Desregulación fronto-estriada en drogadicción e xogo patolóxico: inconsistencias consistentes? (2013)

Cambiar a:

Abstracto

1. Introdución

As conceptualizacións actuais da drogodependencia están fortemente informadas pola base neurobiolóxica do comportamento motivado, con foco principalmente no procesamento apetito. Propuxéronse varias teorías psicolóxicas para caracterizar os cambios no procesamento apetito que predisponen o estado adicto ou describen a transición cara á adicción ás drogas. Por exemplo, o deficiencia de recompensa hipótese (Blum et al., 2012; Coming and Blum, 2000) propón que unha insensibilidade relacionada cos trazos do reforzo que ocorre naturalmente predispón ao individuo a tomar drogas como un medio de compensación. Saliente de incentivos or sensibilización contas (Robinson e Berridge, 1993, 2008) propoñen que a resposta cerebral ás drogas de abuso se potencie sobre o uso repetido, de xeito que a busca de drogas chegue a dominar o comportamento dirixido a obxectivos sobre os comportamentos saudables e gratificantes. Durante a última década, os estudos de resonancia magnética funcional (fMRI) de poboacións adictas convertéronse no medio central de arbitraxe entre estas contas, xa que os sistemas de recompensa cerebral pódense analizar de xeito eficaz cunha serie de sondas de activación populares, como a tarefa de retraso de incentivos monetarios de Knutson (MIDT). ) (Knutson et al., 2001). En certo sentido, estes experimentos demostran unha consistencia notable, xa que localizan de forma fiable a desregulación en adicción ás rexións inervadas de dopamina no sector estriado e medial do córtex prefrontal (mPFC). Con todo, o dirección de efecto é conspicuamente inconsistente, con múltiples experimentos de alta calidade que indican calquera hipo-actividade ou hiper-actividade das mesmas rexións de recompensaHommer et al., 2011). O primeiro obxectivo do artigo actual é considerar algunhas das características de deseño destes experimentos que poden determinar a dirección do efecto observada.

O segundo obxectivo é considerar a categoría máis ampla de trastornos adictivos que se recoñecerán no DSM5, que se propón especificamente para incluír o xogo patolóxico (renombrado como "Xogo desordenado") como a forma prototípica de dependencia do comportamento. Os primeiros estudos de neuroimagen do xogo patolóxico publicáronse a mediados de 2000Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), e durante o ano pasado, este campo madurouse co informe de posiblemente os catro estudos de fMRI máis fortes ata a data (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Tal e como ocorre cos estudos sobre a adicción ás drogas, estes artigos en xogos patolóxicos teñen rexións de estriado e mPFC illadas no núcleo desta rede interrompida, pero de novo a dirección dos efectos nos catro estudos é inconsistente. Ao considerar estes descubrimentos, destacaremos as características do xogo patolóxico que cremos que o converten nun valioso modelo experimental para o campo das adiccións e na influencia que pode ofrecer esta enfermidade para resolver a natureza da desregulación no procesamento de reforzos na dependencia .

2. Teorías psicolóxicas da adicción ás drogas

Os circuítos de motivación foron orixinalmente implicados na adicción pola observación de que as drogas de abuso aumentan a transmisión de dopamina nestes circuítos (Sabio, 2004). O foco principal destas teorías foi no procesamento apetito que rexe o enfoque comportamental e o control inhibitorio destes comportamentos de aproximación (Bechara, 2005; Goldstein e Volkow, 2002; Jentsch e Taylor, 1999). Neste marco, a adicción pode estar relacionada cun aumento no comportamento de aproximación a estímulos relacionados coa droga ou unha diminución do control inhibitorio. Aínda que as conceptualizacións modernas recoñecen ambos procesos, as contas alternativas varían segundo o peso que teñen por cada un. Ademais, as contas enfatizan diferencialmente os factores de vulnerabilidade que caracterizan a disposición (premórbida) á adicción ou os procesos de transición do consumo casual á dependencia completa. Críticamente, as teorías descritas a continuación fan previsións diferentes sobre se as persoas adictas mostrarían unha resposta neuronal aumentada, normal ou diminuída a calquera dos estímulos relacionados coa adicción ou con indicacións apetitivas non relacionadas coa droga. Estas previsións son moi susceptibles para probas con fMRI.

A hipótese da deficiencia de recompensa prevé que a susceptibilidade á adicción provén dun sistema dopaminérgico insensible ou ineficaz (Coming and Blum, 2000). Neste estado, as recompensas naturais só producirán unha resposta atenuada, de tal xeito que un estímulo gratificante non levará o sistema dopaminérxico ao limiar requirido para desencadear a "fervenza de recompensa" do cerebro (Blum et al., 2012), e as experiencias normais non afectarían adecuadamente ao comportamento motivado. Como resultado, o individuo buscaría experiencias máis fortes - incluíndo, pero non limitándose a tomar drogas - para dirixir a liberación de dopamina e activar a cascada de recompensa. A hipótese de deficiencia de recompensa orixinouse a partir de datos xenéticos que mostran que unha variante do xene receptor D2 de dopamina (Taq1A DRD2) era máis frecuente en pacientes con dependencia de alcohol (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) e estivo asociado a un estado hipo-dopaminérgico. Este xenotipo foi ligado posteriormente a outros trastornos adictivos, incluíndo o xogo patológico (Comings et al., 1996, 2001). O estado hipo-dopaminérgico crítico tamén pode ocorrer a través de rutas ambientais como a exposición prolongada ao estrés.Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). Nos humanos, os estudos de tomografía por emisión de positróns (PET) demostraron que a liberación dopaminérxica provocada por metilfenidato é menor en persoas adictas, en comparación cos controis.Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Non obstante, mentres estes resultados suxiren un estado hipo-dopaminérgico no cerebro adicto, non se pode establecer a causalidade. O estado hipo-dopaminérgico pode representar unha vulnerabilidade pre-mórbida ou podería ser consecuencia do uso crónico de drogas.

Un modelo contrastante, a importancia de incentivos, céntrase tamén na sinalización dopaminérxica do comportamento de aproximación.Robinson e Berridge, 1993, 2001, 2008), pero prevé que o cerebro adicto existe nun estado hiper-dopaminérgico. Sábese que a estimulación exógena do sistema de dopamina causa un aumento na actividade dopaminérxica que é resistente á habituación, a diferenza da resposta ás recompensas naturais (Di Chiara, 1999). Mediante administración repetida sensibilízase a resposta dopaminérxica (Robinson e Becker, 1986). Ademais, o emparejamento repetido da droga (provocando unha gran resposta dopaminérxica) cos estímulos ambientais asociados (por exemplo, parafernalia de drogas), leva a estes estímulos a adquirir maior importancia e captar a atención, ademais dos estímulos naturalmente gratificantes (Robinson e Berridge, 1993). A diferenza da hipótese de deficiencia de recompensa, non hai necesidade dunha anormalidade pre-mórbida no procesamento de recompensas naturais, xa que a adicción desenvólvese como consecuencia da liberación de dopamina controlada exógena. Os modelos animais proporcionaron moito apoio para este modelo (por exemplo, Di Ciano, 2008; Harmer e Phillips, 1998; Taylor e Horger, 1999); por exemplo, as ratas pre-expostas á cocaína mostraron unha aprendizaxe facilitada ao asociar un estímulo novo cun reforzo acondicionado que se emparejaba previamente con cocaína (Di Ciano, 2008). Non obstante, a evidencia directa en humanos foi menos convincente. Por exemplo, os estudos de PET indican a redución en receptores de dopamina estriados en individuos adictos (Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), o que implica un hipo-sistema de dopamina sensible. Robinson e Berridge (2008) postulan que a sensibilización só pode expresarse dentro de certos contextos psicolóxicos, como o ambiente de toma de drogas habitual e non un ambiente novo como o escáner cerebral, o que fai a hipótese difícil de probar con neuroimagen funcional.

A terceira clase de modelo enfatiza unha deficiencia no control inhibitorio de arriba abaixo da toma de drogas, cun cambio no foco neuroanatómico subxacente do estriado ao PFC (Bechara, 2005). As elevacións dos trazos na impulsividade e as súas contrapartes neuropsicolóxicas, un control inhibitorio deficiente, poden predispor a experimentación inicial de drogas, así como as transicións ao abuso e á dependencia (Verdejo-García et al., 2008). Do mesmo xeito, suxeriuse que a adolescencia pode representar un período crítico de maduración, durante o cal aumentan os niveis de impulsividade das características que deixan a un individuo vulnerable ao desenvolvemento dun vicio.Chambers et al., 2003). A hipótese de impulsividade non dá ningún peso particular ao reforzo relacionado coa droga, e por iso esperaríanse cambios similares en procesos de recompensa naturais. Ademais, facendo fincapé no control de arriba abaixo da resposta, a hipótese de impulsividade pode acomodar facilmente a posibilidade de que a adicción poida estar asociada a unha sensibilidade reducida a aversivo consecuencias, en vez de ou ademais de calquera alteración no procesamento apetito. Mostrouse que o mPFC é crítico para manter unha inhibición exitosa nos modelos animais, xa que as lesións desta rexión provocan un aumento da impulsividade (Gill et al., 2010). Nos humanos, un estudo estrutural de resonancia magnética nos participantes sans indicou que o volume de mPFC no ser humano estaba correlacionado con medidas de impulsividade (Cho et al., 2012). O modelo de adicción á inhibición da resposta e á atribución de salience (I-RISA)Goldstein e Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) foi desenvolvido para integrar o aumento da importancia dos sinais relacionados coa droga como consecuencia do consumo repetido de drogas (en consonancia co modelo de incremento de incentivos) e deficiencias pre-mórbidas en impulsividade e control de arriba abaixo que deixan a un individuo susceptible á adicción .

Os tres grupos de modelos fan predicións diferenciales sobre a base neuronal da adicción, e específicamente sobre os aumentos ou diminucións da actividade relacionada coa recompensa en grupos dependentes en relación aos controis. En termos de actividade dopaminérxica subcortical, a hipótese de deficiencia de recompensa propón a redución no procesamento relacionado coa recompensa, que afectaría ao procesamento apetitivo relacionado con drogas e non relacionados coa droga. As hipóteses de incidencia e impulsividade de incentivos predicen que a resposta dopaminérxica subcortical a estímulos relacionados coa droga é aumento da; Non obstante, estas dúas contas difiren nas súas previsións sobre a resposta a estímulos apetitivos non relacionados coa droga: o incremento de incentivos é efectivamente agnóstico nestes estímulos, mentres que a hipótese de impulsividade prevé unha hipersensibilidade xeneralizada da rede de recompensa subcortical. Ademais, a hipótese de impulsividade contén un papel importante para a función mPFC, que debe reducirse e asociarse co control inhibitorio deficiente. A hipótese da impulsividade tamén se adapta mellor a calquera cambio na resposta neural a eventos aversivos.

Aínda que varias destas previsións son opostas intuitivamente, hai que ter en conta que a adicción é unha desorde dinámica con distintas etapas temporais. Os distintos modelos poden explicar preferentemente o estado e disposición vulnerables para a iniciación de drogas (deficiencia de recompensa) ou a transición cara á toma de drogas compulsiva (importancia de incentivos). Unha vez que se instancia a adicción, hai outro patrón cíclico, desde a atracón / intoxicación ata a retirada e o efecto negativo, ata a preocupación e anticipación (Koob e Le Moal, 1997). Estas etapas probablemente afectarán sistemas de motivación de xeito diferente; mentres que o "alto" durante a intoxicación caracterízase por aumentar a transmisión de dopamina estriada (Volkow et al., 1996), e a retirada está asociada á hipoactividade das mesmas vías (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Polo tanto, a heteroxeneidade clínica eo tempo de proba relativos ao último uso de drogas poden ter un efecto pronunciado nas tarefas relacionadas coa recompensa. Algúns modelos híbridos recentes comezaron a integrar conceptos en diferentes etapas da adicción (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). A hipótese de incremento de incentivos recoñece que as debilidades específicas na función executiva poden explicar por que só un subconxunto de individuos expostos a drogas adictivas desenvolve un vicioRobinson e Berridge, 2008). O modelo de dopamina de dous factores Leyton (2007) propón que os circuítos motivacionais sexan hiperactivos en resposta ás pistas relacionadas coa adicción, pero que isto pode levar á depreciación dos indicios apetitivos non relacionados coa droga ao longo do tempo, de xeito que o procesamento neuronal das recompensas naturais pode estar intacto no estado premórbido pero reducido en grupos adictos.

3. Usar fMRI para investigar a base neuronal da adicción

A sinal dependente do nivel de osíxeno no sangue (BOLD) medido durante a fMRI proporciona un marcador indirecto da actividade neuronal derivada dos cambios no fluxo sanguíneo cerebral, que á súa vez reflicten o aumento das demandas de enerxía que resultan da actividade neural. Dado o foco nas teorías psicolóxicas da adicción á transmisión de dopamina, é importante recoñecer que o sinal de fMRI é eliminado de varias das neuronas dopaminérxicas da rede de recompensas, de xeito que hai que facer inferencias con respecto ás modificacións da actividade dopaminérxica.

As vías de dopamina orixínanse nos núcleos dopaminérgicos do cerebro medio, aínda que estes núcleos son difíciles de ver con fMRIDüzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), ea maioría dos estudos céntranse nas rexións que reciben insumos do cerebro medio dopaminérgico: o estriado dorsal e ventral e varios sectores do córtex prefrontal. Estas rexións son máis grandes, menos propensas ao ruído fisiolóxico, e crese que o sinal de BOLD se correlaciona mellor cos potenciais de campo locais que reflicten insumos dendríticos na rexión e actividade das interneuronas locais (Logothetis, 2003). Aínda que os cambios na actividade funcional deste "circuíto de recompensa" interpretáronse como unha modulación dos insumos dopaminérgicos subxacentes, unha rexión como o estriado recibe moitas entradas e contén moitos neuromoduladores ademais da dopamina. Ao interpretar os resultados de fMRI en termos de hipoconsumo ou hiperactividade, tamén hai que ser consciente de que fMRI é incapaz de discriminar entre a actividade neuronal excitatoria e inhibitoria e, polo tanto, unha rexión pode ser "hiperactiva" como resultado dun aumento neto da inhibición actividade.

Afortunadamente, non estamos interpretando os resultados de fMRI de forma illada. Un estudo de imaxe multimodal seminal correlacionou as medidas PET de liberación de dopamina a unha tarefa recompensada contra as respostas fMRI relacionadas co evento durante a anticipación da recompensa nos mesmos participantes (Schott et al., 2008). A liberación de dopamina no estriado ventral predijo que a magnitude dos cambios de sinal de BOLD tanto no cerebro medio dopaminérgico como no estriado ventral. Os datos de translación de animais de experimentación tamén axudan a acreditar as interpretacións dos resultados de imaxe; por exemplo, destacando as subdivisións funcionais no estriado e PFC que están no límite da resolución espacial de fMRI. Este traballo asocia o estriado dorsal principalmente coa adquisición de asociacións de resposta-recompensaBalleine e O'Doherty, 2010; Ver tamén O'Doherty et al., 2004) e formación de hábitoHaber e Knutson, 2010; Yin e Knowlton, 2006) mentres que o estriado ventral está implicado na anticipación e previsión relacionada coa recompensa, e vigor da resposta (Balleine e O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009). As disociacións semellantes poden estar presentes na PFC, coa rexión orbitofrontal medial e a porción rostral do cingulado anterior implicadas nas representacións do valor do estímulo, contrastando coas asociacións cinguladas anteriores dorsal.Rushworth et al., 2011).

4. Procesamento neural da recompensa na adicción ás drogas

Hommer et al. (2011) Proporcione unha visión autoritaria e perspicaz dos datos de neuroimagen que teñan en conta as hipóteses de deficiencia e impulsividade da recompensa, publicadas ata 2010. A súa conclusión é que, mentres que a evidencia de PET de dispoñibilidade reducida de dopamina D2 e liberación de dopamina inducida por estimulantes en drogadicción favorece fortemente a hipótese de deficiencia de recompensa (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), a literatura fMRI máis numerosa sobre o procesamento de recompensas inclúe informes de aumentos e diminucións no procesamento de recompensas en trastornos do uso de substancias en medidas aproximadamente iguais. Os traballos recentes continuaron este patrón de inconsistencia. Común a moitos campos de investigación en fMRI, empréganse diversas tarefas para investigar a base neuronal da adicción. Non obstante, isto non pode ser a única explicación das diferenzas observadas, xa que se observaron hipo-reactividade e hiperreactividade en tarefas aparentemente similares. Considere dous estudos recentes coa tarefa de atraso de incentivos monetarios (MIDT), unha tarefa sinxela e normalizada desenvolvida para investigar procesos relacionados coa recompensa no estriado ventral, cun foco particular na anticipación da recompensa. Un estudo de fumadores adolescentes atopou un descargar resposta estriatal ventral durante a anticipación da recompensa, en comparación cos non fumadores, e a negativo correlación coa frecuencia de fumar, de acordo coa hipótese da deficiencia de recompensaPeters et al., 2011). Non se atoparon diferenzas de grupo durante o procesamento de resultados. Non obstante, no primeiro estudo de usar o MIDT na dependencia da cocaína, Jia et al. (2011) observado mellorar A reactividade ventral bilateral e dorsal-estriatal para recompensar tanto a anticipación como o resultado da recompensa, e esta hiperreactividade previu resultados de tratamento máis pobres (abstinencia autoinformada, toxicoloxía na orina) nun seguimento de dous meses. Mesmo a través de estudos realizados por usuarios de drogas coa mesma sustancia preferida, a dirección do efecto vese completamente inversa en diferentes estudos; por exemplo, na dependencia do alcohol (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) ou usuarios de cannabis (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (Ver Hommer et al., 2011 para descricións completas destes estudos).

Algunhas das inconsistencias no campo son probabelmente debidas a factores clínicos ou demográficos que actúan como moderadores, como as diferenzas entre as clases de fármacos (por exemplo, estimulantes fronte aos opiáceos) (McNamara et al., 2010), xénero (Potenza e col., 2012), ou o estado de procura de tratamento (Stippekohl et al., 2012). Os criterios de inclusión son obviamente importantes; por exemplo, o grupo obxecto de aprendizaxe no Peters et al. (2011) estudo foron adolescentes que informaron de fumar polo menos un cigarro nos últimos 30 días, mentres Jia et al. (2011) incluíron usuarios de cocaína que buscaban tratamento para a dependencia. Así, as similitudes no deseño das tarefas deben ser pesadas con diferenzas importantes no estadio e na gravidade da adicción. Mesmo en estudos de usuarios que prefiren a mesma droga, pode haber diferenzas drásticas nos criterios de inclusión. Por exemplo, en estudos de dependencia de alcohol, Beck et al. (2009) Wrase et al. (2007) excluíron os participantes con antecedentes de uso de drogas ilícitas, mentres Bjork et al. (2008) incluídos usuarios de drogas ilícitas. A lonxitude da abstinencia é igualmente variable e sabe que repercute nas respostas neurais das pistas relacionadas coa droga (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Varias variables no deseño da tarefa de fMRI tamén poden influír na dirección dos efectos. Dadas as propiedades temporais do sinal BOLD, a estrutura de ensaio pode ser de maior significación que a heteroxeneidade clínica e foi favorecida como unha das principais explicacións dos resultados inconsistentes revisados ​​por Hommer et al. (2011). Mesmo dentro dunha tarefa aparentemente normalizada como a MIDT, pódese sorprender polo número de variantes sutís que existen (ver Fig. 1). Algúns informes maximizan o poder no contraste apetitivo só comparando sinais recompensados ​​contra sinais non premiadas (Peters et al., 2011), mentres que outros inclúen unha condición de perda (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Os estudos en voluntarios sans estableceron claramente a sensibilidade da resposta estriatal a estes factores contextuais.Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): por exemplo, un resultado de ganancia cero é procesado de xeito diferente en tarefas onde se pode manter a perda. A elección da condición de base será un determinante crucial de se as diferenzas de grupo reflicten aumentos ou diminucións aparentes na actividade. Mirando a literatura MIDT discutida ata o momento, a liña de base usada é a miúdo unha referencia ou resultado neutro (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), pero algúns estudos toman liñas de base alternativas como o intervalo interaxialNestor et al., 2010).

 

Fig. 1

Diferenzas estruturais entre dúas tarefas típicas utilizadas para investigar o procesamento apetito en adicción. a) Unha tarefa de adiviñación adaptada de Yacubian et al. (2006), e utilizado por van Holst et al. (2012) no estudo de xogadores patolóxicos. En cada proba ...

Existe unha cuestión máis sutil na estrutura xudicial da tarefa, co fin de separar varias fases psicolóxicas dentro dun xuízo. Nunha tarefa típica apetitiva, poden ocorrer catro etapas (ver Fig. 1): a presentación dun sinal motivacional que crea unha expectativa positiva, neutral ou negativa nese ensaio, a resposta de comportamento do participante a ese sinal, unha etapa anticipativa (un retraso ou un xiro máis interesante dunha roda) e, finalmente, o entrega do resultado. Sen unha separación temporal adecuada destas fases ("jitter"), diferenzas de grupo que son detectado De feito, poderíase levar a cabo por anomalías que sangraban desde as fases anteriores, dado o lento tempo do sinal BOLD. Así, os cambios na deliberación ou a toma de riscos durante a fase de resposta ou os cambios no procesamento anticipatorio poderían confundir os efectos dos resultados. Como se sabe ampliamente no traballo en animais experimentais, a sinalización dopaminérxica é probable que cambie ao longo dunha tarefa apetitiva desde a recompensa en si (é dicir, a fase de resultado) a estímulos que predicen esas recompensas (é dicir, as fases de cue ou anticipación). Na gran cantidade de variantes utilizadas na investigación de adiccións, a duración global da tarefa pode reducirse considerablemente eliminando estes intervalos de jitter e presentando polo menos algunhas das etapas en rápida sucesión (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Por outra banda, outros experimentos inseriron especificamente as xanelas de jitter para illar, por exemplo, a actividade motor-preparatoria (coñecida por recrutar rexións estriatais) da anticipación da recompensa (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), ou premiar a anticipación do resultado da recompensa. Non obstante, mesmo tendo en conta este problema crítico, nos estudos que ameazaron a expectativa e os resultados aínda podemos ver a variabilidade de se as diferenzas de grupo ocorren anticipadamente (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) ou como resultado da recompensa (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Outro punto metodolóxico é a natureza da recompensa. A maioría dos estudos de procesamento de recompensas en drogadicción utilizaron reforzo monetario (incluíndo todos os estudos co MIDT). Aínda que os motivos para empregar o reforzo monetario a través da psicoloxía experimental son claros (por exemplo, claros efectos motivacionais e a capacidade de modelar os beneficios e as perdas no mesmo dominio), o diñeiro é un reforzo complexo. En primeiro lugar, o seu valor apréndese, aínda que no inicio da vida, de tal xeito que, por idade adulta, o cerebro pode considerar o diñeiro ao igual que as recompensas primarias. O seu valor subxectivo difiere entre os individuos en función da riqueza (o "efecto Bernoulli"; véxase Tobler et al., 2007 para a instanciación neuronal deste fenómeno), e derívase da súa capacidade para ser intercambiada por outros bens de valor (é dicir, é funxible). Isto xera un problema específico nos estudos de adicción, pois o diñeiro adquirido nun contexto experimental pódese intercambiar posteriormente polo medicamento de abuso, situándoo nun nivel un tanto ambiguo de importancia. Non está claro se debe considerarse unha indicación relacionada coa adicción ou unha recompensa natural.

Ante estas dificultades co uso do reforzo monetario en estudos sobre a adicción ás drogas, un deseño útil para aproveitar as hipóteses psicolóxicas que compiten é empregar sinais apetitivos non financeiros (e non relacionados coa droga), como erotismo ou gustos agradables. Estes estudos xeraron un patrón máis uniforme de hipopotenciación nas rexións relacionadas coa recompensa (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). Por exemplo, usando imaxes eróticas da serie de imaxes afectivas internacionais nun grupo relativamente grande de suxeitos dependentes de cocaína masculina, Asensio et al. (2010) atopou unha rede amplamente similar recrutada por pistas apetitosas nos dous grupos, pero reduciu a activación no dorsal e ventral estrato e dorsomedial PFC no grupo de cocaína. Estes estudos soportan a hipótese de deficiencia de recompensa, pero tamén poden acomodarse en variantes de importancia de incentivos (por exemplo, Leyton, 2007) que permiten a sensibilización de sinais relacionadas coa droga para conducir unha atenuación na resposta aos reforzos naturais.

5. Xogo patolóxico

Dende a súa inclusión no DSM-III en 1980, o xogo patolóxico agrupouse nos trastornos do control de impulsos, xunto coa cleptomanía, a piromania e a tricotilomania. A proposta DSM5 para clasificala de novo na categoría de viciosHolden, 2010; Petry, 2010) foi impulsado por varias liñas de investigación, incluíndo evidencias empíricas dunha vulnerabilidade compartida entre a adicción (por exemplo, Lind et al., 2012; Lobo e Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) e semellanzas substanciais no apoio neural revelado principalmente por fMRI (Leeman e Potenza, 2012; Potenza, 2008). Ademais de ser o "portador de bandeiras" para o comportamental adiccións, cremos que o xogo patolóxico tamén proporciona un modelo importante para o campo das adiccións de xeito máis amplo, polo menos por dúas razóns. A primeira razón refírese ao problema dos galiños e dos ovos na investigación de vicios Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). O consumo crónico da maioría das drogas de abuso está asociado a cambios estruturais graves no cerebro, de xeito que as sinaturas neuronais da vulnerabilidade premórbida non se poden disociar dos cambios que tiveron lugar como consecuencia do uso de drogas. Esta neurotoxicidade aberta debería estar ausente no xogo patolóxico, e de feito dous estudos recentes que empregaron a morfometría baseada en voxel non puideron detectar cambios significativos nos volumes de materia gris ou branca en xogadores patolóxicos (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), contrastando coas reduccións dramáticas e xeneralizadas da materia gris nun grupo igualado con dependencia de alcohol (Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a). Outra complicación derivada do mesmo efecto é que as comparacións de grupos de actividade funcional contra controis sans poden ser confundidas por diferenzas de volume estructurales, onde estes efectos están presentes nas drogodependencias. É certo que nos xogadores patolóxicos, o ciclo regular de gañar e perder pode supoñer un neuro máis sutiladaptativo cambios que poden non ser facilmente detectábeis con protocolos de imaxe estructural. Non obstante, as semellanzas fenotípicas entre os xogadores patolóxicos e os grupos con toxicodependencias, como a impulsividade de trazos e as sondas neuropsicolóxicas de toma de decisións de risco, poden estar máis aliñadas cos mecanismos de vulnerabilidade que as secuelas neurotóxicas do uso crónico de drogas.

O segundo tipo de coñecementos que se pode dar a partir da investigación sobre xogos de azar patolóxicos é a natureza do reforzo nos estudos de neuroimagen. A experiencia de vitorias financeiras e o comportamento instrumental para obter estes resultados son as características definitivas do xogo e as fases do acondicionamento clave no desenvolvemento do xogo patolóxico (Blaszczynski e Nower, 2002). Así, na investigación en individuos con xogo patolóxico, a 'mercancía' abusada agora é congruente coa trazabilidade experimental do reforzo monetario en tarefas baseadas en recompensa. Desafortunadamente, a literatura crecente que empregou tarefas monetarias nos xogadores patolóxicos padece a mesma heterogeneidade que describimos anteriormente na adicción ás drogas. Un dos primeiros estudos desde o inicio Reuter et al. (2005) empregou unha tarefa de adiviñación de dúas cartas para comparar a resposta do cerebro ás vitorias fronte ás perdas dos xogadores patolóxicos. A modificación da sinal no estrato ventral e PFC medial ventral (vmPFC) reduciuse nos xogadores patolóxicos e correlacionouse negativamente coa gravidade do xogo. Non obstante, este estudo non empregou unha condición de resultado neutro e só modelou a actividade relacionada cos resultados en cada proba. A liña de base utilizada foi a perda de resultados, polo que as diferenzas de grupo poderían ser impulsadas por cambios no procesamento relacionado coa perda ou a ganancia. Un patrón algo parecido foi informado no PFC ventrolateral para a retroalimentación nunha tarefa de aprendizaxe inversa en xogadores patolóxicos (de Ruiter et al., 2009).

En estudos máis recentes que provocan a dinámica temporal dentro dun ensaio, xorde un patrón máis complicado. Van Holst et al. (2012b) utilizou un xogo de elección probabilística que varia tanto a magnitude como a probabilidade da recompensa potencial en todos os ensaios e as respostas cerebrais modeladas durante a fase de anticipación (ver Fig. 1). Os xogadores patolóxicos mostraron unha resposta maior ao contraste de magnitude (gañar euros 5 versus euro 1) no estriado dorsal, en comparación cos controis, e o estriado dorsal e OFC seguiron en maior medida o valor esperado relacionado coa ganancia nos xogadores patolóxicos. Non obstante, nun artigo contemporáneo, Balodis et al. (2012a) reportou unha redución no circuíto fronto-estriatal usando o MIDT en xogadores patolóxicos. A súa tarefa permitiu a separación temporal da anticipación e do resultado, e durante a anticipación, os xogadores mostraron unha actividade reducida no estriado ventral e vmPFC en todas as condicións de expectativa (ganancias e perdas). Ao recibir unha ganancia financeira, os xogadores patolóxicos tamén mostraron unha diminuta actividade vmPFC.

As disparidades entre estes dous resultados son inicialmente desconcertantes, pero hai algunhas diferenzas de deseño importantes entre os experimentos que poden proporcionar pistas de relevancia máis ampla para o campo das adiccións. En primeiro lugar, mentres as tarefas empregaban o reforzo monetario, a forma precisa de presentación era moi diferente (Leyton e Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) usou cartas de xogo realistas e imaxes de diñeiro real (ver Fig. 1), mentres que Balodis et al. (2012a) non supuxo un escenario de xogo realista e indicou a cantidade a ser gañada ou perdida en formato de texto sinxelo. Un xogador patolóxico pode experimentar a primeira tarefa como evocadora do xogo real, mentres que a segunda tarefa pode non estar estreitamente asociada ao comportamento adictivo a pesar da dispoñibilidade de reforzo monetario. Leyton e Vezina (2012) suxiren que os procesos de importancia de incentivos poden ser específicos de só un estreito conxunto de estímulos que están íntimamente relacionados coa dependencia. Hai tamén outras diferenzas entre as dúas tarefas, ademais das indicacións, incluíndo os tempos de proba e a análise. Van Holst et al. (2012b) usou un contraste de anticipación de gran recompensa contra a anticipación de pequena recompensa, mentres Balodis et al. (2012a) utilizou un contraste categórico cun período de anticipación neutro como base. É evidente que as diferenzas de grupo no procesamento dos cambios de magnitude durante a anticipación son distintas das diferenzas de grupo no procesamento da anticipación dun resultado gratificante vs neutro.

Ademais, as diferenzas de grupo descritas por van Holst et al. (2012b) Balodis et al. (2012a) os estudos fan referencia a sectores distintos do estriado. O mellorado dorsal actividade estriatal no estudo van Holst (2012b) podería interpretarse como evidencia de que os xogadores inclináronse a formar asociacións de acción-resultado durante o xogo, mentres que a hipo-resposta na ventral estriado no Balodis et al .'s (2012a) O estudo podería indicar a inflexibilidade para actualizar os valores de recompensa (para ver a discusión Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Polo tanto, o papel das subdivisións estrías separadas pode ser crítico na interpretación destes resultados.

Outros estudos de neuroimagen suxiren que as diferenzas de grupo entre os xogadores e os controles patolóxicos poden depender de condicións específicas da tarefa. Un estudo de fMRI sobre blackjack indicou unha actividade de xiro frontal inferior e unha actividade do tálamo nos xogadores problemáticos só durante as probas de alto risco; non se observaron diferenzas de grupo durante as probas de baixo risco (Miedl et al., 2010). Estes resultados corroboráronse con EEG, onde os xogadores problemáticos mostraron unha amplitude positiva sobre o córtex frontal en ensaios recompensados ​​de alto risco, mentres que non se observaron diferenzas de grupo en probas de baixo risco (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Estes resultados están en liña coa suxestión de Leyton e Vezina (2012), que os procesos de importancia dos xogadores poden chegar a ser moi específicos para un conxunto estreito de oportunidades de alto risco.

A relevancia específica do reforzo monetario no xogo patolóxico tamén permite unha comparación directa da recompensa 'adictiva' contra recompensas naturais, como alimentos ou estímulos sexuais. Isto formou a razón detrás dun terceiro experimento recente en xogos patolóxicos, comparando a resposta neural coas recompensas financeiras e as recompensas visuales eróticas, utilizando unha tarefa de atraso de incentivos (Sescousse et al., 2010). Durante a anticipación, os xogadores patolóxicos mostraron unha reducido resposta neural no estriado ventral para obter recompensas eróticas en comparación cos controis, de acordo co estudo en dependencia de cocaína descrito anteriormente (Asensio et al., 2010). Durante a anticipación, non houbo diferenza na resposta ás recompensas financeiras. Non obstante, durante a fase de resultados, a resposta neural aos resultados financeiros foi aumento da nos xogadores patolóxicos en comparación cos controis no córtex orbitofrontal. Este patrón de resultados non está ben acomodado por ningunha das hipóteses de adicción descritas anteriormente, se se toman por conta propia. Máis ben, os datos soportan un modelo de dous procesos, xa sexa onde a hiperreactividade das recompensas adictivas conduce a unha atenuación da resposta ás recompensas naturais (Leyton, 2007) ou cando a deficiencia de recompensa inicial complétase cun proceso de incremento de incentivos para sinais relacionados coa adicción (Blum et al., 2012). Nótese que calquera dos mecanismos asume un proceso de sensibilización de incentivos impulsado só por comportamento, sen ningunha entrada de dopamina exóxena. Un seguinte paso lóxico para separar estas posibilidades sería identificar un grupo de risco para o xogo patolóxico, como parentes de primeiro grao, para illar completamente os marcadores de vulnerabilidade.

O último estudo recente nos xogadores patolóxicos adoptou un enfoque computacional para considerar as representacións neurais da recompensa en función dos cambios no atraso á recompensa (desconto temporal) e da incerteza da recompensa (desconto de probabilidade) (Miedl et al., 2012). Os fenómenos de comportamento subxacentes están ben establecidos: no xogo de problemas e na adicción ás drogas, hai un desconto aumentado das recompensas atrasadas (é dicir, unha preferencia pola recompensa inmediata) e un desconto reducido de recompensas incertas (é dicir, menos aversión ao risco) (Madden et al., 2009). O Miedl et al. (2012) o experimento titulou o valor subxectivo para ambas opcións retrasadas e probabilísticas para cada individuo, e estes valores correlacionáronse de xeito fiable coa actividade cerebral no estriado ventral. Os xogadores patolóxicos mostraron maiores valoracións en estratos ventral na tarefa de desconto temporal, pero representacións de valor reducido durante a tarefa de desconto de probabilidade, en comparación cos controis. Estes resultados implican unha distorsión das funcións de valor relacionadas coa recompensa do tempo e da incerteza nos xogadores problemáticos, e estas tarefas baseadas na elección converxen na mesma fisiopatoloxía básica tal como revelan as tarefas de motivación no traballo anterior.

6. Conclusión

A partir da imaxe complexa que se describiu anteriormente, é importante recoñecer a localización robusta das diferenzas de grupo en adicción ao circuíto relacionado coa recompensa que comprende principalmente o estriado ventral e o PFC medial. É a dirección inconsistente dos efectos dentro deste circuíto que constitúe o tema de debate, representando un obstáculo importante no uso de datos de fMRI para xulgar entre as teorías psicolóxicas da adicción. Unha vista pode ser que os datos dispoñibles resalten claramente un discapacidade neste sistema e que a dirección exacta pode ser relativamente pouco importante. Non obstante, a nosa opinión de estudar este corpus de investigacións é que as decisións metodolóxicas relativamente sutís ao nivel do deseño de tarefas, a estrutura de proba e a análise poden ter un impacto crítico nas diferenzas de grupo observadas. Aínda que estes principios son ben recoñecidos nos libros de imaxe, animaríamos aos investigadores a ter coñecemento da idea de que estas decisións poden conducir ás diferenzas de grupo en direccións completamente opostas e considerar estas influencias metodolóxicas antes de defender o apoio dunha teoría subxacente. Probablemente sexan importantes algúns factores a este respecto: inclusión de resultados positivos, negativos e neutros na mesma tarefa, ou comparación de condicións positivas e neutras. Sábese que as sinais ou resultados neutros (que constitúen a condición base máis normal) son procesados ​​de xeito diferente nestes dous contextos (por exemplo, Nieuwenhuis et al., 2005); 2) os tempos de proba en relación coa segregación temporal da elección / resposta, a anticipación e o procesamento relacionado cos resultados. Aínda que é tentador priorizar lonxitudes de tarefas máis curtas, e os primeiros traballos nesta área moitas veces entraron en colapso nalgunhas fases, o que probablemente dificultará a consistencia; e 3) a natureza dos signos apetitosos; e mesmo dentro de tarefas que usan o mesmo tipo de sinal aparente (por exemplo, os resultados monetarios), pode haber unha influencia significativa da representación gráfica, como imaxes de moedas ou comentarios de texto dos resultados monetarios (ver Fig. 1), que pode ser suficiente para impulsar o procesamento relacionado coa adicción.

Tendo en conta estes problemas de deseño, a investigación en neuroimagen funcional en curso sobre a dependencia de drogas beneficiaríase dunha gama máis ampla de deseños de estudo. Para diferenciar mellor os modelos psicolóxicos dominantes, tres tipos de deseño son particularmente poderosos. É moi probable que os sinais relacionados co fármaco sexan procesados ​​de xeito diferente a outros signos apetitosos que non sexan adictos a persoas adictas, aínda que moi poucos estudos compararon directamente estas clases de sinal no mesmo deseño. Sescousse et al., 2010 para unha excepción). Dadas as complexidades co uso do diñeiro como reforzo fungible na adicción ás drogas, un achegamento fecundo é medir as respostas neurais ás recompensas primarias como a erotica ou os gustos agradables (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). En segundo lugar, é difícil separar as teorías psicolóxicas dominantes en estudos en grupos adictos ás drogas, onde os factores de vulnerabilidade premórbidos (como a hiposensibilidade de recompensa) poden ter sido alterados polos procesos de transición en adicción, incluíndo os cambios neurotóxicos e neuroadaptativos inducidos por crónica consumo de drogas. A investigación en grupos de alto risco en virtude de antecedentes familiares, xenotipo ou disposicións de personalidade como a impulsividade da característica, é necesaria para illar os marcadores de vulnerabilidade en si, e a investigación sobre o xogo patolóxico tamén pode ser útil a este respecto. En terceiro lugar, coa énfase histórica no traballo centrado na dopamina no sistema apetitivo, o traballo de neuroimagen ten moito menos que buscar cuantificar o procesamento aversivo en dependencia. Non obstante, unha serie de estudos psicofisiolóxicos describiron unha resposta atenuada a consecuencias aversivas en adiccións, incluíndo déficits no condicionamento do medo Pavloviano (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002), ea negativa relacionada co erro (Franken et al., 2007). Aínda que o traballo preliminar de fMRI corroborou unha atenuación da actividade relacionada coa perda no estriado, o cingulado anterior e a insula na adicción ás drogas (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), estes estudos aínda teñen que considerar cuestións como o tipo de reforzo e o estadio do procesamento (por exemplo, anticipación versus resultado) que se suscitan nos estudos moito máis numerosos do procesamento apetito.

Finalmente, destacaríamos as ideas que se ofrecen pola investigación sobre individuos con xogo patolóxico no marco das adiccións. Os estudos de xogadores patolóxicos poden revelar as bases neurais da adicción nunha enfermidade que non é confundida polos pronunciados efectos neurotóxicos que resultan do abuso de substancias; de feito os últimos experimentos VBM en xogadores patolóxicos non detectaron diferenzas estruturais significativas (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). Ademais, destacamos algunhas das complexidades do uso do diñeiro como reforzo en estudos de drogodependencia; é dicir, que é un complexo reforzador aprendido que é intercambiable (polo menos en principio) para a droga de abuso. Dada a utilidade práctica de empregar o reforzo monetario nas tarefas de neuroimagen, o xogo patolóxico representa unha condición onde hai converxencia directa do reforzo de tarefas e un sinal adictivo: para o diñeiro dos xogadores patolóxicos is unha clave relacionada coa adicción. A literatura de fMRI sobre xogos de azar patolóxicos madurou nos últimos dous anos, e aínda que é probable que os traballos futuros elaboren importantes predictores clínicos como a lonxitude da abstinencia e o estado de busca do tratamento, que ata o momento recibiron pouca consideración, xa se fixeron progresos significativos . É importante destacar que a abstinencia non é necesaria para a investigación do xogo patolóxico, debido á falta de efectos de intoxicación. Polo tanto, isto podería permitir aos investigadores a posibilidade de investigar todas as etapas do ciclo de dependencia. Como o xogo patolóxico é clasificado de novo coas adiccións ás substancias no próximo DSM5, anticipamos outras liñas de converxencia do xogo patolóxico á adicción ás drogas e viceversa.

Notas ao pé

References