Orientación cara ao sistema glutamatérxico para tratar o xogo patológico: evidencias actuais e perspectivas futuras (2014)

Cambiar a:

Abstracto

O DSM-5 definiu o xogo patolóxico ou o trastorno do xogo como unha adicción ao comportamento. A día de hoxe, a súa fisiopatoloxía non se entende por completo e non hai ningún tratamento aprobado pola FDA para trastornos de xogo. O glutamato é o principal neurotransmisor excitativo no sistema nervioso e participou recentemente na fisiopatoloxía das condutas adictivas. Neste artigo, revisamos a literatura actual sobre unha clase de fármacos que actúan como sistema modulador de glutamato en PG. Incluíronse un total de estudos 19 segundo criterios de inclusión e exclusión. Serán presentados ensaios clínicos e casos con medicamentos glutamaterxicos (N-acetilcisteína, memantina, amantadina, topiramato, acamprosato, baclofeno, gabapentina, pregabalina e modafinil) para dilucidar a eficacia nos comportamentos de xogo e as dimensións clínicas relacionadas (ansia, retirada , e síntomas cognitivos) en pacientes con PG. Discutíronse os resultados para obter máis coñecemento da fisiopatoloxía e tratamento da PG. En conclusión, a manipulación de neurotransmisión glutamaterxica parece ser prometedora no desenvolvemento de axentes terapéuticos mellorados para o tratamento de trastornos de xogo. Son necesarios máis estudos. Finalmente, propoñemos direccións e desafíos futuros nesta área de investigación.

1 Antecedentes

O xogo patolóxico (PG) caracterízase por un comportamento de xogo persistente e inadaptado, polo que os individuos participan en episodios frecuentes e repetidos de xogo a pesar de graves consecuencias adversas [1]. O trastorno no xogo afecta a 0.2-5.3% dos adultos en todo o mundo; as consecuencias devastadoras deste trastorno comportamental adoitan supoñer danos graves na vida dos pacientes e as súas familias. A día de hoxe, non hai tratamento aprobado pola FDA para PG, a pesar de case unha década de investigación intensa, e as estratexias de tratamento eficaces seguen sendo moi desafiantes. Recentemente, PG incluiuse na categoría de diagnóstico do consumo de substancias e trastornos aditivos na edición 5th do Manual de diagnóstico e estatística de trastornos mentais (DSM-V).

O glutamato (Glu) é o principal neurotransmisor excitativo no sistema nervioso. Propúxose recentemente que a adicción pode verse como o resultado dunha habilidade prexudicada para inhibir a procura de fármacos en resposta ás continxencias ambientais, debido a alteracións na homeostase de Glu, con activación combinada de dopamina sensible (DA) e N-metil-d-. receptores glutamaterxicos de aspartato (NMDA) [2]. O bloqueo da liberación de Glu impediu a procura de drogas en animais e pacientes con trastornos no consumo de substancias [3, 4]. As semellanzas clínicas e biolóxicas entre PG e drogodependencia [5] suxiren que os pacientes con PG poden beneficiarse de medicamentos empregados para tratar a adicción a drogas e que os modelos fisiopatolóxicos para a adicción a drogas tamén poden ser relevantes para PG.

Neste traballo, revisamos a literatura actual sobre medicamentos que modulan a neurotransmisión glutamaterxica en PG. Tamén elucidamos hipóteses actuais sobre a neurobioloxía de PG, centrada na neurotransmisión glutamaterxica e as súas interaccións con outros neurotransmisores. Os ensaios clínicos e as series de casos con medicamentos glutamaterxicos presentaranse para dilucidar a eficacia nos comportamentos de xogo e nas dimensións clínicas relacionadas (ansia, retirada e síntomas cognitivos) en pacientes con PG. Discutirán os resultados para obter máis coñecemento da fisiopatoloxía e tratamento da PG. Finalmente, propoñemos direccións e desafíos futuros nesta área de investigación.

2. Métodos

Dous revisores participaron por separado nesta revisión, seguindo o mesmo protocolo de busca bibliográfica e de extracción de datos. A busca bibliográfica consistiu nunha selección informática da base de datos Medline, Scopus e Google Scholar en xaneiro 2014. Só se revisaron os estudos en inglés publicados nos últimos dez anos. Utilizamos as seguintes consultas: "gambl *" combinado con "glutamato" e cunha lista de axentes moduladores da neurotransmisión glutamaterxica incluíndo N-acetilcisteína, memantina, amantadina, acamprosato, topiramato, lamotrigina, baclofeno, gabapentina, pregabalina, modafinil, riluzole dizocilpina, LY354740, D-cycloserine, metadona e dextrometorfano. A busca inicialmente deu resultados 99. Buscamos manualmente referencias relevantes de cada artigo, incluíndo estudos anteriores sobre o tema.

Dos artigos potenciais de 99 incluíronse 19 (figura 1) segundo os seguintes criterios: (a) o problema obxectivo é PG; (b) o resumo está dispoñible; (c) a publicación é un artigo orixinal, excluíndo as críticas; (d) o estudo é unha investigación neurobiolóxica ou clínica sobre suxeitos PG.

figura 1 

Proceso bibliográfico.

Táboa 1 mostra datos relevantes dos artigos incluídos no estudo: drogas usadas, dosificación, deseño do estudo, tamaño da mostra e poboación dirixida, métodos, resultado cognitivo e achado principal sobre o xogo.

Táboa 1 

Ensaios clínicos e series de casos con drogas glutamaterxicas para tratar o xogo patolóxico.

3 A transmisión glutamaterxica en condutas adictivas: relevancia para o xogo patolóxico

O glu é o neurotransmisor excitativo máis frecuente no SNC e a súa acción está regulada por dous tipos de receptores: os receptores ionotrópicos (iGlu) e metabolotrópicos (mGlu). Os receptores ionotrópicos son canles iónicos que, ao unirse Glu, aumentan o fluxo de catións de sodio e potasio provocando a despolarización da membrana [19]. Divídense en tres subtipos: N-metil-D-aspartato (NMDA), αácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazol-propiónico (AMPA) e kainato. Os receptores metabotrópicos son receptores acoplados á proteína G e divídense en tres grupos (I, II e III) en función da homoloxía das secuencias, o mecanismo de transducción do sinal e a súa selectividade farmacolóxica [20]. Os receptores metabotrópicos localízanse principalmente nas áreas límbicas e frontais, que están implicados específicamente nos mecanismos de adicción. En particular, os receptores do grupo I parecen ter un papel importante na regulación dos efectos reforzantes das drogas, mentres que os receptores do tipo II están implicados en cambios sinápticos que se producen como resultado dunha exposición prolongada ao fármaco e nos síndromes de retirada [21]. Tras o abuso de calquera sustancia, o aumento da transmisión glutamaterxica prodúcese no sistema límbico e na córtex prefrontal, que parece ser o responsable dunha primeira liberación de DA, e tamén de efectos dependentes da DA. En particular, mentres que fenómenos como sensibilización, ansia, recaída e reforzo están ligados a cambios tanto nos sistemas dopaminérxicos como glutamaterxicos, o contexto específico e os comportamentos condicionados relacionados co uso de substancias dependen principalmente de mecanismos glutamaterxicos [22]. Resumidamente, o sistema glutamaterxico-dopaminérxico (no núcleo accumbens) é o responsable da aparición da "procura de drogas", mentres que a recaída só implica o sistema glutamaterxico [23]. A redución dos niveis extracelulares de glutamato nas áreas límbicas parece estar estreitamente relacionada coa síndrome de retirada de psicostimulantes; Os agonistas do receptor do glutamato metabotrópico parecen ser capaces de reducir a ansia e evitar a recaída mediante un mecanismo de compensación. Ademais, os antagonistas dos receptores metabotrópicos dificultan os efectos conductuais da cocaína, nicotina e alcol, e os antagonistas de NMDA son candidatos potenciais para o tratamento de síndromes de retirada de opiáceos, alcohol e sedantes [24].

Se presume que PG se modula principalmente pola DA do cerebro e Glu, aínda que os resultados son contrastantes. A DA está implicada en comportamentos gratificantes, reforzadores e adictivos. En drogodependencia, os datos apoian a existencia dun estado hipodopaminérxico tanto no nivel presináptico como no postináptico [25]. Aínda que a liberación de DA pode reforzar a aprendizaxe [26, 27], Glu pode estar implicado en neuroadaptacións de longa duración no circuíto corticostriatal que representa o substrato neural putativo da vulnerabilidade perdurable á recaída [2]. Glu está implicado na aprendizaxe e na memoria e pode activar diferentes tipos de receptores Glu, incluídos os receptores NMDA expresados ​​en rexións cerebrais que compoñen circuítos de recompensa [2]. Os niveis de Glu no núcleo acusan mediar un comportamento buscando recompensa [2]. Os xogadores patolóxicos denuncian sentimentos eufóricos durante os episodios de xogo, equiparables aos "altos" no consumo de substancias, tornándoos máis propensos a continuar co xogo. Ademais, os informes preliminares mostraron unha redución da capacidade hedónica en resposta a estímulos normalmente percibidos como gratificantes [28]. Ao continuar o xogo, a atribución de salientade ao comportamento refórzase e induce a reactividade que pode producir fenómenos ansiosos e potenciar aínda máis a neurotransmisión DA. Finalmente, o xogo continuado e a posterior neurotransmisión DA alterada pode levar á neuroadaptación en vías glutamaterxicas mesolímbico-prefrontal [29]. A inxestión crónica de drogas está asociada á neuroadaptación da neurotransmisión glutamaterxica no estriato ventral e na córtex límbica [30]. Ademais, descubriuse que a exposición de mans dependía de fortes proxeccións de neuronas glutamaterxicas desde a corteza prefrontal ata o núcleo accumbens [31]. As condutas repetitivas seguidas de preto, aumentan os niveis extracelulares de Glu [32]. Nun estudo, os niveis de fluído cefalorraquídeo (LCR) de ácido glutámico e aspartico, ambos ligados aos receptores de NMDA, foron elevados entre os pacientes con PG en comparación cos suxeitos controladores [33]. O desequilibrio na homeostase Glu produce cambios na neuroplasticidade que prexudican a comunicación entre o córtex prefrontal e o núcleo accumbens, favorecendo así o compromiso en comportamentos que buscan recompensas, como PG [34].

4 Estratexias de tratamento glutamaterxico en xogo patolóxico

A manipulación da neurotransmisión glutamaterxica é unha vía relativamente nova pero prometedora para o desenvolvemento de axentes terapéuticos mellorados para o tratamento das drogodependencias e das adiccións ao comportamento [10, 35]. Acumuláronse probas que indican que os ligandos que actúan na transmisión glutamaterxica tamén son de gran utilidade no tratamento da drogadicción, así como de varias adiccións ao comportamento como o xogo patolóxico. As crecentes evidencias suxiren que o sistema glutamaterxico é central na neurobioloxía e no tratamento dos trastornos do estado de ánimo [36] e que podería representar un obxectivo valioso en PG con condicións comórbidas [37].

4.1. N-acetilcisteína

A N-acetilcisteína (NAC), un profármaco de cisteína e un aminoácido, pode aumentar os niveis extracelulares de concentración de Glu no núcleo accumbens e mostrou unha eficacia preliminar no tratamento de vicios de substancias [38, 39]. O NAC pode estimular os receptores metabotrópicos inhibidores do Glu, posiblemente causando unha redución da liberación sináptica do glutamato. Os estudos en poboacións de ratas mostran que o NAC é eficaz para reducir o comportamento que busca a recompensa.40] e os datos preliminares en PG son alentadores.

Atopouse que o NAC é eficaz na redución dos impulsos e condutas no xogo (menor puntuación na escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown modificada para PG (PG-YBOCS)) nun pequeno ensaio clínico [14]. Vinte e sete sujetos PG (mulleres 12) foron tratados durante semanas 8 con NAC (a dose media foi 1476.9 ± 311.3 mg / día). Os respondedores foron aleatorios nun ensaio de suspensión dobre cego 6-semana (NAC vs placebo). Un porcentaxe significativamente maior de suxeitos tratados con NAC aínda cumpren os criterios de resposta ao final do estudo (83.3% no NAC versus 28.6% no grupo placebo). Ademais, un RCT recente confirmou a eficacia do aumento de NAC da terapia comportamental no tratamento de PG [15]. O estudo realizouse en sujetos de 28 con dependencia de nicotina e PG. Recibiron terapia de comportamento e foron aleatorios para aumentar con NAC (ata 3,000 mg / día) ou placebo nun xuízo dobre cego. Durante o seguimento final do mes de 3, houbo un beneficio adicional significativo para as medidas de severidade do xogo con NAC e placebo (PG-YBOCS).

Varios temas seguen sen resolverse. A dose óptima de NAC para PG aínda é descoñecida. A dose usada no RCT de aumento foi notablemente superior á usada no estudo anterior. Segundo datos preclínicos nas ratas, as concentracións máis baixas de NAC inhiben a transmisión de Glu no núcleo do núcleo accumbens mentres que as concentracións máis altas contraman este efecto41]. Dadas as propiedades glutamatergicas do NAC e o papel do glutamato na aprendizaxe e na memoria nos procesos adictivos [42], propúxose o seu uso para os pacientes que denuncian o desexo de xogar e para os que tamén están sometidos a unha intervención psicosocial baseada na exposición.

4.2. Memantina

A memantina, un antagonista non competitivo do receptor NMDA con propiedades neuroprotectoras, está aprobada para a enfermidade de Alzheimer e estúdase cada vez máis nunha variedade de trastornos psiquiátricos [43]. Nos pacientes con PG a memantina diminuíu a puntuación de PG-YBOCS e o tempo dedicado ao xogo, mellorando tamén a función neurocognitiva relacionada coa flexibilidade cognitiva [11]. Vinte e nove individuos estaban inscritos nun xuízo de apertura de 10-semana. Despois do tratamento con memantina (10-30 mg / día), as puntuacións e horas de xogo PG-YBOCS diminuíron significativamente. Ademais, os suxeitos foron sometidos a avaliación cognitiva pre e posttratamento usando a tarefa de sinal de parada e a tarefa de cambio de tempo intradimensional / extradimensional (IDED) para avaliar a impulsividade e a flexibilidade cognitiva, respectivamente. No punto final do estudo, atopouse unha mellora significativa no rendemento IDED, probablemente debido á modulación de memantina da transmisión glutamatérgica en PFC44]. Non obstante, o grao en que a memantina exerce as súas influencias nos comportamentos do xogo a través de efectos sobre a impulsividade ou a compulsividade aínda non está clara45].

Un estudo de casos clínicos relata a eficacia da memantina no tratamento dun paciente de 23-ano de idade con trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno dismórfico corporal e PG grave [12]. Unha resposta clínica foi observada tras unha semana de tratamento con memantina 8, con máis control sobre o xogo e menos tensión e excitación anticipadoras.

A memantina parece reducir a excitabilidade de Glu e mellorar a toma de decisións impulsiva. Ademais, amosa o tratamento dos síntomas cognitivos e compulsivos nos pacientes con PG [11, 45].

4.3. Amantadina

A amantadina, un fármaco antiglutamatergico con accións adicionais na neurotransmisión dopaminérxica, foi avaliado no tratamento de PG e outros comportamentos compulsivos en individuos con enfermidade de Parkinson [9, 46]. Informáronse datos conflitivos sobre o uso de amantadina entre pacientes con enfermidade de Parkinson [47]. Descubriuse que era seguro e eficaz en pacientes con PG con 17, reducindo ou detendo os comportamentos e os impulsos do xogo [9]. Nun estudo transversal, a amantadina asociouse con PG e outras enfermidades de control de impulsos.48].

Ademais, un estudo de caso suxeriu a posible utilidade no tratamento de pacientes con PG [8]. Unha mellora significativa nos síntomas do xogo suxire que a modulación farmacolóxica simultánea dos sistemas glutamatérgicos e dopaminérgicos pode reducir o xogo en PG, posiblemente revertendo os cambios patolóxicos baseados na neuroplasticidade determinados por comportamentos adictivos [2].

4.4. Topiramato

O topiramato é un antagonista glutamatérgico e pro-GABAérxico que reduce significativamente o comportamento impulsivo e compulsivo. Foi probado e resultou ser eficaz fronte ao placebo en trastornos nos que a impulsividade e o desexo representan características básicas, como a dependencia do alcohol, a dependencia da cocaína, a bulimia nerviosa e o trastorno por compulsión. Ademais, propúxose recentemente que o topiramato tamén é un antagonista dos receptores AMPA, un subtipo de receptor de Glu que media os comportamentos de recaída e está implicado tamén nos cambios neuroadaptativos producidos por drogas de abuso.49].

Un ensaio aleatorizado, dobre cego e controlado con placebo por semana 14 investigou topiramato en PG [17]. Aínda que non se observaron diferenzas significativas entre o grupo placebo e o grupo tratado con topiramato con respecto ás medidas de resultado primarias (cambio nas subescalas de obsesións do PG-YBOCS), a impulsividade reducida de topiramato (en particular, a impulsividade motora e non planificadora), medida con a Escala de Impulsividade de Barratt (BIS). Os autores suxiren que o topiramato podería ser útil en subgrupos PG caracterizados por niveis elevados de impulsividade. Dannon et al. [16] comparou a eficacia do topiramato fronte á fluvoxamina no tratamento de PG nunha proba de comparación de avogados cegos 12-semana. Aínda que os autores conclúen que as monoterapias de topiramato e fluvoxamina poden ser eficaces no tratamento de PG, a mellora do PG-CGI para a fluvoxamina non alcanzou unha significación estatística. Tamén se informou dun número menor de abandono no grupo de topiramato.

Ademais, nun paciente con trastorno bipolar e comórbido PG, Nicolato et al. [18] indicou a remisión completa do comportamento despois do topiramato e engadiuse ao tratamento de litio estándar.

4.5. Acamprosate

O acamprosato (acetilhomotaurinado de calcio) é un derivado de taurina e un agonista de GABA inespecífico que promove un equilibrio entre os neurotransmisores excitatorios e inhibidores (Glu e GABA). Únese específicamente aos receptores GABAB e parece bloquear os receptores Glu e inhibe a sinalización glutamatérgica hiperactiva.50]. Aínda que hai evidencias acumuladas que suxiren que o acamprosato interfire co sistema Glu antagonizando a actividade do receptor NMDA51], o seu mecanismo de acción aínda non está claro. Descubrimentos recentes suxiren a implicación de vías mediadas polo calcio52]. Estas inconsistencias son quizais relacionadas con factores como a rexión cerebral examinada, a composición da subunidade dos receptores NMDA, o estado da excitación neuronal e a presenza de varios neuromoduladores do receptor NMDA endóxeno como poliaminas [50, 53]. O Acamprosate foi aprobado pola FDA pola dependencia do alcohol. Restaurar o desequilibrio entre as neurotransmisións excitadoras e inhibidoras causadas pola exposición crónica ao alcohol [53], atopouse que aumenta a taxa continua de abstinencia alcohólica e duplica os días de abstinencia acumulada de alcohol []54].

Resultados contrastantes foron reportados sobre o seu uso no tratamento con PG [55]. Nunha semana aberta de 8, despois dunha observación de 2-semana, o acamprosado mellorou significativamente a puntuación de PG-YBOCS e de escala de avaliación de severidade do xogo (G-SAS), tanto as escalas CGI como o número de episodios de xogo.6]. Vinte e seis pacientes recibiron a medicación (1,998 mg / día). A medida de eficacia principal foi a PG-YBOCS. As medidas de eficacia secundarias incluíron as escalas de mellora e gravidade de G-SAS, a Impresión Clínica Global (CGI), unha clasificación global de auto-avaliación do paciente, a Escala de Valoración da Depresión de Hamilton (HDRS), a Escala de Discapacidade de Sheehan (SDS), e a liña de tempo segue volver (TLFB).

En contraste, un estudo paralelo non puido confirmar a súa eficacia no comportamento do xogo.7]. Neste estudo aberto, os xogadores patolóxicos 8 tratados con acamprosato 999 mg / día foron avaliados mensualmente para os meses 6 para avaliar a recaída. Ningún dos pacientes alcanzou 6 meses de abstinencia, definido como a ausencia de calquera comportamento de xogo durante o mes anterior á visita de seguimento. As puntuacións VAS no inicio, despois do mes 1 e na recaída non mostraron diferenzas estatísticas significativas. Non se empregaron escalas validadas para determinar a eficacia do acamprosato nos desexos e ansias de xogo.

4.6. Baclofeno

O baclofeno (beta- (4-clorofenil) -GABA) é un agonista do receptor GABAB que se atopou que suprime tanto a adquisición de comportamentos de consumo de alcohol nos ratos como a inxestión diaria de alcohol en ratos con experiencia en alcohol. Ao inhibir a liberación multivesicular do terminal presináptico, diminúe a sinalización Gap sináptica [56] e inhibe a permeabilidade Ca2 + dos receptores NMDA. En ratas, tamén suprime a liberación de dopamina estimulada polo alcohol no casco do núcleo accumbens [57].

Nun xuízo aberto7] Os pacientes 9 que recibiron baclofeno foron avaliados mensualmente para avaliar as medidas de mellora sostida (é dicir, a abstinencia) e a recaída. Ningún dos pacientes alcanzou 6 meses de abstinencia, definido como a ausencia de calquera comportamento de xogo durante o mes anterior á visita de seguimento; só un paciente que recibiu baclofeno alcanzou 4 meses de abstinencia. As puntuacións VAS no inicio, despois do mes 1 e na recaída non mostraron diferenzas estatísticas significativas.

4.7 Gabapentin e Pregabalin

Os anticonvulsivos, como a gabapentina e a pregabalina, teñen múltiples mecanismos de acción, incluída a inhibición de canles de Na + e Ca2 + con presiáptica, inhibindo así a recaída de neurotransmisores incluído o glutamato. A gabapentina modula as neurotransmisións GABAérxicas e as glutamaterxicas. Varios autores exploraron o uso de gabapentina en trastornos do consumo de substancias. A gabapentina reverte os déficits de GABA e o exceso de Glu pensado para subliñar a retirada de alcol e a abstinencia precoz. Reduce o consumo de alcol e as ansias, facilitando así a abstinencia [58]. A pregalabina é un análogo estrutural de GABA, similar á gabapentina. Tamén reduce a liberación de neurotransmisores excitativos e a excitabilidade postsináptica. A FDA aprobou pregabalina para epilepsia parcial, dor neuropática e trastornos de ansiedade xeneralizada. Ademais, a pregabalina foi estudada extensamente na dependencia do alcol e a benzodiazepina [59]. Un ensaio piloto de 6 de meses investigou de xeito preliminar a potencial utilidade do seu uso en pacientes con PG (os pacientes con 6 recibiron pregabalina; os pacientes con 4 recibiron gabapentina), cunha redución da ansia de xogo como medida por G-SAS [10]. Tamén se empregou pregabalina para tratar un caso de xogo asociado ao citalopram.60]. Os futuros estudos deberían investigar o uso de gabapentina e pregabalina no tratamento da PG, dado que este medicamento parece dirixir específicamente as características centrais da impulsividade, ansiedade e ansia.

4.8 Modafinil

Modafinil é un estimulante atípico, orixinalmente deseñado para potenciar a esperta e a vixilancia no tratamento da narcolepsia e ás veces prescrito como tratamento fóra da etiqueta para o trastorno con déficit de atención / hiperactividade (TDAH). Aínda que os seus mecanismos de acción non se comprenden completamente, o modafinil non parece actuar como un liberador de monoamina como é o caso dos estimulantes similares á anfetamina. Máis ben, o modafinil pode actuar estimulando α-adrenoceptores, que suprimen a liberación de GABA, inhiben débilmente o transportador de dopamina ou estimulan as neuronas que conteñen orexinas hipotalámicas [61, 62]. Aínda que a maioría dos estudos suxiren unha base dopaminérxica para os seus efectos estimulantes [63], demostrouse que o modafinil eleva os niveis extracelulares de glutamato en numerosas rexións cerebrais, incluído o estriat dorsal, hipocampo e diencefalo, sen afectar á síntese de glutamato [35, 64]. Numerosos informes clínicos demostraron que o modafinil demostra unha eficacia potencial no tratamento da adicción á cocaína [62].

Zack e Poulos [13], nun ensaio de dobre cego controlado con placebo, intentouse determinar se o modafinil (dose media 200 mg / día) reduce os efectos de reforzo do xogo de máquinas tragamonedas en suxeitos PG e se este efecto é máis forte en suxeitos con alta impulsividade ou con baixa impulsividade (N = 20). O tamaño da aposta diminuíu uniformemente tanto en participantes de alta impulsividade como en baixa que tomaban modafinil. En participantes con alta impulsividade, modafinil diminuíu o desexo de xogo, a falta de palabras de xogo, a desinhibición e a toma de decisións arriscada. En participantes con baixa impulsividade, modafinil aumentou as puntuacións nestes índices. Os resultados demostraron que o modafinil tiña efectos bidireccionais nos dous grupos. A mesma mostra de pacientes foi reevaluada nun estudo prospectivo, cos resultados clínicos destacando que o modafinil pode desalentar aos xogadores patolóxicos de perseguir perdas, pero tamén animalos a seguir apostando, en lugar de deixar de fumar mentres están por diante [65]. Tamén se informou dun caso de relación temporal clara entre o tratamento con modafinil e o xogo patolóxico nun paciente de 39 de anos con historia de narcolepsia e cataplexia asociada [66].

5. Discusión

Existen probas substanciais que indican que os tratamentos farmacolóxicos dirixidos á transmisión glutamaterxica son de gran utilidade no tratamento da drogodependencia. Dado que os resultados neurobiolóxicos indican que o PG e a dependencia de drogas comparten vías etiopatolóxicas comúns [5, 45], as drogas dirixidas á transmisión glutamaterxica tamén poden ser de uso para o tratamento de adiccións ao comportamento (ou sexa, PG).

Os datos parecen confirmar a utilidade de orientar o sistema glutamaterxico para o tratamento de PG, en particular actuando sobre a ansia e aumentando a retención do tratamento [10, 15]. Os medicamentos glutamaterxicos poden, de feito, ofrecer algunhas vantaxes na prevención da recaída [4]. Propúxose recentemente que a adicción pode verse como o resultado dunha habilidade prexudicada para inhibir a procura de fármacos en resposta ás continxencias ambientais, debido a alteracións na homeostase Glu, con activación combinada de receptores glutamaterxicos sensibles DA e NMDA [2]. Os fármacos glutamaterxicos poden regular as interaccións complexas entre os sistemas glutamaterxicos e dopaminérxicos, actuando simultaneamente en ambos sistemas, de xeito que sexa preciso explorar mellor.

Os estudos discutidos non son homoxéneos con respecto aos criterios empregados para avaliar a eficacia dos tratamentos farmacolóxicos para PG. De feito, algúns estudos consideran a ausencia do comportamento do xogo como o resultado principal, sen deixar de lado importantes dimensións clínicas, incluíndo ansia e síntoma de retirada. Curiosamente, a investigación sobre fármacos glutamaterxicos destaca a importancia de apuntar a atención clínica á detección e tratamento de síntomas cognitivos [29]. Os xogadores patolóxicos presentan un patrón de toma de decisións que ignora repetidamente as consecuencias negativas a longo prazo para obter unha gratificación inmediata ou alivio de estados incómodos asociados á súa adicción. Unha variedade de procesos cognitivos e emocionais inflúen na toma de decisións [11]. Estas alteracións (é dicir, a inflexibilidade cognitiva) poden contribuír á elección desviada en pacientes con PG e ao mantemento do trastorno, como indirectamente confirmado pola potencial eficacia da terapia cognitiva centrada na alteración da cognición irracional dos xogos de azar [67]. Orientar esta dimensión clínica, en toda a modulación farmacolóxica do sistema glutamaterxico, podería ser unha perspectiva de tratamento útil e precisa máis estudos.

Os fármacos que potencian as capacidades de toma de decisións e de función executiva son menos coñecidos debido á complexidade destas funcións que comprenden diferentes subprocesos (é dicir, recompensa, sensibilidade ao castigo e impulsividade). Non obstante, pódese argumentar que os axentes dirixidos a estes subprocesos tamén poden mellorar a toma de decisións. Ademais, potenciadores cognitivos como o modafinil tamén poden ter efectos beneficiosos, particularmente en suxeitos con alta impulsividade [13].

6 Perspectivas de futuro

Os datos parecen confirmar a utilidade de dirixir o sistema glutamaterxico para o tratamento de PG, en particular actuando sobre os ámbitos ansiosos e cognitivos (impulsividade e inflexibilidade cognitiva). Aínda que os tratamentos validados empíricamente para PG teñen diferentes graos de apoio, non se sabe nada sobre os seus mecanismos de acción ou como as terapias específicas poden funcionar mellor para individuos específicos. Diversos estudos realizáronse para probar a eficacia dos antagonistas de opioides no tratamento do trastorno e hipótese unha predisposición xenética ou un historial familiar de alcoholismo para regular a resposta a antagonistas de opioides en grupos de diagnóstico [68]. Do mesmo xeito, os futuros estudos deberían investigar as características biolóxicas e psicolóxicas dos pacientes con PG para os que é apropiado o tratamento con glutamaterxia. A partir do coñecemento actual, suxerímoslle dominios clínicos e problemas de comorbilidade que poden axudar aos médicos na selección de estratexias de tratamento con glutamaterxias adecuadas (figura 2). Este modelo pode servir de base e de fundamentación para orientar a selección de farmacoterapias nalgúns grupos de pacientes con PG. É preciso realizar máis investigacións para confirmar o algoritmo de tratamento que propoñemos.

figura 2 

Os dominios clínicos e as cuestións de comorbilidade na selección de estratexias de tratamento glutamaterxico para tratar o xogo patolóxico.

Despois da administración de cocaína, observouse a homeostase Glu perturbada do núcleo accumbens. Un distintivo da homeostase perturbada é unha diminución da expresión e da función do principal transportador Glu, GLT-1 [69]. Os futuros estudos deberían investigar o seu papel no PG e a potencial utilidade dos medicamentos que actúan para modular a expresión dos transportadores de neurotransmisores Glu mediante a activación xénica (é dicir, ceftriaxona) [70].

Ademais de Glu e DA, outros factores, como o factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF), poden estar implicados na acción de axentes glutamaterxicos no PG [71]. Os factores neurotróficos demostraron estar modulados por sucesos ambientais en diversas condicións psicopatolóxicas [72], e o seu papel confirmouse na fisiopatoloxía de PG [73]. Os futuros estudos deberían axudar a comprender o papel potencial da modulación glutamaterxica nos niveis de neurotrofinas en pacientes con PG.

As futuras investigacións beneficiarían de ensaios clínicos controlados con placebo para esbozar os verdadeiros beneficios dos fármacos glutamaterxicos para o tratamento da PG. Ademais, as futuras investigacións poderían beneficiarse de retos farmacolóxicos en combinación con técnicas de neuroimaginación para dar luz ao papel de Glu na fisiopatoloxía do PG. As novas investigacións neurobiolóxicas de PG deberían incluír controis combinados, dar conta de problemas de comorbilidade e diferenciar entre as preferencias de xogo. Por iso, espérase que as investigacións en subgrupos específicos proporcionen unha visión máis detallada da fisiopatoloxía do trastorno nestes grupos e que quizais conduzan a terapias máis adaptadas e eficientes. Os futuros estudos tamén deben centrarse nas conexións funcionais entre os sistemas dopaminérxicos e glutamaterxicos, co fin de botar luz sobre os complexos mecanismos neurobiolóxicos que subxacen ao desenvolvemento dun comportamento de xogo inadaptado.

Abreviaturas

PG:Xogo patolóxico
Glu:Glutamato
DA:Dopamina
NMDA:N-metil-d-aspartato
AMPA:α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazol- ácido propiónico
GABA:Ácido gamma-aminobutírico
CSF:Líquido cefalorraquídeo
NAC:N-acetilcisteína
ECA:Proba controlada aleatoriamente
PG-YBOCS:Escala obsesiva compulsiva Yale-Brown modificada para PG
G-SAS:Escala de avaliación da severidade do xogo.
 

Conflito de Intereses

Os autores declaran que non hai conflito de intereses en relación á publicación deste artigo.

References

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Trastornos do xogo. The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Hipótese da homeostase do glutamato da adicción. Natureza de opinións Neurociencia. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Estratexias antiglutamatérxicas para a desintoxicación de etanol: comparación con placebo e diazepam. Alcoholismo: investigación clínica e experimental. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate soportan a abstinencia, a naltrexona evita o consumo excesivo: evidencias dun meta-análise con resultados non declarados. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. A neurobioloxía do xogo patolóxico e a adicción ás drogas: unha visión xeral e novas conclusións Transaccións filosóficas da Royal Society B: Ciencias Biolóxicas. 2008;363(1507):3181–3189. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Unha proba aberta de acamprosato no tratamento do xogo patolóxico. Anais de Psiquiatría Clínica. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate e baclofen non foron eficaces no tratamento do xogo patolóxico. Fronteiras en Psiquiatría. 2011; 2, artigo 33 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Amantadina no tratamento do xogo patolóxico: un informe de caso. Fronteiras en Psiquiatría. 2012; 3, artigo 102 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio, Onofrj M. O xogo patolóxico na enfermidade de Parkinson é reducido por amantadina. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. Estratexias 2876-glutamatérxicas no tratamento do xogo patolóxico: un estudo piloto. Psiquiatría europea. 2013; 28 (suplemento 1): páxinas 1.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. A memantina promete reducir a severidade do xogo e a inflexibilidade cognitiva no xogo patolóxico: un estudo piloto. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Tratamento psicofarmacolóxico do trastorno obsesivo-compulsivo comórbido co trastorno dismórfico corporal e trastorno patolóxico do xogo. Xornal de Neuropsiquiatría e Neurociencias Clínicas. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Efectos do modafinil estimulante atípico nun breve episodio de xogo en xogadores patolóxicos con impulsividade alta ou baixa. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cisteína, un axente modulador do glutamato, no tratamento do xogo patolóxico: un estudo piloto. Psiquiatría biolóxica. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. Un ensaio aleatorizado e controlado con placebo de N-acetilcisteína máis desensibilización imaxinaria para os xogadores patolóxicos dependentes da nicotina. The Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate versus fluvoxamina no tratamento do xogo patolóxico: un estudo de comparación aleatorizado con aviadores cegos. Neurofarmacoloxía clínica. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. Un ensaio de dobre cego controlado con placebo de topiramato para o xogo patolóxico. World Journal of Biological Psychiatry. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Asociación de litio e topiramato no tratamento do xogo patolóxico comórbido e do trastorno bipolar. O diario australiano e neozelandés de psiquiatría. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Canles iónicos do receptor glutamato. Revisións farmacolóxicas. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmacoloxía e funcións dos receptores metabotrópicos do glutamato. Revisión anual de Farmacoloxía e Toxicoloxía. 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Os altibajos da adicción: o papel dos receptores metabotrópicos do glutamato. Tendencias en ciencias farmacolóxicas. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Mecanismos glutamatérxicos en dependencia. Psiquiatría Molecular. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Sensibilización e ansia de cocaína: diferentes roles para a dopamina eo glutamato no núcleo accumbens. Journal of Addictive Diseases. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Novos obxectivos farmacoterapéuticos para a xestión da drogodependencia. Revista Europea de Farmacoloxía. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. A hipótese de dopamina da adicción ás drogas: estado hipodopaminérgico. Revista Internacional de Neurobioloxía. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Cal é a función da dopamina na recompensa: impacto hedónico, aprendizaxe premiada ou importancia incentivadora? Brain Research Reviews. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Que tan central ten a dopamina ao xogo patolóxico ou ao trastorno do xogo? Fronteiras na neurociencia do comportamento. 2013; 7, artigo 206 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Anhedonia en pacientes con enfermidade de Parkinson con ou sen xogo patolóxico: un estudo caso-control. Investigación en Psiquiatría. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Por que os xogadores non poden gañar: unha revisión dos resultados cognitivos e de neuroimagemia no xogo patolóxico. Neurociencias e comentarios bio-comportamentais. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. A liberación previa do glutamato no núcleo do núcleo accumbens media a reafirmación inducida por cocaína de comportamentos que buscan drogas. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. A liberación do glutamato no núcleo do núcleo accumbens é necesaria para a procura de heroína. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Os circuítos que median o restablecemento inducido por cocaína de comportamentos que buscan drogas. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Os aminoácidos do fluído cerebrospinal nos xogadores patolóxicos e controis sans. Neuropsicobioloxía. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Novos medicamentos para a drogodependencia que se esconden na neuroplasticidade glutamatérgica. Psiquiatría Molecular. 2011;16(10):974–986. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Medicamentos glutamatérxicos para o tratamento de drogas e vicios de comportamento. Farmacoloxía Bioquímica e Comportamento. 2012;100(4):801–810. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, CA Zarate, Jr. Novos axentes glutamatérxicos para o trastorno depresivo maior e o trastorno bipolar. Farmacoloxía Bioquímica e Comportamento. 2012;100(4):678–687. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Comorbilidade do trastorno bipolar e trastorno de xogo: evidencias actuais e implicacións no tratamento farmacolóxico. Journal of Affective Disorders. En prensa.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. As neuroadaptacións no intercambio de cistina-glutamato subxacen á recaída de cocaína. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. O intercambio de cistina / glutamato regula a inhibición presináptica do receptor metabotrópico do glutamato da transmisión excitatoria e da vulnerabilidade á procura de cocaína. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lago RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. Bloqueo inducido por N-acetil cisteína para a restitución inducida pola cocaína. Anais da Academia de Ciencias de Nova York. 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, et al. O efecto da N-acetilcisteína no núcleo na neurotransmisión e a recaída na cocaína. Psiquiatría biolóxica. 2012;71(11):978–986. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Drogadicción como patoloxía da neuroplasticidade escalonada. Neuropsicopharmacoloxía. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. O papel da memantina no tratamento de trastornos psiquiátricos distintos das demencias: unha revisión da evidencia preclínica e clínica actual. Drogas do SNC. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Un estudo de espectroscopia 1H-MR de cambios nas concentracións de glutamato e glutamina (Glx) nos espectros frontales tras a administración de memantina. Córtex cerebral. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Semellanzas e diferenzas entre o xogo patolóxico e os trastornos do uso de substancias: foco na impulsividade e compulsividade. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Xestión do punding na enfermidade de Parkinson: un estudo en perspectiva aberta. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Actualización da revisión da medicina baseada en evidencias da sociedade do trastorno do movemento: tratamentos para os síntomas non motores da enfermidade de Parkinson. Trastornos do movemento. 2011;26(3):S42–S80. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. O uso de amantadina asociado con trastornos do control de impulsos na enfermidade de Parkinson no estudo transversal. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Sustratos glutamatérxicos da drogodependencia e do alcoholismo. Farmacoloxía bioquímica. 2008;75(1):218–265. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Efectos neuroprotectores e de abstinencia do acamprosato: dilucidando o mecanismo de acción. Drogas do SNC. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. O composto anti-ansia acamprosate actúa como antagonista do receptor NMDA débil, pero modula a expresión da subunidade do receptor NMDA similar á memantina e á MK-801. Neurofarmacoloxía. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. O acamprosato produce os seus efectos contra a recaída a través do calcio. Neuropsicopharmacoloxía. 2014;39(4):783–791. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: como, onde e para quen funciona? Mecanismo de acción, dianas de tratamento e terapia individualizada. Deseño farmacéutico actual. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosato para o tratamento da dependencia do alcohol. Terapéutica clínica. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Xogo de acamprosate: un informe de caso. Xornal de Psiquiatría Clínica. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. Modulación do receptor GABAB da función sináptica. Opinión actual en Neurobioloxía. 2011;21(2):339–344. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Papel do sistema de receptores GABAB no alcoholismo e no estrés: centrarse en estudos clínicos e perspectivas de tratamento. Alcol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. A gabapentina reduce o consumo de alcohol e o desexo: un ensaio aleatorizado, dobre cego e controlado con placebo. Xornal de Psiquiatría Clínica. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalina en psiquiatría clínica e adicción: pros e contras. Opinión de expertos sobre drogas de investigación. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. O xogo asociado a Citalopram: un informe de caso. Journal of Gambling Studies. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Unha revisión sistemática do modafinil: potenciais usos clínicos e mecanismos de acción. Xornal de Psiquiatría Clínica. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: ¿un medicamento útil para a adicción á cocaína? Revisión das probas de estudos neuroparmacolóxicos, experimentais e clínicos. Revisións de abuso de drogas actuais. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Efectos do modafinilo nos transportistas de dopamina e dopamina nas implicacións clínicas do cerebro humano. Journal of the American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. O modafinil antanolcoléptico aumenta a liberación de glutamato en áreas tálamas e hipocampo. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil aumenta a premiación nun xogo de máquinas caza de recreo en xogadores patolóxicos de baixa e alta impulsividade. Neurofarmacoloxía. 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. O xogo patolóxico asociado ao modafinil. Xornal de Neuropsiquiatría e Neurociencias Clínicas. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Terapia de grupo para xogadores patolóxicos: unha aproximación cognitiva. Investigación e terapia de comportamento. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Predición de resposta aos antagonistas de opiáceos e placebo no tratamento do xogo patolóxico. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepsia e exacerbación de lesións cerebrais en ratos que non teñen o transportador glutamato GLT-1. ciencia. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. A ceftriaxona, un antibiótico beta-lactámico, reduce o consumo de etanol en ratas preferentes de alcohol. Alcohol e alcoholismo. 2011;46(3):239–246.agr023 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. O factor neurotrófico derivado do cerebro media a supresión da autoadministración do alcohol por memantina. Bioloxía de adicción. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. Niveis séricos de BDNF en suxeitos que se desenvolven ou non trastorno de estrés postraumático despois da exposición ao trauma. Cerebro e cognición. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Niveis séricos de BDNF mellorados en pacientes con xogo patolóxico severo. Bioloxía de adicción. 2013;18(4):749–751. [PubMed]