Os agonistas de dopamina diminúen a sensibilidade do valor da cortiza orbitofrontal: un disparador para o xogo patolóxico na enfermidade de Parkinson? (2009)

Neuropsicofarmacoloxía. Manuscrito de autor; dispoñible en PMC 2010 Dec 1.

Publicado en forma definitiva editada como:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 e Antonio P Strafella1,2,3, *

A versión final deste artigo editada pola editorial está dispoñible gratuitamente en Neuropsicopharmacoloxía
Vexa outros artigos en PMC que cita o artigo publicado.
 

Abstracto

Non se entenden ben os fundamentos neurobotéticos do xogo patolóxico. Poderíase obter coñecemento da comprensión dos efectos farmacolóxicos sobre o sistema de recompensas en pacientes con enfermidade de Parkinson (PD). O tratamento con agonistas de dopamina (DA) asociouse con xogos patolóxicos en pacientes con PD. Non obstante, non se sabe como se implican os DA no desenvolvemento desta forma de adicción. Probamos a hipótese de que a estimulación tónica dos receptores da dopamina desensibiliza específicamente o sistema de recompensa dopaminérxica evitando descensos na transmisión dopaminérxica que se produce con comentarios negativos. Usando imaxes de resonancia magnética funcional, estudamos pacientes con PD durante tres sesións dunha tarefa de recompensa probabilística en orde aleatoria: fóra da medicación, despois do tratamento con levodopa (LD) e despois dunha dose equivalente de DA (pramipexole). Para cada proba, calculouse un valor de erro de predición de recompensas utilizando o resultado, a participación e a probabilidade. Pramipexole cambiou específicamente a actividade da córtex orbitofrontal (OFC) de dúas formas que se asociaron ao aumento do risco nunha tarefa fóra do imán. As activacións inducidas polo resultado xeralmente foron maiores con pramipexol en comparación con medicamentos con LD ou fóra. Ademais, só o pramipexol diminuíu enormemente a correlación xuízo por proba cos valores de erro de predición de recompensas. Análise máis avanzado produciu que isto se debía principalmente á desactivación da desactivación en ensaios con erros negativos na predición de recompensas. Propoñemos que os DAs eviten as pausas na transmisión de dopamina e prexudiquen así o efecto negativo de reforzo da perda. Os nosos resultados plantexan a cuestión de se o xogo patolóxico pode en parte derivar dunha capacidade prexudicada do OFC para guiar o comportamento cando se enfronta a consecuencias negativas.

Palabras clave: RMN, trastorno de control de impulsos, agonista da dopamina, recompensa, adicción, reforzo

Introdución

Os xogos de azar —un pasatempo inofensivo para a maioría da xente— poden converterse nun comportamento adictivo e nocivo no xogo patolóxico (PG). Semellante á drogadicción, PG ten características de tolerancia, retirada ou preocupación () e a miúdo denomínase "adicción ao comportamento" (). Aínda que o PG, similar á drogadicción, estivo relacionado con alteracións no sistema de recompensa dopaminérxica, representación de valores e procesamento de comentarios (; ; ), as bases neurobotéticas de PG seguen mal comprendidas. Na folla de ruta para comprender o PG, pode ser un fito importante unha apreciación máis clara dos efectos farmacolóxicos no sistema de recompensa en pacientes con enfermidade de Parkinson (PD). A perda de transmisión dopaminérxica estriada na PD está asociada a un comportamento de risco por baixo da media (; ). Non obstante, a iniciación da terapia de substitución de dopamina asociouse co desenvolvemento de PG (; ). Aínda que, ata o momento, non se dispón de datos lonxitudinais suficientes para suxerir un enfoque terapéutico particular (para unha revisión véxase ), estudos recentes indican que o risco de desenvolver PG aumenta específicamente cando se trata con agonistas de dopamina (DA) en comparación co tratamento sen DA (; ; ). Paradoxalmente, non se atopou un efecto de dose en poboacións de pacientes, mentres que no paciente con PG, un limiar de dose pode ser evidente (;). Aínda que a causalidade aínda está por determinar, supoñemos que, para desenvolver PG, un desencadenante farmacolóxico xenérico interactúa cun trazo intrínseco no paciente individual. Este estudo céntrase nun potencial desencadenante farmacolóxico xenérico estudando anomalías impulsadas por DA no procesamento de recompensas en pacientes con PD.

Nos modelos computacionais de procesamento de recompensas, o erro de predición de recompensa (RPE) representa a diferenza entre as recompensas esperadas e as obtidas realmente (). A liberación de dopamina de neuronas mesolímbicas reflicte notablemente os valores de RPE. Os erros positivos na predición de recompensas (é dicir, "mellor do esperado") débense a producir explosións fásicas de disparo de neuronas dopaminas (; ). Pola contra, os erros negativos na predición de recompensas (é dicir, "peor do esperado") provocan pausas fásicas no disparo de neuronas dopaminas (; ). Como DA, en contraste coa levodopa (LD), estimulan tónicamente os receptores de dopamina, propoñemos que os DAs poidan evitar as pausas na transmisión de dopamina e prexudicar así o efecto negativo de reforzo da perda. Aínda que este efecto neurobiavio pode aumentar o risco de desenvolver PG, carecen de evidencias directas para esta relación.

Aquí, estudamos pacientes con PD sen terapia de substitución de dopamina (OFF), despois de LD e despois de tratamento de DA mentres realizaban un xogo de 'ruleta' durante a resonancia magnética funcional (IRMM). Usando tarefas similares, estudos fMRI anteriores modelaron con éxito a actividade no sistema de recompensa dopaminérxica empregando valores RPE como regresor (; ). Interesounos (i) o cambio medio de actividade despois da retroalimentación e (ii) a correlación de proba por proba cos valores RPE, como indicador do procesamento de recompensas locais. Evitando efectos de comportamento confusos durante a RMN, evaluamos a conduta de toma de risco fóra de liña.

Na base da hipótese de que os DAs evitan a diminución da transmisión dopaminérxica con valores RPE negativos, predicimos que en contraste con OFF e LD, os DA aumentarían relativamente a activación inducida pola retroalimentación e desensibilizarían o sistema de recompensa cara a RPE. Tamén hipotetizamos que a desensibilización de recompensas estaría asociada a un maior comportamento que asume risco na tarefa fóra de liña.

MATERIAIS E MÉTODOS

os participantes

Oito pacientes con dereita home (idade, media ± SD: 56 ± 9 anos) con estadio precoz PD (duración da enfermidade, media ± SD: 4 ± 3 anos) foron inscritos no estudo. Os seus medicamentos anti-parkinsonios incluían unha combinación de LD (dose diaria, media ± SD: 594 ± 290 mg) e pramipexole (dose diaria, media ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Seleccionamos pacientes sen antecedentes de condicións neuropsiquiátricas excesivas (incluíndo depresión, demencia ou ningún trastorno de control de impulsos). O Beck Depression Inventory II (media ± SD: 7 ± 5), a Montreal Cognitive Assessment (media ± SD: 27 ± 2) e a Barratt Impulsivity Scale-11 (media ± SD: 71 ± 10) usáronse para avaliar encubertas. depresión, deterioro cognitivo e impulsividade individual, respectivamente. Todos os suxeitos proporcionaron o seu consentimento informado por escrito. O estudo foi aprobado polo Comité de Ética da Investigación para a Rede Universitaria de Saúde, Toronto.

Os pacientes estudáronse en tres sesións en diferentes noites (1-3 semanas de diferenza). A terapia de substitución de dopamina foi mantida durante polo menos 12 h antes de cada sesión. En orde contrapesada, estudouse aos pacientes a medicación (OFF), despois da administración oral de LD (100mg LD + 25mg benserazide), ou unha dose equivalente de DA (1mg pramipexole) (Imaxe 1a). Os pacientes sufriron unha tarefa de risco 37 ± 7 min despois da administración de fármacos, 21 ± 5 min despois, a sección motora da escala de clasificación PD unificada foi evaluada por un neurólogo especializado en trastornos do movemento e 13 ± 2 min despois, a recompensa financeira probabilística. a tarefa realizouse durante a resonancia magnética.

figura 1 

Deseño do estudo. (a) Despois da retirada durante a noite do medicamento anti-parkinsónico, estudáronse pacientes con enfermidade de Parkinson (PD) en orde aleatoria: medicación fóra (OFF), despois do tratamento con levodopa (LD) e despois dunha dose equivalente de pramipexole ...

Tarefa de toma de riscos

A tarefa de toma de riscos analóxica Balloon é unha medida empírica teórica do comportamento individual de toma de riscos no que os participantes poden gañar ou perder cartos (). Os participantes bombardean un globo presentado nunha pantalla facendo clic nun rato do ordenador. Para cada bomba, un contador na pantalla aumenta en centavos 5. Despois dun número imprevisible de bombas, o globo pode explotar, obtendo unha perda do diñeiro acumulado no mostrador. Os participantes que emitían máis bombas (bombas axustadas á media) consideráronse máis proclives a correr riscos (). Probamos os efectos da medicación nunha análise de varianza (ANOVA) usando STATISTICA para Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Tarefa de recompensa probabilística

Esta tarefa informatizada aseméllase a un xogo de ruleta (Imaxe 1b). Despois de correr arredor da circunferencia dunha roda estacionaria, unha bola ralentizouse e detívose en 1 de bolsas de cores 16 (4 de cada un: amarelo, vermello, azul, verde). O participante tivo que adiviñar a cor do peto na que a bóla pararía escollendo unha das catro opcións: Na metade das probas, tivo que escoller entre catro cores únicas gañadoras (probabilidade gañadora, 0.25); na outra metade, tivo que escoller entre catro tripletas de cores gañadoras (probabilidade de gañar, 0.75). A participación nun xuízo determinado foi 1 ou 5 dólares canadenses. O programa informático produciu unha secuencia pseudo-aleatoria destas categorías de ensaio (empregáronse tres secuencias preprogramadas diferentes nunha orde aleatoria). A única decisión en proba de proba do participante foi a opción de escoller. Se a bóla parábase nun peto pintado nunha das cores gañadoras, gañábase a estaca. Se non, perdeuse. Para descartar a variabilidade por casualidade, a secuencia de gañar e perder foi tamén preprogramada e incluída no guión da sesión (o programa fixo que a bóla se detivese nun peto determinado). O saldo inicial foi de $ 20. O primeiro cadro dun xuízo presentou a participación (xa sexa unha moeda $ 1 ou unha factura de $ 5) e as opcións para 2 s (Imaxe 1b, arriba). A decisión tiña que tomarse dentro das seguintes 3 s (indicadas por unha barra de conta atrás). Se durante ese tempo non se presionou ningún botón, o programa elixiu ao chou unha opción. O programa parábase se iso sucedera tres veces seguidas. O segundo cadro dun xuízo presentaba a roda da ruleta (Imaxe 1b, 2nd dende arriba). Mentres a pelota circulaba (8 s), a estela amosábase no centro da roda; a opción escollida e o balance mostráronse debaixo da roda e 0.5 s despois de que a bóla parou, o resultado amosouse (3 s) no centro da roda (signo e cantidade alxébrica; tinta verde para gañar; tinta vermella para perder) eo saldo cambiou en consecuencia (Figuras 1b, 3rd dende arriba). O saldo final pagouse en efectivo.

Os pacientes xogaron o xogo (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) durante fMRI usando lentes de vídeo e indicando decisións premendo botóns nas caixas de resposta colocadas baixo cada man (caixas e lentes, Tecnoloxía de resonancia, Los Angeles, CA, EUA). Cunha secuencia preprogramada de ensaios 280, o saldo $ nunca foi por baixo de 0 e o saldo final foi de $ 8, $ 10 ou $ 12 (contrabalanzado nas sesións). Para evitar a fatiga, dividimos o xogo en nove carreiras, cada unha de 9 mínima. Avalíase a alerta rexistrando tempos de resposta e omisións de resposta.

Modelo RPE

Nos estudos fMRI de procesamento de recompensas, usáronse valores RPE para modelar datos de resonancia magnética (; ), asumindo unha relación lineal entre os valores de RPE e o sinal local (BOLD) dependente do nivel de osíxeno en sangue nas áreas de procesamento de recompensas do cerebro. Usando unha tarefa con probabilidades e participacións fixas e explícitas, podemos expresar o valor de predición de recompensa como produto aritmético de xogo e probabilidade de gañar. O valor RPE representa a diferenza entre o valor de resultado e o valor de predición de recompensa (valor de resultado-valor de predición de recompensa = valor de resultado (participación × probabilidade de gañar)) (Figura 1c).

fMRI Scaniaing e análises de datos

Usando un escáner 3 T GE MRI, adquiríronse todas as imaxes 2 en contraste BOLD con 2.23 en nove execucións con volumes 245. O campo de vista foi deseñado para cubrir o cerebro frontal, o estriato e o cerebro medio. Os volúmenes contiñan franxas oblicuas de 30 (3 mm, ningunha brecha), as dimensións do voxel no plano foron 2mm × 2 mm. Procesáronse e analizáronse as imaxes empregando o software SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Os dous primeiros scans de cada tirada foron descartados para permitir a magnetización en estado constante. As imaxes restantes foron dirixidas á primeira imaxe e normalizáronse espacialmente a un modelo estándar (MNI 305). As imaxes normalizadas foron suavizadas espacialmente cun núcleo gaussiano de 8mm a metade máximo de ancho para reducir as diferenzas entre anatomías e permitir a aplicación da teoría de campos aleatorios de Gauss.

As análises de primeiro nivel realizáronse por separado para cada suxeito e cada estado de medicación baseándose no modelo lineal xeral (). O cambio de sinal local BOLD relativo foi modelado utilizando regresores separados para os onets (convolto cunha función de resposta hemodinámica) de cada un dos seguintes eventos: presentación de xogo e opcións; prema co botón; inicio do balón; desenlace. Como columna adicional na matriz de deseño, introducíronse valores RPE corrixidos medios como regresor separado para explicar o cambio do sinal BOLD durante o resultado. As imaxes de contraste único (por suxeito, estado de medicación e sesión) para os contrastes lineais que reflicten o resultado simple provocaron cambios de BOLD inducidos (unha sobre regresor de sucesos) e a correlación deste cambio co valor RPE (un no regresor RPE) ingresaron ANOVAs repetidas medidas con os factores "suxeito" (niveis 8) e "medicación" (niveis 3; OFF, LD, DA) para realizar unha comparación entre os signos de BOLD locais para un voxel. Consideramos un limiar estatístico dep<0.05 (despois da corrección da taxa de descubrimento falso) como significativo ().

Ademais, exploramos unha potencial relevancia do comportamento dos efectos vistos nas análises anteriormente mencionadas. En particular, queriamos ver se os efectos DA de putativo se correlacionan co aumento do comportamento de risco fóra de imán na tarefa de toma de riscos análoga de Balloon. Con este obxectivo, introducimos unha puntuación individual na tarefa de toma de risco fóra de imán (bombas axustadas de media) como covariado de activación en ambas as ANOVAs (unha covaria por análise, interacción co factor 'medicamento').

RESULTADOS

Comportamentos e comportamentos

Como era de esperar, as puntuacións de motor da escala de clasificación PD unificada melloraron tanto con LD (19.6 ± 7.9) como DA (21.5 ± 9.2) en comparación con OFF (27.5 ± 9.9) (emparellados) t-testos: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). A medicación non influíu nas medidas de alerta na tarefa de resonancia magnética. Tempos de resposta (media ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) e omisións de resposta (media ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) non difiren entre condicións (tempos de resposta: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; omisión de resposta: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). A medicación tampouco influíu significativamente nas puntuacións de toma de riscos na tarefa F de asumir o risco analóxico de globos F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; bombas medias axustadas media ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Activación inducida por feedback

A presentación de resultados per se provocaron cambios no sinal BOLD en varias redes. Observáronse aumentos nunha rede visuo-motor bilateral (cortiza visual: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; cerebelo: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; zona do motor cingular: picos: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; córtex ventral premotor: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). A redución atopouse na córtex cingulada anterior na verdade do corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) e a corteza prefrontal medial (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Cando se mira o efecto da medicación, un efecto significativo no cambio de sinal BOLD inducido polo feedback só se atopou na córtex orbitofrontal lateral esquerda (OFC) (Táboa 1). T-as probas demostraron que o sinal BOLD medio despois dos resultados foi maior na condición de DA que na condición de LD ou OFF (Táboa 1). Na análise de covariancia, a condición de DA reforzou significativamente unha correlación positiva entre o número medio de bombas axustadas e os cambios do sinal BOLD inducidos polos resultados do OFC lateral esquerdo (Táboa 1).

Táboa 1 

Efecto da Pramipexole (DA) na activación inducida por feedback

Procesamento de recompensas

A forte correlación positiva cos valores de RPE de proba por proba atopouse en áreas das principais áreas meta do sistema dopaminérxico mesolímbico (Figura 2a e b; Táboa 2). No estriato ventral, ambos os medicamentos dopaminérxicos (LD / DA) diminuíron igualmente o procesamento de recompensas locais en comparación con OFF (Figura 3a e b; Táboa 2). No OFC, con todo, só os DA diminuíron considerablemente o procesamento de recompensas locais (Figura 3c e d; Táboa 2). A análise de covariancia con resultados de toma de risco fóra de liña demostrou que a condición de DA fortalecía significativamente unha correlación negativa entre o número medio de bombas axustadas e o procesamento de recompensas locais no OFC lateral esquerdo (Táboa 2).

figura 2 

Procesamento de recompensas sen medicación (OFF). (a) Exemplo da relación entre a resposta BOLD media durante os resultados do resultado e o erro de predición de recompensa (RPE) no estriat ventral dun só suxeito. (b) Análise de grupos: forte correlación positiva ...
figura 3 

Efecto da medicación dopaminérxica no procesamento de recompensas. (a) Estimacións de contraste e 90% intervalo de confianza de regresión con valores de predición de recompensas de proba por proba (RPE) no estriat ventral (x= −9,y= 21, z= −6 mm). OFF, sen dopaminérxicos ...
Táboa 2 

Efecto da medicación dopaminérxica no procesamento de recompensas

Tendo os dous resultados de OFC (resposta media aumentada tras o feedback e a correlación abolida cos valores de RPE), pódese concluír que a magnitude do aumento da activación de OFC relacionado con DA dependía do valor RPE. En ensaios con valores RPE negativos, os DA poden ter aumentado a activación de OFC en maior medida que en ensaios con valores RPE positivos. Para confirmar esta noción, exploramos de xeito categórico as respostas medias do resultado en relación aos valores RPE. Non obstante, como as coordenadas da maior diferenza en ambas as comparacións non se superpuxeron por completo (activación inducida polo resultado: z= −18; procesamento de recompensas: z= −3), extraemos valores medios dunha esfera de 10mm, centrados entre os dous máximos (x= −24, y= 42, z= −10). En relación con OFF, DA aumentou específicamente a activación orbitofrontal en ensaios con valores RPE negativos (figura 4).

figura 4 

Cambio de sinal medio BOLD no córtex orbitofrontal lateral esquerdo (esfera 10mm centrada no x= −24,y= 42, z= −10) en relación aos valores de predición de recompensas sen medicación (OFF) e despois do pramipexole (DA). Relativo a OFF, DA específicamente ...

Conversa

O principal achado do noso estudo é que a estimulación dopaminérxica tónica con DAs en pacientes con PD diminuíu específicamente o procesamento de recompensas no lateral OFC ao aumentar relativamente a actividade durante erros negativos de predición de recompensas. Segundo sabemos, isto representa a primeira evidencia empírica de que os DA poden reducir o reforzo negativo na aprendizaxe baseada no feedback evitando descensos fásicos da actividade sináptica que se producen con erros negativos de predición de recompensas. Críticamente, este achado foi específico para medicamentos, como non se observou despois da administración de LD, que se cre que aumenta a estimulación pulsátil dos receptores dopaminérxicos. Esta noción coincide cun risco específicamente aumentado de desenvolver PG en pacientes con tratamento DA tratados con DA (; ; ).

A nosa observación está en liña cos modelos teóricos actuais e os datos empíricos da aprendizaxe de reforzo dependente da dopamina (, ; ). Os pacientes con PD non administrados mostraron unha aprendizaxe baseada no feedback en varias tarefas (; ; ). Aínda que algúns descubrimentos indican que os pacientes non medicados poden ser específicamente prexudicados na aprendizaxe de comentarios positivos (; ), a evidencia empírica para un efecto prexudicial da terapia de substitución de dopamina na aprendizaxe de retroalimentación negativa parece máis consistente (; ). Segundo o modelo computacional proposto por Frank e colegas, as explosións fásicas de dopamina despois de recompensas inesperadas exercen un efecto de reforzo positivo estimulando os receptores de D1 (). Pola contra, castigos inesperados ou recompensas retidas dan lugar a un reforzo negativo mediante unha redución transitoria da sinalización D2. A persistencia da estimulación tónica dos receptores de dopamina, do mesmo xeito que coa medicación DA, podería aumentar os efectos mediados por D1 (por exemplo, o reforzo positivo). Por outra banda, podería evitar pausas na sinalización D2 e, en consecuencia, prexudicar a aprendizaxe de comentarios negativos. Os nosos resultados apuntan cara a un maior efecto deste último, que ben se pode explicar pola selectividade D2 / D3 do pramipexol (). De feito, a activación inducida por resultados no OFC foi maior con DA e o efecto impulsante parecía maior por perdidas inesperadas que por ganancias inesperadas, diminuíndo así a correlación cos valores RPE. Non obstante, o feito de que o noso paradigma sexa diferente do empregado nos estudos de Frank e compañeiros de traballo representa un importante aviso (, ). Ademais, unha alternativa teórica considera que a estimulación tónica de autoreceptores presinápticos pode reducir a correlación cos valores de RPE ao suprimir o disparo de neuronas dopaminérxicas do cerebro.

Os nosos resultados apuntan cara a unha conservación relativa do procesamento de recompensas en pacientes con PD non administrados, mentres que LD e DA diminuíron o procesamento de recompensas no estriato ventral e OFC. Isto corrobora a visión de que coa terapia de reemplazo de dopamina, a restauración dos niveis de dopamina na parte motora do estriato (putamen dorsal) tamén pode supor unha sobredose de pezas máis cognitivas (caudato dorso-medial) e límbicas (estriato ventral, nucleus accumbens). (; ; ).

A actividade neuronal antes do resultado influíu no procesamento neuronal dos valores RPE en diferentes estados de medicación? En suxeitos saudables, esperaría unha relación de actividade estriais ventral durante a anticipación e o valor da predición. Cabe destacar, con todo, que este efecto é moito máis sutil que a relación con RPE (). Nunha análise preliminar dos nosos datos, non atopamos tal relación en ningunha das condicións farmacolóxicas (OFF, LD, DA). De feito, non se pode asumir que esta relación se manteña en PD. Un recente estudo de neuroimaginación en pacientes con PD tras a retirada do medicamento, os controis saudables de anciáns e mozos mostraban que aínda que o procesamento da RPE parece relativamente preservado, os pacientes con PD e os anciáns amosan un sinal de predición de recompensa marcadamente deteriorado (). Dada a natureza sutil desta relación nos mozos participantes, a pérdida relativa desta relación en pacientes anciáns e PD e a falta de tal relación no noso estudo, supoñemos que unha influencia putativa só pode ser de cantidade despreciable.

Este estudo tamén pode ter importantes implicacións para os xogadores patolóxicos sen PD. descubriron que a diferenza na activación ventral estriatal positiva vsDiminuíu a retroalimentación financeira negativa en xogadores patolóxicos con respecto a controis saudables. Como sinalaron os autores, queda pendente de dilucidar, en canto se atopa este achado da resposta contundente ás ganancias ou das respostas aumentadas ás perdas. Os nosos resultados plantexan a cuestión de se o PG pode estar asociado a unha capacidade deteriorada do OFC para guiar o comportamento cando se enfronta a consecuencias negativas.

Como se expuxo na introdución, hai dúas razóns principais para comparar os nosos descubrimentos cos dependentes das drogas. En primeiro lugar, os criterios de diagnóstico actuais de PG e drogodependencia se solapan (). En segundo lugar, varios estudos recentes de imaxe funcional sobre a adicción a substancias subliñaron o papel crítico das vías dopaminérxicas mesolímbicas (; ; ). No adicto, o valor que se atribúe a certos eventos ou pistas parece alterarse (; ; ). Existen evidencias sustanciais de que a OFC media a atribución de valor subxectivo e é parte integrante da toma de decisións adaptativas (; ;; ; ). De feito, un estudo recente de activación en usuarios de cocaína confirmou a implicación do lateral OFC na atribución deficiente de valores de feedback (). Os suxeitos de control valoraron as vitorias máis altas que as vitorias baixas, mentres que máis da metade dos suxeitos adictos á cocaína valoraron todas as vitorias por igual. Este achado foi correlacionado significativamente con altas activacións non modificadas ao diñeiro no OFC lateral. Os nosos resultados suxiren que os DA en pacientes con PD mudan o lateral de OFC cara a activacións altas e non modificadas despois da retroalimentación financeira, un achado que se asemella de xeito sorprendente aos producidos en drogodependentes.

Aínda que os efectos mediados por DA na función OFC lateral estiveron asociados a cambios relativos no risco de asumir a tarefa fóra de liña, a administración de pramipexole non tivo ningún efecto directo medible sobre o comportamento, replicando achados anteriores en voluntarios novos e sans (). Noutras palabras, os efectos neuronais dos DA non poden ser o suficientemente fortes como para alterar o comportamento en cada individuo. Pero que pasa se este desencadenante farmacolóxico interactúa cunha vulnerabilidade individual? A dispoñibilidade reducida de receptores estriais de D2 é un trazo asociado á drogadicción (). Curiosamente, recentemente descubrimos que a dispoñibilidade reducida de receptores D2 estriais tamén distingue pacientes con PD con PG de pacientes sen PD (). Pódese especular que en individuos con densidade de receptores D2 reducida, a interferencia dos DA con aprendizaxe de comentarios negativos mediados por D2 podería amplificarse. Non obstante, non se pode descartar que a vulnerabilidade individual para desenvolver adiccións condutuais tamén se deriva de mecanismos neuroboluticos que non estean relacionados coa dopamina mesolímbica. A falta dunha tarefa externa (é dicir, a actividade cerebral libremente fluctuante), os pacientes con PD que presentaban síntomas de PG pesados ​​no momento do estudo mostraron unha maior perfusión cerebral en estruturas mesolímbicas dopaminérxicas, pero tamén na insula, o hipocampo e a amígdala (). Son necesarios máis estudos nesta área para distinguir os trazos que predicen a vulnerabilidade dun patrón neurobactural anormal que pode evolucionar unha vez que o PG se consolide como comportamento.

En resumo, proporcionamos algunhas evidencias de que a estimulación tónica dos receptores da dopamina frontal pode prexudicar a atribución fisiolóxica (específicamente negativa) do valor de reforzo ao evitar descensos da actividade sináptica cortical que se produce con retroalimentación negativa. Os nosos resultados formulan a dúbida de se o PG pode en parte derivar dunha capacidade deteriorada do OFC para guiar o comportamento cando se enfronta a consecuencias negativas.

Non obstante, hai varias limitacións do noso estudo que poden desafiar a nosa conclusión. En primeiro lugar, dado que os resultados do noso estudo representan un mecanismo farmacolóxico xenérico, pode que non sexa o único desencadeante de PG en pacientes vulnerables con PD. En segundo lugar, co fMRI, medimos o cambio na osixenación do sangue. Aínda que isto poida servir como índice de actividade sináptica, este estudo non investiga directamente os receptores da dopamina frontal (por exemplo, mediante o uso de radioligandos dirixidos aos receptores de dopamina) e, polo tanto, non podemos extraer conclusións específicas sobre os neurotransmisores implicados. En terceiro lugar, investigamos o procesamento de comentarios independentes de rendemento. Aínda que fomos capaces de vincular indirectamente os resultados con puntuacións de toma de risco fóra de liña, non recollemos evidencias máis directas da importancia comportamental da disfunción OFC lateral inducida por DA. Outras limitacións son o tamaño da mostra relativamente pequeno e o risco de relacións circulares con medidas potencialmente independentes (). Os futuros estudos poderán dilucidar directamente o papel da transmisión dopaminérxica frontal na aprendizaxe de retroalimentación negativa e valorar a interferencia farmacolóxica con DA ou déficits específicos en xogadores patolóxicos.

Grazas

Agradecemos ao persoal do departamento de imaxe médica (especialmente a Adrian Crawley) e ao Centro de Trastornos do Movemento (especialmente Rosalind Chuang, MD e Thomas Steeves, MD) do Hospital Western Western de Toronto pola súa axuda na realización do estudo. Este traballo foi apoiado parcialmente por unha subvención dos Institutos canadenses de investigación sanitaria (MOP-64423 a APS) e a Fundación Safra. APS está apoiado polo Premio de Investigación de Investigadores de Investigadores en Sanidade dos Institutos canadenses.

Notas ao pé

 

DIVULGACIÓN:

Os autores declaran ningún conflito de interese.

 

References

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Evidencias neurobiolóxicas de alostase hedónica asociada ao aumento do consumo de cocaína. Nat Neurosci.2002; 5: 625-626. [PubMed]
  • Asociación Americana de Psiquiatría. Manual de diagnóstico e estatística dos trastornos mentais. Asociación Psiquiátrica Americana; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Estatísticas de trens de neurona dopamina de cerebro medio no primate esperto. J Neurofisiol. 2007; 98: 1428-1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Imaxe funcional de respostas neuronais á expectativa e experiencia de ganancias e perdas monetarias. Neuron. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Anomalías funcionais subxacentes ao xogo patolóxico na enfermidade de Parkinson. Arch Neurol. 2008; 65: 1604-1611. [PubMed]
  • Cools R. Modulación dopaminérxica da función cognitiva: implicacións para o tratamento con L-DOPA na enfermidade de Parkinson. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1-23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. A aprendizaxe inversa na enfermidade de Parkinson depende do estado da medicación e da valencia do resultado. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Función cognitiva mellorada ou deteriorada na enfermidade de Parkinson en función da medicación dopaminérxica e das demandas de tarefas. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Xogo patolóxico asociado á terapia agonista de dopamina na enfermidade de Parkinson. Neuroloxía. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Patróns de resposta diferencial no estriado e córtex orbitofrontal para recompensa financeira en humanos: un estudo paramétrico de imaxe de resonancia magnética funcional. J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Manteña os cabalos: impulsividade, estimulación cerebral profunda e medicación no parkinsonismo. Ciencia. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Por cenoria ou por pau: aprendizaxe de reforzo cognitivo no parkinsonismo. Ciencia. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Caracterizar a hemodinámica evocada con resonancia magnética. Neuroimaxe. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Xestión dos trastornos do control de impulsos na enfermidade de Parkinson. Opcións de Curr Treat Neurol. 2007; 9: 189-197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Desexo de cocaína inducido por indicacións: especificidade neuroanatómica para usuarios de drogas e estímulos de drogas. Son J Psiquiatría. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Limiar de mapas estatísticos en neuroimaxe funcional usando a taxa de descubrimento falso. Neuroimaxe. 2002; 15: 870-878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. A sensibilidade subxectiva aos gradientes monetarios está asociada á activación frontolímbica para recompensar nos consumidores de cocaína. As drogas dependen do alcol. 2007; 87: 233-240. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Supresión inducida por cocaína da inxestión de sacarina: un modelo de desvalorización inducida por drogas das recompensas naturais. Behav Neurosci.2002; 116: 321-333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efectos de doses agudas baixas a moderadas de pramipexol sobre a impulsividade e a cognición en voluntarios sans. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Influencia da expectativa de recompensa na actividade neuronal relacionada co comportamento no estriado dos primates. J Neurofisiol, 1998; 80: 947-963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Disociación da anticipación e resultado da recompensa cunha resonancia magnética fMRI. Neorreportaxe. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Visualización FMRI da actividade cerebral durante unha tarefa de retraso de incentivos monetarios. Neuroimaxe. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Análise circular en neurociencia de sistemas: os perigos de mergullo dobre. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Avaliación dunha medida de comportamento da toma de riscos: a tarefa de risco analóxico Balloon (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modelos de diferenzas temporais e aprendizaxe relacionada coa recompensa no cerebro humano. Neuron. 2003; 38: 329-337. [PubMed]
  • Potenza MN. Revisión. A neurobioloxía do xogo patolóxico e a adicción ás drogas: unha visión xeral e novos achados. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Características clínicas asociadas a trastornos do control de impulsos na enfermidade de Parkinson. Neuroloxía. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Un estudo caso-control sobre o consumo de cigarros, alcol e café que precede á enfermidade de Parkinson. Neuroepidemioloxía. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. O xogo patolóxico está relacionado coa reducida activación do sistema de recompensa mesolímbica. Nat Neurosci.2005; 8: 147-148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. O envellecemento e a enfermidade de Parkinson na fase inicial afectan os mecanismos neuronais separables do procesamento da recompensa mesolímbica. Cerebro. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
  • Schultz W. Formalizarse con dopamina e recompensa. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Comportamento patolóxico: aparición secundaria ao tratamento da enfermidade de Parkinson con axentes dopaminérxicos. Deprimir a ansiedade. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. As potencias terapéuticas anti-Parkinson correlacionanse coas súas afinidades nos receptores de dopamina D2 (altos). Sinapsi. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Contribucións cortico-estriais á aprendizaxe baseada en retroalimentación: datos converxentes de neuroimaxe e neuropsicoloxía. Cerebro. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Aumento da liberación ventral de dopamina estriada en pacientes con enfermidade de Parkinson con xogo patolóxico: un estudo PET [11C] racloprida. Cerebro. 2009; 132: 1376–1385. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Aprendizaxe de reforzo: unha introdución. Prensa MIT; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Aprendizaxe probabilística e déficits de reversión en pacientes con enfermidade de Parkinson ou lesións do lóbulo frontal ou temporal: posibles efectos adversos da medicación dopaminérxica. Neuropsicoloxía. 2000; 38: 596-612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Buscando novidades e evitando danos na enfermidade de Parkinson: efectos da deficiencia asimétrica de dopamina. J Neurol Neurocirurgia Psiquiatría. 2004; 75: 972-975. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Preferencia de recompensa relativa na cortiza orbitofrontal dos primates. Natureza. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Determinación dos substratos neuronais da aprendizaxe dirixida a obxectivos no cerebro humano. J Neurosci. 2007; 27: 4019-4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. O cerebro humano adicto visto á luz de estudos de imaxe: circuítos cerebrais e estratexias de tratamento. Neuropharmacology.2004; 47 (Suppl 1): 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaxinando o papel da dopamina no abuso e adicción ás drogas. Neurofarmacoloxía. 2009; 56 (Suplemento 1): 3-8. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Diminución da capacidade de resposta dopaminérxica estriada en suxeitos dependentes da cocaína desintoxicados. Natureza. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Prevalencia prospectiva de xogo patolóxico e asociación de medicamentos na enfermidade de Parkinson. Neuroloxía. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. As respostas da dopamina cumpren con supostos básicos da teoría da aprendizaxe formal. Natureza. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. para o grupo de estudo DOMINION. Trastornos Domapinérxicos e Trastornos de Control de Impulso na Diesease de Parkinson: Resultados da liña superior dun estudo transversal de maiores pacientes con 3,000. 12th Congreso Internacional de Enfermidades e Movementos de Parkinson; Chicago, IL. 2008.2008
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Test-retest caractéristiques of Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565-570. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Sistemas disociables para predicións de valor relacionadas coa ganancia e a perda e erros de predición no cerebro humano. J Neurosci. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]