Os niveis de cortisol endóxenos están asociados a unha sensibilidade estriatal desequilibrada ás pistas monetarias versus as non monetarias nos xogadores patolóxicos (2014)

. 2014; 8: 83.

Publicado en liña 2014 Mar 25. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00083

PMCID: PMC3971166

Abstracto

O xogo patolóxico é unha adicción ao comportamento caracterizada por un fallo crónico para resistir o desexo de xogar. Comparte moitas semellanzas coa drogodependencia. Crese que as hormonas glucocorticoides, incluído o cortisol, xogan un papel fundamental na vulnerabilidade a comportamentos adictivos, actuando sobre a vía de recompensa mesolímbica. Con base no noso informe anterior sobre unha sensibilidade desequilibrada aos incentivos monetarios versus non monetarios no estriado ventral dos xogadores patolóxicos (PG), investigamos se este desequilibrio estaba mediado por diferenzas individuais nos niveis de cortisol endóxeno. Usamos resonancia magnética funcional (fMRI) e analizamos a relación entre os niveis de cortisol e as respostas neurais con sinais monetarias versus non monetarias, mentres que os PGs e os controis sans estiveron implicados nunha tarefa de atraso de incentivos manipulando recompensas tanto monetarias como eróticas. Atopamos unha correlación positiva entre os niveis de cortisol e as respostas estriatais ventral ás indicacións monetarias versus eróticas en PG, pero non en controis sans. Isto indica que o estriado ventral é unha rexión clave onde o cortisol modula a motivación de incentivos para os xogos de azar fronte a estímulos non relacionados co xogo en PG. Os nosos resultados estenden o papel proposto das hormonas glucocorticoides na adicción ás drogas á adicción ao comportamento e axudan a comprender o impacto do cortisol no procesamento de incentivos de recompensa en PGs.

Palabras clave: cortisol, recompensa, xogo patolóxico, fMRI, estrato ventral, adicción, incentivos, hormonas glucocorticoides

introdución

As hormonas glucocorticoides (cortisol en humanos e corticosterona en roedores) son producidas polo córtex adrenal despois de que o eixe hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HPA) sexa estimulado por estímulos psicolóxicos ou fisiológicos (Sapolsky et al., ; Herman et al., ; Ulrich-Lai e Herman, ). Estas hormonas teñen un papel esencial nos procesos fisiolóxicos normais, como actuar en vías antiestrés e antiinflamatorios e, ao facelo, teñen efectos de gran alcance sobre o comportamento. Nos últimos anos, o papel potencial das hormonas glucocorticoides nos trastornos mentais aumentou a atención (Meewisse et al., ; Wingenfeld e Wolf, ). En particular, na procura de factores de risco para a dependencia de drogas, a crecente evidencia apunta a unha interacción entre o funcionamento da HPA ea exposición á droga (Stephens e Wand, ). Por exemplo, observouse unha correlación positiva entre os niveis de glucocorticoides e a autoadministración de psicoestimulantes en roedores (Goeders e Guerin, ; Deroche et al., ). Ademais, a administración de fármacos produce respostas cortisol similares ao estrés (Broadbear et al., ) e do mesmo xeito, a administración aguda de cortisol promove o desexo de cocaína en persoas dependentes de cocaína (Elman et al., ). Estes descubrimentos non só ligan a relación entre as hormonas glucocorticoides e a adicción (Lovallo, ), pero tamén resaltan a necesidade de desenvolver teorías integradoras que expliquen os mecanismos polos que afectan o comportamento adictivo.

Os estudos de neuroimagen animal e humano demostraron que a adicción implica o funcionamento alterado do sistema de recompensa mesolímbica (Koob e Le Moal, ; Koob e Volkow, ; Schultz, ). Outra liña de investigación mostrou que a resposta alterada de HPA está asociada a cambios na regulación dopaminérxica (Oswald e Wand, ; Alexander et al., ) e que as hormonas glucocorticoides teñen efectos moduladores sobre a liberación de dopamina na vía mesolímbica, especialmente no núcleo accumbens (NAcc; Oswald et al., ; Wand et al., ). A partir desta evidencia, propúxose que as hormonas glucocorticoides teñan efectos facilitadores nas respostas do comportamento ás drogas de abuso e que estes efectos sexan implementados. vía acción no sistema de recompensa mesolímbica (Marinelli e Piazza, ; de Jong e de Kloet, ). Ademais, a partir da teoría da sensibilización de incentivos que afirma que o sistema de recompensa mesolímbica media a hipersensibilidade relacionada coa adicción (Robinson e Berridge, ; Vezina, , ; Robinson e Berridge, ), propúxose que as hormonas glucocorticoides contribúan á adicción ás drogas modulando directamente este sistema neural (Goodman, ; Vinson e Brennan, ).

O xogo patolóxico é un vicio de comportamento caracterizado por comportamentos de xogo compulsivo e perda de control, o que gañou moita atención recentemente (van Holst et al., ; Conversano et al., ; Achab et al., ; Clark e Limbrick-Oldfield, ; Petry et al., ; Potenza, ). Dado que o comportamento do xogo patolóxico ten moitas semellanzas coa adicción ás drogas en termos de fenomenoloxía clínica (por exemplo, desexo, tolerancia, uso compulsivo ou síntomas de abstinencia), herdabilidade e perfil neurobiolóxico (Potenza, , ; Petry, ; Wareham e Potenza, ; Leeman e Potenza, ), pode estar igualmente baixo a influencia das hormonas glucocorticoides. Non obstante, sábese pouco sobre a interacción entre as hormonas glucocorticoides eo procesamento de recompensa de incentivos no xogo patolóxico. No presente estudo examinamos como o cortisol endóxeno modula o procesamento de sinais monetarias e non monetarias en PGs. Para lograr este obxectivo, analizamos de novo datos publicados previamente mediante unha tarefa de atraso de incentivos que manipula recompensas tanto monetarias como eróticas en PGs e controis sans (Sescousse et al., ), e realizou máis análises de correlación entre os niveis de cortisol basal e as respostas neurais. Baseándose no papel das hormonas glucocorticoides na adicción ás drogas, esperamos que os niveis de cortisol endóxeno estean asociados con respostas neurais a sinais relacionadas coa adicción e con sinais non relacionadas coa adicción. Especificamente, xa que a nosa análise publicada anteriormente atopou unha resposta diferencial a sinais monetarias versus eróticas no estriado ventral dos xogadores (Sescousse et al., ), esperábamos que os niveis máis altos de cortisol estarían asociados cun aumento da resposta diferencial en anticipación de recompensas monetarias versus eróticas en PGs.

Materiais e métodos

Temas

Avaliamos temas de control saudable 20 e PGs 20. Todos eran machos heterosexuales. Optamos por estudar só homes porque os homes xeralmente responden máis aos estímulos sexuais visuais que as mulleres (Hamann et al., ; Rupp e Wallen, ) e porque hai unha maior prevalencia de xogo patolóxico entre os homes que entre as mulleres (Blanco et al., ; Kessler et al., ). O conxunto de datos destes temas xa se empregou no noso estudo publicado de resonancia magnética funcional (fMRI) co obxectivo de comparar as recompensas primarias e secundarias en controis sans e xogadores patolóxicos (PGs; Sescousse et al., ). A nosa análise actual céntrase especialmente na relación cos niveis de cortisol e, polo tanto, é totalmente orixinal. Como se describe en Sescousse et al. (), a nosa análise publicada excluíu os datos de dous PGs, debido a problemas técnicos coa presentación da tarefa nun caso, e debido a un comportamento altamente inconsistente en termos de valoracións hedónicas durante a tarefa no outro caso. Na análise actual, descartamos aínda máis os datos dun xogador patolóxico, debido a un fallo na obtención de mostras de sangue. Polo tanto, os resultados reportados están baseados en temas de control saudable 20 e PG 17. Todos os suxeitos deron consentimento informado por escrito para participar no experimento. O estudo foi aprobado polo comité de ética local (Centro Léon Bérard, Lyon, Francia).

As persoas sometéronse a unha entrevista semiestructurada (Nurnberger et al., ) realizado por un psiquiatra. Todos os PGs cumpriron os criterios do DSM-IV-TR [Manual de diagnóstico e estatística de trastornos mentais (cuarta edición, revisión de texto)] para o diagnóstico de xogo patolóxico. Os pacientes tiñan unha puntuación mínima de 5 no cuestionario da pantalla de xogo de South Oaks (rango SOGS; 5-14) (Lesieur e Blume, ). É importante destacar que todos eran xogadores activos e ningún estaba baixo terapia ou tratamento de ningún tipo. As persoas con control saudable tiñan unha puntuación de 0 no cuestionario SOGS, excepto un suxeito que tiña unha puntuación de 1. En ambos os grupos, o historial de trastorno depresivo maior ou abuso de substancias / dependencia (excepto a dependencia da nicotina) no último ano foi considerado un criterio de exclusión. Todos os outros trastornos do eixo I do DSM-IV-TR foron excluídos en función do diagnóstico de vida.

Usamos unha serie de cuestionarios para avaliar os nosos temas. A proba de Fagerstrom para a dependencia da nicotina (FTND; Heatherton et al., ) mediu a súa gravidade de dependencia da nicotina; o test de identificación de trastornos do uso de alcohol (AUDIT; Saunders et al., ) empregouse para estimar o seu consumo de alcohol; a escala de ansiedade e depresión do hospital (HAD; Zigmond e Snaith, ) utilizouse para avaliar os síntomas depresivos e de ansiedade actuais; e, finalmente, o Inventario de Arousabilidade Sexual (SAI; Hoon and Chambless, ) foi usado para avaliar a súa excitación sexual. Os dous grupos coincidían coa idade, a dependencia da nicotina, a educación, o consumo de alcohol e os síntomas depresivos (Table1) .1). As PG anotáronse un pouco máis nas subescalas de ansiedade do cuestionario HAD. É importante destacar que os dous grupos non difiren no nivel de ingresos e de excitación sexual (táboa.) (Table1), 1), asegurando así unha motivación comparable entre os grupos para obter recompensas monetarias e eróticas.

Táboa 1 

Características demográficas e clínicas dos PG e controis sans.

Para avaliar a motivación dos suxeitos por parte dos suxeitos, preguntámoslles sobre a frecuencia coa que collerían unha moeda de 0.20 € na rúa nunha escala de 1 a 5 (Tobler et al., ) e combinou os dous grupos en función deste criterio (táboa.) (Table1) .1). Para asegurarse de que todos os individuos estivesen nun estado de motivación similar para ver estímulos eróticos, pedímoslles que evitase calquera contacto sexual durante un período de 24 h antes da sesión de dixitalización. Finalmente, buscamos aumentar a motivación para o diñeiro dicindo aos suxeitos que a compensación económica para a súa participación sumaría as ganancias acumuladas nunha das tres carreiras. Por motivos éticos, con todo, e sen o coñecemento dos suxeitos, todos eles recibiron unha cantidade fixa de diñeiro ao final do experimento.

Todos os suxeitos estaban exentos de medicamentos e instruíronlle a non usar ningunha substancia de abuso que non fose o cigarrillo o día do escaneo.

Tarefa experimental

Usamos unha tarefa de atraso con recompensas eróticas e monetarias (figura (Figura1A) .1A). O número total de ensaios foi 171. Cada un deles consistía en dúas fases: premiar a anticipación e premiar o resultado. Durante a anticipación, os suxeitos viron un dos sinais de 12 que anunciaban o tipo (monetario / erótico), a probabilidade (25 / 50 / 75%) ea intensidade (baixa / alta) dunha próxima recompensa. Un indicador de control adicional asociouse cunha probabilidade de recompensa nula. Despois dun período de demora variable (punto de interrogación que representa un deseño pseudoaleatorio), pedíuselles aos suxeitos que realizasen unha tarefa de discriminación visual. Se responderon correctamente a menos de 1 s, entón permitíuselles ver o resultado do sorteo pseudoaleatorio. Nos ensaios premiados, o resultado foi unha imaxe erótica (con contido erótico alto ou baixo) ou a imaxe dun seguro que menciona a cantidade de diñeiro gañada (alta [10 / 11 / 12 €] ou baixa [1 / 2 / 3 € ]). Despois de cada resultado da recompensa, pedíuselle aos suxeitos que proporcionasen unha clasificación hedónica nunha escala continua 1 – 9 (1 = moi pouco satisfeito; 9 = moi satisfeito). En ensaios non premiados e de control, presentáronse fotografías "codificados". Finalmente utilizouse unha cruz de fixación como intervalo inter-xuízo de lonxitude variable.

figura 1 

Tarefa de atraso e resultados de comportamento. (A) Os suxeitos viron por primeira vez un sinal informándolles do tipo (pictograma), a intensidade (tamaño do pictograma) e a probabilidade (gráfico circular) dunha próxima recompensa. Aquí están representados tres casos: unha oportunidade de recibir 75% ...

Estímulos

Usáronse dúas categorías (alta e baixa intensidade) de imaxes eróticas e ganancias monetarias. Sendo o núcleo o principal criterio que conduce o valor de recompensa dos estímulos eróticos, separámolos nun grupo de "baixa intensidade" que mostra ás mulleres en roupas íntimas ou traxes de baño e un grupo de "alta intensidade" que mostra femias espidas nunha acolledora postura. Cada foto erótica presentouse só unha vez durante o transcurso da tarefa para evitar a habituación. Un elemento similar de sorpresa introduciuse para as recompensas monetarias variando aleatoriamente as cantidades en xogo (cantidades baixas: 1, 2 ou 3 €; cantidades elevadas: 10, 11 ou 12 €). As imaxes mostradas nos ensaios de control e non recompensas foron versións revoltas das imaxes empregadas nos ensaios premiados e, polo tanto, contiñan a mesma información en termos de cromatismo e luminancia.

Medidas de cortisol por plasma

Para minimizar o efecto dos ritmos circadianos da hormona, realizamos todas as sesións fMRI entre 8.50 e 11.45 AM. Xusto antes da sesión de escaneo, recolléronse mostras de sangue (tempo medio, 9.24 AM ± 0.27 mn) para medir os niveis de cortisol plasmático para cada suxeito. As concentracións de cortisol medíronse por radioinmunoensayo usando un antisuero levantado en coello inmunizado con cortisol 3-O (carboxi-metil oxima) soro albumina conxugado, 125Eu cortisol como trazador e tampón que contén o ácido 8-anilino-1-naftalón sulfónico (ANS) para a disociación da globulina que une ao cortisol-corticosteroides. Abaixo está a descrición do procedemento. 100 μL de 125O cortisol I (dn 10000) mesturouse co estándar ou a mostra (10 μL), o buffer (500 μL) e 100 μL da solución antisuero. As mostras foron incubadas para 45 min a 37 ° C e 1 h a 4 ° C. O cortisol ligado e libre foi separado pola adicción a unha mestura de PEG-gamma-globulina anti-coello. Tras a centrifugación, a radioactividade do sobrenadante, que contén o cortisol unido ao anticorpo, contouse nun contador de gamma. Os coeficientes de variación dentro e dentro do ensaio foron menores que 3.5 e 5.0% respectivamente no nivel de cortisol nmol / L de 300. Este método validouse mediante medicións de cromatografía de gases / espectrometría de masas (Chazot et al., ).

Adquisición de datos de resonancia magnética funcional (fMRI)

A imaxe realizouse nun escáner 1.5 T Siemens Sonata usando unha bobina de oito canles. A sesión de dixitalización dividiuse en tres carreiras. Cada un deles incluía catro repeticións de cada sinal, con excepción da condición de control, repetidas nove veces. Isto deu un total de ensaios 171. Dentro de cada serie, a orde das diferentes condicións foi pseudorandomizada e optimizada para mellorar a deconvolución de sinais. A orde das probas foi compensada entre as materias. Antes de escanear, todos os suxeitos recibiron instrucións orais e se familiarizaron coa tarefa cognitiva nunha breve sesión de adestramento. Cada un dos tres procesos funcionais consistía en volumes 296. Adquiríronse vinte e seis rebanadas intercaladas paralelas á liña de comisura anterior-posterior por volume (campo de visión, 220 mm; matriz, 64 × 64; tamaño voxel, 3.4 × 3.4 × 4 mm; espazo 0.4 mm) secuencia de imaxe de gradiente-ecoechoplanar (EPI) T2 * ponderada (tempo de repetición, 2500 ms; tempo de eco, 60 ms; ángulo de xiro, 90 °). Para mellorar a homoxeneidade do campo local e, xa que logo, minimizar os artefactos de susceptibilidade na área orbitofrontal, realizouse un remate manual nunha rexión rectangular incluíndo a cortiza orbitofrontal (OFC) e os ganglios basais. Posteriormente adquiríronse en cada suxeito unha exploración estrutural ponderada por T1 de alta resolución.

Análise de datos de resonancia magnética funcional (fMRI)

A análise dos datos levouse a cabo mediante o mapeo paramétrico estatístico (SPM2). O procedemento de preprocesamento incluíu a eliminación dos primeiros catro volumes funcionais de cada execución, corrección de tempo de corte para os restantes volumes e realineación espacial á primeira imaxe de cada serie temporal. Posteriormente, usamos a utilidade tsdiffana1 para buscar artefactos residuais na serie temporal e modelalos con regresores falsos no noso modelo lineal xeral. Despois, as imaxes funcionais normalizáronse no espazo estereotóxico do Instituto Neurolóxico de Montreal (MNI) usando o modelo EPI de SPM2 e suavizáronse espacialmente cun ancho completo 10 mm no núcleo gaussiano isotrópico medio-máximo. As pescudas anatómicas normalizáronse no espazo MNI empregando o modelo cerebral icbm152 e promediando os suxeitos. A imaxe anatómica media usouse como modelo para mostrar as activacións funcionais.

Despois do paso do preprocesamento, os datos funcionais de cada suxeito sometéronse a unha análise estatística relacionada co evento. As respostas aos sinais monetarios e eróticos modeláronse por separado coas funcións de coche de caixa de 2.5 bloqueadas no tempo ata o inicio do sinal. Para cada cue, engadíronse dous regresores paramétricos ortogonais para ter en conta as variacións de proba a proba na probabilidade e intensidade da recompensa. A condición de control foi modelada nun regresor separado. As respostas relacionadas co resultado foron modeladas como eventos bloqueados na aparencia da recompensa. As dúas recompensas (monetarias / eróticas) e dous posibles resultados (recompensados ​​/ non recompensados) foron modelados como catro condicións separadas. A cada condición premiada agregáronse dúas covariables modelando linealmente a probabilidade e as clasificacións, mentres que se engadiu outro modelo de covariado á probabilidade a cada unha das condicións non recompensadas. Un último regresor modelou a aparición dunha imaxe revoltada na condición de control. Todos os regresores foron posteriormente envoltos coa función de resposta hemodinámica canónica e entraron nunha análise de primeiro nivel. Un filtro de paso alto cun corte de 128 s foi aplicado á serie temporal. As imaxes de contraste calculáronse en base ás estimacións de parámetros emitidas polo modelo lineal xeral, e pasaron despois nunha análise de grupo de segundo nivel.

As análises de segundo nivel centráronse na fase de anticipación. En primeiro lugar, examinamos o contraste "indicador erótico> monetario en xogadores menos suxeitos de control. Este contraste limiouse empregando un erro familiar (FWE) corrixido p <0.05. Despois, baseándonos na nosa hipótese, investigamos a relación entre os niveis de cortisol basal e a resposta diferencial do cerebro ás pistas monetarias fronte ás eróticas. Esta correlación calculouse por separado para cada grupo e despois comparouse entre grupos. Baseado na nosa a priori hipótese sobre o papel do estriado ventral na atribución de potenciais de incentivos para recompensar as pistas, usamos unha pequena corrección de volume (SVC) baseada nas esferas de radio 7 mm centradas en torno aos picos voxel reportados nun recente metaanálise sobre o procesamento de recompensas.x, y, z = 12, 10, −6; x, y, z = −10, 8, −4) (Liu et al., ). Usamos un limiar corrixido de FWE de cluster p ≤ 0.05. Para describir aínda máis os patróns de activación, utilizamos a caixa de ferramentas EasyROI para extraer as estimacións de parámetros de grupos significativos no estriado ventral.

Resultados

Datos hormonais

Non se observaron diferenzas significativas entre PGs e suxeitos de control saudable nos niveis de cortisol basal (PGs: media = 511.59, SD = 137.46; controis sans: media = 588.7, SD = 121.61; t(35) = −1.81, p > 0.05). Isto é consistente cos descubrimentos de estudos recentes que non informaron diferenza nos niveis de cortisol basal entre recreativos e PG (Franco et al., ; Paris et al., ,). Ademais, realizamos unha análise de correlación entre os niveis de cortisol e a gravidade dos síntomas de xogo en PGs indexados pola escala SOGS. O noso resultado non revelou unha correlación significativa entre estas variables (r = −0.35, p = 0.17).

Comportamento

No noso estudo anterior (Sescousse et al., ), o principal descubrimento do comportamento foi unha interacción de tipo recompensa × nos datos dos tempos de reacción, o que reflicte unha motivación máis débil para o erótico en comparación coas recompensas monetarias dos xogadores. Tendo en conta que un suxeito foi descartado da nosa análise actual debido a que non se recolleron datos hormonais, realizamos esta análise de novo sen este asunto. A interacción de tipo recompensa anterior de grupo permaneceu significativa sen este asunto (F(1, 35) = 7.85, p <0.01). Ademais, o de Tukey post-hoc t-as probas confirmaron que a interacción debíase a tempos de reacción máis lentos para eróticos (media = 547.54, SD = 17.22) comparados con recompensas monetarias (media = 522.91, SD = 14.29) en xogadores en relación a controis sansp <0.01) (Figura (Figura 1B) .1B). Non obstante, non houbo correlación significativa entre os niveis de cortisol basal e o rendemento na tarefa de discriminación en ningún dos dous grupos.

Correlación do cerebro-cortisol

A nosa análise publicada anteriormente revelou unha interacción de tipo recompensa de grupo × no estriado ventral, que reflicte unha resposta diferencial maior a sinais monetarias versus eróticas en PG comparadas cos controis (Sescousse et al., ). Na nosa análise actual, os resultados da interacción de tipo recompensa de grupo × seguiron sendo significativos despois de eliminar o suxeito descartado (x, y, z = −9, 0, 3, T = 4.11; 18, 0, 0, T = 3.88; p(SVC) <0.05, FWE). A presente análise centrouse en como esta resposta diferencial se relaciona cos niveis endóxenos de cortisol. As análises de correlación entre suxeitos revelaron unha relación positiva entre os niveis de cortisol e as respostas Atrevidas ás pistas monetarias fronte ás eróticas no estriado ventral dos xogadores (x, y, z = 3, 6, −6, T = 4.76, p(SVC) <0.05, FWE; Figura Figura2A), 2A), pero non hai esa relación en controis sans. A comparación directa entre grupos tamén foi significativa (x, y, z = −3, 6, −6, T = 3.10, p(SVC) ≤ 0.05, FWE; Figura Figura2B) .2B). Ademais, examinamos se os niveis de cortisol estaban correlacionados coa actividade cerebral provocada por cada sinal de recompensa separadamente, en comparación coa indicación de control. Esta análise non revelou ningunha correlación significativa no estriado ventral en ningún dos grupos (en p <0.001 sen corrixir).

figura 2 

Correlación entre reactividade estrutural e niveis de cortisol basal nos xogadores. (A) As respostas estriais ventrales aos sinais monetarios versus eróticos dos xogadores están correlacionadas positivamente cos niveis de cortisol basal. O diagrama de dispersión ilustra isto positivo ...

Conversa

Segundo o noso coñecemento, este é o primeiro estudo que explora a relación entre os niveis de cortisol e a activación cerebral durante unha tarefa de atraso de incentivos nas PGs. En liña coa nosa a priori hipótese, observamos que os niveis de cortisol endóxenos máis altos asociáronse cun aumento da resposta neuronal diferencial a sinais monetarias versus eróticas no estriado ventral dos xogadores en comparación cos controis sans. Isto indica un papel específico do cortisol na polarización da motivación dos xogadores cara a monetización en relación con pistas non monetarias. Así, o cortisol pode contribuír ao proceso adictivo nas PG aumentando a potencia dos sinais relacionados co xogo doutros estímulos. Debido a que o incremento de importancia dos sinais relacionados cos xogos de azar provoca impulsos por parte dos xogos de azar, isto soporta unha conexión entre o motivación do cortisol e do PG para obter recompensas monetarias.

Un mecanismo potencial a través do cal o cortisol pode actuar para influír na actividade cerebral provocada por indicadores son os receptores de glucocorticoides no NAC. Demostrouse que as hormonas glucocorticoides actúan no cerebro mediante a unión con dous principais receptores intracelulares: o receptor de mineralocorticoides (MR) eo receptor de glucocorticoides. As hormonas glucocorticoides xogan un papel fundamental no comportamento relacionado coa recompensa vía a súa influencia no circuíto de dopamina mesolímbica e en particular o NAC. Por exemplo, a evidencia en animais demostra que as hormonas glucocorticoides facilitan a transmisión de dopamina na cubeta de NAcc a través de receptores de glucocorticoides (Marinelli e Piazza, ). Os estudos de microdialisis informaron que a corticosterona ten efectos estimulantes sobre a transmisión de dopamina no NAC (Piazza et al., ). Ademais, a infusión de antagonistas dos receptores de glucocorticoides ten efecto inhibitorio sobre a liberación de dopamina inducida por fármacos na NAcc (Marinelli et al., ). En liña con estes resultados en animais, estudos humanos atoparon evidencias de que os niveis de cortisol estaban asociados positivamente coa liberación de dopamina inducida por anfetamina no estriado ventral (Oswald et al., ).

É importante ter en conta que non se observaron diferenzas nos niveis de cortisol basal entre PGs e controis. Aínda que este descubrimento está de acordo con informes anteriores que non mostran diferenzas nos niveis de cortisol basal entre PG e xogadores recreativos (Meyer et al., ; Paris et al., ,), non implica que non hai disfunción de HPA en PGs. De feito, mentres que a maioría dos estudos previos que investigaron os niveis de cortisol en PGs centráronse nas respostas de HPA a consecuencias inducentes de estrés, como as pistas do xogo (Ramirez et al., ; Meyer et al., ; Franco et al., ), no actual estudo medimos o cortisol basal e a súa relación coas activacións estriaxias. Ademais, hai que ter en conta outros factores, como a hora do día no que se recollen sangue ou saliva para a avaliación do nivel de cortisol, xa que se coñecen variacións diurnas endóxenas nos niveis de cortisol, que poden variar entre os PG e os controis saudables. En particular, as PGs poden ter unha maior subida de cortisol despois do espertar que os xogadores recreativos (Wohl et al., ).

Outro aspecto importante a ter en conta é que aínda que o cortisol é frecuentemente usado como biomarcador de estrés psicolóxico, non existe necesariamente unha relación lineal entre o cortisol e outras medidas dos sinais endocrinos relacionados coa HPA (Hellhammer et al., ). Ademais, a ausencia de relación entre a actividade relacionada coa recompensa e os niveis de cortisol basal en controis sans é consistente cos efectos variables tanto do estrés agudo como dos niveis de cortisol observados na literatura de neuroimagen sobre o procesamento de recompensas en individuos sans. Por exemplo, un estudo recente informou de que o estrés reduce a activación de NAcc en resposta ás suxestións de recompensa, pero que o cortisol suprime esta relación, xa que o cortisol elevado estaba relacionado cunha activación máis forte da NAcc en resposta á recompensa (Oei et al., ). Outro estudo informou de que o estrés agudo diminuíu a resposta do estriado dorsal (non ventral) e do OFC aos resultados monetarios (Porcelli et al., ), aínda que non se observou ningunha diferenza na NAC entre un grupo de estrés e un grupo control mediante un procedemento de inducción de emocións (Ossewaarde et al., ). Xuntos, as probas dos estudos de fMRI indican que as relacións non triviais entre o estrés, os niveis de cortisol e a activación cerebral suxiren que o estrés eo cortisol poden desempeñar funcións mediadoras distintas na modulación da sensibilidade a estímulos potencialmente gratificantes a través do estriado ventral.

Hai que ter en conta varias limitacións do presente estudo. En primeiro lugar, só o PG masculino estivo implicado no estudo actual. Non está claro se as nosas conclusións actuais se estenderían aos xogadores femininos. Esta é unha pregunta importante porque as diferenzas sexuais existen en varios aspectos da actividade do xogo (Tschibelu e Elman, ; Grant et al., ; González-Ortega et al., ; Van den Bos et al., ). Ademais, o efecto modulador dunha serie de factores hormonais sobre o funcionamento cognitivo varía entre sexos (Kivlighan et al., ; Reilly, ; Vest e Pike, ). O estudo actual só incluía homes porque generalmente son máis sensibles aos estímulos sexuais visuais que as mulleres (Stevens e Hamann, ; Wehrum et al., ) e mostran un risco elevado para os problemas de xogo ou a gravidade do xogo en comparación coas mulleres (Toneatto e Nguyen, ; Wong et al., ). En segundo lugar, non podemos facer inferencias causais sobre os efectos do cortisol nas respostas neurais porque os nosos resultados baséanse en análises correlacionados. Un deseño farmacolóxico con administración de cortisol externo en comparación cunha enfermidade placebo sería necesario para avaliar o papel causal do cortisol na adicción ao xogo. A pesar destas limitacións, cremos que os nosos achados actuais son a base para investigar máis sobre a interacción entre o cortisol e as respostas cerebrais aos indicios de incentivos.

Conclusións

Descubrimos que, nos PGs, os niveis de cortisol endóxenos están asociados a unha activación diferencial do estriado ventral en resposta aos incentivos relacionados co xogo en relación cos incentivos non relacionados co xogo. Os nosos resultados apuntan á importancia de integrar a endocrinoloxía cun enfoque de neurociencia cognitiva para dilucidar os mecanismos neurais que subxacen ao comportamento do xogo inadaptado. Finalmente, este estudo pode ter implicacións importantes para a investigación posterior que investiga o papel do cortisol na vulnerabilidade para desenvolver adiccións no comportamento como o xogo patolóxico.

Declaración de conflito de intereses

Os autores declaran que a investigación foi realizada en ausencia de relacións comerciais ou financeiras que puidesen interpretarse como un potencial conflito de intereses.

Grazas

Este traballo realizouse no marco do LABEX ANR-11-LABEX-0042 da Université de Lyon, dentro do programa "Investissements d'Avenir" (ANR-11-IDEX-0007) operado pola Axencia Nacional de Investigación Francesa (ANR) . Yansong Li foi apoiado por unha bolsa de doctorado de Pari Mutuel Urbain (PMU). Guillaume Sescousse foi financiado por unha bolsa do Ministerio de Investigación francés e da Fundación de Investigación Médica. Grazas a P. Domenech e G. Barbalat para a avaliación clínica de PGs. Grazas ao doutor I. Obeso por unha revisión útil do manuscrito e do persoal de CERMEP – Imagerie du Vivant para obter axuda útil na recollida de datos.

Notas ao pé

References

  • Achab S., Karila L., Khazaal Y. (2013). Xogos patolóxicos: actualización da toma de decisións e correlacións neurofuncionais en mostras clínicas. Curr. Pharm. Des. [Epub antes de imprimir]. [PubMed]
  • Alexander N., Osinsky R., Mueller E., Schmitz A., Guenthert S., Kuepper Y., et al. (2011) As variantes xenéticas dentro do sistema dopaminérxico interaccionan para modular a reactivación e recuperación do estrés endocrino. Comportamento. Res cerebro. 216, 53 – 58 10.1016 / j.bbr.2010.07.003 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Blanco C., Hasin DS, Petry N., Stinson FS, Grant BF (2006). Diferencias de sexo no xogo patolóxico subclínico e DSM-IV: resultados da Enquisa Epidemiolóxica Nacional de Alcohol e condicións relacionadas. Psicoloxía. Med. 36, 943 – 953 10.1017 / s0033291706007410 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Broadbear JH, Winger G., Woods JH (2004). Autoadministración de fentanilo, cocaína e cetamina: efectos sobre o eixo hipofisario-suprarrenal en monos rhesus. Psicofarmacoloxía (Berl) 176, 398 – 406 10.1007 / s00213-004-1891-x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Chazot G., Claustrat B., Brun J., Jordan D., Sassolas G., Schott B. (1984). Un estudo cronobiolóxico sobre a melatonina, a hormona de crecemento do cortisol e a secreción de prolactina na dor de cabeza do cúmulo. Cefalalxia 4, 213 – 220 10.1046 / j.1468-2982.1984.0404213.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Clark L., Limbrick-Oldfield EH (2013). Xogo desordenado: unha adicción ao comportamento. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 655 – 659 10.1016 / j.conb.2013.01.004 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'osso L. (2012). Xogos patolóxicos: unha revisión sistemática dos achados bioquímicos, neuroimagens e neuropsicolóxicos. Harv. Rev. Psiquiatría 20, 130 – 148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Deroche V., Marinelli M., Le Moal M., Piazza PV (1997). Glucocorticoides e efectos do comportamento dos psicostimulantes. II: a autoadministración e reintegración intravenosa de cocaína dependen dos niveis de glucocorticoides. J. Pharmacol. Exp. Hai. 281, 1401 – 1407 [PubMed]
  • Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC (2003). A administración aguda de cortisol provoca ansia en individuos con dependencia de cocaína. Psychopharmacol. Bull. 37, 84 – 89 [PubMed]
  • Franco C., Paris J., Wulfert E., Frye C. (2010). Os xogadores masculinos teñen un cortisol salival significativamente maior antes e despois de apostar por unha carreira a cabalo que os xogadores femininos. Fisiol. Comportamento. 99, 225 – 229 10.1016 / j.physbeh.2009.08.002 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Goeders NE, Guerin GF (1996). Papel da corticosterona na autoadministración intravenosa de cocaína en ratas. Neuroendocrinoloxía 64, 337 – 348 10.1159 / 000127137 [PubMed] [Cruz Ref]
  • González-Ortega I., Echeburúa E., Corral P., Polo-López R., Alberich S. (2013). Os predictores da gravidade do xogo patolóxico tendo en conta as diferenzas de xénero. EUR. Adicto. Res. 19, 146 – 154 10.1159 / 000342311 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Goodman A. (2008). Neurobioloxía da adicción. Unha revisión integradora. Bioquímica. Farmacol. 75, 266 – 322 10.1016 / j.bcp.2007.07.030 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Grant JE, Chamberlain SR, Schreiber L., Odlaug BL (2012). Diferenzas clínicas e neurocognitivas relacionadas co xénero en individuos que buscan tratamento de xogo patolóxico. J. Psiquiatra. Res. 46, 1206 – 1211 10.1016 / j.jpsychires.2012.05.013 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Hamann S., Herman RA, Nolan CL, Wallen K. (2004). Os homes e as mulleres difiren na resposta da amígdala aos estímulos sexuais visuais. Nat. Neurosci. 7, 411 – 416 10.1038 / nn1208 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO (1991). A proba de Fagerström para a dependencia da nicotina: unha revisión do cuestionario de tolerancia de Fagerstrom. Br. J. Adicto. 86, 1119 – 1127 10.1111 / j.1360-0443.1991.tb01879.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Hellhammer DH, Wüst S., Kudielka BM (2009). O cortisol salival como biomarcador na investigación do estrés. Psiconeuroendocrinoloxía 34, 163 – 171 10.1016 / j.psyneuen.2008.10.026 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Herman JP, Ostrander MM, Mueller NK, Figueiredo H. (2005). Mecanismos do sistema límbico de regulación do estrés: eixe hipotálamo-hipofisario-adrenocortical. Prog. Neuropsicofarmacol. Biol. Psiquiatría 29, 1201 – 1213 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.006 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Hoon EF, Chambless D. (1998). "Ampliado inventario de arousabilidad sexual e inventario de arousabilidad sexual", en Manual de medidas relacionadas coa sexualidade, edicións C. Davis, W. Yarber, R. Bauserman, R. Schreer e S. Davis (Thousand Oaks, CA: Sage), 71 –74
  • de Jong IE, de Kloet ER (2004). Glucocorticoides e vulnerabilidade aos psicostimulantes: cara ao substrato e mecanismo. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 192 – 198 10.1196 / annals.1296.022 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kessler RC, Hwang I., Labrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, et al. (2008) Xogos patolóxicos DSM-IV na replicación da enquisa nacional sobre comorbilidade. Psicoloxía. Med. 38, 1351 – 1360 10.1017 / s0033291708002900 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kivlighan KT, Granger DA, Stand A. (2005). Diferenzas de xénero na resposta á testosterona e cortisol á competencia. Psiconeuroendocrinoloxía 30, 58 – 71 10.1016 / j.psyneuen.2004.05.009 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Koob GF, Le Moal M. (2008). A adicción e o sistema antirretro cerebral. Annu Rev. Psychol. 59, 29 – 53 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Koob GF, Volkow ND (2010). Neurocircuíto da adicción. Neuropsicofarmacoloxía 35, 217 – 238 10.1038 / npp.2009.110 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Leeman RF, Potenza MN (2012). Semellanzas e diferenzas entre o xogo patolóxico e os trastornos do uso de substancias: foco na impulsividade e compulsividade. Psicofarmacoloxía (Berl) 219, 469-490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Lesieur HR, Blume SB (1987). A pantalla de xogo de South Oak Oak (SOGS): un novo instrumento para a identificación de xogadores patolóxicos. Estou J. Psiquiatría 144, 1184 – 1188 [PubMed]
  • Liu X., Hairston J., Schrier M., Fan J. (2011). Redes comúns e distintas subxacentes ás etapas de valencia e procesamento de recompensa: unha metaanálise de estudos de neuroimaginación funcional. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1219 – 1236 10.1016 / j.neubiorev.2010.12.012 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Lovallo WR (2006). Patróns de secreción de cortisol en risco de adicción. Int. J. Psicofisiol. 59, 195 – 202 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Marinelli M., Aouizerate B., Barrot M., Le Moal M., Piazza PV (1998). As respostas dependentes da dopamina á morfina dependen dos receptores de glucocorticoides. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 95, 7742 – 7747 10.1073 / pnas.95.13.7742 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Marinelli M., Piazza PV (2002). Interacción entre hormonas glucocorticoides, estrés e psicostimulantes *. EUR. J. Neurosci. 16, 387 – 394 10.1046 / j.1460-9568.2002.02089.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Meewisse ML, Reitsma JB, De Vries GJ, Gersons BP, Olff M. (2007). Trastorno de estrés cortisol e post-traumático en adultos: revisión sistemática e metaanálise. Br. J. Psiquiatría 191, 387 – 392 10.1192 / bjp.bp.106.024877 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Meyer G., Hauffa BP, Schedlowski M., Pawlak C., Stadler MA, Exton MS (2000). Os xogos de casino aumentan a frecuencia cardíaca e o cortisol salival nos xogadores habituais. Biol. Psiquiatría 48, 948-953 10.1016 / s0006-3223 (00) 00888-x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Meyer WN, Keifer J., Korzan WJ, Summers CH (2004). O estrés social e a corticosterona rexionalizan rexionalmente a subunidade N-metil-D-aspartatereceptor (NR) tipo subunidade NR (2A) e NR (2B) na lagarta Anolis carolinensis. Neurociencia 128, 675 – 684 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.084 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Nurnberger JI, Blehar MC, Kaufmann CA, York-Cooler C. (1994). Entrevista de diagnóstico para estudos xenéticos: fundamentación, características únicas e adestramento. Arco Psiquiatría xeneral 51, 849 – 859 10.1001 / archpsyc.1994.03950110009002 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Oei NY, Both S., Van Heemst D., Van Der Grond J. (2014). As elevacións de cortisol inducidas por estrés agudo mediaban a actividade do sistema durante o procesamento inconsciente de estímulos sexuais. Psiconeuroendocrinoloxía 39, 111 – 120 10.1016 / j.psyneuen.2013.10.005 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ossewaarde L., Qin S., Van Marle HJ, Van Wingen GA, Fernández G., Hermans EJ (2011). Redución inducida polo estrés na función de corteza prefrontal relacionada coa recompensa. Neuroimage 55, 345 – 352 10.1016 / j.neuroimage.2010.11.068 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Oswald LM, Wand GS (2004). Opioides e alcoholismo. Fisiol. Comportamento. 81, 339 – 358 10.1016 / j.physbeh.2004.02.008 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Oswald LM, Wong DF, Mccaul M., Zhou Y., Kuwabara H., Choi L., et al. (2005) Relacións entre a liberación de dopamina estriatral ventral, a secreción de cortisol e as respostas subxectivas á anfetamina. Neuropsicofarmacoloxía 30, 821 – 832 10.1038 / sj.npp.1300667 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Paris JJ, Franco C., Sodano R., Freidenberg B., Gordis E., Anderson DA, et al. (2010b). Diferenzas sexuais no cortisol salival en resposta a estresantes agudos entre participantes saudables, en xogadores recreativos ou patolóxicos e en aqueles con trastorno de estrés postraumático. Horm. Comportamento. 57, 35 – 45 10.1016 / j.yhbeh.2009.06.003 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Paris JJ, Franco C., Sodano R., Frye C., Wulfert E. (2010a). A patoloxía do xogo está asociada coa resposta amortizada do cortisol entre homes e mulleres. Fisiol. Comportamento. 99, 230 – 233 10.1016 / j.physbeh.2009.04.002 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Petry NM (2007). Trastornos no xogo e no consumo de substancias: estado actual e direccións futuras. Estou J. Adicto. 16, 1 – 9 10.1080 / 10550490601077668 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Petry NM, Blanco C., Auriacombe M., Borges G., Bucholz K., Crowley TJ, et al. (2013) Unha visión xeral e fundamentación dos cambios propostos para o xogo patolóxico en DSM-5. J. Gambl. Stud. [Epub antes de imprimir]. 10.1007 / s10899-013-9370-0 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Piazza PV, Rouge-Pont F., Deroche V., Maccari S., Simon H., Le Moal M. (1996). Os glucocorticoides teñen efectos estimulantes dependentes do estado na transmisión dopaminérxica mesencefálicas. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 93, 8716 – 8720 10.1073 / pnas.93.16.8716 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Porcelli AJ, Lewis AH, Delgado MR (2012). O estrés agudo inflúe nos circuítos neuronais do procesamento de recompensas. Diante. Neurosci. 6: 157 10.3389 / fnins.2012.00157 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Potenza MN (2006). Os trastornos adictivos deben incluír condicións non relacionadas con substancias? Adicción 101, 142 – 151 10.1111 / j.1360-0443.2006.01591.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Potenza MN (2008). Revisar. A neurobioloxía do xogo patolóxico e a drogodependencia: unha visión xeral e novos achados. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3181 – 3189 10.1098 / rstb.2008.0100 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Potenza MN (2013). Neurobioloxía dos comportamentos de xogo. Curr. Opinión. Neurobiol. 23, 660 – 667 10.1016 / j.conb.2013.03.004 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ramirez LF, Mccormick RA, Lowy MT (1988). Cortisol e depresión plasmática en xogadores patolóxicos. Br. J. Psiquiatría 153, 684 – 686 10.1192 / bjp.153.5.684 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Reilly D. (2012). Explorar a ciencia detrás das diferenzas de sexo e xénero nas habilidades cognitivas. Funcións sexuais 67, 247 – 250 10.1007 / s11199-012-0134-6 [Cruz Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). A base neuronal do desexo de drogas: unha teoría da adicción á sensibilización e incentivo. Res. Cerebral. Res. Cerebral. Rev. 18, 247-291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cruz Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). A teoría de sensibilización dos incentivos na adicción: algúns problemas actuais. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146 10.1098 / rstb.2008.0093 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Rupp HA, Wallen K. (2008). Diferenzas sexuais en resposta a estímulos sexuais visuais: unha revisión. Arco Sexo. Comportamento. 37, 206 – 218 10.1007 / s10508-007-9217-9 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU (2000). Como inflúen os glucocorticoides nas respostas ao estrés? Integrar accións permisivas, supresivas, estimuladoras e preparativas. Endocr. Rev. 21, 55 – 89 10.1210 / er.21.1.55 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, de la Fuente JR, Grant M. (1993). Desenvolvemento da proba de identificación de trastornos no consumo de alcol (AUDIT): proxecto colaborativo da OMS sobre a detección precoz de persoas con consumo de alcohol nocivo – II. Adicción 88, 791 – 804 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02093.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Schultz W. (2011). Vulnerabilidades potenciais da recompensa neuronal, o risco e os mecanismos de decisión para drogas adictivas. Neuron 69, 603 – 617 10.1016 / j.neuron.2011.02.014 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Sescousse G., Barbalat G., Domenech P., Dreher JC (2013). Desequilibrio na sensibilidade a diferentes tipos de recompensas no xogo patolóxico. Cerebro 136, 2527-2538 10.1093 / brain / awt126 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Stephens MAC, Wand G. (2012). O estrés e o eixo HPA: papel dos glucocorticoides na dependencia do alcol. Alcohol. Res. 34, 468 – 483 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Stevens JS, Hamann S. (2012). Diferenzas sexuais na activación cerebral a estímulos emocionais: unha metaanálise de estudos de neuroimaginación. Neuropsicologia 50, 1578 – 1593 10.1016 / j.neuropsychologia.2012.03.011 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Tobler PN, Fletcher PC, Bullmore ET, Schultz W. (2007). Actividades do cerebro humano relacionadas coa aprendizaxe que reflicten as finanzas individuais. Neuron 54, 167 – 175 10.1016 / j.neuron.2007.03.004 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Toneatto T., Nguyen L. (2007). "Características individuais e comportamento de xogo por problemas", en Investigación e Medición en temas de estudos de xogo, edicións G. Smith, DC Hodgins e R. Williams (Nova York: Elsevier), 279 – 303
  • Tschibelu E., Elman I. (2010). As diferenzas de xénero no estrés psicosocial e na súa relación co xogo precisan en persoas con xogo patolóxico. J. Adicto. Dis. 30, 81 – 87 10.1080 / 10550887.2010.531671 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ulrich-Lai YM, Herman JP (2009). Regulación neuronal das respostas endocrinas e autonómicas ao estrés. Nat. Rev. Neurosci. 10, 397 – 409 10.1038 / nrn2647 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • van den Bos R., Davies W., Dellu-Hagedorn F., Goudriaan AE, Granon S., Homberg J., et al. (2013) Enfoques entre xogos especiais patolóxicos: unha revisión dirixida ás diferenzas de sexo, vulnerabilidade adolescente e validez ecolóxica das ferramentas de investigación. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2454 – 2471 [PubMed]
  • van Holst RJ, van den Brink W., Veltman DJ, Goudriaan AE (2010). Por que os xogadores non conseguen gañar: unha revisión dos achados cognitivos e neuroimaginarios no xogo patolóxico. Neurosci. Biobehav. Rev. 34, 87 – 107 10.1016 / j.neubiorev.2009.07.007 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Chaleco RS, Pike CJ (2013). Xénero, hormonas esteroides sexuais e enfermidade de Alzheimer. Hormona. Comportamento. 63, 301 – 307 10.1016 / j.yhbeh.2012.04.006 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Vezina P. (2004). Sensibilización da reactividade das neuronas de dopamina do cerebro medio e auto-administración de drogas psicomotoras estimulantes. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827 – 839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Vezina P. (2007). Sensibilización, drogodependencia e psicopatoloxía en animais e humanos. Prog. Neuropsicofarmacol. Biol. Psiquiatría 31, 1553 – 1555 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.030 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Vinson GP, ​​Brennan CH (2013). A adicción e a corteza suprarrenal. Endocr. Conectar. [Epub antes de imprimir]. 10.1530 / ec-13-0028 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wand GS, Oswald LM, Mccaul ME, Wong DF, Johnson E., Zhou Y., et al. (2007) Asociación de liberación de dopamina estriatal inducida pola anfetamina e respostas de cortisol ao estrés psicolóxico. Neuropsicofarmacoloxía 32, 2310 – 2320 10.1038 / sj.npp.1301373 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wareham JD, Potenza MN (2010). Patoloxías do xogo patolóxico e do consumo de substancias. Estou J. Abuso de alcol contra drogas 36, 242 – 247 10.3109 / 00952991003721118 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wehrum S., Klucken T., Kagerer S., Walter B., Hermann A., Vaitl D., et al. (2013) Comunidades de xénero e diferenzas no procesamento neuronal de estímulos sexuais visuais. J. Sexo. Med. 10, 1328 – 1342 10.1111 / jsm.12096 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wingenfeld K., Wolf OT (2011). Alteracións do eixe HPA nos trastornos mentais: impacto na memoria e a súa relevancia para as intervencións terapéuticas. Neurosci CNS. Hai. 17, 714 – 722 10.1111 / j.1755-5949.2010.00207.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wohl MJA, Matheson K., Young MM, Anisman H. (2008). Aumento do cortisol despois do espertar entre os xogadores con problemas: disociación dos síntomas comórbidos de depresión e impulsividade. J. Gambl. Stud. 24, 79 – 90 10.1007 / s10899-007-9080-6 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wong G., Zane N., Saw A., Chan AKK (2013). Examinar as diferenzas de xénero para o xogo e problemas de xogo entre os adultos emerxentes. J. Gambl. Stud. 29, 171 – 189 10.1007 / s10899-012-9305-1 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Zigmond AS, Snaith RP (1983). A escala de ansiedade e depresión hospitalaria. Acta Psiquiatra. Escándalo. 67, 361 – 370 10.1111 / j.1600-0447.1983.tb09716.x [PubMed] [Cruz Ref]