A dopamina modula a expectativa de recompensa durante o desempeño dunha máquina tragaperras Tarefa en ratas Evidencia dun efecto case perdido. (2011)

MATERIAIS E MÉTODOS

Temas

Os suxeitos eran ratas Long Evans macho 16 (Laboratorios Charles River, St Constant, NSW, Canadá) pesando 250 – 275 g ao comezo das probas. Os suxeitos eran alimentos restrinxidos a 85% do seu peso libre e mantido en 14 g de rato dado diariamente. A auga estaba dispoñible ad libitum. Todos os animais foron aloxados nunha sala de colonia controlada polo clima mantida en 21 ° C sobre un reverso 12 h
axenda lixeiro-escuro (desactívase 0800). Probas de comportamento e vivenda
estiveron de acordo co Consello canadiense de coidados con animais e todo
Os protocolos experimentais foron aprobados polo Comité de Coidado de animais de UBC.

Aparello de comportamento

As probas realizáronse en oito cámaras operantes estándar de cinco buratos, cada unha delas
dentro dun gabinete de atenuación acústica ventilado (Med Associates St Albans,
Vermont). A configuración das cámaras era idéntica á
descrito anteriormente (Zeeb et al, 2009),
coa adición de alavancas retráctiles situadas a cada lado do
bandexa de comida. As cámaras foron controladas por software escrito en MED-PC por CAW
en execución nun ordenador compatible con IBM.

Proba de comportamento

Habituación e adestramento

En resumo, os suxeitos foron inicialmente habituados ás cámaras de probas e
Aprendeu a responder en cada unha das palancas retráctiles para gañar comida
recompensa. Os animais foron entón adestrados nunha serie de versións simplificadas
do programa de máquinas caza de recreo que aumentou gradualmente en complexidade. A
Unha descrición detallada de cada etapa de adestramento preséntase no complemento
Información.

Tarefa de máquinas tragaperras

No esquema de tarefas inclúese figura 1. No tres tarefas empregáronse os tres buracos centrais dentro da matriz de cinco buratos
(buracos 2 – 4). A rata iniciou cada proba presionando a panca do rolo.
Esta palanca retírase e a luz dentro do burato 2 comezou a destellar a
frecuencia de 2 Hz (Imaxe 1a). Unha vez, a rata fixo unha resposta nosepoke nesta apertura, a luz
dentro definido como activado ou desactivado (resumido en adiante como "1" ou "0") para o
resto do xuízo. Dependendo do estado de iluminación do
luz, xa sexa 20 kHz ('on') ou 12 O ton de kHZ ('desactivado') soou para 1 s, despois do cal a luz no burato 3 comezou a destellar (Imaxe 1b). De novo, a resposta nosepoke provocou que a luz estea activada ou desactivada e provocou a presentación dun 1 s 20/12 ton de kHZ, despois do cal a luz no burato 4 comezou a destellar (Figura 1c).
Unha vez que a rata respondeu no buraco 4 e a luz interior colgada en
desactivado, de novo acompañado do ton correspondente, tanto o recollido como o rolo
presentáronse as palancas (Figura 1d e e).

Entón, a rata foi obrigada a responder por unha ou outra panca e óptima
a elección estaba indicada polo estado de iluminación das luces nos buracos
2 – 4. En probas de vitoria, as tres luces estaban activadas (1,1,1) e a
resposta na panca de recollida de granulados de azucre 10Figura 1d). Se algunha das luces estaba desactivada (por exemplo, Figura 1e), entón unha resposta na panca de recollida leva a un 10 s
período de espera durante o cal non se puido gañar a recompensa. O uso de
tres buracos activos resultaron en oito posibles tipos de probas (Figura 1f,
(1,1,1); (1,1,0); (1,0,1); (0,1,1); (1,0,0); (0,1,0); (0,0,1);
(0,0,0)), cuxa incidencia foi distribuída de forma pseudo-aleatoria
ao longo da sesión nun programa de relación 8 variable. Se a rata elixiu
a palanca de rolo en calquera proba, entón a recompensa potencial ou o tempo de espera foi
cancelouse e comezou un novo xuízo. De aí, en probas de vitoria, o ideal
A estratexia era responder á panca de recollida para obter a programación
recompensa, mentres que nas probas de perda, a estratexia óptima era en vez diso
responde na panca do rolo e inicia un novo xuízo. Se a raza elixiu
recoller as dúas alavancas ata o final da entrega/tempo morto
período, despois de que a panca do rolo se presentase e a rata puidese
Inicia o seguinte xuízo. A tarefa era totalmente autodidacta
os animais non debían facer ningunha das respostas dentro dun
xanela de tempo particular; se fose necesario, o programa seguiría esperando
para que o animal faga a seguinte resposta válida na secuencia ata
o final da sesión. O único punto no que a rata non puido
completar un xuízo foi, xa que logo, se a sesión terminou en parte.
Os animais recibiron cinco sesións diarias de probas ata a semana
establecéronse patróns de resposta estatísticamente estables
cinco sesións (número máximo de sesións tomadas para alcanzar os criterios,
incluíndo todas as sesións de adestramento: 49 – 54). Considérase que os animais tiñan
adquiriron con éxito a tarefa se completaron> 50 probas por cada
sesión e fixo <50% recoller respostas en probas de perda clara (0,0,0).

O paradigma actual é semellante a un intento anterior de modelar o xogo de máquinas tragamonedas en ratasPeters et al, 2010),
en que os animais foron obrigados a elixir entre unha panca de recollida e
A palanca "xirar" ou "rodar" dependendo dun patrón de luz. Con todo, no
informe de Peters et al (2010), o buraco anterior tiña que ser iluminado para o seguinte
luz a ser acendida. Como resultado, os suxeitos poderían resolver o problema
discriminación atendendo únicamente á última luz iluminada no
secuencia. No estudo actual, os animais tamén foron obrigados a facer
nosepoke nos buracos de resposta para asegurarse de que estaban atendendo ou
polo menos en fronte, o estímulo se ilumina durante o xuízo.

Desafíos farmacolóxicos

Unha vez establecido o comportamento inicial da base, determinouse a resposta aos seguintes compostos: d-anfetamina (0, 0.6, 1.0, 1.5 mg/kg), eticloprida (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg/kg), SCH 23390 (0, 0.001, 0.003, 0.01 mg/kg), quinpirole (0, 0.0375, 0.125, 0.25 mg/kg) e SKF 81297 (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg). Administráronse fármacos 10 min antes de probar de acordo cunha serie de debuxos de cadrados latinos balanceados por diagrama para a dose AD: ABCD, BDAC, CABD, DCBA; p.329 (Cardinal e Aitken, 2006). Cada droga/salina
o día do exame foi precedido por un día de referencia sen drogas e seguido dun día
en que non se probaron animais. Os animais foron probados sen drogas para
menos semana 1 entre cada serie de inxeccións para permitir que se restableza unha liña de comportamento estable.

Extinción e restablecemento

A extinción/a proba de reintegración era dun deseño similar ao utilizado na auto-administración de drogas
experimentos. O obxectivo desta manipulación era observar se a tarefa
o rendemento extinguiría máis lentamente se se tratasen de probas case imperativos
estiveron presentes, de acordo con algúns informes da literatura humana (Kassinove e Schare, 2001; MacLin et al, 2007).
Os ensaios de case falta foron definidos como calquera tipo de proba sobre o cal dous
ilumináronse tres buracos activos (ver sección de resultados para a razón de ser).
Despois de completar todos os retos farmacolóxicos, os animais
dividíronse en dous grupos coincidentes para o número de probas
completado eo patrón de recollida de respostas observado en diferentes
tipos de xuízo. Os dous grupos entón realizaron a tarefa da máquina caza de recreo en
extinción, durante a cal unha recollida de resposta despois dunha vitoria xa non
resultou na entrega de recompensa. Para un grupo de ratas, os ensaios case perdidos
omitíronse do xogo. A incidencia de vitorias e probas de perda clara foi
mantido igual en ambos os dous grupos. Despois das sesións de extinción 10, todas as ratas
foron restablecidos na tarefa estándar da máquina de ranura para un 10 máis
As sesións durante as que se gañaron as probas foron novamente recompensadas. Máis rápido
o restablecemento podería ser indicativo dun maior compromiso no slot
tarefa de máquina. Durante os dous grupos estiveron presentes os ensaios de case falta
reintegración.

Drogas

Todas as doses de fármaco calculáronse como sal e disolveuse en 0.9% solución salina estéril. Todos os fármacos preparáronse fresco diariamente e administráronse por vía intraperitoneal nun volume de 1 mg/ml. Clorhidrato de Eticloprida, clorhidrato de SCH 23390 e quinpirole
O hidrocloruro foi comprado en Sigma-Aldrich (Oakville, Canadá). SKF
O bromhidrato de 81297 comprouse en Tocris Bioscience (Ellisville,
MO). DO hemisulfato de lametamina comprouse baixo unha exención de Health Canada de Sigma-Aldrich UK (Dorset, Inglaterra).

Análise de Datos

Analizáronse as seguintes variables para cada tipo de proba: a porcentaxe
de ensaios nos que os animais presionaron a panca de recollida (arcsina
transformada), a latencia media para responder na panca de recollida e
a latencia para responder en cada apertura cando estaba a luz interna
intermitente. Tamén se analizou o número de probas realizados por sesión.
Non se incluíu a latencia para escoller a palanca de rolo despois de cada proba
na análise formal, xa que esta medida estaba sesgada pola máis alta
incidencia de respostas de recollida erróneas, resultando nun 10 s
pena de tempo, nalgúns tipos de xuízo, e tempo necesario para consumir azucre
pellets en probas de vitoria. Todos os datos foron sometidos a suxeitos
análise de varianza de medidas repetidas (ANOVAs), realizado mediante SPSS
software (SPSS v16.0, Chicago, IL).

Durante o adestramento, a elección da palanca de recollida e a latencia da palanca de recollida foron analizadas en cinco
caixas de sesión (semanal) con sesión (cinco niveis) e tipo de proba (oito
niveis) como factores dentro dos suxeitos. Definíuse unha liña de base estable como a
falta dun efecto significativo de sesión de sesión ou tipo de proba ×
interacción. Determinar o impacto do número de luces
iluminado, independentemente da posición espacial, os datos reuníronse
Probas de luz 2 ((1,1,0), (1,0,1) e (0,1,1)) e ensaios dunha soa luz
((1,0,0), (0,1,0) e (0,0,1)). Logo realizouse ANOVA con sesión
e as luces acendidas (niveis 4, 0 – 3) como factores dentro do suxeito. O
a latencia para responder na matriz foi sometida por primeira vez a ANOVA con
sesión, tipo de proba e burato (niveis 3) como factores dentro dos suxeitos. En
Para determinar se a resposta no seguinte buraco foi afectada
a iluminación do buraco anterior, a latencia media en que responder
se calculou o buraco do medio se se calculou o primeiro buraco activado ou desactivado
independentemente do tipo de proba. Do mesmo xeito, a latencia media para responder
determinouse o último buraco se o buraco central estaba activado ou desactivado.
Estes datos foron sometidos a ANOVA con sesión, burato (dous niveis:
medio e último) e estado previo do buraco (dous niveis: activado e desactivado) como
factores dentro dos suxeitos. As probas completadas por sesión foron analizadas por un
ANOVA simple con sesión como único factor dentro dos suxeitos. O
Se analizou a resposta aos diferentes retos farmacolóxicos
métodos ANOVA similares, pero o factor de sesión foi substituído por unha dose
factor.

Os datos das sesións de extinción e reintegración de 10 tamén foron analizados por ANOVA en caixas de días 3 – 4, co
adición de grupo (niveis 2) como factor entre as materias. Como análise
de todas as outras variables foi confundido polo feito de que non todo xuízo
Os tipos estaban presentes para os dous grupos, a única variable analizada a partir dos
sesións de extinción foi o número de probas realizados. En todas as análises,
o nivel de importancia foi definido en p<0.05. Se a probabilidade de ocorrer un evento foi <0.1, a observación describiuse como unha tendencia.

RESULTADOS

Rendemento de referencia

Catro animais foron excluídos da análise por mor do non cumprir a
seguindo criterios de aprendizaxe: estas ratas non realizaron polo menos 50
probas por sesión, nin fixeron menos que 50% recoller os erros nas probas de perda clara (0,0,0). Polo tanto, o número final de ratas incluídas no estudo foi 12.

Opción de palanca

Nas probas de vitoria, as ratas responderon na panca de recollida virtualmente 100% do tempo, asegurando así a entrega da recompensa programada (Figura 2a e b).
En contraste, se ningunha das luces está activada (unha perda "clara"), as ratas
mostrou unha forte preferencia pola panca de rolos agora vantaxosa. Con todo,
mesmo con tales probas de perda clara, as ratas aínda responderon erróneamente á
recolle a panca en aproximadamente 20% de ensaios. A preferencia para a panca de recollida variou significativamente entre os outros tipos de ensaio (Imaxe 2b, tipo de proba: F_7, 77=56.75, p<0.01). O predictor máis claro do patrón de elección observado foi o grao a
que o xuízo parecía unha vitoria, como o ilustra o forte positivo
correlación observada entre o número de luces iluminadas e a
porcentaxe de respostas de recollida (Imaxe 2a).

Deste xeito, a presenza de supostas 'gañar' sinais en probas de perda linealmente
aumentou a probabilidade de que a rata respondese coma se fose o xuízo
gaña xuízo e faga unha resposta de recollida inadaptada. Deste xeito, tal
as respostas de recollida erróneas poderían reflectir un proceso similar a
Efecto 'case-miss'. Este efecto é máis forte nos ensaios de perda de luz 2, en
que a preferencia para a panca de recollida é significativamente superior a
oportunidade, e tamén superior á observada para as perdas de luz 1 ou claras
perdas (luces iluminadas: F.)_3, 33=245.23, p<0.01; 2 vs Luces 1: F_1, 11=143.57, p<0.01; 2 vs Luces 0: F_1, 11=249.20, p<0.01), aínda que aínda é significativamente inferior ao observado durante os ensaios de vitoria (2 vs Luces 3: F_3, 33=128.92, p

Aínda que o número total de luces iluminadas por proba é un mellor predictor da elección da palanca de recollida que a iluminación de calquera luz dentro
particular, tendía a haber algunha variación entre as taxas de erro
1-light (tipo de proba: F.)_2, 22=3.061, p=0.067) e perdas de luz 2 (tipo de proba: F.)_2, 22=3.717, p=0.041)
potencialmente indicando que a localización espacial dos buracos exactos
iluminado pode afectar a parcialidade das ratas cara á recollida ou rolamento
panca. Numéricamente ocorreu o maior número de respostas erróneas
cando se iluminou a última luz. É posible que un atencional
pode que o desvío se desenvolva a esta apertura, potencialmente debido ao seu peche
proximidade no espazo e tempo coa panca de recollida. Non obstante, comparando a
Perdas de luz 1, a iluminación da luz final da serie levou a
taxa de erro máis elevada que a iluminación do buraco medio ((0,1,0) vs (0,0,1): F_1, 11=5.026, p=0.047), pero non o primeiro oco ((1,0,0) vs (0,0,1): F_1, 11=2.682,
NS). Do mesmo xeito, se o buraco final non estaba iluminado cunha luz 2
perda, observouse un menor índice de erro en comparación cunha perda en que
os primeiros e os últimos buratos foron definidos como activados ((1,1,0) vs (1,0,1): F_1, 44=7.643, p=0.018), pero non se só se iluminaron as dúas últimas luces ((1,1,0) vs (0,1,1): F_1, 44=2.970,
NS). En base ás análises estatísticas, sería así
aparecen que un sinal de vitoria no medio da secuencia é menos potente
que un ao final ou inicio, pero iluminación de calquera particular
O buraco non é suficiente, por si só, para determinar a elección da palanca.
Se se presentan as pistas nunha orde aleatoria, en vez de de esquerda a
dereito, melloraría estes efectos, aínda hai que determinar.

Latencias de resposta

En contraste coa distribución das respostas de panca de recollida, a latencia a
a panca de recollida non varía dependendo da luz
patrón (Táboa complementaria S1: tipo de proba: F_7, 77=0.784,
NS). A latencia para responder en cada buraco sucesivo diminuíu de forma constante
desde o primeiro ata o último oco do xuízo, independentemente da
tipo de proba (táboa complementaria S2: buraco: F.)_2, 22=17.773, p<0.01, tipo de proba: F_7, 77=1.724,
NS). Desde unha perspectiva teórica, se a iluminación dunha luz no
a secuencia foi interpretada como un sinal de reforzo positivo, entón isto
o resultado debería facilitar a resposta posterior. Por iso, podería esperarse
unha diminución da latencia para responder no buraco posterior se o
o buraco anterior estaba activado. Por outra banda, a latencia para responder no
O seguinte burato debería aumentar se o buraco anterior fora desactivado. En orde
para investigar se este era o caso, a latencia para responder
Analizouse o buraco medio dependendo de se o primeiro buraco fora establecido
activado ou desactivado, independentemente do tipo de proba. Do mesmo xeito, a latencia para responder
no último buraco analizouse dependendo do estado do buraco medio.
No inicio do adestramento, houbo un efecto significativo do anterior
estado de burato na velocidade de resposta, en que os ratos tardaron máis
responde no burato posterior se o buraco anterior estaba desactivado
en lugar de (Figura 2c; semana anterior do buraco 1: F_1, 11=6.105, p=0.031; -week 2: F_1, 11=10.779, p=0.007).
Con todo, unha vez que se estabeleceu un patrón de elección estable,
este efecto xa non era significativo (semana 3: estado do buraco previo: F_1, 11=0.007, NS).

As probas completáronse

O número medio de ensaios completados por sesión xa que era un comportamento estable
alcanzouse a liña de base foi 71.0 ± 3.61 (SEM). Ao longo do curso
experimento, este número aumentou gradualmente (Táboa complementaria S3),
que pode ser indicativo dunha mellora xeral no compromiso das tarefas
probas repetidas. Con todo, a distribución global da recollida
as respostas a través do tipo de proba permaneceron constantes.

Efecto da administración de anfetaminas no rendemento das tarefas

A anfetamina aumentou selectivamente o número de respostas recollidas feitas con perda
probas, pero isto dependía do número de luces activadas como se indicaba
por unha interacción significativa entre a dose e o número de luces
iluminado (Imaxe 3a; dose × luces iluminadas - todas as doses: F_9, 99=3.636, p=0.001).
A análise de efectos simples mostrou que a anfetamina dependía de dose
aumento das respostas de recollida tras claras perdas (dose: F.)_3, 33=4.923, p=0.006; salina vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=9.709, p=0.01; salina vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=7.014, p=0.023), e houbo unha tendencia a un aumento dos erros de recollida en ensaios de perda de luz 1 (dose: F_3, 33=3.128, p=0.039; salina vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=3.510, p=0.09).
En canto a esta última observación, a capacidade da anfetamina para impulsar
Os erros de recollida só foron estatisticamente significativos cando a última luz
estaba iluminado (Imaxe 3b; dose × tipo de proba: F_21, 231=2.521, p=0.022; dose (0,0,1): F_3, 33=3.234, p=0.035; (0,1,0): F_3, 33=0.754, NS; (1,0,0): F_3, 33=2.169, NS).

A anfetamina tamén aumentou selectivamente a latencia para responder na panca de recollida
nos mesmos tipos de proba nos que se recollen significativamente máis erros
fixéronse erros (Táboa complementaria S1, tipo de proba de dose × todas as doses: F_21, 231=2.010, p=0.007; salina vs 1.0 mg/kg: F_7, 77=2.529, p=0.021; salina vs 1.5 mg/kg: F_7, 77=3.720, p=0.002; (0,0,0): F_3, 33=4.892, p=0.006; - (0,0,1): F_3, 33=3.764, p=0.02).
En contraste, a anfetamina xeralmente diminuíu a latencia para responder
as aberturas independentemente do tipo de proba (táboa suplementaria S2,
dose: F_3, 33=12.649, p=0.0001; tipo de proba: F_7, 77=1.652, NS; salina vs 0.6 mg/kg: dose: F_1, 11=7.977, p=0.017; salina vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=10.820, p=0.017; salina vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=12.888, p=0.004).
Ademais, a anfetamina tendía a facer as ratas máis rápido para responder a
burato se o buraco anterior tiña marcado en lugar de apagado, que lembra
o seu comportamento durante a adquisición de tarefasFigura 3c; dose × estado do burato anterior: F_3, 33=2.710, p=0.096; salina do estado do buraco previo: F_1, 11=0.625, NS; −1.5 mg/kg: F_1, 11=7.052, p=0.022). A anfetamina non alterou o total de probas realizados por sesión (Táboa complementaria S3; dose: F.)_3, 33=1.385,
NS). Polo tanto, a anfetamina aumentou a velocidade de resposta
matriz, especialmente seguindo un sinal positivo (luz iluminada)
prexudicou o uso do patrón de luz para guiar a elección da panca, de xeito que
fixéronse respostas a pesar dos indicadores mínimos ou non que recompensan
era probable.

Efecto da D₂ Eticlopride antagonista do receptor no rendemento das tarefas

A dose máis alta de eticloprida reduciu o número medio de probas
completouse a menos de 20, polo tanto esta dose non se incluíu no
análise. Todos os datos inclúense en Información adicional
(Figura complementaria S1, Táboas Suplementarias S1-S3). Aínda que o termo
'D₂ se usa aquí para claridade, recoñécese que tanto a eticloprida como a quinpirola únense a menos afinidade con outras D₂receptores semellantes (D.)₃ e D₄), e que algúns destes achados poden atribuírse a accións na D₂ a familia do receptor e non á D₂ receptor específicamente.

Eticlopride non afectou a proporción de respostas recollidas feitas independentemente de
o número de luces iluminadas por proba (dose × luces iluminadas: F.)_6, 66=1.489, NS) ou o patrón de luz exacto (tipo de proba de dose ×: F.)_14, 154=1.182, NS). A maior dose de eticloprida tendía a aumentar a latencia para responder na panca de recollida (dose: F.)_2, 22=3.306, p=0.056; salina vs 0.03 mg/kg: dose: F_1, 11=12.544, p=0.005). Ambas doses aumentaron a latencia para responder á matriz (dose: F.)_2, 22=15.797, p<0.01; dose salina vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=7.322, p=0.02; salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=19.462, p<0.01) e diminuíu significativamente o número de ensaios completados (dose: F_2, 22=31.790, p<0.01; salino vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=11.196, p=0.007; salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=43.949, p<0.01; os ensaios completaron 0.01 mg/kg: 59.0 ± 6.22; −0.03 mg/kg: 17.67 ± 4.06). Este patrón de datos indica que o D₂ O antagonista do receptor xeralmente diminuíu a actividade motora en lugar de
que afectan específicamente a todos os aspectos cognitivos da tarefa referente a
a decisión de responder na panca de recollida.

Efecto da D₁ Antagonista do receptor SCH 23390 no rendemento da tarefa

Todos os datos aparecen na información adicional (figura complementaria S2, táboas complementarias S1-S3).

SCH 23390 non afectou a preferencia para a panca de recollida, independentemente de
o número de luces acesas (dose × acende: F_9, 99=0.569, NS) ou tipo de proba específico (tipo de proba de dose ×: F.)_21, 231=0.764, NS). Aínda que a dose máis alta aumentou a latencia para responder na panca de recollida (dose: F.)_3, 33=5.968, p=0.002; salina vs 0.01 mg/dose de kg: F_1, 11=10.496, p<0.01) e aumentou a latencia para responder na matriz (dose: F_3, 33=4.603, p=0.008), o número de probas realizados baixo esta dose tamén diminuíu drasticamente (os ensaios realizados baixo 0.01 mg/kg: 20.7 ± 5.0; dose: F_3, 33=40.66, p=0.0001; salina vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=60.601, p=0.0001).
De aí, similar aos efectos da eticloprida, a dose máis alta
o rendemento do motor diminuíu moderadamente, pero non afectou a ningunha cognición
aspectos da tarefa.

Efecto da D₂ Quinpirole agonista no rendemento das tarefas

A dose máis alta de quinpirol reduciu o número medio de ensaios realizados a menos de 20, polo que esta dose non se incluíu na análise.

Quinpirole aumentou significativamente a proporción de respostas de recolección erróneas feitas nos dous "case-miss"
ensaios e probas de perda claraImaxe 4a; dose × luces iluminadas: F_6, 66=7.586, p=0.002; salina vs 0.0375 mg/kg: F_3, 33=8.163, p=0.0001; salina vs 0.125 mg/kg: dose × luces iluminadas F_3, 33=14.865, p=0.0001).
Quebrando os datos co patrón de luces preciso, significativo
Os efectos do fármaco foron observados en todos os tipos de ensaio excepto as vitorias.Imaxe 4b; dose: F_2, 22=16.481, p=0.0001; dose × tipo de proba: F_14, 154=4.746, p=0.0001; dose (1,1,1) F_2, 22=1.068, NS todos os outros tipos de proba F> 3.25, p
Comparando as dúas doses de fármaco, a dose máis alta parecía inducir a
maior aumento nos erros de recollida, en particular nos ensaios de luz 0
(0.0375 vs 0.125 mg/kg: tipo de dose × proba: F_7, 77=2.880, p=0.01).

Quinpirole tamén aumentou a latencia para responder na panca de recollida, independentemente
do tipo ou dose de proba (Táboa complementaria S1; dose: F.)_2, 22=14.035, p=0.0001, tipo de proba de dose ×: F_14, 154=0.475, NS; salina vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=18.563, p=0.001; salina vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=30.540, p=0.0001).
Do mesmo xeito, ambas as doses aumentaron a latencia para responder na matriz
independentemente do tipo de proba (táboa suplementaria S2; dose: F.)_2, 22=8.986, p=0.001; dose × tipo de proba: F_14, 154=1.500, NS; salina vs 0.0375 mg/dose de kg: F_1, 11=9.891, p=0.009; salina vs 0.125 mg/dose de kg: F_1, 11=20.08, p=0.001) ou o estado de iluminación do buraco anterior (Figura 4c; dose × estado do burato anterior: F_2, 22=0.291,
NS). Ambas doses de quinpirol tamén diminuíron o número de probas
completado de xeito similar (Táboa complementaria S3; probas completados
-0.0375 mg/kg: 47.08 ± 5.8; −0.125 mg/kg: 40.92 ± 3.8; dose: F_2, 22=44.726, p=0.0001; salina vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=45.633, p=0.0001; salina vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=57.513, p=0.0001; 0.0375 vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=1.268,
NS). En resumo, aínda que o quinpirol reduciu a produción do motor, ambos
As doses levan a un aumento das respostas de recollida erróneas en probas de perda
que foron particularmente pronunciadas nas perdas de luz 1 e de luz 2.

Efecto da D₁ Agonista do receptor SKF 81297 no rendemento das tarefas

Todos os datos inclúense na información adicional (figura complementaria)
S3, Táboas Suplementarias S1 – S3). SKF 81297 tivo moi pouco efecto
execución da tarefa. A proporción de respostas a recoller permaneceu
inalterada (dose: F.)_3, 33=0.086, NS; dose × tipo de proba: F_21, 231=1.185, NS; dose × luces iluminadas: F_9, 99=1.516, NS) así como a latencia para presionar a panca de recollida (dose: F.)_3, 33=0.742, NS; dose × tipo de proba: F_21, 231=0.765, NS). A dose máis alta diminuíu marginalmente o número de probas realizados (dose F.)_3, 33=4.764, p=0.007, solución salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=10.227, p=0.008) e aumentou a latencia para responder á matriz independentemente do estado de iluminación de calquera dos buracos (dose: F_3, 45=4.644, p=0.007; salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=15.416, p=0.002; dose × estado do burato anterior: F_3, 33=2.047, NS).

Extinción e restablecemento

Cando se recolleron respostas despois de que as probas de vitoria xa non foron recompensadas, todas as ratas
mostrou unha diminución constante no número de probas completadosImaxe 5a; día: F_9, 90=50.3, p<0.01). A presenza ou ausencia de ensaios "case erros" de dúas luces non alterou a taxa de extinción (día × grupo: F_9, 90=0.503, NS; grupo: F_1, 10=0.365,
NS). Con todo, cando as vitorias foron novamente indicadores válidos
A recompensa estaba dispoñible, o número de probas rematados comezou a aumentar
e os animais reaccionan na tarefa. Aínda que os dous grupos de animais estaban
realizando números comparables de ensaios despois das sesións 10, a inicial
A taxa de "reintegración" do xogo de máquinas caza de recreo foi máis rápida en ratas
que non experimentaran probas de falla durante a extinción (Imaxe 5a; días 1 – 3: grupo × sesión: F_2, 20=4.310, p=0.028; días 4 – 6: grupo × sesión: F_2, 20=4.677, p=0.022; días 7 – 10 sesión × grupo: F_3, 30=1.323,
NS). A pesar desta diferenza no número de probas completados, a
proporción de respostas de panca recollidas feitas sobre os distintos tipos de ensaio,
ea latencia para premer a panca de recollida, non difería entre a
grupos en calquera fase durante a reintegración (días 1-3, 4 – 6 e 7 – 10:
sesión × grupo, sesión × grupo × tipo de proba, todos os F <2.1, NS). Mesmo
nos primeiros días de proba 3, a distribución de respostas de recollida
a través dos distintos tipos de ensaios asemelláronse fuertemente ao visto antes
extinciónImaxe 5b).

A medida que aumentou o número de probas realizados por sesión, a latencia a
a resposta na matriz diminuíu, pero isto foi observado no mesmo grao
en ambos grupos (Táboa complementaria S2; días 1 – 3: sesión: F_2, 20=14.182, p=0.0001; grupo × sesión: F_2, 20=1.772,
NS; días 4-6, 7-10: sesión, sesión × grupo: todos os F <2.3, NS).
Non obstante, animais que non estiveran expostos a probas 'case-miss' durante
a extinción era moito máis sensible ao estado de iluminación do
buraco previo durante estas sesións tempranas de reintegración, xa que
tendía a responder máis rápido se a luz anterior tiña activado en vez de
desactivado (Figura 5c días 1 – 3: sesión × estado anterior do burato × grupo: F_2, 20=3.798, p=0.04; Sesión de grupo 'non preto de perder' × estado do burato anterior: F_2, 10=3.583, p=0.067; sesión de grupo 'case-miss' × estado do burato anterior: F_2, 10=0.234,
NS). Por iso, aínda que a presenza ou a ausencia de ensaios de case falta
non afectar superficialmente a taxa de extinción, animais que non o fixeron
os ensaios experimentados a falta de condicións en condicións de non recompensa foron máis rápidos
para volver a participar na tarefa.

Conversa

As contas cognitivas do xogo propoñen que a experiencia de gañar case pode manter o comportamento do xogo e pode promover a PG en individuos vulnerables (Reid, 1986; Griffiths, 1991; Clark, 2010). Aquí amosamos que as ratas son capaces de realizar unha complexa tarefa de discriminación condicional (CD) estructuralmente análoga a unha simple máquina de caza. Rats decatouse de que a iluminación de todas as tres luces da matriz sinalaba que a recompensa estaba dispoñible se se fixo unha resposta na panca de recollida, mentres que facer esa resposta despois de calquera outro patrón de luz levaría a un 10. tempo de espera. Os animais foron capaces de discriminar se unha resposta na panca de recollida era vantaxosa na maioría dos ensaios. Non obstante, as ratas fixeron unha elevada taxa de recolección errónea cando dúas das tres luces estaban iluminadas, e estas eran as únicas probas nas que a taxa de erro era consistente e marcadamente superior á casualidade. Tal resposta errónea suxire que os ensaios 2-light producen un efecto case imperativo, xa que son interpretados como máis parecidos a unha vitoria que a unha perda a pesar da falta de reforzo. Tanto a anfetamina como a D₂ o agonista do receptor quinpirol aumentou a recollida de erros en ensaios que non gañan, o que suxire que o aumento da sinalización DA pode aumentar a expectativa de entrega de recompensas nos ensaios de perda.

En contraste co noso descubrimento anterior de que eticlopride mellorou o rendemento dunha tarefa de xogo de ratos (rGT; Zeeb et al, 2009), o D₂ o antagonista do receptor non alterou o comportamento na tarefa da máquina caza de recreo. Ta súa rudimentaria comparación apoia a suxestión de que os compostos farmacéuticos non terán necesariamente efectos similares en todas as formas de comportamento do xogo (Grant e Kim, 2006). Non obstante, tamén é importante notar que o D₂ O antagonista do receptor haloperidol ten diferentes efectos no xogo de máquinas tragaperras en controis sans vs aqueles con PG (Zack e Poulos, 2007; Tremblay et al, 2010), e hai que ter coidado ao extrapolar entre modelos animais e poboacións de pacientes humanos. Ademais, aínda que este paradigma de roedores comparte algunhas características clave cunha máquina de ranura simple, hai algunhas diferenzas obvias que hai que recoñecer. Por exemplo, as ratas non puideron axustar o tamaño da aposta, nin optar por arriscar unha cantidade maior pola posibilidade de obter un maior salario, aínda que tales continxencias son unha característica dalgunhas máquinas caza de recreo comerciais (Kassinove e Schare, 2001; Meteoricamente et al, 2004; Harrigan e Dixon, 2010).

Ademais, requiríase que as paras parasen cada luz individualmente, en lugar de agardar a que as tres luces fosen axustadas tras unha soa resposta. Esta característica podería implicar de xeito diferencial os mecanismos que subxacen á aprendizaxe instrumental a expensas do comportamento de enfoque (Pavloviano) que se pensaba para subxacerse aos aspectos do xogo de máquinas tragaperras.Reid, 1986; Griffiths, 1991). Dito isto, algúns xogos de máquinas tragamonedas modernas ofrecen unha variedade de oportunidades para que os humanos interveñan para pechar directamente as bobinas e influír no momento en que se produzan eventos aleatorios.Harrigan, 2008). Non obstante as limitacións anteriores, polo tanto, oOs experimentos demostran que os ensaios de perda que se parecen a vitorias poden aumentar a expresión comportamental da esperanza de recompensa nas ratas dun xeito descrito polas teorías cognitivas do comportamento do xogo, e que este efecto é susceptible de polo menos dúas manipulacións da actividade da dopamina.

Pódese argumentar que a maior proporción de respostas de recollida observadas nos ensaios de perda de luz 2 podería xurdir simplemente porque os animais loitaban para discriminar entre estes e 3-light ensaios de ganancia a un nivel perceptivo, en vez de reflectir diferenzas na interpretación cognitiva do resultados de xuízo. Aínda que a semellanza perceptiva debe, de feito, contribúen aos efectos que se ven aquí, hai varias razóns para supoñer que os nosos achados non son artefactos de discriminación entre os patróns de luz. En primeiro lugar, nas condicións de referencia, quedou claro que os animais foron capaces de discriminar de forma fiable entre o resultado gañador e case a falta, como evidencia o número significativamente maior de respostas de recollida seguindo esta última en comparación co primeiro. En segundo lugar, observouse un número diferente de respostas de recollida erradas tras diferentes resultados consistentes en só dúas luces axustadas en (cf (1,1,0) vs (1,0,1)), indicando de novo que as ratas podían discriminar de forma fiable entre os distintos patróns de luz. En terceiro lugar, as doses de quinpirol que produciron aumentos tan significativos nas taxas de erro nos ensaios de perda aproximada non afectan á precisión da detección de obxectivos na tarefa de tempo de reacción en serie de cinco opcións, unha medida de atención visuospaciada ben validada.Winstanley et al, 2010). Estes datos tenden a excluír a posibilidade de que a demostración dos efectos case intencionados da esperanza de recompensa nas ratas pode atribuírse simplemente a dificultades de discriminación visual.

Alternativamente, é posible que as respostas erróneas na panca de recollida despois de fallos semellantes reflictan os efectos vestixiais dun adestramento anterior; como a complexidade da tarefa foi aumentando gradualmente en diferentes etapas de adestramento, houbo casos nos que se entregaba recompensa se só se iluminaban unha ou dúas luces. Non obstante, de novo, o descubrimento de que as ratas recollen respostas non se distribuíron de xeito uniforme en ensaios de 2 luces argumenta contra esta posibilidade:
(1,0,1) nunca se asociou cun resultado gratificante na formación, aínda que as respostas de recollida eran máis frecuentes neste tipo de proba. Ademais, debido ás repetidas probas necesarias para os retos farmacolóxicos, os animais experimentaron centos de perdas de luz 2 non reforzadas no transcurso do experimento en comparación co número relativamente pequeno de
2-probas con luz recompensada experimentadas nalgunhas sesións de adestramento. Non é raro que os animais se formen para facer unha resposta durante o adestramento para que logo sexan obrigados a inhibir posteriormente unha tarefa cognitiva (por exemplo, durante a aprendizaxe da estratexia (Floresco et al, 2008)). Polo tanto, é improbable que o período limitado de reforzo recibido durante o adestramento poida explicar a persistente preferencia para a panca de recollida nos ensaios de falta de tempo.

Os datos de latencia de resposta tamén indican que os ratos eran ambos capaces de detectar o estado de iluminación dos buracos e eran sensibles ás consecuencias, xa que cando un buraco determinado fora desactivado, respondía
no burato seguinte era máis lento. Non obstante, este efecto só foi
observado no adestramento antes de que o rendemento da tarefa se estabilizase. Por
esta métrica, polo tanto, parecería que os animais volvíanse menos
sensible á retroalimentación momento a momento proporcionada durante un xuízo como
a formación continuou, aínda que tal información podería determinar se
a recompensa foi finalmente dispoñible. É tentador empregar tales datos
argumentan que o desempeño da tarefa volveuse máis "automático" ou compulsivo
co paso do tempo (Jentsch e Taylor, 1999; Robbins e Everitt, 1999).
Con todo, as ratas quedaron moi sensibles á cancelación de
recompensa esperada, como evidencia a forte caída nos ensaios
durante a extinción. Estes datos poden indicar que o rendemento seguía sendo
en gran parte dirixida ao obxectivo en lugar de habitual, aínda que isto segue a ser
confirmouse empregando unha proba máis exacta, como por exemplo a devaluación
omitindo a recompensa esperada (Balleine e Dickinson, 1998).
Ao contrario de algúns informes anteriores en temas humanos, a extinción da tarefa
o rendemento non era máis lento en presenza de probas case perdidas.
Non obstante, os case-misses non sempre retardan a extinción, e este efecto
parece que depende críticamente da frecuencia dos eventos case perdidosKassinove e Schare, 2001) eo número de xogadas realizadas (MacLin et al, 2007).
O paradigma de extinción utilizado aquí, aínda que é típico no deseño dun
Experimento de teoría do aprendizaxe de animais, tampouco é comparable ao tipo de
extinción experimentada durante algúns episodios de xogo en que gaña
simplemente non se producen. É necesario, xa que logo, determinar máis traballos
se os ensaios de perda aproximada afectan á taxa de extinción das ratas mediante a
un conxunto de parámetros máis semellantes aos usados ​​no ser humano correspondente
estudos.

Aínda que a ausencia de ensaios de case falta
non afectan o tempo de extinción, restablecemento na tarefa
o rendemento foi máis rápido neste grupo, e estas ratas eran máis
sensible ao estado de iluminación dos buracos de resposta durante a
primeiras sesións. De aí, se os estímulos case-miss non foran explicitamente
emparellado cun estímulo de vitoria desvalorizado, os ensaios de case falta perdéronllo
capacidade de evocar unha representación dun resultado positivo e dinamizar
comportamento. Parecería, por tanto, que a importancia dun incentivo
O estímulo case-miss non se actualiza automaticamente cando o valor hedónico
dunha vitoria diminúe. A idea de que os sistemas hedónicos e de incentivos
pode desconectarse é un principio central da sensibilización por incentivos
hipótese da adicción en que se asocian estímulos ambientais
A droga vén a exercer unha influencia considerable sobre o comportamento a pesar da
diminución do pracer asociado á toma de drogas (Robinson e Berridge, 1993; Wyvell e Berridge, 2000, 2001).
Será interesante determinar, xa que logo, se está perdido
os estímulos teñen un papel similar na facilitación do comportamento do xogo
Os sinais emparellados con drogas fan respecto ao abuso de substancias, promovendo a recaída
e desexo mesmo despois de períodos de abstinencia (Dackis e O'Brien, 2001).
Podemos explorar esta idea de xeito explícito noutros experimentos, por exemplo
observando se os ensaios de perda de leite 2-light poden mellorar a reintegración
aínda que as probas de vitoria están ausentes. Os resultados aquí presentados tamén suxiren
que rompe a asociación entre os ensaios case sempre perdidos e gratificantes
os resultados poden limitar o mantemento do comportamento do xogo. No
experimento actual, isto fíxose emparellando repetidamente os ensaios de falta de tempo
con estímulos ganadores non reforzados: un evento que pode ser difícil
introducir de xeito convincente aos xogadores humanos. Non obstante, o traballo recente ten como obxectivo
romper estas asociacións mediante a formación de CDs resultou alentadora
resultados (Zlomke e Dixon, 2006; Dixon et al, 2009), o que suxire que esta podería ser unha relación importante co obxectivo desde a perspectiva terapéutica.

A exposición repetida a fármacos adictivos pode inducir un estado hiper-dopaminérgico, e pense que esta sinal de DA aberrante subliña a sensibilidade mellorada aos estímulos condicionados observados en temas dependentes da droga (Berridge e Robinson, 1998). Do mesmo xeito, a PG tamén pode implicar unha sinalización de recompensa prexudicada a través da interrupción das vías de DA.Reuter et al, 2005), ea administración repetida da terapia agonista DA pode inducir a PG nalgúns pacientes de Parkinson (Voon et al, 2009). As contas psicolóxicas suxiren que as características estruturais das máquinas tragamonedas, incluídas as case-misses, as baixas demandas cognitivas e as altas taxas de xogo, poderían promover o xogo excesivo ou compulsivo.Breen e Zimmerman, 2002; Harrigan, 2008; Choliz, 2010). TO sistema DA, por tanto, pode ter un papel importante na mediación do compromiso coas máquinas caza de recreo e os datos presentados aquí apoian esta hipótese.

A administración da anfetamina psicoestimulante, que potencia as accións de DA, diminuíu
a latencia para responder na matriz, especialmente despois da presentación dun suposto sinal de ganancia (luz iluminada). Esta observación encaixa coa coñecida capacidade da anfetamina aguda para aumentar a resposta a pistas condicionadas (Robbins, 1978; Beninger et al, 1981; Robbins et al, 1983; Mazurski e Beninger, 1986). De feito, o aumento das respostas recollidas realizadas tras a administración de anfetaminas podería ser simplemente outro exemplo da capacidade deste medicamento para facelo
aumentar a resposta pre-potente para a recompensa, como se exemplifica mediante un aumento
taxas de resposta no reforzo diferencial dos horarios de baixas taxasSegal, 1962; Sanger, 1978) e unha resposta elevada prematura sobre a tarefa de tempo de reacción en serie de cinco opcións (Cole e Robbins, 1987; Harrison et al, 1997).
Con todo, aínda que isto pode desempeñar un papel nos efectos observados,
A anfetamina non aumentou a preferencia por cada unha
tipo de proba. Se os efectos da anfetamina xorden a través dun aumento
unidade para responder á panca vinculada á recompensa, entón isto debería ser
observado independentemente do patrón de luz. De feito, este efecto só
alcanzou importancia en certas probas de perda de luz 1 e claras, é dicir
nos ensaios nos que o menor número de estímulos condicionados positivamente (un estímulo)
asociado con entrega de recompensas: CS+) estiveron presentes. Ademais, as respostas de panca recollidas erróneamente inducidas pola anfetamina fixéronse máis lentamente, potencialmente indicativas do conflito de decisións melloradas, e de novo contrarrestan calquera suxestión de que os animais simplemente perseveraban na elección da resposta asociada á recompensa.Robbins, 1976). Polo tanto, aínda que os animais parecen hipersensibles ao estado de iluminación das luces individuais, a capacidade da anfetamina para mellorar a resposta para obter recompensas ou estímulos gratificantes non é suficiente para explicar os efectos da droga na elección da panca.

Non obstante, informouse de que a anfetamina provocou déficits nunha tarefa de CD, de xeito que
os animais non podían usar pistas para determinar que acción era adecuada (Dunn et al, 2005).
Un pouco semellante aos efectos de latencia de resposta que observamos aquí, o
a información afectiva codificada polas pautas empregadas no CD aínda estaba sendo
procesado, como indica a transferencia intacta de Pavloviano a instrumentalDunn et al, 2005).
Polo tanto, os efectos da anfetamina na tarefa da máquina tragamonedas poderían ser
atribuído ao desempeño do CD deteriorado. Non obstante, os CDs sofren deficiencias
causadas pola anfetamina son revertidas pola co-administración dun D₁, pero non un D₂, antagonista (Dunn e Killcross, 2006), o que suxire que o rendemento exacto do CD está influenciado por D₁-actividade dependente. O descubrimento de D₁-selectiva
os compostos non afectaron a preferencia pola panca de recollida que podería indicar
que a dificultade manifesta de procesar as regras condicionales non pode enteiramente
explica os efectos da anfetamina. Ademais, o desempeño da tarefa non o foi
con problemas globais: os animais seguían sendo 100% probas precisas nas vitorias, e as súas taxas de erro non se modificaron
maioría dos tipos de proba. Tendo en conta que o maior aumento de erros foi
observado en probas de perda de claridade que eran menos, máis que a maioría, similares
para unha vitoria, tamén parece improbable que a anfetamina actuase ampliando
o gradiente de xeneralización do estímulo, aínda que se atopou este fármaco
aumentar os erros falsos positivos nunha tarefa de discriminación visual (Hampson et al, 2010).

Unha explicación dos efectos da anfetamina é que a capacidade do estimulante para potenciar a sinalización DA representacións modificadas do resultado do estímulo, o que leva a un sesgo na resposta aos estímulos coma se
estaban emparellados con recompensa. En apoio desta suxestión, o D₂ o agonista do quinpirol do receptor tiña efectos algo semellantes á anfetamina, aumentando a dose-dependente o número de erros de recollida nos ensaios de perda, aínda que este efecto foi máis acentuado nos ensaios de luz 1 e 2 en lugar de perdas claras na dose máis baixa. En canto a se este efecto podería reflectir un incremento na resposta pre-potente para a recompensa, as doses máis baixas de quinpirol usadas aquí non melloran a resposta diferencial a un CS+ (Beninger e Ranaldi, 1992), e diminúe no canto de aumentar a resposta prematura no 5CSRT (Winstanley et al, 2010). Presentación dun CS+ leva a un pico na liberación DA, mentres que a cancelación dunha recompensa esperada leva a unha pausa na actividade dopaminérxica (Schultz et al, 1997; Gan et al, 2010). Dada esta premisa xeral, é posible que a iluminación constante dun buraco de resposta intermitente produza un aumento transitorio de DA, mentres que ningún cambio ou quizais un mergullo en DA resultaría se un buraco estivese na posición de apagado. Estes sinais poden formar a base dun erro de predicción de recompensas que faría que a elección se dirixise cara ás palancas de recollida ou de rolo, como suxire a resposta de neuronas dopaminérxicas a estímulos complexos-predictivos de recompensa nos monos (Nomoto et al, 2010).

En modelos recentes, suxeriuse que a activación excesiva de D₂ os receptores prexudicarían a discriminación do saliente de información irrelevante reducindo a relación sinal-ruído e impedindo o axuste axeitado da resposta DA fásica (Floresco et al, 2003; Seamans e Yang, 2004). Polo tanto, a resposta dopaminérxica a un estímulo de perda lembraríase á observada despois dun estímulo de ganancia, que inclinaba aos animais cara á selección da panca de recollida. Nos recentes estudos de neuroimagen sobre o xogo de máquinas tragamonedas, a activación da rexión dopaminérxica do cerebro medio en resposta a unha perda aproximada correlacionouse positivamente co nivel de severidade do xogo nos xogadores recreativos (Chase e Clark, 2010), ea distribución de sinais parecía gañar resultados nos xogadores patolóxicos pero perder resultados en controis sans patolóxicos sansHabib e Dixon, 2010). Colectivamente, estes descubrimentos suxiren que a actividade dentro do sistema DA contribúe significativamente á tendencia a xogar desfavorablemente. No que se refire á enfermidade de Parkinson, suxeriuse unha sobreestimulación crónica de D₂ os receptores —principalmente nas vías indirectas— prevén a detección de caídas na actividade de dopamina que seguen resultados de mala decisión e, polo tanto, promove o comportamento do xogo en individuos vulnerables (Franco et al, 2004; Frank e Claus, 2006). Á luz destas observacións, un obxectivo de investigación futuro é
determinar se a capacidade do quinpirol para promover a obtención de respostas nos ensaios de perda resulta da incapacidade de detectar un erro de predición negativo (insensibilidade ao castigo) ou da xeración dunha esperanza de recompensa positiva, ou de ambos.

Anteriormente informouse de que os xuízos de case falta, aínda que aversivos, aumentan o desexo de seguir xogando en máquinas caza de recreoKassinove e Schare, 2001; Cote et al, 2003; MacLin et al, 2007), e isto pode afectar a velocidade coa que os suxeitos inician a próxima aposta. Desafortunadamente, a latencia para responder na panca do rolo podería
Non se empregará para avaliar a motivación para iniciar o seguinte xuízo, xa que esta medida viuse afectada tanto polo tempo que se consumiu como por azucar despois dun triunfo e do 10 Os períodos de tempo de espera causados ​​por unha resposta de recollida errónea. Incluíndo un intervalo inter-xuízo, de xeito que sería necesaria unha resposta de palanca separada para comezar o seguinte xuízo, podería mellorar a validez desta
medir e permitirnos determinar se un determinado tipo de proba afectou a vontade de comezar un novo xuízo. Un rexistro preciso desta variable podería revelar tamén se as manipulacións que alteraron o número de probas completadas, e/ou a elección afectada da panca de recollida, modulou diferencialmente este aspecto do compromiso das tarefas.

Modelar os procesos de xogo en animais e seres humanos, incluíndo os viés cognitivos que dan vulnerabilidade aos trastornos patolóxicos (Ladouceur et al, 1988; Toneatto et al, 1997), podería proporcionar novas oportunidades para determinar os circuítos neuronais e os sistemas de neurotransmisores que median o impulso para xogar (Campbell-Meiklejohn et al, 2011). A demostración de que as ratas poden realizar unha tarefa similar a unha máquina caza de recreo e mostrar evidencias dun efecto de falla, poden indicar que as ratas son susceptibles a algúns dos erros cognitivos que se pensan que contribúen ao mantemento do comportamento do xogo.Clark, 2010; Griffiths, 1991; Reid, 1986). Os datos aquí reportados tamén indican que DA, vía D₂ Os receptores poden ter un papel significativo na modulación da expectativa de recompensa durante o xogo das máquinas tragamonedas. En conxunto con investigacións clínicas, este enfoque pode mellorar fundamentalmente a nosa comprensión do xogo recreativo e problemático e facilitar o desenvolvemento de novos tratamentos para PG.

Conflito de intereses

CAW consultou previamente a Theravance sobre un asunto non relacionado. Non
os autores teñen outros conflitos de interese ou divulgación financeira. 

References

1. Balleine BW,
   Dickinson A (1998). Acción instrumental dirixida a obxectivos: continxencia e
   aprendizaxe de incentivos e os seus substratos corticais. Neurofarmacoloxía 37: 407-419. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Beninger RJ, Hanson DR, Phillips AG (1981). Adquisición de resposta con reforzo condicionado: efectos da cocaína, (+) -amphetamina e pipradrol. Br J Pharmacol 74: 149-154. | PubMed | ISI |
3. Beninger
   RJ, Ranaldi R (1992). Os efectos da anfetamina, apomorfina, SKF
   38393, quinpirole e bromocriptina ao responder por recompensa condicionada
   en ratas. Behav Pharmacol 3: 155-163. | Artigo | PubMed | ISI |
4. Berridge
   KC, Robinson TE (1998). Cal é a función da dopamina na recompensa: hedónica?
   impacto, premiar a aprendizaxe ou a importancia de incentivos? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369. | Artigo | PubMed | ChemPort |
5. Breen RB, Zimmerman M (2002). Inicio rápido de xogos patolóxicos nos xogadores de máquinas. J Gambl Stud 18: 31-43. | Artigo | PubMed |
6. Campbell-Meiklejohn DK, Wakeley J, Herbert V, Cook J, Scollo P, Kar Ray M et al (2011). A serotonina e a dopamina desempeñan funcións complementarias no xogo para recuperar as perdas. Neuropsicopharmacoloxía 36: 402-410. | Artigo | PubMed | ISI |
7. Cardinal RN, Aitken M (2006). ANOVA para o investigador en ciencias do comportamento. Lawrence Erlbaum Associates: Londres.
8. Chase HW, Clark L (2010). A severidade do xogo prevé a resposta mediados do cerebro ante os resultados case perdidos. J Neurosci 30: 6180-6187. | Artigo | PubMed | ISI |
9. Coliz
   M (2010). Análise experimental do xogo en xogadores patolóxicos:
   efecto da inmediatez da recompensa nas máquinas caza de recreo. J Gambl Stud 26: 249-256. | Artigo | PubMed | ISI |
10. Clark L (2010). Toma de decisións durante o xogo: integración de enfoques cognitivos e psicobiolóxicos. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330. | Artigo | PubMed |
11. Clark
    L, Lawrence AJ, Astley-Jones F, Grey N (2009). Xogos de azar
    mellorar a motivación para xogar e reclutar circuítos cerebrais relacionados coa ganancia. Neurona 61: 481-490. | Artigo | PubMed | ISI |
12. col
    BJ, Robbins TW (1987). A anfetamina prexudica a discriminación
    o rendemento de ratos con lesións dorsais noradrenérxicas no paquete a
    Tarefa de reacción en serie con opción 5: novas probas para a central
    interaccións dopaminérxicas-noradrenérxicas. Psychopharmacology 91: 458-466. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Cote D, Caron A, Aubert J, Desrochers V, Ladouceur R (2003). As vitorias próximas prolongan o xogo nun terminal de lotería de vídeo. J Gambl Stud 19: 433-438. | Artigo | PubMed |
14. Dackis CA, O'Brien CP (2001). Dependencia á cocaína: unha enfermidade dos centros de recompensa do cerebro. J Subst Abuse Treat 21: 111-117. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Dixon MR, Nastally BL, Jackson JE, Habib R (2009). Alterar o efecto perdido nos xogadores de máquinas caza de recreo. J Apl Behav Anal 42: 913-918. | Artigo | PubMed | ISI |
16. Dunn
    MJ, Futter D, Bonardi C, Killcross S (2005). Atenuación de
    Interrupción da discriminación condicional inducida por d-anfetaminas
    performance por alpha-flupenthixol. Psicofármacoloxía (Berl) 177: 296-306. | Artigo | PubMed |
17. Dunn
    MJ, Killcross S (2006). Atenuación diferencial de
    Interrupción da discriminación condicional inducida por d-anfetaminas
    rendemento por antagonistas da dopamina e da serotonina. Psicofármacoloxía (Berl) 188: 183-192. | Artigo | PubMed |
18. CD de Fiorillo, Tobler PN, Schultz W (2003). Codificación discreta da probabilidade de recompensa e incerteza polas neuronas da dopamina. ciencia 299: 1898-1902. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
19. Floresco
    SB, Bloque AE, Tse MT (2008). Inactivación do prefrontal medial
    a cortiza da rata perjudica o cambio de estratexia, pero non a reversión
    aprendizaxe, utilizando un novo procedemento automatizado. Behav Brain Res 190: 85-96. | Artigo | PubMed | ISI |
20. Floresco
    SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA (2003). Modulación aferente de
    O disparo de neuronas de dopamina regula o tónico e o fásico
    transmisión de dopamina. Nat Neurosci 6: 968-973. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Franco
    MJ, Claus ED (2006). Anatomía dunha decisión: estriato orbitofrontal
    interaccións no aprendizaxe de reforzo, toma de decisións e reversión. Psychol Rev 113: 300-326. | Artigo | PubMed | ISI |
22. Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC (2004). Por cenoria ou por pau: aprendizaxe de reforzo cognitivo no parkinsonismo. ciencia 306: 1940-1943. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Gan JO, Walton ME, Phillips PE (2010). Custo disociable e codificación dos beneficios futuros por dopamina mesolímbica. Nat Neurosci 13: 25-27. | Artigo | PubMed | ISI |
24. Grant JE, Kim SW (2006). Xestión de medicamentos do xogo patolóxico. Medicina de Minnesota 89: 44-48. | PubMed |
25. Griffiths M (1991). Psicobioloxía dos xogos de azar na máquina de froitas. J Psychol 125: 347-357. | PubMed | ISI |
26. Habib R, Dixon MR (2010). Evidencias neuro-comportamentais para o efecto "case-miss" en xogadores patolóxicos. J Exp Anal Behav 93: 313-328. | Artigo | PubMed | ISI |
27. Hampson CL, Body S, den Boon FS, Cheung TH, Bezzina G, Langley RW et al (2010). Comparación dos efectos de 2,5-dimetoxi-4-iodoamphetamine
    e D-anfetamina sobre a capacidade das ratas de discriminar as duracións
    e intensidades dos estímulos lumínicos. Behav Pharmacol 21: 11-20. | Artigo | PubMed | ISI |
28. Harrigan KA (2008). Características estruturais de máquinas tragamonedas: creación de preto de perdas usando relacións de símbolos de premio. Int J Adicto á saúde mental 6: 353-368. | Artigo |
29. Harrigan
    KA, Dixon M (2010). O goberno sancionou a ranura "axustada" e "solta"
    máquinas: como pode ter varias versións do mesmo xogo de máquinas caza
    impacto no xogo. J Gambl Stud 26: 159-174. | Artigo | PubMed | ISI |
30. Harrison
    AA, Everitt BJ, Robbins TW (1997). Mellora o esgotamento do 5-HT central
    respostas impulsivas sen afectar a precisión da atención
    rendemento: interaccións con mecanismos dopaminérxicos. Psychopharmacology 133: 329-342. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
31. Jentsch
    JD, Taylor JR (1999). Impulsividade resultante do frontostriatal
    disfunción no abuso de drogas: implicacións no control do comportamento por
    estímulos relacionados coa recompensa. Psychopharmacology 146: 373-390. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
32. Kassinove JI, Schare ML (2001). Efectos do 'case miss' e do 'big win' na persistencia no xogo de máquinas tragamonedas. Psicólogo Adicto Behav 15: 155-158. | Artigo | PubMed | ISI |
33. Ladouceur
    R, Gaboury A, Dumont M, Rochette P (1988). Xogo: relación
    entre a frecuencia de vitorias e o pensamento irracional. J Psychol: Interdisciplinar aplicado 122: 409-414. | Artigo |
34. MacLin
    OH, Dixon MR, Daugherty D, Small SL (2007). Usar unha simulación por ordenador
    de tres máquinas tragamonedas para investigar a preferencia dun xogador entre
    diversas densidades de alternativas case ausentes. Behav Res Métodos 39: 237-241. | Artigo | PubMed | ISI |
35. Mazurski EJ, Beninger RJ (1986). Os efectos de (+) -amfetamina e apomorfina ao responder a un reforzador condicionado. Psicofármacoloxía (Berl) 90: 239-243. | Artigo | PubMed |
36. Nomoto
    K, Schultz W, Watanabe T, Sakagami M (2010). Temporalmente estendido
    respostas de dopamina a estímulos predictivos de recompensa perceptivamente esixentes. J Neurosci 30: 10692-10702. | Artigo | PubMed | ISI |
37. Peters
    H, Hunt M, Harper D (2010). Un modelo animal de xogos de rañuras:
    O efecto das características estruturais na latencia de resposta e
    Persistencia. J Gambl Stud 26: 521-531. | Artigo | PubMed | ISI |
38. Petry
    NM, Stinson FS, Grant BF (2005). Comorbilidade do DSM-IV patolóxico
    xogo e outros trastornos psiquiátricos: resultados da National
    Enquisa epidemiolóxica sobre alcohol e condicións relacionadas. J Clin Psychiatry 66: 564-574. | Artigo | PubMed | ISI |
39. Potenza MN (2008). Revisar. A neurobioloxía do xogo patolóxico e a drogodependencia: unha visión xeral e novos achados. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3181-3189. | Artigo | PubMed |
40. Potenza
    MN (2009). A importancia dos modelos animais na toma de decisións,
    xogo e comportamentos relacionados: implicacións para a investigación traslacional
    na adicción. Neuropsicopharmacoloxía 34: 2623-2624. | Artigo | PubMed | ISI |
41. Reid RL (1986). A psicoloxía da perda próxima. J Gambl Behav 2: 32-39. | Artigo |
42. Reuter
    J, Raedler T, Rose M, Man I, Glascher J, Buchel C (2005). Patolóxico
    o xogo está ligado a unha activación reducida da recompensa mesolímbica
    sistema. Nat Neurosci 8: 147-148. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Robbins TW (1976). Relación entre os efectos estereotipados e mellora da recompensa dos medicamentos estimulantes psicomotrices. Natureza 264: 57-59. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Robbins
    TW (1978). A adquisición de responder con condicionado
    reforzo: efectos do pipradrol, metilfenidato, d-anfetamina e
    nomifensina. Psicofármacoloxía (Berl) 58: 79-87. | Artigo | PubMed | ChemPort |
45. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Drogodependencia: súmanse malos hábitos. Natureza 398: 567-570. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Robbins TW, Watson BA, Gaskin M, Ennis C (1983). Interaccións contrastantes de pipradol, d-amfetamina, cocaína, análogos de cocaína, apomorfina e outros fármacos con reforzo condicionado. Psychopharmacology 80: 113-119. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
47. Robinson TE, Berridge KC (1993). A base neuronal da ansia de drogas: unha teoría de sensibilización de incentivos na adicción. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291. | Artigo | PubMed | ChemPort |
48. Sanger DJ (1978). Efectos da anfetamina sobre a discriminación temporal e espacial nas ratas. Psicofármacoloxía (Berl) 58: 185-188. | Artigo | PubMed |
49. Schultz W (1998). Signal de recompensa predictiva de neuronas de dopamina. J Neurofisíol 80: 1-27. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997). Un substrato neural de predición e recompensa. ciencia 275: 1593-1599. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Seamans JK, Yang CR (2004). As principais características e mecanismos de modulación da dopamina na corteza prefrontal. Prog Neurobiol 74: 1-58. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Segal EF (1962). Efectos da dl-anfetamina baixo reforzo concorrido VI DRL. J Exp Anal Behav 5: 105-112. | Artigo | PubMed | ISI |
53. Shaffer
    HJ, Hall MN, Vander Bilt J (1999). Estimando a prevalencia de
    comportamento de xogo desordenado nos Estados Unidos e Canadá: unha investigación
    síntese. A 89: 1369-1376. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Shaffer HJ, Korn DA (2002). Xogos e trastornos mentais relacionados: unha análise de saúde pública. Saúde Pública de Annu Rev 23: 171-212. | Artigo | PubMed | ISI |
55. Toneatto T, Blitz-Miller T, Calderwood K, Dragonetti R, Tsanos A (1997). Distorsións cognitivas no xogo pesado. J Gambl Stud 13: 253-266. | Artigo | PubMed |
56. Tremblay
    AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M (2010). Haloperidol modifica
    aspectos instrumentais do xogo de tragamonedas en xogadores patolóxicos
    e controis sans. Bioloxía de adicción (10 marzo e-pubahead de impresión).
57. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, Pavon N et al (2009). Estimulación dopaminérxica crónica na enfermidade de Parkinson: desde discinesias ata trastornos do control de impulsos. Neuroloxía Lancet 8: 1140-1149. | Artigo | PubMed | ISI |
58. Weatherly JN, Sauter JM, King BM (2004). A "gran vitoria" e a resistencia á extinción cando se xoga. J Psychol 138: 495-504. | Artigo | PubMed | ISI |
59. Winstanley CA, Zeeb FD, Bedard A, Fu K, Lai B, Steele C et al (2010) A modulación dopaminérxica da cortiza orbitofrontal afecta
    atención, motivación e resposta impulsiva en ratas que realizan o
    tarefa de cinco series de tempo de reacción en serie. Behav Brain Res 210: 263-272. | Artigo | PubMed | ISI |
60. Wyvell
    CL, Berridge KC (2000). A anfetamina intra-accumbens aumenta a
    incentivo condicionado de saliente de recompensa de sacarosa: mellora da recompensa
    "querer" sen mellorar "afección" ou reforzo de resposta. J Neurosci 20: 8122-8130. | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Wyvell
    CL, Berridge KC (2001). Sensibilización incentiva pola anfetamina anterior
    exposición: aumento de "querer" provocado por recompensa de sacarosa. J Neurosci 21: 7831-7840. | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Zack M, Poulos CX (2004). A amfetamina motiva as redes semánticas relacionadas co xogo e co xogo nos xogadores con problemas. Neuropsicopharmacoloxía 29: 195-207. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
63. Zack
    M, Poulos CX (2007). Un antagonista de D2 mellora a recompensa e a primicia
    efectos dun episodio de xogo en xogadores patolóxicos. Neuropsicopharmacoloxía 32: 1678-1686. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Zeeb
    FD, Robbins TW, Winstanley CA (2009). Serotonérxicos e dopaminérxicos
    modulación do comportamento de xogo como se avalía usando un xogo de ratos novo
    tarefa. Neuropsicopharmacoloxía 34: 2329-2343. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Zlomke KR, Dixon MR (2006). Modificación das preferencias das máquinas tragamonedas mediante o uso dun paradigma de discriminación condicional. J Apl Beh Anal 39: 351-361. | Artigo | ISI |