira sesión, t(175) <1.66, p > 0.10. Non obstante, na última sesión, o grupo 50 (1167; 140) mostrou significativamente máis roturas de feixe (M; SE) que o grupo 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, pero non difería do grupo 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Polo tanto, as diferenzas na locomoción previa á inxección contribuíron a diferenzas entre os grupos 50 e 100 na resposta locomotora á dose final de 1 mg / kg de AMPH. As roturas globais medias (SE) do feixe para a mostra durante a fase de preinxección para as sesións 1 a 5 foron: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).
Locomoción post-inxección. Un grupo 5 × Sesión 5 ANOVA de respostas a 1 mg / kg AMPH produciu un efecto principal significativo da sesión, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, unha interacción marxinal de grupo × sesión, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, e ningún efecto principal do grupo, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. As análises de tendencias polinómicas revelaron unha tendencia lineal significativa, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 e tendencia cúbica, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, durante as sesións 1 a 5. Figura Figura66 mostra as puntuacións locomotoras medios para cada grupo e sesión.
A figura mostra que o efecto da sesión reflicte un aumento significativo nos saltos medios do feixe medio (SE) da mostra completa da sesión 1, 4624 (213) á sesión 5, 5736 (272), confirmando a aparición da sensibilización a AMPH. A tendencia cúbica denotou máximos relativos ás sesións 1, 3 e 5, con caídas nas sesións 2 e 4, especialmente para grupos 0 e 50. A figura tamén revela que, a pesar da falta de interacción significativa, o grupo 25 mostrou unha resposta locomotora progresivamente maior ao longo das sesións e diferíase considerablemente dos outros grupos nas sesións 4 e 5 (9 e 22% máis respectivamente que o grupo máis alto seguinte). As comparacións planificadas atoparon que o grupo 50 non difiriu significativamente dos grupos 0 ou 100, t(175) <0.89, p > 0.40 na primeira ou última sesión de proba de 1 mg / kg de AMPH.
Controlar a variación do risco nasal durante a formación de sacarosa
Dous ANCOVA de 5 Group × Sesión 2 de resposta locomotora a 0.5 mg / kg de AMPH antes e despois do réxime de sensibilización, incluíndo os pokes no nariz durante o adestramento de sacarosa con CS presente e con CS ausente como covariables separadas, non atoparon efectos significativos para ningunha covariada, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Polo tanto, o enfoque que respondeu durante o adestramento non mediaba as diferenzas do grupo en resposta a 0.5 mg / kg de AMPH.
Dúas sesións ANCOVA do grupo 5 × 5 de resposta locomotora a 1 mg / kg durante as sesións de sensibilización con pokes de nariz total (CS presente, ausente de CS) como covariables separadas non produciron efectos significativos da covariable mentres o CS estaba presente. F(4, 104) <1.04, p > 0.38 e un efecto principal marxinal da covariada mentres o CS estaba ausente, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.
Conversa
Os resultados deste estudo non apoiaron de xeito consistente a hipótese de que o grupo 50 demostraría unha resposta locomotora máis alta en relación ás sesións en comparación cos outros grupos. Os datos de 1 mg / kg AMPH confirmaron a aparición de sensibilización co réxime de dosificación de días alternos. O patrón entre os grupos indicou unha tendencia a unha maior sensibilización durante as últimas sesións no grupo 25, sen ningunha evidencia para o grupo 50. En contraste, os resultados da dose de 0.5 mg / kg indicaron unha tendencia a unha maior sensibilización no grupo 50, mentres que ao mesmo tempo confirmaba un aumento global significativo da resposta locomotora entre os grupos ao segundo fronte á primeira dose 0.5 mg / kg AMPH. O efecto nulo da inxección de solución salina confirmou que a esperanza ou a tensión relacionada coa inxección non contribuíron aos efectos AMPH.
Os datos do poke nasal revelaron de novo un aumento global no enfoque que respondeu ao longo das sesións de adestramento cando o CS estaba presente, sen ningún correspondente aumento cando o CS estaba ausente. Polo tanto, os animais parecían adquirir a asociación entre o CS e a perspectiva de recompensa de sacarosa. As diferenzas de grupo na frecuencia dos picos do nariz cando o CS estaba presente conformábanse aproximadamente coa frecuencia de entrega de recompensas baixo os respectivos horarios, con grupos 75 e 100 mostrando o maior número de nodos, grupo 50 mostrando números intermedios de picos do nariz e grupos 0 e 25 mostrando o menor número de picos do nariz. Estes resultados suxiren que o CS chegou a controlar a aproximación respondendo dun xeito consistente coa probabilidade global de recompensa. Aínda que é especulativo, unha posible explicación para as taxas de picado do nariz inferior con CS presente no grupo 50 no experimento 2 vs. experimento 1 pode ser o acortamento do intervalo inter-xuízo, xa que parecen intervalos inter-ensaios máis longos (experimento 1) tendencias e isto está asociado a un aumento da facturación da DA nas córtex cingulado anterior, prelímbico e infralímbico (Dalley et al., 2002). Polo tanto, a redución de 30% no intervalo interaxial na experiencia 2 (e 3) pode ter niveis de cortical DA alterados e promovido unha aproximación máis selectiva (é dicir, guiada pola frecuencia relativa de recompensa) fronte á frecuencia impulsiva (non guiada por recompensa) respondendo no grupo 50 durante os ensaios de adestramento no experimento 2 en comparación co experimento 1.
A falta de efectos significativos relacionados co covariable para os pokes nasal na condición actual de CS nos ANCOVA indica que o enfoque que responde durante o adestramento de sacarosa non medía os efectos dos diferentes horarios de CS-sacarosa nas respostas a AMPH. O efecto marginalmente significativo da covariada para a ausencia de CS nas ANCOVA das respostas locomotoras a 1 mg / kg AMPH suxire que a tendencia a responder sen drogas prematura explicou algunhas das variabilidades nos efectos locomotores de AMPH durante as sesións de sensibilización.
Xuntos, a evidencia suxire que os efectos do historial de condicionamentos poden ser máis perceptibles con 0.5 AMPH que con 1 mg / kg AMPH, e que un protocolo que xera sensibilización en ausencia de calquera outra manipulación pode ocultar ou facer os efectos redundantes dun suposto manipulación comportamental que promove a sensibilización (é dicir, a recompensa variable crónica).
A sensibilización comportamental para o AMPH é un efecto robusto no laboratorio. Non obstante, fóra do laboratorio, só unha minoría de individuos que xogan crece crónicamente a niveis patolóxicos. Aínda que o risco de sensibilización está relacionado co risco de adicción (ou busca de drogas), especialmente para os psicoestimulantes (vezina, 2004; Flagel et al., 2008), moitos factores, ademais do risco de sensibilización, poden predispor un ao adicción (por exemplo, Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Non obstante, os factores de trazos que confiren a vulnerabilidade á sensibilización poden interactuar coa historia condicionada para acentuar os efectos da recompensa impredecible (é dicir, o programa 50% CS-EE.UU.) Sobre a reactividade do sistema DA. Para investigar esta posibilidade, o experimento 3 empregou o mesmo procedemento que o experimento 2 pero usou a cepa de Lewis en vez de ratos de cepas Sprague Dawley.
Os ratos Sprague Dawley presentan niveis intermedios de transportadores de DA, con niveis máis baixos que as ratos de estirpe Wistar (Zamudio et al., 2005), pero niveis máis altos que os ratos de Wistar-Kyoto (unha cepa de tipo "depresivo") no núcleo accumbens, amígdala, área tegmental ventral e substantia nigra (Jiao et al., 2003). Este perfil pode facer que as ratas Sprague Dawley sexan moderadamente sensibles ás manipulacións ambientais ou farmacolóxicas da función DA. En contraste, as ratas de Lewis presentan baixos niveis de transportadores DA, así como receptores D2 e D3 DA no núcleo accumbens e striatum dorsal en comparación con outras cepas (por exemplo, F344) (Flores et al., 1998). Estas diferenzas morfolóxicas poden contribuír á resposta diferencial das ratas de Lewis ás manipulacións de DA. As ratas de Lewis tamén presentan unha serie de respostas acentuadas ás manipulacións experimentais de drogas en comparación con outras cepas (por exemplo, F344). O máis importante é que as ratas de Lewis presentan unha maior sensibilización á metanfetamina, caracterizada por unha baixa resposta ás doses iniciais pero unha maior resposta ás doses posteriores (Camp et al., 1994). As ratas de Lewis tamén mostran unha maior sensibilización locomotora a unha serie de doses de cocaína (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Con base neste patrón de efectos, pensamos que as ratas de Lewis permitiríannos investigar se a susceptibilidade á sensibilización amplifica os efectos do calendario de condicionamentos na resposta posterior a AMPH.
Experimenta 3
Materiais e métodos
A metodoloxía foi a mesma que no experimento 2, ademais do uso de ratas de Lewis (200 – 225 g á chegada, Charles River, Quebec, Canadá).
Resultados
O risco de nariz durante as sesións de acondicionamento de sacarosa
Un grupo 5 × Sesión 15 × Fase 2 (presente CS, ausente de CS) ANOVA dos picos do nariz produciu efectos principais significativos do grupo, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Sesión, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 e Fase, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, así como unha significativa interacción a tres bandas, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Paneis (A, B) de figura Figura77 representar as puntuacións medias dos grupos nas fases presentes e ausentes de CS, respectivamente. A comparación dos dous paneis revela que o principal efecto de Phase reflectiu máis respostas globais cando o CS estaba presente fronte a ausente. Polo tanto, as respostas indicadas producíronse significativamente con máis frecuencia que as respostas pre-maduras. Os principais efectos do grupo e da sesión non se interpretaron facilmente debido á interacción de orde superior. A interacción a tres bandas reflectiu unha converxencia de puntuacións para os cinco grupos nun nivel baixo relativamente estable entre sesións cando o CS estaba ausente [Panel (B)], xunto cunha diverxencia de puntuacións cando o CS estaba presente en perfís relativamente discretos para cada grupo que coincidía coa súa orde de rango de frecuencia de recompensa: desde o máis alto (grupo 100) ata o máis baixo (grupo 25) [Panel (A)]. Só a tendencia lineal para a interacción foi significativa, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, que reflicte o incremento xeralmente consistente nos golpes nas nas sesións do grupo 100 cando o CS estivo presente en contra do perfil relativamente inconsistente de aumento dos golpes nas nas outras sesións nos outros grupos durante esta fase.
Habituación a caixas locomotoras
Un grupo 5 × 3 Sesión ANOVA deu un efecto principal da sesión, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Un patrón curvilíneo de puntuacións locomotoras medias (SE) xurdiu desde a sesión 1, 1076 (74), ata a sesión 2, 644 (48), ata a sesión 3, 762 (59). As comparacións planificadas do grupo 50 co grupo 0 e co grupo 100 na primeira e última sesión de habituación revelaron significativamente menos roturas de feixe no grupo 50 (M = 911; SE = 109) contra o grupo 0 (M = 1103; SE = 176) na sesión de habituación 1, t(105) = 2.02, p <0.05, pero non hai diferenza entre o grupo 50 e o grupo 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, nesta sesión. O grupo 50 non diferiu significativamente nin do grupo 0 nin do grupo 100 na última sesión de habituación, t(105) <0.93, p > 0.30. Polo tanto, a resposta locomotora media sen drogas nos grupos clave non difería de forma consistente antes da proba.
Sesións de probas
Salina. Un grupo 5 × 2 Sesión ANOVA de respostas locomotoras na sesión de habituación final ea sesión de proba de solución salina produciron un efecto principal significativo da sesión. F(1, 35) = 50.12, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Figura Figura88 mostra as puntuacións medias do grupo para as dúas sesións e indica que o efecto da sesión reflectiu un descenso significativo da proba de habitação a solución salina. Así, a recepción da inxección per se (por exemplo, a esperanza, o estrés) non melloraron a resposta locomotora.
Efectos de 0.5 mg / kg AMPH.
Locomoción pre-inxección. Un grupo 5 × Sesión 2 ANOVA da locomoción pre-inxección produciu un efecto principal significativo da sesión, F(1, 35) = 15.04, p <0.001 e sen outros efectos significativos, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. As comparacións planificadas non atoparon diferenzas significativas entre o grupo 50 e o grupo 0 ou o grupo 100 en ningunha das dúas sesións de proba, t(70) <0.99, p > 0.30. Polo tanto, as diferenzas basais na locomoción previa á inxección non tiveron en conta as diferenzas do grupo na resposta locomotora a 0.5 mg / kg de AMPH. As roturas de feixe medio (SE) para a fase de pre-inxección para a primeira e segunda (post-sensibilización) sesións de 0.5 mg / kg foron 325 (25) e 473 (36).
Locomoción post-inxección. Un grupo 5 × Sesión 2 ANOVA de resposta locomotora a doses 0.5 mg / kg entregadas antes e despois de 1 mg / kg crónica AMPH produciu un efecto principal da sesión. F(1, 34) = 87.44, p <0.0001 e sen outros efectos significativos, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Figura Figura99 traza as puntuacións locomotoras medios para cada grupo e sesión e mostra que o efecto da sesión reflectiu unha maior resposta global á segunda dose de 0.5 mg / kg, de acordo coa sensibilización. A figura tamén mostra que os grupos realizaron de xeito moi similar na sesión 1, pero ese grupo 50 mostrou máis actividade locomotora que os outros grupos na sesión 2. As comparacións previstas en resposta á primeira dose 0.5 mg / kg non revelaron diferenzas significativas entre o grupo 50 eo grupo 0 ou o grupo 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Non obstante, o grupo 50 mostrou unha resposta locomotora significativamente maior á segunda dose de 0.5 mg / kg que o grupo 0, t(35) = 4.32, p <0.001 ou grupo 100, t(35) = 2.24, p <0.05.
Efectos de 1 mg / kg AMPH.
Locomoción pre-inxección. Un grupo 5 × Sesión 5 ANOVA das puntuacións previas á inxección de 30-min para as sesións de sensibilización produciu un efecto principal da sesión. F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, e non hai outros efectos significativos, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. As comparacións planificadas descubriron que as roturas do feixe durante a fase de pre-inxección (M; SE) foron significativamente máis baixas no grupo 50 (395; 62) que no grupo 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, pero non o grupo 0, t(175) <1.83, p > 0.10, en sesión de 1 mg / kg de AMPH 1. Na sesión final de 1 mg / kg de AMPH, as comparacións planificadas tamén descubriron que a locomoción previa á inxección no grupo 50 (378; 60) foi significativamente inferior á do grupo 100 (650; 75 ), t(175) = 6.17, p <0.001, pero non no grupo 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Como a dirección destas diferenzas de grupo (grupo de control = grupo 50) era oposta ao patrón hipotetizado, as diferenzas de grupo na locomoción postinxección que se aliñan coa hipótese non se poden atribuír ás diferenzas basais de preinxección. A media (SE) de rotura global do feixe durante a fase de pre-inxección para as sesións 1 a 5 foi: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).
Locomoción post-inxección. Un grupo 5 × 5 Sesións ANOVA das respostas ás doses 1 mg / kg xerou un efecto principal significativo da sesión, F(4, 140) = 6.15, p <0.001 e sen outros efectos significativos, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. As análises de tendencias polinómicas revelaron unha tendencia lineal significativa, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 e tendencia cúbica, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, este último resultado denota máximas relativas nas sesións 3 e 5. Figura Figura1010 traza estas puntuacións e demostra que, a pesar da falta de interacción significativa no ANOVA, o grupo 50 mostrou unha locomoción substancialmente maior que os outros catro grupos en resposta á dose final de 1 mg / kg. En consecuencia, as comparacións planificadas revelaron puntuacións medios significativamente maiores na sesión 5 no grupo 50 que en todos os outros grupos, t(35) > 3.68, p <0.001.
Controlar a variación do risco nasal durante a formación de sacarosa
Dous ANCOVA de 5 Group × Sesión 2 de resposta locomotora a 0.5 mg / kg de AMPH antes e despois do réxime de sensibilización, incluíndo os pokes no nariz durante o adestramento de sacarosa con CS presente e con CS ausente como covariables separadas, non atoparon efectos significativos para ningunha covariada, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Dúas ANCOVA de sesión 5 grupo × 5 de resposta locomotora a 1 mg / kg de AMPH durante as sesións de sensibilización con pinceladas nasais totais (CS presente, CS ausente) xa que as covariables separadas non produciron efectos significativos da covariable mentres que a CS estaba presente ou ausente, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Polo tanto, a resposta libre de drogas non contou as diferenzas do grupo nas respostas locomotoras a ningunha das dúas doses de AMPH.
Conversa
A sensibilización desenvolveuse cos efectos de 1.0 mg / kg de anfetamina repetida. Os datos de habituación e solución salina confirman que este efecto non se debeu a diferenzas preexistentes, expectativas ou respostas relacionadas coa tensión á inxección. Os ANCOVA con golpes de nariz confirman que estes efectos non se debían a un comportamento de abordaxe sen drogas. Os propios datos do nariz indicaron que os grupos adquiriron a asociación entre o CS e a posibilidade de recompensar a sacarosa. O nivel de rango dos grupos que responderon ao final do adestramento coincidiu coa frecuencia xeral de recompensa baixo os diferentes horarios de maior (grupo 100) a menor (grupo 0), como fixo no experimento 2. A media global relativamente baixa os niveis de nariz neste experimento en comparación cos experimentos 1 e 2 poden reflectir un enfoque máis selectivo respondendo ás pistas de recompensa en ratas Lewis (Kosten et al., 2007).
Os datos da dose 0.5 mg / kg mostraron que a resposta locomotora inicial a AMPH en ratas de Lewis (figura (Figura 9) 9) foi un pouco suprimida en comparación cos ratos Sprague Dawley (experimento 2; figura Figure5), 5), pero o aumento dentro do grupo en resposta á segunda dose en ratas de Lewis foi considerable (case o dobre da resposta á primeira dose 0.5 mg / kg) despois do réxime AMPH de sesión 5. En particular, o grupo 50 mostrou unha resposta locomotora maior que todos os grupos agás o grupo 25 coa segunda dose (é dicir, post-sensibilización) 0.5 mg / kg AMPH e unha resposta locomotora maior que todos os outros grupos, incluído o grupo 25, á dose final de 1 mg / kg AMPH (sesión final de sensibilización) .
Análise resumida de rankings de grupo a través de experimentos
Para determinar a fiabilidade das diferenzas de grupo en sensibilización, unha análise non paramétrica valorou a continxencia entre o grupo e o rango da resposta locomotora media á segunda dose (AMPH post-crónica) 0.5 mg / kg e a dose final de 1.0 mg / kg de AMPH dos experimentos 3. A análise produciu un efecto significativo, ![[var phi]](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/x03C6.gif){kind=small}
= 0.986, p = 0.025, que reflicte o feito de que o grupo 50 ocupou o primeiro lugar en todas as comparacións menos unha. A figura superior do grupo 50 comparado con todos os demais grupos en resposta á segunda dose (AMPH post-crónica) 0.5 mg / kg está representada na figura Figura55 (experimento 2) e figura Figura99 (experimento 3). A figura superior do grupo 50 en relación con outros grupos en resposta á dose final de 1.0 mg / kg móstrase na figura Figura22 (experimento 1) e figura Figura1010 (experimento 3). A única excepción a este patrón foi a resposta á dose final 1.0 mg / kg en ratas Sprague-Dawley no experimento 2.
Discusión xeral
A actual serie de experimentos probou a hipótese de que a exposición crónica a un calendario de recompensas semellante ao xogo pode sensibilizar as vías cerebrovasculares DA como a exposición crónica a drogas de abuso. As probas para ese efecto suxerirían que a neuroplasticidade, da mesma especie que contribuíu á adicción ás drogas, pode ser inducida por exposición crónica a horarios imprevisibles de recompensa. En consonancia coa literatura sobre a adicción ás drogas, a resposta locomotora ás doses 0.5 e 1.0 mg / kg da reactividade do sistema DA DA indexado por AMPH, con maior locomoción en resposta ás doses posteriores que definen a sensibilización operacional (cf. Robinson e Berridge, 1993; Pierce e Kalivas, 1997; Vanderschuren e Kalivas, 2000).
En xeral, os resultados están en liña coa nosa hipótese. Non obstante, tamén indican unha considerable variabilidade nos efectos experimentais debido a factores procedimentais. Os efectos do programa de acondicionamento eran modestos pero consistentes, co grupo 50 demostrando unha resposta maior que os outros catro grupos a ambas as doses seguindo o réxime de cinco doses. Aínda que en xeral FOs valores para os efectos do grupo nas análises de varianza eran a miúdo non significativos, confirmáronse as diferenzas de grupos crave con comparacións previstas por pares. Neste sentido, hai que sinalar que "o pensamento actual é, con todo, ese significado global [para F no ANOVA] non é necesario. En primeiro lugar, as hipóteses probadas pola proba global e as probas de comparación múltiple son bastante diferentes, con niveis de potencia bastante diferentes. Por exemplo, o conxunto F distribúe realmente as diferenzas entre os grupos en función do número de graos de liberdade dos grupos. Isto ten o efecto de diluír o conxunto F na situación en que varios medios de grupo son iguais entre si pero distinto dalgún outro medio ”(Howell, 1992p. 338). Esta é precisamente a situación que se aplicou nos actuais experimentos, onde se esperaba que o grupo 50 diferise do grupo 0 e os controis do grupo 100, pero non se predecía ningunha diferenza entre estes grupos de control para o grupo 25 ou o grupo 75.
Os datos do pico do nariz confirmaron que, en cada experimento, os animais adquiriron a asociación entre o CS e a perspectiva de recompensa de sacarosa. A correspondencia entre a frecuencia de golpe nasal para os distintos grupos e a frecuencia global de recompensa baixo os seus respectivos horarios de adestramento suxire que a taxa media de recompensa de sacarosa non responde a unha aproximación sen drogas. Non obstante, a falta de efecto mediador dos golpes nas respostas locomotoras relacionadas co grupo con AMPH nos ANCOVA indicou que os procesos separados subxacen aos dous comportamentos.
Nalgúns casos, o efecto do programa de acondicionamento era evidente en resposta á primeira dose de AMPH; noutros casos só xurdiu despois de repetidas doses. As diferenzas de grupo na resposta locomotora á primeira dose de AMPH suxiren que a exposición a un programa de recompensas de tipo xogo é suficiente para inducir a sensibilización. As diferenzas de grupo na locomoción tras múltiples doses de AMPH indican un efecto máis sutil que podería caracterizarse como "susceptibilidade", que só se manifesta cando se combina coa exposición continua ao axente sensibilizante primario (é dicir, anfetamina).
As diferenzas no patrón de resposta entre experimentos suxiren que un intervalo máis longo entre o adestramento eo reto inicial do AMPH pode maximizar a oportunidade para detectar o efecto inherente de sensibilización do tratamento acondicionado. Isto suxire que os efectos da exposición de recompensa condicionada poden incubar ao longo do tempo, fenómeno tamén visto con sensibilización por estimulantes (Grimm et al., 2006). O patrón de resposta ás dúas doses de anfetamina suxire que a dose de 0.5 mg / kg pode ser máis efectiva para revelar os efectos da historia do condicionamento. Isto suxire que os efectos condicionantes do protocolo de adestramento actual son algo sutís e poden ser camuflados por efectos do teito baixo doses de AMPH e condicións que xeran de novo sensibilización.
No experimento 3, o patrón bifásico de resposta ás doses 0.5 mg / kg e aparición progresiva de superioridade no grupo 50 é consistente co perfil esperado de ratas de Lewis en resposta á metanfetamina (Camp et al., 1994). Isto dá soporte á validez dos resultados actuais e suxire que se superponen os factores que moderan a vulnerabilidade á sensibilización psicoestimulante e aos horarios de recompensa.
A través de experimentos, a resposta locomotora post-sensibilización do grupo 50 xeralmente superou a dos outros grupos baixo diferentes doses de anfetamina e en diferentes cepas de animais. Non obstante, a elevada variabilidade dentro do grupo e os tamaños de efectos modestos entre os grupos indican un papel doutros factores na reactividade do sistema DA á anfetamina tras a exposición a diferentes horarios de recompensa de sacarosa condicionada. Aínda que as respostas das neuronas DA para recompensar os sinais poden proporcionar un modelo de xogo áspero (Fiorillo et al., 2003), como todos os modelos, hai unha perda de información por motivos de parsimonia, é dicir, para demostrar un proceso clave. Como resultado, o patrón de efectos en condicións CS-EUA no Fiorillo et al. o estudo non xeneraliza completamente a resposta locomotora á anfetamina. Hai que facer novas melloras do modelo para capturar plenamente os aspectos do xogo que afectan á función do sistema DA.
En conxunto, os resultados desta serie de experimentos proporcionan apoio provisional para a hipótese de que a exposición crónica a un programa de recompensas semellante ao xogo aumenta a reactividade do sistema cerebral DA ao desafío psicostimulante. Polo tanto, estenden os descubrimentos de Singer et al. (2012) que demostrou que, en relación a un horario fixo, a exposición previa a un programa de reforzo variable nun paradigma operante mellora a resposta locomotora posterior á anfetamina. Máis concretamente, os resultados actuais indican a incerteza na entrega de recompensas como o factor crítico subxacente dos efectos da recompensa variable. A magnitude dos efectos no paradigma operante foi substancialmente maior que os efectos atopados nos actuais experimentos. Isto pode reflectir unha maior exposición crónica á actividade semellante ao xogo (días 55 vs 15); pode reflectir os efectos de esixir unha resposta operante para obter a recompensa (é dicir, un papel para a axencia) e non a exposición pasiva, como no presente estudo. Aumentar a duración da formación no paradigma actual axudaría a resolver estas preguntas.
A validez dos horarios de recompensa e reforzo variable como modelos de xogo non pode ser recollida a partir destes experimentos. A investigación futura que analice o impacto da historia do condicionamento no comportamento que toma os riscos nas tarefas de xogo de roedores podería solucionar este problema. Do mesmo xeito, a correspondencia entre a sensibilización comportamental atopada aquí e a elevada resposta estratéxica DA á anfetamina atopada recentemente en xogadores patolóxicos debe agardar unha investigación adicional (Boileau et al., 2013). A micro-diálisis podería abordar esta pregunta e a predicción baseada nos datos humanos sería que unha maior liberación de DA no grupo "fenotipo de xogo" 50 sería máis claramente observada no estriado dorsal (sensorimotor) en lugar do estriado ventral (límbico) . A validación da exposición de recompensas de CS + variable 50% nestes outros paradigmas apoiaría a súa utilidade como modelo experimental de boa fe de PG.
Mentres que algunhas formas de xogo supoñen claramente unha resposta instrumental (por exemplo, máquinas tragamonedas), noutras formas de xogo (por exemplo, lotería) o vínculo entre a acción (mercar o billete, é dicir, colocar a aposta), as pistas de recompensa (é dicir, , números de lotería) e a recompensa en si (o número gañador e a recompensa monetaria) é moito máis difusa. Non obstante, pode activarse a DA durante o intervalo CS-US. Isto pode explicar por que, cando se anuncia o "número gañador", se chama a atención a medida que cada bola de lotería individual cae sucesivamente para compoñer a secuencia específica de díxitos do número gañador. Aínda que a probabilidade de que se produza un díxito específico está definida matemáticamente, o resultado de cada bola de lotería individual é binario (acerta (coincide co número do xogador) ou falla (non coincide co número do xogador)) e descoñécese o resultado de calquera proba. Tal escenario pode caracterizar mellor a experiencia do grupo 50 nos experimentos actuais, onde a recompensa se proporcionou de xeito non contingente pero tamén de xeito imprevisible e o CS limitouse a indicar o potencial da recompensa sen revelar se ocorrería nun determinado xuízo. As máquinas tragamonedas están máis ligadas ao PG que os billetes de lotería (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), indicando un papel importante para os factores instrumentais (e inmediatez) nos aspectos gratificantes do xogo para esta poboación (Loba et al., 2001). Non obstante, o proceso pavloviano modelado nos actuais experimentos (CS + recompensa incerta) parece ser un elemento necesario, se non suficiente, da experiencia de xogo.
Xunto á falta dun requisito instrumental claro, algunhas outras características de deseño poden contribuír ao patrón relativamente modesto e variable dos efectos experimentais. Os grupos difiren na exposición total da sacarosa, así como na continxencia entre a recompensa de CS e de sacarosa. Aínda que isto pode ter contribuído á variabilidade intergrupo, non pode explicar facilmente por que os animais con maior exposición de sacarosa (grupo 100) mostran menos sensibilidade que o grupo 50. Ademais, o grupo 0 non recibiu estímulos antes da exposición á sacarosa en cada proba. Aínda que isto impedía unha esperanza de recompensa inducida por indicios, non controlaba a presenza dun estímulo antes da entrega de recompensas, que existía en todos os outros grupos. Para abordar este problema, as investigacións futuras deberían incluír unha condición na que os animais reciban recompensa en cada proba tras unha exposición aleatoria a un estímulo neutro (é dicir, cuxa presenza non indica o potencial de recompensa).
Outra limitación do deseño é a posible aparición dun comportamento complementario que podería influír nos efectos do programa de adestramento. Ante a incerteza, os animais poden desenvolver comportamentos supersticiosos deseñados para mellorar o control percibido e reducir a activación da DA inducida por incerteza (cf. Harris et al., 2013). Polo tanto, é posible que os aspectos descontrolados do deseño experimental permitiron aos animais compensar os efectos do programa de acondicionamento. Este efecto podería contribuír á relativamente modesta e variable resposta á anfetamina no grupo 50 despois do adestramento de CS + sacarosa. As investigacións futuras deberían rexistrar un comportamento espontáneo, ademais dos narices, durante as sesións de adestramento para probar esta posibilidade e controlalo estatísticamente se xurdía. Debido a que se esperaba que tal comportamento contrarrestase ou amortiguase os efectos da incerteza inducida pola axenda, a resposta locomotora á anfetamina no grupo 50 debería mellorarse cando está controlada (procedimental ou estatisticamente). Polo tanto, o deseño actual (non controlado) proporciona unha proba conservadora dos efectos da recompensa 50% CS + na sensibilización á anfetamina.
En termos de validez externa, o uso de ratas macho tamén limita a generalización dos resultados. A falta dunha clara condición de "castigo" tamén difire do xogo, onde as perdas monetarias grandes son comúns e exercen importantes efectos motivacionais (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh e Khan, 2012). A capacidade de acumular recompensa tamén está ausente do paradigma actual e as ganancias acumuladas nun xogo de máquinas tragaperras atoparon que interactúan coas manipulacións de DA en humanos (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). Do mesmo xeito, a oportunidade para un premio maior é unha diferenza importante entre o modelo actual e o xogo real.
A pesar destas limitacións, os resultados actuais suxiren que a recompensa de variable X + 50% pode implicar vías de DA implicadas nos efectos de reforzo do xogo (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). A sensibilización cruzada da resposta a AMPH seguindo este calendario de xogo é consistente cun papel fundamental para a DA nos xogos do azar e nos efectos psicostimulantes (Zack e Poulos, 2009), e estende os estudos previos sobre a motivación cruzada para apostar por AMPH en xogadores patolóxicos (Zack e Poulos, 2004). Os resultados actuais tamén suxiren indirectamente que as doses modestas de AMPH, que non causan liberación supra-fisiolóxica DA, poden modelar mellor a actividade cerebral en resposta a sinais de recompensa intermitentes (é dicir, durante o xogo) que a exposición a altos (é dicir, compulsivos) doses de drogas estimulantes (cf. Vanderschuren e Pierce, 2010). O apoio directo a esta correspondencia podería derivarse evaluando a liberación de DA en resposta á programación de CS-US variable 50% e diferentes doses de AMPH usando microdialisis.
Desde un punto de vista experimental, o actual modelo pavloviano eo modelo operante anterior de reforzo variable parecen xerar un fenotipo semellante ao xogador patolóxico humano. Polo tanto, proporcionan un valioso complemento ás tarefas de xogo de roedores que modelan o comportamento do xogo (como medida dependente), pero que ata agora empregaron animais sans, o equivalente a xogadores sociais humanos. Con base na literatura, os animais expostos crónicamente a unha recompensa variable poden diferir nestas tarefas, especialmente en resposta ás drogas DA-ergic. A combinación do fenotipo do xogo de ratos coas tarefas de xogo pode permitir o desenvolvemento sistemático de medicamentos para o tratamento de PG, que pode que non se logre completamente con animais sans. Outras melloras no réxime de adestramento e deseño experimental, como se describiu anteriormente, deberían mellorar a correspondencia entre animais adestrados neste paradigma e xogadores patolóxicos reais.
Desde o punto de vista clínico-sociolóxico, o descubrimento de que a exposición a 50% ten unha recompensa CS +, que coincide estreitamente coa programación de recompensas nunha máquina caza de recreo comercial (Tremblay et al., 2011), cambia o sistema cerebral DA en formas fiables e duradeiras suxire que, nalgúns casos, a actividade de xogo, como drogas de abuso, pode ser un "patóxeno" capaz de causar adicción. Non obstante, o tamaño modesto do efecto e a variabilidade elevada en resposta á recompensa 50% CS + suxiren que, como as drogas de abuso, a tendencia de promover a adicción os programas de recompensas como o xogo depende moito do perfil de risco preexistente do xogador. Non obstante, para afastar a exposición de individuos de alto risco a posibles efectos adversos relacionados co xogo, parece razoable que as políticas aplicadas para disuadir o uso e minimizar os danos causados por drogas de abuso tamén poidan estenderse ao xogo.
Declaración de conflito de intereses
Os autores declaran que a investigación foi realizada en ausencia de relacións comerciais ou financeiras que puidesen interpretarse como un potencial conflito de intereses.
Grazas
Esta investigación foi financiada con subvencións de The Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada a Paul J. Fletcher. Grazas sinceramente á señora Djurdja Djordjevic por preparar as cifras.
References
- Anselme P. (2013). Dopamina, motivación e importancia evolutiva do comportamento semellante ao xogo. Behav. Res. Cerebral. 256, 1 – 4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Cruz Ref]
- APA (2013). Manual de diagnóstico e estatística de trastornos mentais, 5th Edn. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
- Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Comportamento do xogo e problemas de xogo en Noruega 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333 – 339 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Cruz Ref]
- Boileau I., pagador D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). In vivo evidencia dunha maior liberación de dopamina inducida por anfetamina no xogo patolóxico: un estudo de tomografía por emisión de positróns con [C] - (+) - PHNO. Mol. Psiquiatría [Epub antes da impresión]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Cruz Ref]
- Bolles RC (1972). Reforzo, esperanza e aprendizaxe. Psicoloxía. Rev. 79, 394 – 409 10.1037 / h0033120 [Cruz Ref]
- Camp DM, Browman KE, Robinson TE (1994). Os efectos da metanfetamina e da cocaína no comportamento motor e na dopamina extracelular no estriado ventral de ratas 344 contra Lewis e Fischer. Res. Cerebral. 668, 180-193 10.1016 / 0006-8993 (94) 90523-1 [XNUMX]PubMed] [Cruz Ref]
- Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Xogo patolóxico: unha revisión sistemática dos achados bioquímicos, de neuroimaxe e neuropsicolóxicos. Harv. Rev. Psychiatry 20, 130-148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Cruz Ref]
- Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Problema e probabilidade de xogo patolóxico: consideracións a partir dunha enquisa comunitaria. Can. J. Psiquiatría 45, 548 – 553 [PubMed]
- Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Déficits no control de impulsos asociados coa función serotoninérgica elevada tónicamente no córtex prefrontal das ratas. Neuropsicofarmacoloxía 26, 716 – 728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Cruz Ref]
- Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistemas neuronais de reforzo para a dependencia de drogas: desde accións ata hábitos ata compulsión. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Cruz Ref]
- CD de Fiorillo, Tobler PN, Schultz W. (2003). Codificación discreta da probabilidade de recompensa e incerteza polas neuronas da dopamina. Ciencia 299, 1898 – 1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Cruz Ref]
- Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Diferenzas individuais na atribución de potenciais de incentivo a un sinal relacionado coa recompensa: influencia na sensibilización da cocaína. Behav. Res. Cerebral. 186, 48 – 56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). A sensibilización á anfetamina, pero non á PCP, prexudica o cambio de atencións: reversión por un agonista do receptor D1 inxectado no córtex prefrontal medial. Psicofarmacoloxía (Berl.) 183, 190-200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Cruz Ref]
- Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Ratos de Lewis e Fischer: comparación dos niveis do transportista e dos receptores de dopamina. Res. Cerebral. 814, 34-40 10.1016 / S0006-8993 (98) 01011-7 [XNUMX]PubMed] [Cruz Ref]
- Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). As vulnerabilidades cerebrais compartidas abren o camiño para os vicios non substanciais: esculpir a adicción nunha nova articulación? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294 – 315 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Grimm JW, Buse C., Manaois M., D. Osincup, Fyall A., Wells B. (2006). Disociación dependente do tempo de efectos de dose-resposta de cocaína no desexo e locomoción de sacarosa. Behav. Pharmacol. 17, 143-149 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kosten TA (2001). As respostas de comportamento diferenciais á cocaína están asociadas coa dinámica das proteínas de dopamina mesolímbica en ratas 344 de Lewis e Fischer. Sinapse 41, 179-190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Cruz Ref]
- Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). O enfoque da revista durante un sinal de comida depende do acondicionamento de Pavlovian, non instrumental. J. Exp. Psicoloxía. Anim. Behav. Proceso. 39, 107 – 116 10.1037 / a0031315 [PubMed] [Cruz Ref]
- Howell DC (1992). Métodos estatísticos para a psicoloxía. Boston, MA: Duxbury
- Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Liberación de dopamina no estriado dorsal durante o comportamento que busca a cocaína baixo o control dunha toma asociada a drogas. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
- Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Diferenzas de tensión na distribución dos sitios transportadores de dopamina no cerebro de rato. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psiquiatría 27, 913-919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7 [PubMed] [Cruz Ref]
- Koob GF, Le Moal M. (2008). Repaso. Mecanismos neurobiolóxicos para os procesos de motivación opositores. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113 – 3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Kosten TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). As cepas de ratas de Fischer e Lewis mostran efectos diferenciados na cocaína na preferencia do lugar condicionado e na sensibilización comportamental, pero non na actividade locomotora ou a aversión condicionada do gusto. J. Pharmacol. Exp. . 269, 137 – 144 [PubMed]
- Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Estirar as diferenzas no mantemento da auto-administración da cocaína e a súa relación coas respostas das actividades de novidade. Behav. Neurosci. 121, 380-388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Cruz Ref]
- Leeman RF, Potenza MN (2012). Semellanzas e diferenzas entre o xogo patolóxico e os trastornos do uso de substancias: foco na impulsividade e compulsividade. Psicofarmacoloxía (Berl.) 219, 469-490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Leshner AI (1997). A dependencia é unha enfermidade cerebral e é importante. Ciencia 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Cruz Ref]
- Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Manipulacións das características dos xogos de terminal de lotería de vídeo estándar (VLT): efectos en xogadores patolóxicos e non patolóxicos. J. Gambl. Stud. 17, 297-320 10.1023 / A: 1013639729908 [PubMed] [Cruz Ref]
- Martínez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Liberación de dopamina inducida por anfetaminas: marcadamente redución da dependencia da cocaína e preditiva da elección de autoadministración de cocaína. Am. J. Psiquiatría 164, 622 – 629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cruz Ref]
- Mateo Y., Falta CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Redución da función terminal da dopamina e insensibilidade á cocaína tras a autoconsumo e privación de cocaína. Neuropsicofarmacoloxía 30, 1455 – 1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Cruz Ref]
- Nestler EJ (2001). Bases moleculares da dependencia subxacente da plasticidade a longo prazo. Nat. Neurosci. 2, 119-128 10.1038 / 35053570 [PubMed] [Cruz Ref]
- Nieuwenhuis S., DJ de Heslenfeld, NJ de Geusau, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). A actividade nas áreas cerebrais sensibles á recompensa humana depende fortemente do contexto. Neuroimaxe 25, 1302 – 1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Cruz Ref]
- Pierce RC, Kalivas PW (1997). Un modelo de circuítos da expresión da sensibilización comportamental para os psicoestimulantes similares aos anfetaminas. Res. Cerebral. Res. Cerebral. Rev. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Cruz Ref]
- Robbins TW, Everitt BJ (1999). Drogodependencia: os malos hábitos suman. Natureza 398, 567 – 570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Cruz Ref]
- Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Facilitación a longo prazo do comportamento rotacional inducido por anfetaminas e liberación de dopamina estriatal producida por unha soa exposición á anfetamina: diferenzas sexuais. Res. Cerebral. 253, 231-241 10.1016 / 0006-8993 (82) 90690-4 [XNUMX]PubMed] [Cruz Ref]
- Robinson TE, Berridge KC (1993). A base neuronal do desexo de drogas: unha teoría da adicción á sensibilización e incentivo. Res. Cerebral. Res. Cerebral. Rev. 18, 247-291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Cruz Ref]
- Robinson TE, Berridge KC (2001). Sensibilización e adicción. Adicción 96, 103 – 114 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cruz Ref]
- Cantante BF, Scott-Railton J., Vezina P. (2012). Un reforzo imprevisible da sacarina aumenta a resposta do locomotor á anfetamina. Comportamento. Res cerebro. 226, 340 – 344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Singh V., Khan A. (2012). Toma de decisións nas variantes de recompensa e castigo da tarefa de xogo de Iowa: evidencias de "previsión" ou "enmarcación"? Diante. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Skinner BF (1953). Ciencia e comportamento humano. Nova York, NY: Free Press
- Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). O Modafinil aumenta a recompensa no xogo de máquinas caza de recreo en xogadores patolóxicos de baixa e alta impulsividade. Neurofarmacoloxía 73, 66 – 74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Cruz Ref]
- Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). O haloperidol modifica os aspectos instrumentais do xogo nas máquinas tragamonedas en xogadores patolóxicos e controis sans. Adicto. Biol. 16, 467 – 484 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Cruz Ref]
- Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Alteracións na transmisión dopaminérxica e glutamateróxica na inducción e expresión da sensibilización comportamental: unha revisión crítica de estudos preclínicos. Psicofarmacoloxía (Berl.) 151, 99-120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cruz Ref]
- Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Procesos de sensibilización na drogodependencia. Curr. Arriba. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cruz Ref]
- Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Mecanismos dopaminérxicos que median a expresión a longo prazo da sensibilización locomotora tras a exposición previa á morfina ou á anfetamina. Psicofarmacoloxía (Berl.) 143, 244-253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Cruz Ref]
- Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Impulsividade como marcador de vulnerabilidade de trastornos do uso de substancias: revisión de resultados de investigacións de alto risco, xogadores problemáticos e estudos de asociación xenética. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 777 – 810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Cruz Ref]
- Vezina P. (2004). Sensibilización da reactividade das neuronas de dopamina do cerebro medio e auto-administración de drogas psicomotoras estimulantes. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827 – 839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cruz Ref]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Diminución da capacidade de resposta dopaminérxica estriatal en sujetos dependentes de cocaína desintoxicados. Natureza 386, 830 – 833 10.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cruz Ref]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Circuitos de adicción no cerebro humano. Annu. Pharmacol. Toxicol. 52, 321-336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
- Winer B., editor. (ed.). (1971). Principios estatísticos no deseño experimental. Nova York, NY: McGraw-Hill
- Zack M., Poulos CX (2004). A anfetamina incorpora a motivación para apostar e as redes semánticas relacionadas cos xogos de azar nos xogadores problemáticos. Neuropsicofarmacoloxía 29, 195 – 207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Cruz Ref]
- Zack M., Poulos CX (2009). Papeis paralelos para a dopamina no xogo patolóxico e na dependencia psicostimulante. Curr. Abuso de drogas Rev. 2, 11 – 25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Cruz Ref]
- Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). As diferenzas de tensión entre os niveis dos receptores da dopamina e os comportamentos relacionados coa dopamina nas ratas. Res. Cerebral. Bull. 65, 339 – 347 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Cruz Ref]
;