A serotonina e a dopamina xogan roles complementarios no xogo para recuperar as perdas (2010)

Neuropsicofarmacoloxía. 2011 xaneiro; 36 (2): 402 – 410.

Publicado en liña 2010 Outubro 27. doi:  10.1038 / npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,1,2 Judi Wakeley,3 Vanessa Herbert,4 Jennifer Cook,4,5 Paolo Scollo,6 Manaan Kar Ray,3 Sudhakar Selvaraj,3 Richard E Passingham,2 Phillip Cowen,3 Robert D Rogers2,3, *

Información do autor ► Notas de artigos ► Información sobre dereitos de autor e licenza ►

Este artigo foi citado por outros artigos en PMC.

Cambiar a:

Abstracto

O xogo continuo para recuperar as perdas ("perseguir a perda") é unha característica destacada do xogo social e patolóxico. Non obstante, pouco se sabe sobre os neuromoduladores que inflúen neste comportamento. En tres experimentos separados, investigamos o papel da actividade da serotonina, D2/D3 actividade do receptor e actividade beta-adrenoceptor na persecución da perda da idade e adultos saudables coincidentes co coeficiente intelixente aleatorizados ao tratamento ou un control / placebo adecuado. No Experimento 1, os participantes consumiron bebidas de aminoácidos que contiñan ou non contiñan o precursor da serotonina, o triptófano. No Experimento 2, os participantes recibiron unha única 176dose de μg de D2/D3 agonista do receptor, pramipexole ou placebo. No Experimento 3, os participantes recibiron unha única 80dose de mg do bloqueador de beta-adrenoceptores, propranolol ou placebo. Despois do tratamento, os participantes completaron un xogo informatizado de persecución de perdas. O estado de ánimo e a frecuencia cardíaca medíronse no inicio e despois do tratamento. O esgotamento do triptófano reduciu significativamente o número de decisións tomadas para perseguir as perdas e o número de decisións consecutivas a perseguir, a falta de cambios marcados no estado de ánimo. Pola contra, o pramipexol aumentou significativamente o valor das perdas perseguidas e diminuíu o valor das perdas rendidas. O propranolol reduciu notablemente a frecuencia cardíaca, pero non produciu cambios significativos no comportamento perseguidor da perda. A persecución por perdas pódese considerar como un comportamento de fuga motivado aversivamente controlado, en parte, polo valor marxinal do xogo continuado en relación ao valor das perdas xa acumuladas. A serotonina e a dopamina parecen desempeñar papeis disociables na tendencia dos individuos a apostarse a recuperarse ou a buscar "escapar" das perdas anteriores. A actividade serotoninérxica parece promover a dispoñibilidade de persecución de perdas como opción de comportamento, mentres que D2/D3 A actividade dos receptores produce complexos cambios no valor das perdas que se valen por perseguir. A excitación simpática, polo menos mediada por beta-adrenoceptores, non xoga un papel importante nas eleccións de persecución de perdas en laboratorio.

Palabras clave: serotonina, dopamina, persecución da perda, xogo, persistencia, valor

Cambiar a:

Introdución

Xogos para recuperar perdas ou perseguir as perdas (Lesieur, 1977), é unha característica central da toma de decisións humanas (Kahneman e Tversky, 2000). Non obstante, nun contexto clínico, a persecución excesiva das perdas tamén é un indicador destacado do control deteriorado nunha proporción significativa das persoas que informan de problemas de comportamento en xogo (Corless e Dickerson, 1989; McBride et al, 2010; Sacco et al, 2010). Deixada sen controlar, a persecución das perdas pode producir unha espiral perigosa de participación no xogo, aumentando os pasivos financeiros pero diminuíndo os recursos e, potencialmente, as graves consecuencias familiares, sociais e laborais do xogo patolóxico (Lesieur, 1979).

A nivel psicolóxico, a persecución das perdas é complexa e implica con frecuencia estados motivacionais en conflito, co que se quere o desexo (ou a necesidade) de seguir xogando fronte ao temor de sufrir perdas aínda maiores (Lesieur, 1977): poderosos estados emocionais mediados pola actividade dentro de circuítos neuronais disociables (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Xogos para recuperar perdas tamén están asociados a estados de excitación máis elevados (ver máis abaixo) e unha maior preocupación polas actividades de xogo que é unha característica destacada da presentación clínica de problemas de xogo (Dickerson et al, 1987; McBride et al, 2010). Por conseguinte, a persecución das perdas pode representar un obxectivo salientable para o desenvolvemento de intervencións terapéuticas.

A pesar da súa centralidade no xogo, sabemos pouco sobre a forma en que a persecución das perdas está influída pola actividade dos sistemas neurocúmicos. Unha pequena cantidade de evidencias clínicas suxiren que o xogo patolóxico está asociado a disfunción serotonérxica, tal e como o exemplifican os informes (inconsistentes) de concentracións reducidas do metabolito de serotonina, o ácido 5-hidroxindoleacético no fluído cefalorraquídeo (Bergh et al, 1997; Roy et al, 1988) e por informes de aumento da liberación de prolactina (e informes dun subxectivo "alto") despois dun desafío agudo co 5-HT2c agonista do receptor, meta-clorofenilpiperazina (Pallanti et al, 2006). Os inhibidores selectivos da recaptación da serotonina tamén demostraron algunha promesa como un tratamento do xogo patolóxico a través dos seus efectos anticompulsivos e ansiolíticos (Grant e Potenza, 2006; Pallesen et al, 2007). Finalmente, a serotonina exerce unha pronunciada influencia, aínda que complexa, sobre comportamentos impulsivos (Winstanley et al, 2004), que tanto promoven a persecución de perdas (Breen e Zuckerman, 1999), e son esaxerados en xogadores con problemas (Blaszczynski et al, 1997).

A fisiopatoloxía do xogo problemático tamén é moi probable que supoña unha disfunción do cerebro medio dopaminérxico, e os seus sitios de proxección mesolímbica e prefrontal (Hewig et al, 2010; Potenza, 2008). En comparación cos suxeitos de control saudable, os xogadores patolóxicos mostran reducidas respostas neuronais dentro dos núcleos mesostriatales ao mesmo tempo que participan nun comportamento de xogo simulado para recompensa monetaria (Reuter et al, 2005). A administración do psicoestimulante, a anfetamina, a xogadores patolóxicos pode coñecer coñecementos sobre o xogo (Zack e Poulos, 2004), mentres que o D2 O antagonista do receptor, o haloperidol, pode mellorar as gratificantes propiedades de tal comportamento (Zack e Poulos, 2007). Finalmente, a acumulación de evidencias indica que os tratamentos dopaminérxicos están asociados a xogos patolóxicos (e outros problemas de control de impulsos) nunha minoría de pacientes con enfermidade de Parkinson (Voon et al, 2007), presumiblemente reflectindo unha perturbación do papel máis amplo da dopamina na aprendizaxe de reforzo e no cálculo das relacións acción-valor (Dagher e Robbins, 2009; Voon et al, 2010). Así, as evidencias existentes suxiren que tanto a serotonina como a disfunción de dopamina median aspectos do xogo problemático (Zeeb et al, 2009). Non obstante, ata o momento, o seu papel na característica central do comportamento que persegue a perda aínda non foi explorado experimentalmente.

Unha forma de comezar a comprender os substratos neurocúmicos da persecución excesiva das perdas ás veces observada en xogadores con problemas é investigar os roles de distintos neuromoduladores no comportamento de persecución de adultos sans con experiencias de xogo limitadas. A información obtida con tales experimentos axudará á formulación de hipóteses sobre como as perturbacións na actividade dos neuromoduladores median a perda perseguindo o estado patolóxico. Aquí, en tres experimentos separados, empregamos un modelo comportamental de persecución de perdas desenvolvido no noso laboratorio e xa validado con imaxes de resonancia magnética funcional (Campbell-Meiklejohn et al, 2008) comparar o comportamento que persegue a perda de adultos sans non clínicos (que informaron só dunha participación no xogo moi limitada) tras manipulacións de serotonerxénicas e dopaminérxicas (D2/D3) e actividade beta-adrenoceptor.

No Experimento 1, investigamos os efectos do esgotamento do triptófano na tendencia a seguir xogando a recuperar perdas e probáronse entre dúas hipóteses con predicións claramente diverxentes. É coñecida pola serotonina que desempeña un papel destacado no control da actividade non recompensada e na inhibición do comportamento tras a aparición de sucesos punitivos ou aversivos (Soubrie, 1986). Ademais, as reducións temporais da actividade da serotonina central, conseguidas mediante o esgotamento do triptófano, poden diminuír a inhibición de comportamento continuo inducido por castigo en adultos sans (Crockett et al, 2009). Nesta base, poderiamos esperar que o esgotamento do triptófano aumente a tendencia a seguir xogando a xogo para recuperar perdas anteriores por un fracaso da inhibición do comportamento dependente da serotonina.

Doutra banda, a serotonina tamén media a aprendizaxe sobre eventos negativos (Bari et al, 2010; Daw et al, 2002; Deakin e Graeff, 1991; Evers et al, 2005). Dayan e Huys (2008) propuxo que os fallos do control de conduta tras as reducións da actividade da serotonina (experimental ou clínica) poden producir aumentos penetrantes no tamaño de erros de predición negativos que, á súa vez, xeran estados afectivos negativos en individuos vulnerables (Dayan e Huys, 2008). Experimentalmente, o esgotamento do triptófano pode mellorar a precisión das predicións de resultados negativos ou castigadores en adultos sans (Arrefría et al, 2008). Ademais, Evers et al (2005) demostrou que o esgotamento do triptófano mellora a actividade neuronal en resposta a erros durante a aprendizaxe inversa dentro da rexión anterior do cingulado, unha área que se activa mentres toma decisións para deixar de perseguir as perdas (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Así, tamén poderiamos predicir que o esgotamento do triptófano en adultos sans mellorará a sensibilidade de malos resultados durante unha perda de xogo, e diminuirá o comportamento posterior á perda de perdas.

No Experimento 2, investigamos os efectos dunha única dose da non ergolina D2/D3 agonista do receptor, pramipexol (PPX). Xunto a outros tratamentos dopaminérxicos, o tratamento con PPX asociouse a problemas de xogo nun subconxunto de pacientes con enfermidade de Parkinson (Voon et al, 2007). Non obstante, non se realizou ningunha proba de se o tratamento con D2/D3 Os agonistas dos receptores alteran o comportamento que persegue durante unha perda de xogo.

PPX é significativamente máis selectivo para D3 que D2 receptores e únese aos receptores da dopamina (autoreceptores e post-sinápticos) nas vías de recompensa mesolímbica (Camacho-Ochoa et al, 1995) (ver Información complementaria). Dose baixa de PPX (por exemplo, 0.5mg) pode prexudicar a aprendizaxe de reforzos en adultos sans (Pizzagalli et al, 2008) e aumentar as opcións de risco nos xogos de tipo de lotería (Riba et al, 2008), posiblemente a través dunha sinalización sen recompensa de vías mesolímbicas (Riba et al, 2008; Santesso et al, 2009). Á vista disto, e evidencia de que baixas doses de PPX e outros axentes que actúan contra o D2 receptores, prexudican a sinalización de resultados malos ("erros de predición negativos") (Frank e O'Reilly, 2006; Santesso et al, 2009; van Eimeren et al, 2009), probamos a hipótese de que as doses individuais de PPX aumentan o comportamento que persegue a perda e, quizais, inflúen no valor das perdas que os individuos sans están preparados para perseguir.

Aínda que é improbable que os resultados que informamos nos Experimentos 1 e 2 reflicten cambios brutos nos estados subxectivos asociados a un esgotamento do triptófano ou ao tratamento con PPX, é posible que as nosas observacións se refiran a cambios na alerta ou excitación, quizais reflicten os protocolos relativamente prolongados. de experimentos farmacolóxicos. Por exemplo, mentres que o esgotamento do triptófano normalmente non modifica a afectación do estado en adultos que foron examinados por trastornos afectivos, pode atenuar respostas fisiolóxicas (cardíacas) ao feedback de resultados negativos (van der Veen et al, 2008). Ademais, estudos de campo indican que o xogo comercial está asociado ao aumento da excitación simpática (Anderson e Brown, 1984; Meyer et al, 2000). Polo tanto, non está claro se os cambios na excitación poden aumentar ou diminuír a tendencia a seguir apostando para recuperar as perdas. Anteriormente, descubrimos que as doses únicas do antagonista dos beta-adrenoceptores, o propranolol, reducían a atención dos tomadores de decisións cara aos indicios relacionados co castigo (Rogers et al, 2004), potencialmente liberando un comportamento que persegue a perda. No Experimento 3, comprobamos se os cambios na excitación, como se reflicte no tipo de frecuencia cardíaca reducida (HR) producida en adultos sans por unha única dose do propranolol antagonista beta-adrenoceptor influirían no comportamento que persegue a perda.

Cambiar a:

MATERIAIS E MÉTODOS

Participantes e deseños

Todos os participantes proporcionaron o seu consentimento escrito. Os participantes recibiron un exame clínico por un psiquiatra experimentado, incluída unha entrevista SCID-I semiestruturada para asegurarse de que non se cumpriu ningún dos seguintes criterios de exclusión: (i) enfermidade física importante; (ii) DSM-IV actual ou anterior, trastorno psicótico ou estado de ánimo; e (iii) trastorno de abuso de substancias DSM-IV actual ou anterior. Os participantes foron avaliados coa pantalla de xogo de South Oaks (Lesieur and Blume, 1987); todas as puntuacións foron 0 ou 1, o que non indicaba evidencia de problema nin xogo patolóxico.

Experimenta 1

Participaron trinta e catro adultos sans. Ningún tiña antecedentes de trastorno do humor; non houbo restricións na fase do ciclo menstrual nas participantes femininas. Dezasete participantes (oito homes) inxeriron unha bebida de aminoácidos que non contiñan triptófano (T−) e 17 participantes (oito homes) inxeriron unha bebida de aminoácidos que contiñan triptófano (T +). Os participantes de T + e os participantes de T-coincidiron en función do seu xénero (ver táboa complementaria S1), idade (F <1.00) e capacidade cognitiva (Corvo et al, 1998) (F (1,30) <2.08).

Os participantes seguiron unha dieta baixa en proteínas (<2g) o día antes do estudo e xexunou durante a noite antes de asistir ao laboratorio ás 0830 horas do día do experimento. Medidas de afectación positiva e negativa do estado (Watson et al, 1988) tomáronse neste momento xunto con 15mostras de sangue de ml para obter concentracións totais de triptófano en plasma. Os participantes beberon unha bebida de aminoácidos durante un período de 60 minutos. Ningún dos participantes informou de efectos secundarios máis alá das náuseas transitorias. Os participantes recibiron un contido baixo en proteínas (<2g) xantar a media xornada. Repetíronse as medidas de afectación positiva e -negativa do estado e unha segunda mostra de sangue + 5h despois do consumo da bebida con aminoácidos, antes de completar o xogo de persecución de perdas.

Experimenta 2

Trinta adultos sans foron asignados aleatoriamente para recibir 176μg de PPX ou placebo (placebo-PPX). Cada grupo contiña sete machos. Non houbo diferenzas significativas entre os participantes que recibiron placebo e os que recibiron PPX en canto á súa idade ou á súa capacidade cognitiva (táboa suplementaria S2) (ambos F <1.00).

O 176A dose de μg de PPX empregada no experimento 2 é comparable ás dosificaciones que se amosan clínicamente eficaces para a síndrome da perna inquedaManconi et al, 2007). Hai boas razóns para supor que o subxectivo (Hamidovic et al, 2008) e comportamental (Pizzagalli et al, 2008; Riba et al, 2008; Santesso et al, 2009) Os efectos de doses baixas de axentes dopaminérxicos reflicten accións pre-sinápticas nos autosceptores que regulan a actividade das neuronas dopaminérxicas do cerebro medio (Frank e O'Reilly, 2006; Graza, 1995). Como se describe a continuación, reproducimos os descubrimentos que só (1)mg) baixas doses de PPX reducen as medicións psicométricas de estado positivo en adultos sans e que se tomaron para suxerir un modo de acción pre-sináptico (Hamidovic et al, 2008). Non obstante, o noso 176A dose de μg tamén é comparable ás mostradas para reducir a prolactina sérica sobre 2h (Schilling et al, 1992), polo menos aumentando a posibilidade de que os nosos resultados tamén reflictan algunha actividade do receptor post-sináptico (Ben-Jonathan, 1985).

Os participantes asistiron ao laboratorio ás horas 0830 e completaron as avaliacións básicas de afectación positiva e negativa do estado (Watson et al, 1988). Recolléronse medidas básicas de presión arterial sistólica / diastólica (BP) e HR. Tras isto, os participantes recibiron un único 176dose de μg de PPX ou unha cápsula de xelatina que conteña lactosa. Despois de 2h (+ 2h), tomáronse máis medicións de BP sistémica / diastólica e HR. Neste momento tamén se recolleron afectos positivos e negativos no estado antes de completar o xogo de persecución de perdas.

Experimenta 3

Catorce (sete homes) participantes foron asignados aleatoriamente para recibir 80mg de propranolol (placebo-PPL) e 14 participantes (oito homes) foron asignados aleatoriamente para recibir un placebo de lactosa (PLA-PPL). Os dous grupos de participantes estaban ben combinados en canto á súa idade (ver táboa suplementaria S4) (F <1) e á súa capacidade cognitiva (F (1,24) = 1.87).

Os participantes acudiron ao laboratorio polas mañás xa fixeron o xaxún para 2h e sen inxestión de cafeína. Afecta positiva e -negativa do estado (PANAS) (Watson et al, 1988), a BP sistólica, a BP diastólica e a RR foron avaliadas na liña base e despois en 30min despois. Os participantes completaron o xogo de persecución + 75min despois do tratamento.

Xogo de perda

Describiuse en detalle noutras partes unha versión do noso xogo de persecución adecuado para imaxes de resonancia magnética funcional (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). En cada xogada, os participantes tiñan que escoller entre o xogo para recuperar unha perda (con risco de duplicar o seu tamaño) ou deixar de fumar (e sufrir unha certa perda). Estes dilemas inducen opcións arriscadas en diversos contextos sociais e económicos (Shafir e Tversky, 1995). As teorías descritivas da elección (baixo incerteza) atribúen este comportamento ao feito de que as perdas recaen na parte convexa dunha función psicofísica relacionando o valor nominal (por exemplo, os resultados monetarios) co valor subxectivo ou a utilidade, de xeito que a diminución da utilidade asociada á persecución e que sofren maiores perdas son proporcionalmente menores que as caídas na utilidade asociadas a certas pero menores perdas (Kahneman e Tversky, 2000). Anteriormente, comprobamos que o xogo para recuperar perdas durante o noso xogo está asociado positivamente a medidas psicométricas de tendencia a perseguir perdas noutras actividades de xogo (Campbell-Meiklejohn et al, 2008).

No inicio do xogo, dixéronlles aos participantes que tiñan un 20 £ ficticio000 para xogar, pero que o participante con máis puntos ao final do experimento gañase un premio real de 70 libras. En cada "rolda" do xogo, restáronse un total de 10 £, 20 £, 40 £, 80 £ ou 160 £ do total do xogo. Esta cantidade apareceu debaixo das opcións: "Saír" e "Xogar" (figura 1). Neste momento, os participantes poderían optar por "Saír", sufrindo esta perda e rematando a rolda de inmediato (resultado "saír de perda"), ou ben poderían optar por "Xogar", é dicir, perseguir a perda. Así, poderían apostar por recuperar unha cantidade igual á perda, pero a risco de aumentar as súas perdas na mesma cantidade. Se o resultado dunha decisión de apostar foi positivo (resultado "persecución"), recuperouse a perda e rematou a rolda. Se o resultado foi negativo (resultado "persecución-perda"), a perda duplicouse e os participantes deron outra oportunidade de saír ou perseguir na seguinte elección da rolda. As opcións para cada opción —Reproducir »ou« Saír »- aparecen igualmente a miúdo nos lados esquerdo e dereito das pantallas do ordenador.

figura 1

figura 1

Mostrar secuencias para o xogo de persecución de perdas. Ao comezo de cada rolda do xogo, impúxose unha perda e tomouse a decisión de xogar (xogar máis) ou deixar de (aceptar a perda) e rematar a rolda. Producironse perdas e decisións consecutivas ...

Visualizacións de resultados (ver figura 1) indicou se os participantes gañaran unha aposta e que non se perdeu diñeiro ("chase-win"); se perderan unha aposta e a cantidade perdida ("persecución"); ou a cantidade perdida se os participantes optaron por abandonar a rolda ('quit-loss'). Ao final de cada rolda, os participantes tamén foron informados das súas perdas finais nunha exhibición de "perda de rolda". Esta pantalla indicou as perdas acumuladas totais para esa rolda, en texto vermello se as perdas foron superiores a 0, pero en texto verde se 0. As roldas do xogo perseguidor de perdas comezaron con perdas de 10, 20, 40, 80 160 ou 640 libras esterlinas. Se os participantes seguían perdendo, as perdas seguían dobrándose ata acadar os XNUMX libras esterlinas, momento no que finalizou a rolda, tras sufrir a perda máxima.

Todos os participantes disputaron 20 roldas do xogo de persecución de perdas. Os resultados de persecución situáronse de xeito aleatorio dentro de cada rolda de forma que os resultados gañadores se produciron igualmente a miúdo despois de calquera número de (entre 0 e 5) perdas consecutivas. Os resultados do xogo de persecución da repartición distribuíronse de xeito que as rondas 14 devolvesen todas as perdas se os participantes decidiron xogar en cada elección do xogo. Non obstante, seis roldas resultaron na perda máxima de 640 £.

Non se dixo nada aos participantes sobre as probabilidades de bo vs malos resultados para que as súas decisións se tivesen baixo condicións de "ambigüidade" (Camerer e Weber, 1992). A fin de desalentar aos participantes de adoptar estratexias conservadoras polas que deixas de cedo para preservar o máximo do seu diñeiro posible, non se proporcionou información sobre o seu xogo acumulado de cartos durante o xogo. Tamén se informou aos participantes de que non conseguirían a mellor puntuación xogando ou deixando exclusivamente.

Para resumir, os participantes enfrontáronse a unha serie de dilemas que implicaban unha elección entre o xogo para recuperar unha perda de risco de duplicar o seu tamaño ou soportar a perda e acabar coa persecución, ao tempo que se conservan o maior número de recursos posibles (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). O valor destes recursos (puntos definidos polo experimentador) foi proporcionado polo contexto dunha competencia entre participantes que esixe que os participantes conservasen o maior número posible de puntos. Esta mestura de recompensas nominais e reais empregouse na economía do comportamento para mostrar un comportamento similar cualitativamente e cuantitativamente ao observado fóra do laboratorio (Cubitt et al, 1998).

Análise Estatística

Entre as medidas dependentes incluíuse a proporción de opcións a xogar (ou a persecución) de todas as opcións realizadas durante o xogo, e o número medio de perdas consecutivas perseguidas por rolda. Analizamos a magnitude (ou valor) das perdas perseguidas e a magnitude (ou valor) das perdas entregadas durante o xogo. Estes valores expresáronse como proporcións aos valores medios de todas as perdas atopadas durante o xogo (ver Información complementaria para máis detalles).

As medidas demográficas, subxectivas e de persecución das perdas para os tres experimentos probáronse mediante a análise unidireccional da varianza (ANOVA) cos factores de tratamento entre os suxeitos (T + vs T−, PPX vs placebo ou propranolol vs placebo) e xénero.

Cambiar a:

RESULTADOS

Experimento 1: esgotamento do triptófano

Efectos fisiolóxicos e subxectivos

O consumo de bebida aminoácido sen triptófano (no tratamento con T) produciu unha redución significativa da concentración plasmática total + 5h despois comparado coa bebida control (no tratamento T +) (ver Táboa complementaria S1). Non obstante, o tratamento T non produciu cambios significativos no afecto positivo ou negativo do estado en comparación co tratamento T + (Táboa complementaria S1) (todo F (1,30) 's <2.29).

A perda perseguindo

Os participantes que recibiron o tratamento con T mostraron unha redución significativa e significativa na proporción de decisións para perseguir as perdas en comparación cos participantes que recibiron o tratamento T + (Imaxe 2a) (F (1,30) = 8.43, p<0.01). O número de decisións consecutivas para perseguir nunha serie de xogos perdidos tamén se reduciu de forma fiable tras o esgotamento do triptófano (Imaxe 2b) (F (1,30) = 8.06, p

figura 2

figura 2

Persistencia dun comportamento que persegue a perda en tres mostras de participantes adultos saudables e non clínicos tras o esgotamento do triptófano (vs unha bebida de aminoácidos control), unha única 176μg do D2/D3 agonista do receptor, pramipexole (PPX vs placebo), ...

En contraste cos efectos sobre a proporción de xogos para recuperar as perdas, non houbo ningún cambio significativo no valor das perdas que os participantes esgotados polo triptófano decidiron perseguir (expresadas como relacións cos valores medios de todas as perdas atopadas durante o xogo; véxase Información complementaria) (Imaxe 3a) en comparación cos participantes que recibiron o procedemento de control (F <1). Tampouco houbo ningún cambio significativo no valor de perdas entregadas ao decidir abandonar (Imaxe 3b) (F <1).

figura 3

figura 3

O uso de información de valor no comportamento que persegue a perda en tres mostras de participantes saudables e non clínicos tras o esgotamento do triptófano (vs unha bebida de aminoácidos control), unha única 176μg do D2/D3 agonista do receptor, pramipexole ...

Experimento 2: PPX

Efectos fisiolóxicos e subxectivos

A BS sistólica, a BP diastólica e a HR non se alteraron significativamente despois do tratamento con PPX en comparación co tratamento con placebo (ver Información complementaria e táboa complementaria S3) (todas F (1,25) 's <1.86).

O tratamento con PPX reduciu significativamente o efecto positivo do estado en comparación con placebo en + 2h despois do tratamento (F (1,26) = 10.05, p<0.005) (Táboa complementaria S2). En concreto, aínda que o efecto positivo tendía a aumentar despois do tratamento con placebo (F (1,13) = 3.53, p= 0.08), reduciuse significativamente despois do tratamento con PPX (F (1,13) = 6.84, p<0.05). En +2h, ao completar o xogo de persecución de perdas, os participantes que recibiron PPX informaron de afectación positiva menor que os que recibiron placebo (F (1,26) = 8.34, p<0.01). O PPX non alterou o efecto negativo do estado en comparación co placebo (todos os F <1).

A perda perseguindo

PPX reduciu lixeiramente o número de decisións de persecución e o número de decisións consecutivas a perseguir, durante unha serie de xogos perdidos en comparación co placebo (figura 2); con todo, ningún destes efectos foi estatisticamente significativo (F <1). Pola contra, PPX significativamente aumento da o valor das perdas que os participantes decidiron xogar por recuperar (Imaxe 3a) (F (1,26) = 4.94, p<0.05), e tamén significativamente reducido o valor das perdas entregáronse os participantes (Imaxe 3b) (F (1,26) = 5.87, p<0.05). Estes cambios no valor das perdas perseguidos e rendidos mantivéronse significativos cando afectaron positivamente a +2h foi introducido como covaria (F (1,25) = 4.48, p<0.05 e F (1,25) = 4.39, p<0.05, respectivamente). Tamén se modificaron amplamente cando se realizou a análise estatística sobre o valor non axustado das perdas perseguidas ou dos valores entregados (ver Información adicional para máis detalles).

Experimento 3: Propranolol

Efectos fisiolóxicos e subxectivos

O propranolol non produciu cambios significativamente maiores ou menores na TA sistólica ou diastólica en comparación co placebo (todos os F <1). A FC diminuíu sobre os +75min despois do tratamento (73.64 ± 10.82 vs 62.04 7.68 ±bpm) (F (1,24) = 60.30, p<0.0001). Non obstante, esta redución foi significativamente maior tras o propranolol en comparación co placebo (Táboa complementaria S5) (F (1,24) = 4.98, p<0.05). Como a RR basal tendía a ser maior nos participantes tratados con propranolol en comparación cos participantes tratados con placebo (F (1,24) = 2.64), tamén examinamos os efectos do tratamento sobre o cambio proporcional na FC de participantes. Isto confirmou que o propranolol produciu unha redución significativamente maior na FC en comparación co placebo (18.64 ± 8.45 vs 11.08 ± 11.38%) (F (1,24) = 4.64, p

O efecto positivo e negativo no estado non foi substancialmente diferente despois do tratamento con propranolol en comparación co tratamento con placebo (ver Información complementaria e táboa complementaria S4) (F <1.00 e F (1,24) = 1.61, respectivamente). Non houbo diferenzas significativas relacionadas co tratamento en ningunha das medidas en + 75mín cando se completou o xogo de persecución de perdas.

A perda perseguindo

Non houbo diferenzas significativas entre propranolol e placebo en canto ao número de decisións a perseguir, número de decisións consecutivas a perseguir (figura 2), ou o valor das perdas perseguidas e o valor das perdas entregadas (figura 3) (todas as F <1).

Cambiar a:

Conversa

Os nosos resultados suxiren que a serotonina e a dopamina desempeñan roles complementarios na tendencia a manter o xogo para recuperar perdas. A actividade da serotonina parece desempeñar un papel no mantemento do comportamento que persegue a perda, mentres que a actividade da dopamina, implicando polo menos a D2/D3 O sistema receptor, parece regular a magnitude das perdas perseguidas ou entregadas. Por contra, ambos aspectos da persecución das perdas son amplamente independentes dos cambios na excitación simpática, polo menos como mediados pola actividade do beta-adrenoceptor. Os nosos datos destacan novas hipóteses sobre os mecanismos monoaminérxicos que promoven a expresión deste aspecto central, pero mal entendido, do comportamento do xogo.

No Experimento 1, investigamos os efectos do esgotamento do triptófano para comprobar se a actividade da serotonina central media un comportamento que persegue a perda. Isto podería ter sido manifestado de polo menos dúas formas. En primeiro lugar, varias liñas de evidencia suxiren que a serotonina media a inhibición dun comportamento non recompensado ou castigado (Crockett et al, 2009; Dayan e Huys, 2008; Soubrie, 1986). Así, pode que se esperase que o esgotamento do triptófano, que conduce a unha redución da actividade da serotonina, aumentaría o xogo para recuperar as perdas nos nosos adultos adultos sans. Pola contra, a actividade da serotonina tamén xoga un papel importante na aprendizaxe e no enfrontamento de eventos aversivos (Bari et al, 2010; Daw et al, 2002; Deakin e Graeff, 1991; Evers et al, 2005). Dado que o esgotamento do triptófano tamén pode mellorar a predición de resultados castigadores (Arrefría et al, 2008), e mellorar as respostas neuronais para castigar resultados dentro da cortiza cingulada anterior (Evers et al, 2005), tamén anticipamos que o esgotamento do triptófano podería aumentar a sobriedade de malos resultados e diminuír o comportamento de persecución de perdas. De feito, aínda que non produciu cambios marcados na afectación do estado dos adultos sans, o esgotamento do triptófano reduciu significativamente a proporción de decisións tomadas polos participantes para perseguir as perdas e reduciu o número de decisións consecutivas que perseguir durante unha serie de xogos perdidos. Isto suxire que, neste caso, polo menos, a actividade da serotonina axuda a manter a persecución da perda en lugar de inhibila.

As teorías descritivas de elección baixo incerteza atribúen un comportamento que persegue a perda á idea de que as reducións potenciais do valor subxectivo ou da utilidade asociadas a perseguir e sufrir perdas maiores aínda son proporcionalmente menores que as reducións de utilidade asociadas ás menores perdas xa sufridas (Kahneman e Tversky, 2000). Nestas condicións, ten sentido que os xogadores sigan xogando, sempre que se dispoñan dos recursos necesarios. Desde esta perspectiva, a persecución das perdas pode considerarse como un comportamento de fuga motivado aversivamente, pero un controlado, polo menos en parte, pola utilidade marxinal do xogo continuado en relación co seu cesamento. O noso descubrimento de que o esgotamento do triptófano reduciu o noso modelo de comportamento de persecución das perdas, suxire que, polo menos, a diminución da actividade da serotonina central reduciu a utilidade marxinal do xogo continuado aumentando a falla de futuros malos resultados no rango de valores atopados durante o xogo (Arrefría et al, 2008; Deakin e Graeff, 1991).

Serán necesarios outros experimentos para establecer a relación entre a actividade da serotonina e o xogo para recuperar as perdas. Non obstante, dada a complexa contribución da serotonina ao control de impulsos, non debemos supor que esta relación será simple ou lineal (Winstanley et al, 2004). A nosa constatación de que o esgotamento do triptófano perseguiu a perda reducida está en liña con outras observacións, obtidas mediante procedementos sinxelos de medición de actitudes de risco, que os transportistas do alelo 10-repetido do STin2 xene (que ten como resultado máis alto o ton de serotonina) mostran un aumento das opcións de busca de risco para as perdas (Zhong et al, 2009). Pola contra, os nosos datos son aparentemente inconsistentes cos descubrimentos de que o tratamento con 2 semanas con triptófano, como sustrato dietético, reduciu os cambios entre as opcións adversas ao risco ao tomar decisións únicas entre certas ganancias e beneficios incertos maiores ou menores e as opcións de busca de riscos ao facer decisións únicas entre certas perdas e perdas incertas maiores ou menores (Murphy et al, 2009). Colectivamente, estes datos indican que a influencia da serotonina no xogo para recuperar as perdas pode variar dependendo dunha serie de factores psicolóxicos e farmacolóxicos, incluído se a situación experimental implica eleccións consecutivas simples ou múltiples para recuperar as perdas e se existe un contexto doutras opcións que implican valores esperados positivos.

Os efectos dunha única 176A dose de μg de PPX foi bastante diferente. Este tratamento non incrementou a proporción de decisións de persecución de perdas nin o número de decisións consecutivas a perseguir durante unha serie de xogos perdedores; con todo, PPX aumentou significativamente o valor das perdas que os participantes estaban dispostos a perseguir e, ao mesmo tempo, reduciu o valor das perdas que os participantes estaban dispostos a entregar ao saír. Así, unha única dose de PPX induciu a preferencia por perseguir perdas maiores a conta de menores perdas.

Recoñecemos que o modo de acción da única 176A dose de μg de PPX empregada no experimento 2 segue a ser incerta. Aínda que os efectos comportamentais de doses baixas de fármacos dopaminérxicos poden reflectir unha acción pre-sináptica nos autoreceptores das neuronas de dopamina dentro do cerebro medio (Frank e O'Reilly, 2006; Santesso et al, 2009), doses individuais de 100 e 200O μg PPX tamén pode reducir a prolactina sérica, o que suxire unha acción post-sináptica do fármaco nos receptores de dopamina da pituitaria anterior (Schilling et al, 1992). Aquí, replicando achados anteriores, observamos que a nosa dose de 176μg de PPX tamén reduciu significativamente o efecto positivo do estado dos participantes (Hamidovic et al, 2008). Isto suxire que, polo menos neste experimento, as doses de PPX influíron no rendemento do noso xogo de persecución de perdas mediante a actividade en D2/D3 Auto-receptores da dopamina

D2 e D3 Os receptores están expresados ​​principalmente por vías de reforzo no núcleo accumbens e amígdala (Camacho-Ochoa et al, 1995), no que ambos parecen influír no valor de reforzo de drogas estimulantes como a cocaína (Caine et al, 1997; Thiel et al, 2010). No momento actual, non temos ningunha forma de saber cal destes subtipos de receptores contribúe maior ao comportamento de persecución da perda. Experimentos anteriores suxeriron esa actividade en D2 os receptores poden prexudicar a aprendizaxe dos malos resultados de decisións arriscadas ("aprendizaxe sen ir") ao deteriorar a expresión de baixadas na actividade de dopamina do medio cerebro que sinalan erros de predición negativos (Frank e O'Reilly, 2006; Franco et al, 2007a,2007b, 2009). Non obstante, os nosos datos suxiren que esta insensibilidade a perder resultados asociados a D2/D3 a actividade do receptor produce cambios máis complexos nas opcións de risco que un simple fracaso na aprendizaxe de eventos negativos. Pola contra, especulamos que as deficiencias na detección de caídas na actividade da dopamina tras malos resultados produciron un fracaso directo no rexistro de pequenas perdas, aumentando así o número de decisións dos participantes tratados con PPX de deixar de participar pequenas. Non obstante, a sensibilidade reducida á perda de resultados asociada a D2/D3 a actividade tamén diminuíu o cambio negativo do valor subxectivo asociado a maiores perdas, aumentando o valor marxinal do xogo continuado; promovendo así decisións de persecución de perdas de maior valor en comparación co placebo.

Cambios na aprendizaxe de reforzo despois do tratamento con PPXPizzagalli et al, 2008) están asociadas a unha sinalización alterada dentro da rexión anterior do cingulado tras malos resultados (Santesso et al, 2009) e sinalización contundente dentro do estriado tras bos resultados (Riba et al, 2008). Anteriormente, observamos que as respostas neuronais atenuadas aos malos resultados do xogo no sulcado cingulado anterior tamén se asocia con un comportamento de persecución continuado durante o desenvolvemento do noso xogo de persecución de perdas (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Isto é coherente coas evidencias electrofisiolóxicas recentes de que as funcións relacionadas coa recompensa do cingulado anterior e das estruturas da liña media poden ser alteradas en xogadores patolóxicos (Hewig et al, 2010). Polo tanto, os resultados do Experimento 2 aumentan a posibilidade de que as doses individuais de PPX aumenten o valor das perdas xulgadas que paga a pena perseguir mediante unha sinalización de reforzo alterada dentro dun circuíto neural distribuído que inclúe a rexión cingulada anterior e os seus obxectivos estriais ventrais aferentes (Nakano et al, 2000).

Finalmente, os resultados do Experimento 3 indican que mentres que unha única dose de 80O mg de propranolol reduciu significativamente a RH en comparación co placebo, non modificou significativamente o número de decisións para perseguir as perdas, o valor das perdas perseguidas ou o valor das perdas cedidas. Estes resultados suxiren que os aspectos cognitivos e emocionais da persecución das perdas modelados polo noso xogo, aínda que obviamente non sexa a excitación asociada ás actividades de xogos comerciais (Anderson e Brown, 1984): Non están influenciados polas manipulacións da actividade do beta-adrenoceptor. Tamén proporcionan certa seguridade de que os efectos do esgotamento do triptófano e PPX observados nos experimentos 1 e 2 non se poden atribuír a cambios non detectados na excitación simpática e / ou periférica. Non obstante, o comportamento que persegue a perda podería estar ben influído por outros aspectos da función noradrenalina, incluída a actividade dos adrenoceptores alfa2 que inflúen na actividade da inervación ascendente do locus coeruleus e que modulan o procesamento de resultados negativos na decisión (ou erros de acción) no zona de cingular (Riba et al, 2005).

En futuras investigacións hai que tratar varias limitacións para os nosos resultados. En primeiro lugar, mentres o noso xogo que persegue a perda capta o comportamento esencial do xogo continuado que trae perdas cada vez máis elevadas, isto limita necesariamente a nosa capacidade de illar específico mecanismos psicolóxicos que poden ser influenciados pola serotonina e D2/D3 actividade para influír no xogo para recuperar perdas. O esgotamento do triptófano e as baixas doses individuais de PPX produciron cambios de comportamento distintos no xogo para recuperar as perdas, pero son necesarios experimentos adicionais para establecer como estes cambios se relacionan co que xa sabemos sobre o papel da serotonina na evitación ou na inhibición inducida polo castigo (Crockett et al, 2009; Soubrie, 1986) e o que sabemos sobre o papel de D2 receptores na aprendizaxe dos resultados negativos (Frank, 2006). En segundo lugar, hai que explorar as implicacións clínicas destes achados examinando os efectos dos tratamentos serotonérxicos e dopaminérxicos no desempeño do noso xogo de persecución de perdas en mostras de xogadores patolóxicos, así como probando a persecución de perdas como modelo de control deteriorado noutros. adiccións (Rogers et al, 2010). Tamén poderiamos examinar o papel doutros neurotransmisores, como os sistemas opiáceos e glutamatos, que poden sufrir problemas de xogo (Conceda et al, 2007, 2008).

O xogo patolóxico é unha fonte de enorme angustia persoal e familiar e supón un importante problema de saúde pública (Shaffer e Korn, 2002). Non obstante, sabemos moi pouco sobre os factores biolóxicos que confiren vulnerabilidade por problemas de xogo, sen dispoñerse actualmente dos médicos tratamentos farmacolóxicos con licenza. Os experimentos aquí presentados indican unha forma de comezar a abordar estes problemas empíricamente; é dicir, investigando as bases neuronais e farmacolóxicas dos sesgos cognitivos e comportamentais evidentes nos individuos que se presentan na clínica. Estes resultados suxiren que a persistencia xeral dos xogadores en xogar a recuperar perdas está modulada pola actividade da serotonina, mentres que a avaliación das perdas que os xogadores consideran que paga a pena persegue está mediada pola actividade da D.2/D3 sistema de receptores.

Cambiar a:

Grazas

Esta investigación foi financiada por un estudante do Consello de Investigación Médica a Daniel Campbell-Meiklejohn e por un premio independente do Consello de Investigacións en Biotecnoloxía e Ciencias Biolóxicas (BBSRC) a Robert Rogers. Queremos agradecer tamén a Michael Frank suxestións útiles sobre unha versión anterior deste manuscrito.

Cambiar a:

Notas

Non reportamos intereses financeiros biomédicos nin posibles conflitos de intereses.

Cambiar a:

Notas ao pé

Información complementaria acompaña o artigo do sitio web de Neuropsicofarmacoloxía (http://www.nature.com/npp)

Cambiar a:

Material complementario

Información complementaria

Prema aquí para obter un ficheiro de datos adicional.(81K, doc)

Cambiar a:

References

  1. Anderson G, Brown RI. Xogos reais e de laboratorio, sensacións e excitación. Br J Psychol. 1984; 75 (parte 3: 401 – 410. [PubMed]
  2. Bari A, Theobald DE, Caprioli D, Mar AC, Aidoo-Micah A, Dalley JW, et al. 2010 A serotonina modula a sensibilidade á recompensa e a retroalimentación negativa nunha tarefa de aprendizaxe de reversión probabilística nas ratas Neuropsicofarmacoloxía 351290-1301.1301 (o pub é antes de imprimir 27 2010 xaneiro). [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  3. Ben-Jonathan N. Dopamina: unha hormona inhibidora da prolactina. Endocr Rev. 1985; 6: 564 – 589. [PubMed]
  4. Bergh C, Eklund T, Sodersten P, Nordin C. Función alterada da dopamina no xogo patolóxico. Psychol Med. 1997; 27: 473-475. [PubMed]
  5. Blaszczynski A, Steel Z, McConaghy N. Impulsividade no xogo patolóxico: o impulsivista antisocial. Adicción. 1997; 92: 75-87. [PubMed]
  6. Breen RB, Zuckerman M. Perseguindo o comportamento do xogo: personalidade e determinantes cognitivos. Persoa Diferente. 1999; 92: 1097 – 1111.
  7. Caine SB, Koob GF, Parsons LH, Everitt BJ, Schwartz JC, Sokoloff P. D3 test receptor in vitro prevé a diminución da autoadministración da cocaína nas ratas. Neurorreporto. 1997; 8: 2373 – 2377. [PubMed]
  8. Camacho-Ochoa M, Walker EL, Evans DL, Piercey MF. Sitios de unión ao cerebro de rata para pramipexole, un agonista de dopamina que prefire clínicamente útil D3. Neurosci Lett. 1995; 196: 97 – 100. [PubMed]
  9. Camerer C, Weber M. Evolucións recentes nas preferencias de modelado: incerteza e ambigüidade. J Risco Incerto. 1992; 5: 325 – 370.
  10. Campbell-Meiklejohn DK, Woolrich MW, Passingham RE, Rogers RD. Saber cando parar: os mecanismos cerebrais de perseguir as perdas. Psiquiatría de Biol. 2008; 63: 293 – 300. [PubMed]
  11. Cools R, Robinson OJ, Sahakán B. O esgotamento agudo do triptófano en voluntarios sans aumenta a predición de castigo pero non afecta á predición de recompensas. Neuropsicofarmacoloxía. 2008; 33: 2291 – 2299. [PubMed]
  12. Corless T, Dickerson M. Autopercepcións dos xogadores sobre os determinantes do control deteriorado. Br J Adicto. 1989; 84: 1527-1537. [PubMed]
  13. Crockett MJ, Clark L, Robbins TW. Reconciliando o papel da serotonina na inhibición e aversión do comportamento: o esgotamento agudo do triptófano aboliu a inhibición inducida polo castigo en humanos. J Neurosci. 2009; 29: 11993 – 11999. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  14. Cubitt R, Starmer C, Sugden R. Sobre a validez do sistema de incentivos á lotería aleatoria. Exp Econ. 1998; 1: 115 – 131.
  15. Dagher A, Robbins TW. Personalidade, adicción, dopamina: ideas da enfermidade de Parkinson. Neuron. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  16. Daw ND, Kakade S, Dayan P. Interaccións adversas entre serotonina e dopamina. Net Neural. 2002; 15: 603 – 616. [PubMed]
  17. Dayan P, Huys QJ. Serotonina, inhibición e estado de ánimo negativo. PLoS Comput Biol. 2008; 4: e4. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  18. Deakin JFW, Graeff FG. 5-HT e mecanismos de defensa. J Psicofarmacol. 1991; 5: 305 – 315. [PubMed]
  19. Dickerson M, Hinchy J, Fabre J. Chasing, excitación e sensación buscando xogadores fóra do campo. Br J Adicto. 1987; 82: 673 – 680. [PubMed]
  20. Evers EA, Cools R, Clark L, van der Veen FM, Jolles J, Sahakian BJ, et al. Modulación serotoninérgica da cortiza prefrontal durante a retroalimentación negativa na aprendizaxe de reversión probabilística. Neuropsicofarmacoloxía. 2005; 30: 1138-1147. [PubMed]
  21. Frank MJ. Manteña os teus cabalos: un papel computacional dinámico para o núcleo subtalámico na toma de decisións. Net Neural. 2006; 19: 1120 – 1136. [PubMed]
  22. Frank MJ, O'Reilly RC. Un relato mecanicista da función da dopamina estriada na cognición humana: estudos psicofarmacolóxicos con cabergolina e haloperidol. Comportarse neurocientífico. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  23. Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE. A triple disociación xenética revela múltiples roles para a dopamina na aprendizaxe de reforzos. Proc Natl Acad Sci EUA. 2007a; 104: 16311 – 16316. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Manteña os cabalos: impulsividade, estimulación cerebral profunda e medicación no parkinsonismo. Ciencia. 2007b; 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Frank MJ, Doll BB, Oas-Terpstra J, Moreno F. Os xenes dopaminérxicos prefrontal e estriado predicen diferenzas individuais na exploración e explotación. Neurosci Nat. 2009; 12: 1062 – 1068. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  26. Graza AA. O modelo tónico / fásico da regulación do sistema de dopamina: a súa relevancia para comprender como o abuso estimulante pode alterar a función dos ganglios basais. Depende o alcol de drogas. 1995; 37: 111 – 129. [PubMed]
  27. Subvención JE, Potenza MN. Tratamento con escitalopram de xogos patolóxicos con ansiedade co-ocurrente: un estudo piloto de marca aberta con descontinuación dobre cego. Int Clin Psicofarmacol. 2006; 21: 203 – 209. [PubMed]
  28. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cisteína, axente modulador do glutamato, no tratamento do xogo patolóxico: un estudo piloto. Psiquiatría de Biol. 2007; 62: 652 – 657. [PubMed]
  29. Concede a JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Predición da resposta a antagonistas de opiaceos e placebo no tratamento do xogo patolóxico. Psicofarmacoloxía (Berl) 2008; 200: 521 – 527. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  30. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efectos de doses agudas baixas ou moderadas de pramipexol en impulsividade e cognición en voluntarios sans. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  31. Hewig J, Kretschmer N, Trippe RH, Hecht H, Coles MG, Holroyd CB, et al. Hipersensibilidade para recompensar aos xogadores con problemas. Psiquiatría de Biol. 2010; 67: 781 – 783. [PubMed]
  32. Kahneman D, Tversky A. Elixe valores e cadros. Cambridge University Press: Cambridge, Reino Unido; 2000
  33. Lesieur H. 1977. The Chase: Carreira do compuslive Gambler1st edn.Anchor Press / Doubleday: Garden City, Nova York.
  34. Lesieur HR. A espiral de opcións e implicación do xogador compulsivo. Psiquiatría. 1979; 42: 79-87. [PubMed]
  35. Lesieur HR, Blume SB. The South Oaks Gambling Screen (SOGS): un novo instrumento para a identificación de xogadores patolóxicos. Am J Psychiatry. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]
  36. Manconi M, Ferri R, Zucconi M, Oldani A, Fantini ML, Castronovo V, et al. Primeira noite a eficacia do pramipexol na síndrome das pernas inquedas e nos movementos periódicos de pernas. Dormir Med. 2007; 8: 491 – 497. [PubMed]
  37. McBride O, Adamson G, Shevlin M. Unha análise de clase latente de criterios de xogo patolóxico DSM-IV nunha mostra británica representativa nacionalmente. Res psiquiatría. 2010; 178: 401 – 407. [PubMed]
  38. Meyer G, Hauffa BP, Schedlowski M, Pawlak C, Stadler MA, Exton MS. Os xogos de casino aumentan a frecuencia cardíaca e o cortisol salival nos xogadores habituais. Psiquiatría de Biol. 2000; 48: 948 – 953. [PubMed]
  39. Murphy S, Longhitano C, Ayres R, Cowen P, Harmer C, Rogers R. O papel da serotonina na elección de risco non normativa: os efectos dos suplementos de triptófano sobre o "efecto de reflexión" en voluntarios adultos sans. J Cogn Neurosci. 2009; 21: 1709-1719. [PubMed]
  40. Nakano K, Kayahara T, Tsutsumi T, Ushiro H. Circuitos neuronais e organización funcional do estriatum. J Neurol. 2000; 247V1 (suplemento 5: 15. [PubMed]
  41. Pallanti S, Bernardi S, Quercioli L, DeCaria C, Hollander E. Disfunción da serotonina en xogadores patolóxicos: aumento da resposta á prolactina ao oral m-CPP fronte ao placebo. Espectro CNS. 2006; 11: 956 – 964. [PubMed]
  42. Pallesen S, Molde H, Arnestad HM, Laberg JC, Skutle A, Iversen E, et al. Resultado dos tratamentos farmacolóxicos do xogo patolóxico: unha revisión e metaanálise. J Clin Psicofarmacol. 2007; 27: 357 – 364. [PubMed]
  43. Pizzagalli DA, Evins AE, Schetter EC, Frank MJ, Pajtas PE, Santesso DL, et al. A única dose dun agonista de dopamina prexudica a aprendizaxe de reforzo en humanos: evidencia do comportamento procedente dunha medida de resposta a recompensa baseada en laboratorio. Psicofarmacoloxía (Berl) 2008; 196: 221 – 232. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  44. Potenza MN. Revisar. A neurobioloxía do xogo patolóxico e a drogodependencia: unha visión xeral e novos achados. Philos Trans R Soc Lond Ser B. 2008; 363: 3181 – 3189. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  45. Raven JC, Court HJ, Raven J. Manual para as matrices progresivas e as escalas de vocabulario de Raven. Avaliación de Harcourt: San Antonio, TX; 1998.
  46. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. O xogo patolóxico está ligado á activación reducida do sistema de recompensa mesolímbica. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  47. Riba J, Rodriguez-Fornells A, Morte A, Munte TF, Barbanoj MJ. A estimulación noradrenérxica mellora o seguimento da acción humana. J Neurosci. 2005; 25: 4370 – 4374. [PubMed]
  48. Riba J, UM Kramer, Heldmann M, Richter S, Munte TF. A agonista da dopamina aumenta a toma de riscos, pero contempla a actividade cerebral relacionada coa recompensa. PLOS Un. 2008; 3: e2479. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  49. Rogers RD, Lancaster M, Wakeley J, Bhagwagar Z. Efectos do bloqueo de beta-adrenoceptores sobre compoñentes da toma de decisións humanas. Psicofarmacoloxía (Berl) 2004; 172: 157 – 164. [PubMed]
  50. Rogers RD, Moeller FG, Swann AC, Clark L. Investigacións recentes sobre impulsividade en individuos con consumo de drogas e trastornos de saúde mental e implicacións para o alcoholismo. Alcohol Clini Exp Res. 2010; 34: 1319 – 1333. [PubMed]
  51. Roy A, Adinoff B, Roehrich L, Lamparski D, Custer R, Lorenz V, et al. Xogos patolóxicos. Un estudo psicobiolóxico. Arch Gen Psiquiatría. 1988; 45: 369 – 373. [PubMed]
  52. Sacco P, Torres LR, Cunningham-Williams RM, Woods C, Unick GJ. Funcionamento dun elemento diferencial dos criterios de xogo patolóxico: un exame de xénero, raza / etnia e idade. J Studo Gambl. 2010 [PubMed]
  53. Santesso DL, Evins AE, Frank MJ, Schetter EC, Bogdan R, Pizzagalli DA. A única dose dun agonista de dopamina prexudica a aprendizaxe de reforzo en humanos: evidencia de potenciais relacionados co acontecemento e modelado computacional da función estriatal-cortical. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 1963 – 1976. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  54. Schilling JC, Adamus WS, Palluk R. Neuroendocrina e perfil de efectos secundarios do pramipexole, un novo agonista do receptor da dopamina, en humanos. Clin Pharmacol Therapeut. 1992; 51: 541 – 548. [PubMed]
  55. Shaffer HJ, Korn DA. Xogos e trastornos mentais relacionados: unha análise de saúde pública. Saúde Pública de Annu Rev. 2002; 23: 171 – 212. [PubMed]
  56. Shafir E, Tversky A. 1995. Toma de decisións: Smith EE, Oscherson DN (eds). Impresión MIT Press: Cambridge, MA; 77 – 100.100.
  57. Soubrie P. Neuronas serotonérxicas e comportamento. J Farmacol. 1986; 17: 107 – 112. [PubMed]
  58. Thiel KJ, Wenzel JM, Pentkowski NS, Hobbs RJ, Alleweireldt AT, Neisewander JL. 2010 A estimulación da dopamina D2 / D3 pero non dos receptores D1 na amígdala central diminúe o comportamento á procura de cocaína Behav Brain Res 214386-394.394 (E-pub antes de imprimir 19 Xuño 2010). [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  59. van der Veen FM, Mies GW, van der Molen MW, Evers EA. O esgotamento agudo do triptófano en machos sans atenua o desaceleramento cardíaco fásico pero non afecta a resposta electro-cortical a retroalimentación negativa. Psicofarmacoloxía (Berl) 2008; 199: 255 – 263. [PubMed]
  60. van Eimeren T, Ballanger B, Pellecchia G, Miyasaki JM, Lang AE, Strafella AP. Os agonistas da dopamina diminúen a sensibilidade ao valor da córtex orbitofrontal: un desencadeante para o xogo patolóxico na enfermidade de Parkinson. Neuropsicofarmacoloxía. 2009; 34: 2758-2766. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  61. Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH, et al. Factores asociados a xogos patolóxicos relacionados coa droga dopaminérxica na enfermidade de Parkinson. Arco Neurol. 2007; 64: 212 – 216. [PubMed]
  62. Voon V, Pessiglione M, Brezing C, Gallea C, Fernandez HH, Dolan RJ, et al. Mecanismos que subxacen ao sesgo de recompensas mediado pola dopamina en condutas compulsivas. Neuron. 2010; 65: 135 – 142. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  63. Watson D, Clark LA, Tellegen A. Desenvolvemento e validación de breves medidas de afectación positiva e negativa: as escalas PANAS. J Pers Soc Psicoloxía. 1988; 54: 1063 – 1070. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Impulsividade fraccionada: efectos contrastantes do esgotamento de 5-HT central sobre diferentes medidas de comportamento impulsivo. Neuropsicofarmacoloxía. 2004; 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  65. Zack M, Poulos CX. A anfetamina incorpora a motivación para apostar e as redes semánticas relacionadas cos xogos de azar nos xogadores problemáticos. Neuropsicofarmacoloxía. 2004; 29: 195-207. [PubMed]
  66. Zack M, Poulos CX. 2007 Un antagonista de D2 aumenta os efectos gratificantes e primitivos dun episodio de xogo en xogadores patolóxicos Neuropsicofarmacoloxía 321678 – 1686.1686 (E-pub antes de imprimir 3 xaneiro 2007). [PubMed]
  67. Zeeb FD, Robbins TW, Winstanley CA. Modulación serotoninérxica e dopaminérxica do comportamento dos xogos de avaliación mediante unha nova tarefa de xogo de ratos. Neuropsicofarmacoloxía. 2009; 34: 2329-2343. [PubMed]
  68. Zhong S, Israel S, Xue H, Sham PC, Ebstein RP, Chew SH. Unha visión neuroquímica para a sensibilidade de valoración fronte a ganancias e perdas. Proc Biol Sci. 2009; 276: 4181 – 4188. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]