Comportamento de xogo de risco e xogo patolóxico na enfermidade de Huntington (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Holanda
• ²Departamento de Fisioloxía Animal dos Organismos, Facultade de Ciencias, Universidade de Radboud Nijmegen, Nimega

A enfermidade de Huntington (HD) é un trastorno neurodexenerativo xenético, que afecta específicamente ás neuronas estriais da vía indirecta, o que resulta nun descenso progresivo na coordinación muscular e na perda de control emocional e cognitivo. Curiosamente, a predisposición ao xogo patolóxico e outras adicciones implica disturbios nos mesmos circuítos corticoestriados que se ven afectados na HD, e presentan síntomas similares relacionados co desinhibición, incluíndo a sensibilidad cambiada aos castigos e recompensas, a impulsividade e a incapacidade de considerar vantaxes a longo prazo sobre recompensas a curto prazo. Tanto os pacientes con HD como os xogadores patolóxicos tamén mostran déficits de rendemento semellantes en tarefas de toma de decisións arriscadas, como a IGT. Estas semellanzas suxiren que os pacientes con HD son un grupo de risco probable para problemas de xogo. Con todo, estes problemas só foron observados incidentalmente en pacientes con HD. Nesta revisión, pretendemos caracterizar o risco de xogo patolóxico en HD, así como os mecanismos neurobiolóxicos subxacentes. Especialmente co aumento actual das oportunidades de xogo en Internet de fácil acceso, é importante comprender estes riscos e proporcionar apoio adecuado aos pacientes. Con base en descubrimentos neuropatolóxicos e de comportamento, propoñemos que os pacientes con HD poden non ter unha tendencia maior a buscar riscos e comezar o xogo, pero teñen unha maior posibilidade de desenvolver unha adicción cando participan en actividades de xogo. Polo tanto, os desenvolvementos actuais e futuros das posibilidades de xogo en Internet e as adicciones relacionadas deben considerarse con coidado, especialmente para grupos vulnerables como os pacientes con HD.

introdución

A enfermidade de Huntington (HD) é un trastorno neurodegenerativo xenético, herdado de forma autosómica dominante. A enfermidade caracterízase por síntomas progresivos do motor, cognitivos e de comportamento, que normalmente aparecen entre os anos 30 e 50 e levan a morte prematura en 10-20 anos despois do inicio da enfermidade. A HD é causada por unha mutación no xene Huntingtin (HTT), que leva á agregación de proteínas, á desregulación de varios procesos celulares e, eventualmente, á morte celular. A dexeneración neuronal ocorre inicialmente de xeito selectivo no estriado (núcleo caudado e putamen), onde afecta a rutas corticoestriais que serven para controlar as funcións motoras e cognitivas (Reiner et al., 2011; Vonsattel et al., 2011). A nivel de motor, este proceso dexenerativo exprésase como movementos desorganizados (corea), mentres que a nivel cognitivo / comportamental os pacientes presentan unha "síndrome da disfunción executiva", que inclúe entre outros a impulsividade, a mala avaliación do risco e a imposibilidade de frear un curso pobre de acción (Hamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). Síntomas de comportamento e cognitivos semellantes aparecen no comportamento adictivo relacionado con substancias ou actividades (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono et al., 2008). Polo tanto, pode esperarse que os pacientes con HD estean en risco de desenvolver adiccións. Os paradigmas de toma de decisións en ambientes de laboratorio teñen en realidade suxerido déficits na toma de decisións de risco en pacientes con HD avanzados (por exemplo, Stout et al., 2001), e observouse paternalmente o xogo patológico neste grupo de pacientes (De Marchi et al., 1998). Non obstante, estes descubrimentos son raros, e sorprendentemente poucos estudos examinaron directamente os síntomas e as consecuencias de, por exemplo, a desinhibición do comportamento en HD.

Nesta revisión argumentaremos que os pacientes con HD poden ser un grupo de risco para desenvolver xogos de azar problemáticos. En primeiro lugar, o xogo problemático caracterízase pola incapacidade dos suxeitos para deixar de xogar con problemas financeiros, persoais ou profesionais. Baseado en trastornos neurobiolóxicos e síntomas de comportamento, a capacidade de deter o comportamento do xogo parece estar diminuída ou ausente nos pacientes con HD. En segundo lugar, debido ás actitudes máis liberais cara ao xogo e as posibilidades crecentes de xogos de azar legais e ilegais en Internet (ver, por exemplo, Griffiths, 2003), podemos esperar que a aparición de problemas de xogo aumente nos próximos anos. O aumento da accesibilidade pode supoñer un risco específico para os grupos vulnerables, como os pacientes con HD, que xa non foron expostos a tales riscos.

En xeral, o cambio de condicións externas e os métodos de tratamento poden ter efectos imprevistos e indesexables no comportamento do paciente, especialmente en enfermidades neurolóxicas complexas. Tales efectos son facilmente perdidos cando os síntomas comportamentais non son regularmente reevaluados. Isto pode ilustrarse mellor no caso da enfermidade de Parkinson, onde a introdución do tratamento farmacolóxico con agonistas de dopamina provocou trastornos do control de impulsos como o xogo compulsivo, as compras, a alimentación e a hipersexualidade, causadas pola sobreestimulación do sistema dopaminérgico mesolímbico (Dodd et al., 2005; Witjas et al., 2012; Weintraub et al., 2013). Non obstante, estes efectos secundarios non foron recoñecidos ata anos despois da introdución de terapias agonistas de dopamina en combinación con cambios sociais relacionados coa (dispoñibilidade de) compras, consumo de alimentos, sexualidade, Internet e xogos de azar. Este exemplo ilustra que a reevaluación dos factores de risco é importante para poder proporcionar un tratamento e orientación eficaces aos pacientes fronte a un ambiente en cambio.

Aquí exploraremos o perfil da enfermidade da HD en relación coa adicción, os problemas de xogo e os déficits de decisión. Na sección HD: Neuropatoloxía, síntomas e progresión, a progresión dos síntomas de HD será discutida en relación con perturbacións nos circuítos corticoestriados implicados na aprendizaxe de tarefas, sensibilidade ao castigo e control cognitivo / impulsivo. Na sección Toma de riscos e comportamento do xogo patológico en HD, o perfil neurobiolóxico dos pacientes con HD será discutido no contexto das probas de toma de decisións e de toma de decisións ben establecidas, como a tarefa de xogo de Iowa (IGT) e a tarefa de xogo de Cambridge (CGT). Na sección Conversa, discutiremos como unha caracterización dos riscos do xogo pode levar a recomendacións para pacientes HD e os seus coidadores sobre como tratar con este problema e que situacións se poden evitar. Tamén pretendemos identificar preguntas sen resposta, que poden servir de punto de partida para futuras investigacións sobre a aparición e os riscos de problemas de xogo en pacientes con HD.

HD: Neuropatoloxía, síntomas e progresión

Mecanismos de enfermidades neurobiolóxicas

A HD é causada por unha CAG inestable (trinucleótido; citosina-adenina-guanina) que se repite na rexión codificante do xene HTT, o que leva á produción de proteína de Hunttin mutante (Htt) cun estiramento de polyglutamine (polyQ) expandido (MacDonald et al., 1993). O número de repeticións de trinucleótidos está inversamente correlacionado coa idade de aparición da enfermidade (Snell et al., 1993; Stine et al., 1993). A maioría dos pacientes con HD teñen repeticións 40-55 que causan un trastorno de inicio adulto típico, mentres que as expansións de repeticións máis que 70 levan ao trastorno de inicio xuvenil. As persoas con menos das repeticións de 35 CAG no xene HTT non desenvolverán HD. Aínda que os mecanismos exactos da patogênese da HD permanecen descoñecidos e non se poden discutir aquí en detalle, implica a formación de agregados de proteínas por Htt poli expandido, así como a interacción do Htt mutante con numerosas proteínas que están implicadas no metabolismo enerxético, proteínas e vesículas. transporte e regulación da transcrición de xenes (Li e Li, 2004; Jones e Hughes, 2011). A desregulación resultante destes procesos celulares conduce finalmente a dexeneración neuronal a través de mecanismos que implican excitotoxicidade e apoptose.

A dexeneración neuronal está restrinxida inicialmente aos ganglios basais, onde as neuronas espiñas medias no estriado (núcleo caudado e putamen) están especialmente afectadas (Vonsattel e DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004). O estriado recibe a súa entrada principal excitatoria (glutamatérgica) a partir de áreas corticales, mentres que recibe a súa entrada dopaminérxica da sustancia negra. O estriado ten dúas principais saídas inhibidoras (GABA-ergicas): unha vía directa e unha vía indirecta (figura) 1A). As neuronas estriaticas do camiño directo proxéctanse ao globo pallido interno (GPi), que á súa vez ten proxeccións inhibidoras ao tálamo. O tálamo dá lugar á entrada excitatoria principal no córtex. Así, en efecto, a activación da vía estriada directa inhibe a actividade GPi, que á súa vez desinhibe a actividade thalamocortical, facilitando así o movemento e as funcións cognitivas. A vía estriatal indirecta, por outra banda, proxéctase ao GP externo (GPe), que á súa vez envía proxeccións inhibidoras ao núcleo subtalámico (STN). O STN envía proxeccións excitatorias ao GPi. En consecuencia, a activación da vía estriatal indirecta desinhibe así o STN, permitíndolle activar o GPi, que á súa vez inhibe a actividade thalamocortical, suprimindo o movemento e as funcións cognitivas. O comportamento adaptativo resulta dun equilibrio (delicado) de actividade na vía directa e indirecta. A patoloxía na vía indirecta é clave para a HD e interrompe o equilibrio no control estriatal, o que resulta nunha perda de control inhibitorio sobre o funcionamento eo comportamento do motor (figura) 1B; Albin et al., 1989; Alexander e Crutcher, 1990).

 

Figura 1. (A) Esquema simplificado da organización de redes de ganglios cortico-basais (zonas corticales, estriaxias, palíticas e talámicas) que mostran as vías directas e indirectas no cerebro normal. (B) A dexeneración específica da vía indirecta (X) na HD leva a unha diminución do control inhibitorio sobre as funcións corticales. GPe: globus pallidus externo; GPi: globus pallidus interno; STN: núcleo subtalámico. vermello: rutas inhibitorias (GABA), azul: rutas excitatorias (glutamato).

Os circuítos cortico-basais dos ganglios, que engloban as conexións entre áreas corticales, áreas estriais, áreas palidáveis ​​e áreas talámicas, organízanse de forma paralela subordinando diferentes funcións na organización do comportamento. Como existen moitos comentarios excelentes sobre a anatomía e a función destes circuítos (por exemplo, Alexander et al., 1986, 1990; Alexander e Crutcher, 1990; Yin e Knowlton, 2006; Verny et al., 2007; Yin et al., 2008; Haber e Knutson, 2010; Sesack e Grace, 2010), só destacamos algúns problemas que aquí conducen á nosa revisión. En primeiro lugar, existe unha organización topográfica dorsal a ventral en áreas corticales e estriadas. Deste xeito, as áreas prefrontais dorsais están asociadas con áreas estriais dorsais mentres que as áreas prefrontais máis ventrales están asociadas a máis áreas estriatales ventrales (incluíndo o núcleo accumbens). En segundo lugar, poden describirse en xeral tres circuítos funcionalmente diferentes. O circuíto sensorimotor abarca o estriado sensorimotor (putamen) e as corticias sensorimotoras asociadas coa execución do comportamento do motor. O circuíto de control asociativo / cognitivo implica o córtex prefrontal dorsolateral, o córtex cingulado anterior e o estriado asociativo (núcleo caudado). Este circuíto é especialmente relevante para o funcionamento executivo, é dicir, está implicado no control cognitivo, na planificación e na memoria de traballo. Ademais, está implicado na promoción dun comportamento adaptativo a longo prazo reforzando ou detendo (castigando) o comportamento instrumental, é dicir, secuencias de actos de comportamento, aprendidos en interacción co ambiente (Kravitz et al., 2012; Paton e Louie, 2012). O circuíto límbico inclúe o córtex orbitofrontal, o córtex prefrontal ventromedial, a amígdala e o estriado límbico (núcleo accumbens). Este circuíto é especialmente relevante para avaliar o valor afectivo dos estímulos, sinalando a recompensa ou castigo esperada dun próximo estímulo, elección ou evento, control emocional e aprendizaxe adaptativo (emocional) (O'Doherty et al., 2001; Rushworth et al., 2007; van den Bos et al., 2013b, 2014).

A patoloxía en HD é observada tanto no núcleo putamen como no caudado (Vonsattel e DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel et al., 2011; Hadzi et al., 2012). Ademais, en ambas as estruturas a atrofia segue un patrón característico, comezando nas rexións dorsal e caudal e movéndose cara ás rexións ventral e rostral a medida que avanza a enfermidade (Vonsattel e DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008). Non obstante tamén se observou atrofia precoz no núcleo accumbens e globus pallidus nalgúns estudos (van den Bogaard et al., 2011; Sánchez-Castañeda et al., 2013). Aínda que as perturbacións no circuíto sensorimotor (putamen) poden estar relacionadas cos síntomas motores, as perturbacións no circuíto de control asociativo / cognitivo (núcleo caudado) poden estar relacionadas coa disfunción executiva e causar déficits, por exemplo, na memoria de traballo nos primeiros pacientes con HD (Lawrence et al., 1996; Bonelli e Cummings, 2007; Wolf et al., 2007). Os disturbios no circuíto límbico, como a atrofia precoz no núcleo accumbens, poden estar relacionados coa apatía e a depresión (Bonelli e Cummings, 2007; Unschuld et al., 2012). A atrofia progresiva no estriado pode levar a unha disfunción sucesiva de circuítos corticoestriados. Por exemplo, o núcleo caudado ventral tamén forma parte do circuíto orbitofrontal, que se ve afectado a medida que avanza a enfermidade. A disfunción deste circuíto está relacionada coa desinhibición do comportamento (Bonelli e Cummings, 2007). Finalmente, a dexeneración pode estenderse a outras áreas do cerebro, incluídas outras partes dos ganglios basais (áreas pallides e tálamo), hipocampo, amígdala e áreas corticais nas últimas etapas da enfermidade.

En resumo, a HD caracterízase por unha dexeneración específica de neuronas estriaxias pertencentes á vía indirecta. A medida que a enfermidade progresa, a atrofia do estriado espállase ao longo dun gradiente caudal-rostral e dorsal-ventral provocando unha perturbación secuencial dos circuítos corticoestriados. A perda de control inhibitorio resultante nestes circuítos está directamente relacionada coa progresión dos síntomas motores, cognitivos e de comportamento en HD, como se comenta a continuación.

Síntomas da HD

A HD caracterízase por unha variedade de síntomas motores, cognitivos e comportamentais progresivos. Os primeiros síntomas xeralmente xorden a mediados de idade, cunha idade media de aparición de 40, aínda que unha pequena porcentaxe de pacientes sofre de HD xuvenil, que comeza antes da idade de 20. Como os síntomas e a progresión da HD de inicio xuvenil son algo distintos do trastorno de inicio do adulto, centraremosnos neste último grupo de pacientes nesta revisión. Un dos primeiros síntomas que se manifesta na HD é a corea (trastorno do movemento involuntario), e un diagnóstico clínico normalmente faise despois do inicio do anormalidade do movemento.Shannon, 2011). Algúns estudos, con todo, reportan sutís cambios cognitivos e emocionais antes do inicio dos síntomas motores, ea orde exacta de aparición e progresión dos síntomas de HD segue a ser un tema de debate. Non obstante, hai varias revisións completas sobre as manifestacións clínicas da HD.Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Síntomas motores

Os síntomas motores comezan a facerse evidentes nas primeiras fases da HD, e adoitan ser os primeiros síntomas que se poden observar nas configuracións de laboratorio e nos parentes de primeiro grao dos pacientes con HD.de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 1999, 2001). As perturbacións do motor parecen comezar como unha disfunción no control da retroalimentación dos erros.Smith et al., 2000), consistente co papel do circuíto motor cortico-estriatal na aprendizaxe e control sensorimotor.Graybiel et al., 1994). Os primeiros signos de alteracións motrices son a miúdo sutís movementos involuntarios (corea), por exemplo músculos faciais, dedos e pés ("sacudidas"), hiperreflexia e movementos voluntarios esaxerados (Young et al., 1986; Shannon, 2011), que conducen a unha aparición xeral de inquietude e torpeza nos primeiros pacientes con HD. Estes movementos anormais son sutís e, a miúdo, pasan desapercibidos ao principio, pero gradualmente empeoran e esténdense ao longo dos tempos. Outros síntomas motores tempranos inclúen movementos oculares sacádicos lentos ou retardados.Peltsch et al., 2008) e disartria (Ramig, 1986; Young et al., 1986). A disartria, un trastorno motor do fala, provoca dificultades coa articulación e os desórdenes das palabras, o que fai que o discurso sexa máis difícil de entender progresivamente. A disfaxia (dificultades para deglutir) obsérvase na maioría dos pacientes con inicio nos estadios da mediados da enfermidade, e gradualmente empeora ata que os pacientes xa non poden comer sen asistencia e que a miúdo requiren un tubo de alimentación na etapa tardía.Heemskerk e Roos, 2011). Outros síntomas motrices non coreáticos que normalmente aparecen na enfermidade intermedia inclúen trastorno de marcha complexa, inestabilidade postural e distonia (contraccións musculares involuntarias que causan movementos repetitivos lentos e posturas anormais), que adoitan acompañarse de frecuentes caídas (Koller e Trimble, 1985; Tian et al., 1992; Louis et al., 1999; Grimbergen et al., 2008). Ás veces obsérvanse a rixidez e bradicinesia (lentitude do movemento e reflexo), pero son restrinxidas principalmente a casos de HD de xuvenilBittenbender e Quadfasel, 1962; Hansotia et al., 1968). Estes síntomas motores son consistentes coa disfunción dos circuítos corticoestriados sensorimotores (e control asociativo / cognitivo) que normalmente son afectados en HD.

Síntomas de comportamento e psiquiatría

Os trastornos do comportamento na HD poden ser complexos e difíciles de clasificar, ea súa aparición e inicio é altamente variable entre os individuos. Ademais, ás veces pode ser difícil distinguir trastornos de comportamento da afección normal a unha enfermidade angustiosaCaine e Shoulson, 1983). O número de estudos que caracterizaron síntomas de comportamento en HD é limitado e, como resultado, hai unha idea relativamente escasa da súa prevalencia na enfermidade (van Duijn et al., 2007). Os síntomas comportamentais e emocionais máis frecuentes e consistentes reportados na HD son a irritabilidade, a apatía e a depresión, que ocorren cunha prevalencia de aproximadamente 50%.Caine e Shoulson, 1983; Folstein e Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van Duijn et al., 2007, 2014; Tabrizi et al., 2009). Ás veces obsérvanse tanto a irritabilidade como a apatía en pacientes con HD antes do manifesto (Tabrizi et al., 2009; van Duijn et al., 2014), e tamén se informou de depresión nos primeiros estadios clínicos (Shiwach, 1994; Julien et al., 2007; Epping et al., 2013). Estes síntomas afectivos están entre os primeiros síntomas non motores que deben ser notados polos parentes de primeiro grao (Kirkwood et al., 2001). Os síntomas típicos relacionados coa apatía, que se fan cada vez peores durante o transcurso da enfermidade, inclúen a falta de enerxía, motivación e iniciativa, diminución da perseveranza e calidade do traballo, deterioro do xuízo, escaso coidado persoal e atenuación emocional.Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001). Os síntomas depresivos estiveron relacionados cun aumento da actividade no córtex prefrontal ventromedial (Unschuld et al., 2012). A irritabilidade está asociada coa disfunción do circuíto orbitofrontal, o que leva a diminución do control das respostas emocionais na amígdala (Klöppel et al., 2010).

Outros síntomas e trastornos psiquiátricos menos frecuentemente observados en HD son a ansiedade, o trastorno obsesivo-compulsivo, a mania, síntomas psicóticos parecidos á esquizofrenia, como paranoia, alucinacións e delirios.Caine e Shoulson, 1983; Folstein e Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van Duijn et al., 2007). Estes síntomas normalmente non ocorren ata os estadios mediados ou tardíos da enfermidade, aínda que se informou incidentalmente de pacientes preclínicos en HD (Duff et al., 2007). O trastorno obsesivo-compulsivo asociouse con danos á cortiza orbitofrontal e á cortiza cingulada anterior, mentres que a esquizofrenia, un trastorno que implica déficits na organización, planificación e atención, está relacionado coa disfunción dorsolateral do córtex prefrontal (Tekin e Cummings, 2002).

Suxírese que a maioría dos síntomas psiquiátricos na HD forman parte dun amplo e mal definido "síndrome do lóbulo frontal" ou "síndrome da disfunción executiva", que inclúe síntomas como apatía, irritabilidade, desinhibición, impulsividade, obsesividade e perseveranza (Lyketsos et al., 2004; Rosenblatt, 2007), que se observan normalmente en pacientes con HD (Hamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). En conxunto, a literatura indica que a aparición e progresión dos síntomas de comportamento en HD é heterogénea, con trastornos afectivos que se producen con máis frecuencia e con inicio precoz, mentres que a ansiedade, o trastorno obsesivo-compulsivo e os síntomas psicóticos son menos comúns e aparecen máis tarde na enfermidade. . Estes síntomas psiquiátricos están asociados a unha disfunción dos circuítos corticoestriados do control límbico e asociativo / cognitivo que son afectados comúnmente en HD.

Síntomas cognitivos

O declive cognitivo é outro aspecto importante da patoloxía HD. Moitos estudos centráronse específicamente na aparición de síntomas cognitivos en estadios preclínicos e precoces da HD, coa esperanza de descubrir primeiros biomarcadores clínicos da enfermidade (en Papp et al., 2011; Dumas et al., 2013). En xeral, os resultados suxiren que se poden observar cambios subxectivos cognitivos ata 5-10 anos antes do inicio dos síntomas motores con métodos suficientemente sensibles. Un estudo atopou que, nas fases preclínicas e precoces da HD, aproximadamente o 40% dos pacientes xa cumprían os criterios para un deterioro cognitivo leve (un trastorno asociado a unha perda limitada de memoria, sen cumprir os criterios para o diagnóstico da demencia; Duff et al., 2010a). Non obstante, non todos os estudos apoian estes resultados (Blackmore et al., 1995; Giordani et al., 1995; de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 2001). En xeral, a literatura concorda que o procesamento da información e a velocidade psicomotora están especialmente afectadas nesta fase inicial (Rothlind et al., 1993; Kirkwood et al., 1999; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008). Outros deterioros cognitivos tempranos comúnmente observados inclúen problemas de atención, (traballo) e rendemento visuospacial (memoria).Jason et al., 1988; Rothlind et al., 1993; Foroud et al., 1995; Lawrence et al., 1996; Hahn-Barma et al., 1998; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008; Tabrizi et al., 2009; Papp et al., 2011; Stout et al., 2011). Observouse a inflexibilidade cognitiva en pacientes con enfermidade precozJason et al., 1988), en que etapa os cambios extra-dimensionais están afectados específicamente, mentres que a aprendizaxe de reversión aínda está intacta (Lawrence et al., 1996). Deste xeito, os pacientes aínda poden reevaluar o valor do estímulo e aprender novas continxencias de estímulo-recompensa dentro da mesma dimensión (por exemplo, a forma ou a cor), pero teñen problemas para cambiar a súa atención a unha dimensión diferente (por exemplo, da cor á forma) segundo o requirido por a nova regra de tarefas para obter recompensa. Nas etapas posteriores da enfermidade, a inflexibilidade cognitiva e a perseveranza tamén causan problemas de aprendizaxe inversa en pacientes con HDJosiassen et al., 1983; Lange et al., 1995). Esta progresión dos síntomas é consistente coa disfunción específica do circuíto prefrontal dorsolateral no inicio da enfermidade, xa que o cambio de conxunto extra-dimensional está mediado pola cortiza prefrontal dorsolateral, mentres que a aprendizaxe inversa está mediada polo córtex orbitofrontal (Dias et al., 1996; McAlonan e Brown, 2003). Outras deficiencias tempranas inclúen o comportamento desorganizado, a planificación prexudicada, o mal xuízo e un control comportamental e emocional reducido.Watkins et al., 2000; Paradiso et al., 2008; Duff et al., 2010b). A desinhibición foi observada nos primeiros pacientes con HD, cuxo rendemento está afectado por tarefas que requiren inhibición de respostas potentes pero inadecuadas (Holl et al., 2013). Finalmente, varios estudos atoparon que os pacientes con HD con preclínica están afectados polo recoñecemento de emocións negativas como a rabia, o desgusto, o medo e a tristeza. O recoñecemento emocional diminúe progresivamente e pode estenderse a problemas con emocións neutras nos primeiros estadios clínicos da enfermidade (Johnson et al., 2007; Tabrizi et al., 2009; Labuschagne et al., 2013). Este fenotipo está relacionado coa disfunción do córtex orbitofrontal, que está implicado no procesamento de información emocional e de recompensa.Henley et al., 2008; Ille et al., 2011).

Os estudos con modelos animais de HD mostran deficiencias cognitivas similares ás observadas en pacientes humanos. Aínda que non todos os estudos atopan déficits cognitivos robustos (Fielding et al., 2012), os resultados nos modelos de ratos e ratos de HD inclúen ansiedade, maior capacidade de resposta a estímulos emocionais negativos e alteracións na aprendizaxe inversa e no cambio de estratexia (Faure et al., 2011; Abada et al., 2013). Un estudo atopou déficits tempranos específicos na aprendizaxe inversa antes do inicio dos síntomas motores nun modelo de rato de HD (Fink et al., 2012). Curiosamente, os animais HD parecen ter unha maior capacidade de resposta ante estímulos emocionais negativos, mentres que os pacientes humanos mostran un recoñecemento diminuído das emocións negativas. Na actualidade non está claro se isto reflicte diferenzas na tarefa administrada (recoñecendo as emocións contra respostas de comportamento a estímulos ameazantes), diferenzas relacionadas coas especies no resultado da patoloxía ou unha diferenza fundamental entre o modelo de rata e a condición humana. En xeral, os estudos realizados tanto en pacientes humanos como en modelos animais de HD demostran que xa se pode deteriorar unha ampla gama de funcións cognitivas no inicio da HD. Anormalidades tempranas inclúen principalmente déficits de atención, memoria, flexibilidade cognitiva e recoñecemento emocional. Nesta fase inicial, os pacientes a miúdo teñen conciencia do seu propio (descenso) de habilidades cognitivas.Hoth et al., 2007). Ao longo do tempo, os síntomas cognitivos empeoran progresivamente, o que leva a demencia grave subcortical nos últimos estadios da enfermidade. Aínda que a aparición de síntomas é xeralmente consistente co deterioro sucesivo do control asociativo / cognitivo e dos circuítos corticoestriados límbicos, respectivamente, as funcións específicas relacionadas co circuíto límbico tamén poden xa verse afectadas na fase inicial.

Conclusión

Os síntomas motores, comportamentais e cognitivos en HD estudáronse extensivamente no pasado e seguen sendo un tema de interese debido á gran variedade e variabilidade na aparición e inicio destes síntomas en pacientes. En xeral, os síntomas de comportamento e cognitivos están relacionados con tres categorías de comportamento frontal: apatía, disfunción executiva e desinhibición. A combinación destes síntomas ás veces denomínase "síndrome de disfunción executiva". Todos estes síntomas están relacionados con déficits nos circuítos corticoestriados que inclúen o córtex orbitofrontal, o córtex prefrontal dorsolateral e o córtex cingulado anterior. Como se discutiu anteriormente, os estudos neuropatolóxicos observaron unha dexeneración gradual do estriado nunha dirección dorsal a ventral en pacientes con HD. Aínda que as observacións comportamentais e cognitivas coinciden en parte cun deterioro progresivo dos circuítos corticoestriados, os resultados sintomáticos parecen ser máis difusos do esperado en base a observacións patolóxicas. A aparición e progresión dos síntomas comportamentais e cognitivos na HD é moi heteroxénea, o que indica que o dano nas rexións estriaxicas pode ser máis variable e xeneralizada nas fases iniciais da HD. Esta visión está soportada por evidencias de varios estudos de imaxe estrutural (Thieben et al., 2002; Rosas et al., 2005; van den Bogaard et al., 2011).

Toma de riscos e comportamento do xogo patológico en HD

Xogo patolóxico

Aínda que moitas persoas son capaces de xogar de forma recreativa, pode converterse nun problema aberto para algúns, xa que desenvolven formas patolóxicas deste comportamento. O xogo patolóxico caracterízase por un desexo excesivo de xogar a pesar das consecuencias financeiras, persoais e profesionais claras. Recientemente foi clasificada como unha adicción no DSM-V, xa que se asemella moito aos trastornos do abuso de sustancias tanto nos criterios diagnósticos como na neuropatoloxía (van Holst et al., 2010; Clark e Goudriaan, 2012). O xogo patolóxico será o primeiro e único "vicio de comportamento" recoñecido dentro da categoría "Adicción e trastornos relacionados. Non obstante, débese notar que existen diferenzas entre a adicción ás sustancias psicoativas e a adicción ao xogo. En primeiro lugar, satisfacer o desexo de sustancias psicoativas consiste en consumir a substancia cuxo efecto se coñece, mentres que satisfacer o desexo de xogar pode ter un resultado incerto como o diñeiro pode ser gañado ou non, a menos que sexa o acto de xogar por si mesmo, por exemplo como unha actividade emocionante. Deste xeito, o xogo patolóxico pode ser máis heteroxéneo neste aspecto e tamén un resultado máis incerto que o abuso de substancias. Nótese que a variabilidade dos resultados, incluídas as vitorias e as perdas, pode ser crucial para o desenvolvemento da adicción ao xogo, xa que presenta un patrón intermitente variable de reforzo, que é a forma máis poderosa de condicionamento instrumental / clásico (Sharpe, 2002; Fiorillo et al., 2003). En segundo lugar, as sustancias psicoativas poden cambiar máis fortemente a actividade no cerebro e no sistema nervioso periférico que o xogo, debido á súa actividade farmacolóxica directa en varios sistemas de neurotransmisores, acelerando así os procesos adictivos, facendo que o abuso de sustancias sexa unha forma máis poderosa de adicción.

Os mecanismos neurobiolóxicos subxacentes do xogo son complexos e implican moitas rexións cerebrais e sistemas neurotransmisores diferentes (revisados ​​en Raylu e Oei, 2002; Goudriaan et al., 2004; Potenza, 2013). A predisposición á dependencia relacionouse cun nivel reducido de receptores D2 de dopamina no estriado, que funcionan nun circuíto de realimentación para inhibir a liberación de dopamina. A hiperactividade resultante das vías dopaminérxicas aumenta a sensibilidade á recompensa, á motivación e ao reforzo positivo do comportamento adictivo (Volkow et al., 2002; Di Chiara e Bassareo, 2007). Os cambios motivacionais específicos que se producen cando se desenvolve o xogo patolóxico inclúe unha maior motivación para xogar (van Holst et al., 2012) e unha maior atención aos estímulos relacionados co xogo (Brevers et al., 2011a,b). Ademais, os xogadores patolóxicos reduciron o control cognitivo sobre o comportamento en xeral, como se mostra pola diminución do rendemento nas tarefas de inhibición da resposta, aumento da impulsividade e preferencia por recompensas inmediatas por atraso en tarefas neurocognitivas (Goudriaan et al., 2004; Brevers et al., 2012a; van den Bos et al., 2013a).

Os xogadores patolóxicos están mal comparados cos controis en tarefas de toma de decisións arriscadas relacionadas coa recompensa formal (por exemplo, Cavedini et al., 2002; Brand et al., 2005; Brevers et al., 2012b; revisión: Brevers et al., 2013). Este mal rendemento é independente de se as tarefas conteñen regras explícitas e estables para vitorias e perdas, como a tarefa do xogo de dadosBrand et al., 2005) ou se os suxeitos teñen que aprender por probas e erros que as opcións son vantaxosas a longo prazo, como o IGT (Cavedini et al., 2002; Brevers et al., 2012b; vexa a sección Toma de decisións de risco por parte de pacientes de alta definición en tarefas de laboratorio para máis detalles desta tarefa). Non obstante, a severidade do xogo foi bastante correlacionada co rendemento nas tarefas de toma de decisións nas que a probabilidade de resultado é descoñecida (IGT) que con tarefas con regras explícitas (Brevers et al., 2012b). Esta observación é interesante tendo en conta que nos suxeitos normais a segunda metade do IGT cando os suxeitos aprenderon as continxencias da tarefa son semellantes ás tarefas con regras explícitas. Colectivamente, estes datos suxiren, por tanto, que nos problemas de xogo patolóxicos na toma de decisións poden resultar tanto no control executivo diminuído, que está relacionado con regras máis explícitas e como procesamento de recompensa-castigo (emocional), que está máis relacionado con probas erro aprendendo a avaliar o valor a longo prazo das opcións (van den Bos et al., 2013a, 2014). Ademais, suxire que as perturbacións deste último poden ser un factor predispoñente á escalada do comportamento do xogo.

A partir destes estudos está claro que a predisposición neurobiolóxica para desenvolver un comportamento patolóxico de xogo implica perturbacións tanto no circuíto de control asociativo / cognitivo como no circuíto límbico.van den Bos et al., 2013a). Como resultado, os xogadores patolóxicos mostran un control cognitivo reducido, un aumento da impulsividade e un aumento da sensibilidade á recompensa, todos eles aspectos do desinhibición do comportamento (Iacono et al., 2008). A posibilidade de que un individuo desenvolva unha adicción na súa vida, con todo, tamén depende de moitos outros aspectos, como experiencias de vida temperá e riscos ambientais.

Xogo patolóxico en HD: evidencia epidemiolóxica

Co crecente número de posibilidades que ofrece Internet, houbo un aumento nas oportunidades de xogo online legal e ilegal nos últimos anos. Estas actividades de xogo de fácil acceso e moitas veces sen control poden supoñer un risco para calquera que teña unha maior susceptibilidade á adicción ao xogo, pero doutro xeito non se pode involucrar nestas actividades (Griffiths, 2003). Os pacientes con HD son un dos grupos para os que o xogo en Internet pode supoñer un risco así, porque a desinhibición do comportamento, un aspecto común na enfermidade, é un factor importante no desenvolvemento das adiccións.Iacono et al., 2008). De feito, como se mencionou anteriormente, os pacientes con HD presentan varios signos de desinhibición, como irritabilidade, inhibición da resposta e redución do recoñecemento emocional, nunha fase inicial da enfermidade. Outros síntomas que se observaron na HD e poden influír na capacidade dos pacientes para tomar decisións racionais son a inflexibilidade cognitiva, a perseveranza, o mal xuízo e a auto-conciencia reducida. Ademais destas semellanzas sintomáticas entre pacientes con HD e xogadores patolóxicos, ambos grupos mostran anomalías estruturais e funcionais en circuítos corticoestriados similares.

Tendo en conta estas semellanzas entre os xogadores patolóxicos e os pacientes con HD, podemos esperar que a incidencia de problemas de xogo entre pacientes con HD en comparación coa poboación normal. Non obstante, ata o momento un só estudo reportou casos de xogo patolóxico nunha familia italiana con HD.De Marchi et al., 1998). Nesta familia, dous individuos foron diagnosticados con xogo patolóxico ao redor da idade de 18, ben antes do inicio dos signos clínicos da HD. Non se informou doutros estudos epidemiolóxicos sobre este problema, aínda que se demostrou que a toma de decisións, a toma de riscos e o xuízo pobre son un risco para os pacientes con HD que toman decisións vitais e asuntos financeiros importantes (Klitzman et al., 2007; Shannon, 2011). Do mesmo xeito, os informes sobre cuestións relacionadas como o abuso de substancias e a adicción ao uso de Internet faltan na literatura actual sobre patoloxía HD. Neste momento, non está claro se a ausencia de informes de problemas de xogo na literatura de alta definición está causada por falta de atención por este fenómeno, ou se realmente non hai maior prevalencia de xogo patolóxico entre pacientes con HD. Varias razóns poden explicar por que tales problemas non se informaron con máis frecuencia. En primeiro lugar, aínda que a incidencia do xogo patolóxico aumenta en HD, probablemente isto só afectará a unha pequena porcentaxe de pacientes. En combinación co feito de que a propia poboación afectada por HD é limitada, isto pode facer que os problemas do xogo pasen desapercibidos como un problema específico neste grupo de pacientes. En segundo lugar, a falta de problemas de xogo en HD pode estar relacionada coa incapacidade ou a falta de vontade dos pacientes para saír de casa debido a trastornos motores e signos frecuentes de apatía e depresión. Antes do advento dos xogos de Internet, isto podería impedir que os pacientes en HD visitasen lugares de xogo públicos como o casino. Finalmente, a adolescencia parece ser un período sensible para desenvolver problemas de xogo (van den Bos et al., 2013a), mentres que a maioría dos pacientes con HD non comezan a mostrar síntomas relacionados co desinhibición ata máis tarde. Non obstante, co aumento das actividades relacionadas cos adolescentes en internet, poden adquirir formas de comportamento recreativo como o xogo en liña, que se converten nun problema cando os síntomas de alta tensión se manifestan máis tarde na vida. Así, mentres que o ambiente no que os pacientes con HD susceptibles ao xogo poden non promover ese comportamento no pasado, está claro que un aumento da accesibilidade e dispoñibilidade de oportunidades de xogo desde a casa pode cambiar a prevalencia de problemas relacionados na poboación HD. .

Toma de decisións de risco por parte de pacientes de alta definición en tarefas de laboratorio

As tarefas de laboratorio adoitan utilizarse para avaliar as anomalías cognitivas e de comportamento en trastornos neurolóxicos. Para coñecer os procesos e as deficiencias implicadas na toma de decisións e no comportamento que toma os riscos, desenvolvéronse varias tarefas, incluíndo o IGT.Bechara et al., 1994) e a CGT (Rogers et al., 1999). No IGT preséntanse aos participantes catro baralhos de cartas. Son instruídos a escoller cartas destes baralhos, cos que poden gañar ou perder cartos; o obxectivo da tarefa é gañar o máximo de diñeiro posible. As cubertas difiren entre si pola frecuencia e cantidade de vitorias e perdas. Dous son decks "malos", que levan a unha perda global a longo prazo, e dous son "boas" cubertas, o que leva a unha ganancia global. Non se lles outorga esta información aos participantes, senón que precisan descubrir que cubertas son máis vantaxosas durante os experimentos. Normal, saudable, os participantes aprenden con éxito as regras da tarefa despois dunha determinada cantidade de mostraxe e, finalmente, comezan a preferir as dúas boas cubertas. Non obstante, hai significativas diferenzas individuais no rendemento mesmo entre os participantes sans, incluíndo por exemplo diferenzas sexuais claras (van den Bos et al., 2013b). No CGT, aos participantes preséntanse unha fila de caixas 10 de dúas cores diferentes e precisan tomar unha decisión probabilística en que caixa de cor ocúltase un token. A continuación, deben xogar puntos de crédito na súa confianza nesa decisión. Nesta tarefa, toda a información relevante preséntase ao participante durante o experimento e as probas son independentes, minimizando así a memoria de traballo e as demandas de aprendizaxe. Ambas tarefas de xogo están ben establecidas e a IGT é aceptada como unha simulación válida de toma de decisións na vida real (Buelow e Suhr, 2009), mentres que a CGT é especialmente útil para estudar a toma de decisións fóra dun contexto de aprendizaxe.

Os pacientes con HD foron probados na tarefa de xogo de Iowa e Cambridge. Nun estudo con pacientes de fase intermedia, Stout et al. (2001) descubriu que o rendemento do IGT foi reducido en comparación cos suxeitos normais. A diferenza no rendemento apareceu na segunda parte da tarefa; onde os suxeitos normalmente comezan a mostrar preferencia polas boas cubertas, os pacientes con HD continuaron a facer frecuentes seleccións dos malos. Isto suxire que os pacientes con HD tampouco sabían que baralhões eran vantaxosos, ou seguían elixindo cartas das malas maletas malia este coñecemento. Os autores sinalaron que varios participantes en HD indicaron que algúns pontes eran desventajosos, pero seguían seleccionando as tarxetas deses baralhos, o que suxire que os pacientes con HD poden aprender as regras da tarefa, pero non son capaces de facer valer o patrón de selección respondendo a castigos e recompensas individuais. Non obstante, atopouse que a redución do rendemento está asociada a deterioración da memoria e á conceptualización, o que levou aos autores a especular que os pacientes con HD poden ter problemas para aprender ou recordar as consecuencias a longo prazo da elección das tarxetas dun deck especial. Os pacientes con HD tamén obtiveron un aumento no desinhibición que os controis sans, pero esta medida non foi correlacionada co rendemento das tarefas. Nun seguimento dos mesmos datos, Stout e os seus colegas compararon tres modelos de decisións cognitivas para explicar o déficit de rendemento dos pacientes con HD e descubriron que isto era mellor explicado por déficits na memoria de traballo e por aumentos de imprudencia e impulsividade (Busemeyer e Stout, 2002). A diminución do rendemento dos pacientes con HD na IGT tamén pode estar relacionada cun menor impacto das perdas nestes pacientes, que se atopou medindo respostas de condutancia da pel durante o IGT (Campbell et al., 2004). Este descubrimento é consistente co deterioro do recoñecemento das emocións negativas en pacientes con HDJohnson et al., 2007; Ille et al., 2011), e suxire que poden ser menos sensibles a castigos grandes e, polo tanto, menos propensos a afastarse das tarxetas malas. Especialmente a segunda parte do IGT require a capacidade de suprimir os cursos de acción desfavorables en resposta aos castigos, ao tempo que reforza as accións rendibles (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Un número limitado doutros estudos probaron a toma de decisións de risco nas fases iniciais da HD, pero non atoparon dificultades no rendemento nestes pacientes en IGT ou CGT (Watkins et al., 2000; Holl et al., 2013). Así, parece que as alteracións na toma de decisións e o risco de problemas de xogo non se desenvolven ata as fases intermedias da enfermidade. Non obstante, estes estudos atoparon deficiencias nas tarefas que requirían a planificación e inhibición das respostas pre-potentes nos primeiros pacientes con HD. Polo tanto, parece que os pacientes con HD desenvolven problemas sutís con inhibición, planificación, recoñecemento emocional e memoria de traballo. Nalgúns pacientes isto pode levar a problemas de xuízo e toma de decisións nas fases iniciais da enfermidade, pero a maioría dos pacientes con HD non teñen problemas con tarefas de toma de decisións arriscadas ata que alcanzan un estadio intermedio da enfermidade.

Mecanismos neurobiolóxicos de toma de decisións en HD

Vías neurobiolóxicas subxacentes aos procesos normais de toma de decisións no IGT

Os mecanismos neurobiolóxicos subxacentes aos procesos de toma de decisións no IGT foron ben estudados e descritos (ver, por exemplo, Bechara et al., 2000; Doya, 2008; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014). A execución normal desta tarefa require unha interacción entre os circuítos corticoestriados do control límbico e asociativo / cognitivo. Crese que a actividade no circuíto límbico é dominante durante a primeira fase do IGT, durante a cal está implicado no comportamento exploratorio, respondendo a recompensas e castigos e aprendendo os valores afectivos dos resultados a curto e longo prazo das decisións no tarefa (Manes et al., 2002; Clark e Manes, 2004; Fellows e Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; Van den Bos et al., 2014). O circuíto de control asociativo / cognitivo, por outra banda, é máis importante durante a segunda parte do IGT, cando é necesario suprimir as respostas impulsivas a recompensas e castigos por beneficio a longo prazo, reforzar patróns de comportamento vantaxosos e suprimir patróns desvantajososManes et al., 2002; Clark e Manes, 2004; Fellows e Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; Van den Bos et al., 2014).

Anomalías neurobiolóxicas nos procesos de toma de decisións de IGT en HD

Dado que os procesos de toma de decisións no IGT implican unha interacción de circuítos cortico-estriados de control límbico e asociativo / cognitivo, non é de estrañar que os pacientes con HD estean afectados no desempeño desta tarefa. Unha das observacións de Stout e dos seus compañeiros é que o impacto da perda na toma de decisións é reducido nos pacientes con HD (Campbell et al., 2004). Isto é consistente cos descubrimentos que estes pacientes están afectados polo recoñecemento das emocións negativas e poden explicarse por disturbios no córtex orbitofrontal (Ille et al., 2011). O córtex orbitofrontal é importante para o procesamento emocional e actívase en suxeitos normais en resposta a castigos e recompensas nunha tarefa de toma de decisións.O'Doherty et al., 2001). Outro achado de Stout et al. (2001) é que o rendemento dos pacientes con HD na IGT está correlacionado coa diminución da conceptualización e as medidas de memoria a longo prazo na escala de avaliación da demencia de Mattis. A falta de aprendizaxe ou recordo de baralhos que son vantaxosos a longo prazo pode estar asociada a diminución da actividade do circuíto de control asociativo / cognitivo, que é necesario para a planificación a longo prazo e para o control de impulsos (Manes et al., 2002; Clark e Manes, 2004; Fellows e Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010). Isto tamén é consistente cos déficits específicos da vía indirecta en HD, xa que un estudo recente mostra que a vía indirecta é importante para a sensibilidade ao castigo nunha tarefa de aprendizaxe de reforzo (Kravitz et al., 2012; Paton e Louie, 2012). A insensibilidade ás consecuencias futuras dunha decisión tamén pode ser causada por unha disfunción ventromedial do córtex prefrontal, xa que se observa unha insensibilidade similar en pacientes con dano nesta área prefrontal (Bechara et al., 1994). Así, a diminución do rendemento dos pacientes con HD na IGT pode ser causada por unha combinación de disfuncións nos circuítos corticoestriados que inclúen o córtex orbitofrontal, o córtex prefrontal ventromedial e o córtex prefrontal dorsolateral. Isto leva a unha menor capacidade de resposta ao castigo na primeira fase da tarefa, e non aprender que baralhões son vantaxosos a longo prazo, planificar en consecuencia e suprimir as respostas impulsivas na segunda fase do IGT.

Conversa

HD e xogos patolóxicos: cales son os riscos?

A variedade típica de síntomas motores, emocionais e cognitivos da HD é causada pola atrofia estratéxica progresiva que afecta aos diferentes circuítos corticoestriados. Aínda que a aparición e progresión dos síntomas comportamentais e cognitivos parecen ser altamente heteroxéneos, os circuítos motores e cognitivos típicamente están afectados no inicio da enfermidade, mentres que o circuíto límbico vese afectado posteriormente. Curiosamente, a predisposición neurobiolóxica ao xogo patolóxico e outras adicciones implica perturbacións nos mesmos circuítos corticoestriados que se ven afectados en HD. A pesar destas semellantes semellanzas, con todo, na literatura médica a HD non foi asociada a xogos patolóxicos ou a outros comportamentos adictivos. Só un estudo ata o momento describiu unha familia na que se produciron problemas de xogo en varios membros da familia afectados pola HD (De Marchi et al., 1998). Nós especulamos que os síntomas motores dos pacientes, así como a súa idade e ambiente social, poden impedir ata o momento o desenvolvemento de xogos patolóxicos, a pesar da súa maior susceptibilidade a tales problemas. Por outra banda, espérase que a depresión frecuentemente diagnosticada aumenta a impulsividade e o risco de problemas de xogo, baseado en estudos de correlación (Clarke, 2006). Outra explicación para a falta de observacións de problemas de xogo en HD pode estar relacionada coas diferenzas na neuropatoloxía subxacente. Aínda que as perturbacións cognitivas parecen ser moi semellantes entre os xogadores patolóxicos e os pacientes con HD, os cambios emocionais son de natureza diferente. Os xogadores patolóxicos mostran principalmente unha maior sensibilidade ás recompensas, instándoos a comezar e continuar o xogo. A HD, por outro lado, asociouse cunha diminución da sensibilidade aos castigos e ás emocións negativas. Esta diferenza pode ser unha razón importante pola que os pacientes con HD non parecen ter unha tendencia maior a comezar o xogo ou a exercer outros comportamentos gratificantes e adictivos.

Non obstante, os trastornos no circuíto cortico-estriado límbico dos pacientes con HD aínda poden promover a toma de decisións arriscada en situacións con resultado incerto, como demostrou no IGT (Doya, 2008). Ademais, a combinación de diminución da sensibilidade ao castigo, a falta de inhibición das respostas impulsivas ás recompensas inmediatas e a imposibilidade de considerar recompensas atrasadas a longo prazo e aplicar patróns de comportamento vantaxosos, fai que os pacientes con HD poidan desenvolver problemas de xogo cando se atopan situación que promove tal comportamento. Os problemas característicos dos pacientes con HD con cambio de estratexia e síntomas de inflexibilidade cognitiva e perseveranza poden contribuír á progresión do comportamento patolóxico nestas situacións. Deste xeito, propoñemos que os pacientes con HD non teñen unha tendencia maior para iniciar o xogo ou outros comportamentos adictivos inherentes á súa neuropatoloxía, pero que teñen un risco maior de desenvolver unha adicción unha vez que participan no xogo. De acordo con esta idea, observouse que os pacientes con lesión frontal tórnanse impulsivos e a miúdo toman decisións pobres, pero que non presentan un comportamento de toma de risco maior (Miller, 1992; Bechara et al., 2000). Isto suxire que a toma de decisións prexudicada e o comportamento de busca de riscos non necesariamente ocorren xuntos, e que diferentes combinacións de perturbacións do circuíto de control límbico e asociativo / cognitivo poden ter efectos diferentes na toma de decisións e no comportamento do xogo. A nosa hipótese tamén explicaría por que non se observou que os pacientes con HD funcionan peor na CGT. Como toda a información sobre posibilidades e valores de vitorias e perdas está dispoñible no inicio desta tarefa, os pacientes con HD poden non desenvolver estratexias desventajosas, porque non buscan riscos activamente. Non obstante, isto debería ser probado en pacientes con enfermidades máis avanzadas.

Se os pacientes con HD posúen un maior risco de desenvolver un comportamento patolóxico cando se presenta a situación adecuada, o aumento das oportunidades de xogo de Internet de fácil acceso pode supoñer un risco específico para este grupo de pacientes. Mesmo se non buscan activamente estas situacións, os pacientes con HD agora son moito máis propensos a atopar oportunidades de xogo que no pasado. Isto é especialmente certo para os pacientes que pasan a maior parte do seu tempo na casa debido aos seus síntomas, onde Internet pode ser un medio importante para ocupalos. Por conseguinte, unha maior probabilidade de comportamento no xogo pode provocar un aumento desproporcionado nos problemas relacionados coa poboación en HD. Suxerimos que os coidadores sexan conscientes destes posibles riscos, e prefiren evitar que os pacientes con HD participen en actividades de xogo (en liña). Ademais, argumentamos que os médicos deben avaliar regularmente o risco e a prevalencia de problemas relacionados co xogo na poboación HD, para poder proporcionar tratamento e orientación axeitados aos pacientes e aos coidadores.

Indicacións futuras

Ademais de estudos epidemiolóxicos para avaliar a prevalencia do xogo patolóxico e outras adiccións en HD, pódense suxerir varias liñas de investigación para aumentar a comprensión dos problemas tratados neste artigo. En primeiro lugar, sería interesante relacionar os déficits de rendemento do IGT directamente con trastornos na actividade corticoestriatal en pacientes con HD. Para iso, pódense estudar os patróns de activación cerebral dos pacientes con HD con imaxes por resonancia magnética funcional mentres se realiza o IGT e compararse coa actividade en suxeitos normais. A actividade no estriado, a cortiza prefrontal dorsolateral e a cortiza orbitofrontal espérase que se diminúe nos pacientes con HD durante a toma de decisións no IGT.

Para estudar máis detalladamente os aspectos comportamentais e neurobiolóxicos do comportamento do xogo en HD, pódense utilizar os modelos de enfermidades de roedores dispoñibles actualmente. A nivel de comportamento, espérase que estes animais mostran un rendemento menor no IGT, similar aos pacientes humanos. As versións de roedores do IGT están dispoñibles (revisión: de Visser et al., 2011) e caracterízase ben a implicación de diferentes estruturas neuronais nestes modelos (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013a, 2014). Polo tanto, estes experimentos son viables e poden combinarse cunha análise en profundidade dos cambios neuronais subxacentes nos modelos de HD de roedores usando unha variedade de técnicas. Ademais, coa aparición de métodos e ferramentas de investigación máis válidos ecolóxicos para avaliar o desenvolvemento de comportamentos patolóxicos, o risco de desenvolver o xogo patolóxico pode estudarse en condicións (semi) naturais en humanos e animais (van den Bos et al., 2013a). Xuntos, estes estudos de síntomas relacionados co xogo e da neuropatoloxía subxacente en pacientes humanos e en modelos animais de alta densidade nos proporcionarán unha mellor comprensión dos riscos relacionados co xogo e, posiblemente, doutros comportamentos adictivos en HD e mellorar a nosa capacidade de proporcionar tratamento e orientación axeitados.

Declaración de conflitos de intereses

Os autores declaran que a investigación foi realizada en ausencia de relacións comerciais ou financeiras que puidesen interpretarse como un potencial conflito de intereses.

References

Editado por:

Patrick Anselme, Universidade de Lieja, Bélxica

Avaliado por:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Bélxica
Bryan F. Singer, Universidade de Michigan, Estados Unidos