COMENTARIOS: Esta é unha visión xeral da implicación da corteza frontal na adicción. Esta parte do cerebro trata sobre o control executivo, a planificación e a consecución de obxectivos, xunto co control de impulsos.
ESTUDIO COMPLETO: Dependencia: Enfermidade de compulsión e participación do córtex orbitofrontal
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 e Joanna S. Fowler2
+ Afiliacións de autor
1Medical e
Departamentos de Química 2, Laboratorio Nacional Brookhaven, Upton, NY 11973 e
3 Departamento de Psiquiatría, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, EUA
Abstracto
Comprender os cambios no cerebro que se producen na transición dun comportamento normal a un vicio adictivo ten implicacións importantes na saúde pública. Aquí postulamos que mentres que os circuítos de recompensa (núcleo accumbens, amígdala), que foron fundamentais para as teorías da adicción ás drogas, poden ser cruciais para iniciar a auto-administración de drogas, o estado adictivo implica tamén a interrupción dos circuítos implicados en comportamentos compulsivos e con condución. Postulamos que a activación dopaminérxica intermitente de circuítos de recompensa secundarios á auto-administración de fármacos leva á disfunción do córtex orbitofrontal a través do circuíto estriato-talamoso-orbitofrontal. Isto está avalado por estudos de imaxe que mostran que nos consumidores de drogas estudados durante a retirada prolongada, o córtex orbitofrontal é hipoactivo en proporción aos niveis de receptores D2 de dopamina no estriado. En contraste, cando os consumidores de drogas son probados pouco despois do último consumo de cocaína ou durante o desexo inducido por drogas, o córtex orbitofrontal é hipermetabólico en proporción á intensidade do desexo. Debido a que o córtex orbitofrontal está implicado na condución e con comportamentos repetitivos compulsivos, a súa activación anormal no suxeito adicto podería explicar por que a auto-administración compulsiva ocorre mesmo con tolerancia aos efectos farmacéuticos agradables e en presenza de reaccións adversas. Este modelo implica que o pracer en si non é suficiente para manter a administración compulsiva de fármacos no suxeito drogadictado e que as drogas que poden interferir coa activación do circuíto estriato-talamoso-orbitofrontal poderían ser beneficiosas no tratamento da drogodependencia.
A investigación sobre a drogodependencia centrouse no mecanismo subxacente aos efectos reforzantes das drogas de abuso. Esta investigación levou á identificación de circuítos neuronais e neurotransmisores implicados no reforzo de drogas. De particular relevancia para o reforzo de drogas é o sistema de dopamina (DA). Postulouse que a capacidade das drogas de abuso para aumentar a DA nas rexións cerebrais límbicas (núcleo accumbens, amígdala) é crucial para os seus efectos reforzantes (Koob e Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Non obstante, o papel da DA na drogodependencia é moito menos claro. Ademais, aínda que os efectos reforzantes das drogas de abuso poden explicar o comportamento inicial de toma de drogas, o reforzo en si é insuficiente para explicar a inxestión compulsiva de drogas e a perda de control no suxeito adicto. De feito, a autoadministración de fármacos ocorre mesmo cando hai tolerancia ás respostas agradables (Fischman et al., 1985) e ás veces incluso en presenza de efectos adversos dos medicamentos (Koob e Bloom, 1988). Postulouse que a dependencia de drogas é o resultado de cambios no sistema DA e nos circuítos de recompensa implicados no reforzo de drogas secundarios á administración crónica de fármacos (Dackis e Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Non obstante, tamén é posible que os circuítos cerebrais distintos dos que regulen as respostas agradables ás drogas de abuso sexan implicados na adicción ás drogas.
Ao analizar cales circuítos distintos dos implicados con procesos de recompensa están implicados na adicción, é importante entender que os síntomas clave da adicción ás drogas en seres humanos son a inxestión compulsiva de drogas e a intensa acción de tomar o medicamento a costa doutros comportamentos. (American Psychiatric Association, 1994). Polo tanto, postulamos que os circuítos implicados no comportamento de condución e perseverancia están implicados na adicción ás drogas. Máis específicamente, postulamos que a estimulación intermitente de AD secundaria ao uso de drogas crónicas conduce á interrupción do córtex orbitofrontal a través do circuíto estriato-talamo-orbitofrontal, que é un circuíto implicado na regulación da unidade (Stuss e Benson, 1986). A disfunción deste circuíto ten como resultado un comportamento compulsivo nos suxeitos adictos e a motivación esaxerada por adquirir e administrar a droga, independentemente das súas consecuencias adversas. Esta hipótese está corroborada por estudos de imaxe que amosan a interrupción das rexións do cerebro estriatal, tálamo e orbitofrontal nos consumadores de drogas (Volkow et al., 1996a). Esta revisión resume os estudos que se concentran principalmente no córtex orbitofrontal e nos estudos de adicción á cocaína e ao alcohol. Esta revisión tamén ofrece unha breve descrición da anatomía, función e patoloxía do córtex orbitofrontal que é relevante para a adicción e propón un novo modelo de adicción ás drogas que invoca tanto os procesos conscientes (ansia, perda de control, preocupación por drogas) e inconscientes (condicionado) expectativa, compulsividade, impulsividade, obsesividade) que resultan da disfunción do circuíto estriato-talamoso-orbitofrontal.
Anatomía e función do córtex orbitofrontal relevante para a adicción
A cortiza orbitofrontal é unha área que é neuronatómica relacionada con áreas do cerebro que se sabe que están implicadas nos efectos reforzantes das drogas de abuso. Máis concretamente, o núcleo accumbens, que é considerado o obxectivo dos efectos reforzantes das drogas de abuso (Koob e Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), proxéctanos ao córtex orbitofrontal a través do núcleo mediodoroso do tálamo ( Ray and Price, 1993). Á súa vez, o córtex orbitofrontal proporciona densas proxeccións ao núcleo accumbens (Haber et al., 1995). O córtex orbitofrontal tamén recibe proxeccións directas de células DA na área ventral tegmental (Oades e Halliday, 1987), que é o núcleo DA asociado con efectos de reforzo de drogas (Koob e Bloom, 1988). Ademais, o córtex orbitofrontal tamén recibe proxeccións directas e indirectas (a través do tálamo) doutras rexións do cerebro límbico coñecidas por estar implicadas no reforzo de drogas, como a amígdala, o xiro cingulado eo hipocampo (Ray e Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Isto fai que o córtex orbitofrontal non só sexa un obxectivo directo dos efectos das drogas de abuso, senón tamén unha rexión que podería integrar información de varias áreas límbicas e, debido ás súas conexións recíprocas, unha rexión que á súa vez tamén podería modular a resposta destes límbicos rexións do cerebro para a administración de fármacos (Fig. 1).
Figura 1.
Diagrama neuroanatómico das conexións do córtex orbitofrontal que son pertinentes para o reforzo de drogas e a adicción. VTA = área tegmental ventral, NA = núcleo accumbens, TH = tálamo, OFC = córtex orbitofrontal.
Entre as diversas funcións da cortiza orbitofrontal, o seu papel nos comportamentos relacionados coa recompensa son de maior relevancia á hora de analizar a súa potencial implicación na drogodependencia. Para comezar, en animais de laboratorio a colocación de electrodos de estimulación na cortiza orbitofrontal induce facilmente autoestimulación (Phillips et al., 1979). Estes efectos parecen estar modulados por DA xa que están bloqueados pola administración de antagonistas do receptor DA (Phillips et al., 1979). Tamén se recoñece que a cortiza orbitofrontal, ademais de procesar información sobre as propiedades gratificantes dos estímulos (Aou et al., 1983; Tremblay e Schulz, 1999), tamén participa na modificación do comportamento dun animal cando as características reforzadoras destes os estímulos cambian (Thorpe et al., 1983) e na asociación de estímulo e reforzo na aprendizaxe (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Aínda que estas funcións caracterizáronse para reforzadores fisiolóxicos como os alimentos (Aou et al., 1983), é probable que subserve un papel similar para os reforzadores farmacolóxicos.
Nos animais de laboratorio o dano do córtex frontal orbital provoca un deterioro da reversión das asociacións de estímulo-reforzo, e leva á perseveranza e resistencia á extinción de comportamentos asociados á recompensa (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Isto é unha reminiscencia do que sucede cos toxicómanos que frecuentemente afirman que unha vez que comezan a tomar a droga non poden parar nin sequera cando a droga xa non é agradable.
Outra función relevante para esta revisión é a implicación da cortiza orbitofrontal nos estados motivacionais (Tucker et al., 1995). Debido a que se cre que os circuítos estriato-cortical son importantes na inhibición das respostas comúns en contextos nos que non son adecuados (Marsden e Obeso, 1994), a disfunción do circuíto estriato-talamo-orbitofrontal secundaria ao uso de drogas crónicas podería participar na motivación indebidamente intensa de adquirir e autoadministrar a droga en viciados.
Non obstante, moi poucos estudos en animais investigaron directamente o papel da córtex orbitofrontal no reforzo de fármacos. Este tema está tratado con maior detalle noutros lugares (Porrino e Lyon, 2000). Aquí queremos notar que estes estudos implican a córtex orbitofrontal nas respostas condicionadas que provocan as drogas de abuso. Por exemplo, as ratas expostas a un ambiente no que xa recibiran cocaína mostraron activación da cortiza orbitofrontal pero non do núcleo accumbens (Brown et al., 1992). Tamén as ratas con lesións da cortiza frontal orbital non mostran preferencia de lugar condicionada pola cocaína (Isaac et al., 1989). Do mesmo xeito, as lesións do núcleo mediodorsal talámico (incluído o núcleo paraventricular) demostraron que perturban os comportamentos reforzados condicionados (Mc Alona et al., 1993; Young e Deutch, 1998) e atenuan a autoadministración da cocaína (Weissenborn et al., 1998 ). Isto é relevante porque as respostas condicionadas inducidas por drogas de abuso estiveron implicadas no desexo provocado en humanos pola exposición a estímulos asociados á administración de drogas (é dicir, estrés, diñeiro, xeringas, rúa) (O'Brien et al., 1998). Esta resposta á ansia, á súa vez, é un dos factores que contribúe á recaída nos consumidores de drogas (McKay, 1999).
Tamén queremos observar que nos ratones knockout transportadores DA, a autoadministración de cocaína resulta na activación do córtex orbitofrontal (Rocha et al., 1998). Este último resultado é particularmente interesante porque nestes animais a autoadministración de drogas non se asociou coa activación do núcleo accumbens, que é recoñecido como o obxectivo dos efectos reforzantes das drogas de abuso. Así, este estudo suxire a importancia do córtex orbitofrontal para manter a auto-administración de drogas en condicións nas que o núcleo accumbens non está necesariamente activado.
Aínda que non para estímulos relacionados coa droga, os estudos de imaxe en seres humanos tamén corroboraron a implicación do córtex orbitofrontal en comportamentos reforzados e en respostas condicionadas. Por exemplo, a activación do córtex orbitofrontal en seres humanos foi relatada cando o rendemento nunha tarefa cognitiva está asociado a unha recompensa monetaria pero non cando non é (Thut et al., 1997) e tamén ao esperar un estímulo condicionado (Hugdahl et al., 1995).
Patoloxía orbitofrontal da cortiza nos suxeitos humanos
En humanos, informouse de patoloxía na cortiza orbitofrontal e no estriado en pacientes con trastornos obsesivos compulsivos (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), que comparten coa adicción a calidade compulsiva do comportamento. Ademais, en pacientes con síndrome de Tourette, obsesións, compulsións e impulsividade, todas elas conductas presentes na drogodependencia, atopáronse asociadas a aumentos da actividade metabólica na cortiza orbitofrontal e no estriado (Braun et al., 1995). Tamén un informe recente de casos sobre un paciente cunha lesión vascular da córtex orbitofrontal describe unha síndrome de endebedamento compulsivo ilegal de automóbiles que levou a un encarceramento frecuente e que o suxeito describiu como un alivio agradable (Cohen et al., 1999).
De interese para esta revisión tamén hai informes que implican o tálamo con comportamentos compulsivos. Destacan estudos de casos clínicos que describen a autoestimulación compulsiva en pacientes con electrodos estimulantes implantados no tálamo (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). A autoestimulación compulsiva nestes pacientes foi descrita como unha reminiscencia da auto-administración compulsiva de drogas observada nos suxeitos adictos.
Estudos de imaxe en toxicodependentes
A maioría dos estudos de imaxe implicados na adicción utilizaron a tomografía por emisión de positrones (PET) en conxunto con 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glicosa, un análogo da glicosa, para medir o metabolismo rexional da glicosa no cerebro. Como o metabolismo da glicosa no cerebro serve como un indicador da función cerebral, esta estratexia permite o mapeo das rexións cerebrais que cambian en función da administración de fármacos ou da retirada de fármacos e permite a identificación de calquera correspondencia entre os cambios na función rexional do cerebro e os síntomas dos consumidores de drogas . Non obstante, investigáronse tamén varios obxectivos moleculares implicados na neurotransmisión DA e noutros neurotransmisores, como receptores, transportadores e enzimas. A dose de radiación relativamente baixa dos emisores de positrones permitiu medir máis dun obxectivo molecular nun determinado suxeito.
Estudos de imaxe en adicción á cocaína
Actividade da cortiza orbitofrontal durante a desintoxicación
Realizáronse estudos que avaliaron os cambios en diferentes momentos despois da desintoxicación de consumidores de alcohol e materias alcohólicas. No caso dos abusadores de cocaína, estes estudos demostraron que durante a retirada precoz (dentro da semana 1 de último consumo de cocaína) o metabolismo na cortiza orbitofrontal e no estriado era significativamente superior ao dos controis (Volkow et al., 1991). O metabolismo no córtex orbitofrontal correlacionouse significativamente coa intensidade do desexo; canto maior sexa o metabolismo, máis intenso é o desexo.
En contraste, os consumidores de cocaína estudados durante a retirada prolongada tiñan reducións significativas en varias rexións frontales, incluíndo o córtex orbitofrontal e o xiro cingulado anterior, cando se comparan cos controis non abusivos (Volkow et al., 1992). Estas diminucións persistiron mesmo cando os suxeitos foron probados de novo 3-4 meses despois do período inicial de desintoxicación.
Dopamina e actividade da cortiza orbitofrontal
Para probar se as interrupcións na actividade do córtex orbitofrontal e do xiro cingulado anterior nos abusadores de cocaína desintoxicados foron debido a cambios na actividade cerebral DA, examinamos a relación entre os cambios nos receptores DA D2 e os cambios no metabolismo rexional. Cando se comparan cos controis, os consumidores de cocaína (dentro do 1 mes do último uso de cocaína) mostraron niveis significativamente máis baixos de receptores DA D2 no estriado e estas reducións persistiron 3-4 meses despois da desintoxicación. As diminucións dos niveis dos receptores estriatales D2 asociáronse cunha diminución do metabolismo no córtex orbitofrontal e no xiro cingulado anterior (Volkow et al., 1993a). Os suxeitos con niveis máis baixos de receptores D2 mostraron os valores metabólicos máis baixos nestas rexións cerebrais (fig. 2).
Figura 2.
Relación entre o metabolismo rexional da glicosa cerebral no xiro cingulado (r = 0.64, df 24, P <0.0005) e córtex orbitofrontal (r = 0.71, df 24, P <0.0001) e dispoñibilidade de receptores de dopamina D2 (índice de relación) no estriado no desintoxicado consumidores de cocaína.
A asociación do metabolismo no córtex orbitofrontal e no xiro cingulado cos receptores DA D2 estriados interpretouse como que reflicte unha regulación indirecta por DA destas rexións a través de proxeccións estriato-tálamo-cortical (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) ou a regulación cortical dos receptores DA D2 estriaxicos a través de vías corticoestriarias (Le Moal e Simon, 1991). O primeiro caso implicaría un defecto primario nas vías de DA mentres que o último implicaría un defecto primario no córtex orbitofrontal e no xiro cingulado dos abusadores de cocaína.
Debido a que as reducións do metabolismo no córtex orbitofrontal e o xiro cingulado nos abusadores de cocaína correlacionáronse cos niveis do receptor D2, era interesante avaliar se o aumento da actividade do DA sináptico podería revertir estes cambios metabólicos. Para iso realizouse un estudo que evaluou os efectos dos incrementos de DA (conseguidos pola administración do metilfenidato de fármaco psicostimulante) no metabolismo rexional da glicosa cerebral en maltratadores de cocaína desintoxicados. O metilfenidato (MP) aumentou o metabolismo no xiro cingulado anterior, tálamo dereito e cerebelo. Ademais, nos agresores de cocaína en que o MP induciu niveis significativos de desexo (pero non en aqueles en quen non o fixo) MP aumentou o metabolismo na cortiza orbitofrontal dereita e no estriado dereito (Fig. 3).
Figura 3.
Imaxes metabólicas rexionais do cerebro dun abusador de cocaína no que o metilfenidato induciu un desexo intenso e outro no que non. Observe a activación do córtex orbitofrontal dereito (R OFC) e do putamen dereito (R PUT) no suxeito que informa de ansia intensa.
O aumento da actividade metabólica no xiro cingulado despois da administración de MP suxire que o seu hipometabolismo nos abusadores de cocaína reflicte en parte unha diminución da activación da DA. En contraste, o MP só aumentou o metabolismo no córtex orbitofrontal nos suxeitos nos que aumentou o desexo. Isto suxeriría que a actividade hipometabólica do córtex orbitofrontal nos abusadores de cocaína desintoxicados é susceptible de implicar a interrupción doutros neurotransmisores ademais de DA (é dicir, glutamato, serotonina, GABA). Isto tamén suxeriría que mentres que o reforzo de DA pode ser necesario, non é suficiente por si só para activar o córtex orbitofrontal.
Dado que o córtex orbitofrontal está implicado na percepción de potenciación dos estímulos de reforzo, a activación diferencial da cortiza orbitofrontal en individuos que informaron un desexo intenso podería reflectir a súa participación en función dos efectos de reforzo percibidos do MP. Non obstante, xa que a activación da cortiza orbitofrontal tamén se relacionou coa expectativa dun estímulo (Hugdahl et al., 1995), a súa activación en suxeitos nos que o desexo inducido pola MP podería reflectir a expectativa nestes suxeitos de recibir outra dose de MP. Ademais, a activación dun circuíto que sinala unha recompensa esperada pode percibirse conscientemente como desexo. Que a correlación co desexo tamén se observou no estriado, probablemente reflicte as súas conexións neuroanatómicas co córtex orbitofrontal a través do circuíto estrabio-talamorbitofrontal (Johnson et al., 1968).
A activación da cortiza orbitofrontal por MP, unha droga farmacológicamente similar á cocaína (Volkow et al., 1995), pode ser un dos mecanismos polos que a cocaína provoca o desexo e a posterior administración compulsiva de drogas no suxeito adicto.
A cortiza orbitofrontal e a cocaína
A hiperactividade do córtex orbitofrontal parece estar asociada a autoinformes de cocaína. Isto observouse, como se describe nas seccións anteriores, nos agresores de cocaína que se probaron pouco despois do último uso de cocaína e cando a administración de MP provocou un aumento da intensidade do desexo.
A activación do córtex orbitofrontal tamén se demostrou en estudos deseñados para avaliar as rexións cerebrais que se activaron durante a exposición a estímulos deseñados para provocar o cocaína. Por un estudo, a entrevista temática sobre cocaína provocou o desexo de cocaína (preparación de cocaína para autoadministración). O metabolismo rexional da glicosa cerebral durante a entrevista temática de cocaína foi comparado con iso durante unha entrevista temática neutra (genograma da familia). A entrevista temática da cocaína aumentou significativamente o metabolismo no córtex orbitofrontal e a cortiza insular esquerda cando se compara coa entrevista temática neutral (Wang et al., 1999). Tamén se informou dun aumento do metabolismo do córtex orbitofrontal ademais da activación na amígdala, o córtex prefrontal e o cerebelo nun estudo que usou unha cinta de vídeo de escenas de cocaína deseñadas para provocar o desexo (Grant et al., 1996).
Non obstante, un estudo que mide os cambios no fluxo sanguíneo cerebral (CBF) en resposta a unha cinta de videocasete informou da activación do xiro cingulado e da amígdala, pero non da cortiza orbitofrontal durante o desexo (Childress et al., 1999). A razón deste fallo na detección da activación do córtex orbitofrontal non está clara.
Estimulación de dopamina, o talamo e a cocaína
Os cambios na concentración de DA no cerebro humano pódense probar con PET usando [11C] racloprida, un ligando cuxa unión ao receptor DA D2 é sensible á competencia co DA endóxeno (Ross e Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Isto faise medindo os cambios na unión de [11C] racloprida inducida por intervencións farmacolóxicas (ie MP, anfetamina, cocaína). Como a unión de racloprida de [11C] é altamente reproducible (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) estas reducións reflicten principalmente os cambios na DA sináptica en resposta ao fármaco. Nótese que para o caso de MP, que aumenta o DA bloqueando o transportador DA (Ferris et al., 1972), os cambios en DA son unha función non só dos niveis de bloqueo do transportista senón tamén da cantidade de DA que se libera . Se se inducen niveis similares de bloqueo do transportista DA a través de dous grupos de suxeitos, as diferenzas na unión da racloprida [11C] débense principalmente ás diferenzas na liberación de DA. Empregando esta estratexia demostrouse que co envellecemento hai unha diminución da liberación estriatal DA en individuos humanos sans (Volkow et al., 1994).
A comparación das respostas aos MP entre os consumidores de cocaína e os controis revelou que os descensos inducidos por MP na unión de racloprida [11C] no estriado nos consumidores de cocaína eran menos da metade dos observados nos controis (Volkow et al., 1997a). En contraste, nos consumidores de cocaína, pero non nos controis, MP diminuíu significativamente a unión de [11C] racloprida no tálamo (fig. 4a). As diminucións inducidas por MP na unión [11C] raclopride no tálamo, pero non no estriado, asociáronse con aumentos inducidos por MP nos autoinformes do desexo (fig. 4b). Isto resultou intrigante xa que a inervación DA do tálamo limítase principalmente aos núcleos mediodoros e paraventriculares, que son núcleos de retransmisión do córtex orbitofrontal e do xiro cingulado respectivamente (Groenewegen, 1988) e xa que hai unión significativa de cocaína e MP no tálamo (Wang et al., 1993; Madras e Kaufman, 1994). Tamén foi interesante que os controis normais non mostraban resposta no tálamo, que se algo apuntaba a unha vía thalamic anormalmente mellorada nos suxeitos adictos. Así, pódese especular que no suxeito adicto a activación anormal da vía thalamica DA (núcleo presuntamente mediodoroso) podería ser un dos mecanismos que permiten a activación da cortiza orbitofrontal.
Figura 4.
(A) Efectos do metilfenidato (MP) sobre a unión da racloprida [11C] no tálamo (Bmax / Kd) nos controis e nos consumidores de cocaína. (B) Relación entre os cambios inducidos por MP en Bmax / Kd no tálamo e os cambios inducidos por MP nos autorrelatos de ansia nos consumidores de cocaína (r = 61, df, 19, P <0.005).
Resumo dos estudos de imaxe en consumidores de cocaína
Os estudos de imaxe proporcionaron evidencias de anomalías no estriado, no tálamo e no córtex orbitofrontal nos abusadores de cocaína. No estriado, os consumidores de cocaína mostran unha diminución dos niveis de receptores DA D2, así como unha liberación de DA. No tálamo, os consumidores de cocaína mostran unha maior responsabilidade da vía thalamica DA. No córtex orbitofrontal, os maltratadores de cocaína mostran hiperactividade pouco despois do último uso de cocaína e tamén durante a ansiedade e hipoactividade inducida experimentalmente durante a retirada, que está asociada a redución dos receptores DA D2. Especulamos que a redución dos estriados na liberación de DA e nos receptores DA D2 ten como resultado unha diminución da activación dos circuítos de recompensa que leva á hipoactividade do xiro cingulado e pode contribuír ao do córtex orbitofrontal.
Estudos de imaxe no alcoholismo
Actividade da cortiza orbitofrontal durante a desintoxicación
Leváronse a cabo múltiples estudos para avaliar os cambios metabólicos en suxeitos alcohólicos durante a desintoxicación. A maioría dos estudos demostraron de forma consistente unha redución do metabolismo frontal, incluíndo o xiro cingulado anterior e a cortiza orbitofrontal, en suxeitos alcohólicos. Aínda que os estudos demostraron unha recuperación significativa das medidas básicas do metabolismo coa desintoxicación do alcol, en comparación cos controis, os alcohólicos aínda tiñan un metabolismo significativamente menor na cortiza orbitofrontal e no xiro cingulado anterior (Volkow et al., 1997b). Do mesmo xeito, os estudos realizados con tomografía computarizada por emisión de fotóns únicos demostraron diminucións significativas do CBF na cortiza orbitofrontal en suxeitos alcohólicos durante a desintoxicación (Catafau et al., 1999). O feito de que os cambios na cortiza orbitofrontal estivesen presentes 2-3 meses despois da desintoxicación (Volkow et al., 1997b) indica que non son unha función da retirada do alcol, senón que representan cambios máis duradeiros. Ademais, o feito de que nas ratas a intoxicación repetida con alcohol leva á dexeneración neuronal na cortiza frontal orbital (Corso et al., 1998) trae a posibilidade de que o hipometabolismo persistente na cortiza orbitofrontal nos alcohólicos poida reflectir os efectos neurotóxicos do alcohol.
Dopamina e actividade da cortiza orbitofrontal
Propúxose tamén a interrupción do estriato-tálamo-orbitofrontal para participar no desexo e perda de control no alcoholismo (Modell et al., 1990). Aínda que os estudos de PET documentaron reducións significativas nos receptores de DA D2 en alcohólicos cando se comparan cos controis (Volkow et al., 1996b), non se realizou ningún estudo para determinar se hai unha relación entre os descensos dos receptores D2 e os cambios na actividade metabólica. no córtex orbitofrontal en materias alcohólicas.
Aínda que a DA é relevante nos efectos de reforzo do alcohol (El-Ghundi et al., 1998), os seus efectos noutros neurotransmisores (opiáceos, NMDA, serotonina, GABA) tamén foron implicados nos seus efectos de reforzo e adicción (Lewis, 1996). ).
GABA ea actividade da cortiza orbitofrontal
O efecto do alcohol na neurotransmisión de GABA é de especial interese en que nas doses abusadas por humanos, o alcohol facilita a neurotransmisión de GABA. Tamén se cre que a adicción ao alcohol é o resultado da diminución da función cerebral GABA (Coffman e Petty, 1985). Non obstante, non está claro como os cambios na función cerebral do GABA poderían contribuír a comportamentos adictivos nos suxeitos alcohólicos. O PET foi usado para estudar o sistema GABA cerebral medindo os cambios metabólicos rexionais do cerebro inducidos por un desafío agudo cunha droga benzodiazepina. Dado que as benzodiazepinas, como o alcohol, tamén facilitan a neurotransmisión GABA no cerebro (Hunt, 1983) e medindo directamente a concentración de receptores de benzodiazepina no cerebro humano.
A resposta metabólica rexional do cerebro ao lorazepam en suxeitos alcohólicos recentemente desintoxicados foi comparada coa dos controis sans. Lorazepan diminúe o metabolismo da glicosa no cerebro enteiro na mesma medida en suxeitos normais e alcohólicos (Volkow et al., 1993c). Non obstante, os suxeitos alcohólicos mostraron significativamente menos resposta que os controis no tálamo, o estriado e a cortiza orbitofrontal. Estes descubrimentos interpretáronse como o que reflicte unha diminución da sensibilidade á neurotransmisión inhibitoria no circuíto estriato-thalamo-orbitofrontal dos alcohólicos durante a desintoxicación precoz (2 – 4 semanas despois do último consumo de alcohol). Un estudo posterior valorou a medida en que estas respostas contundentes se normalizaron con desintoxicación prolongada. Este estudo mostrou que, mesmo despois da prolongada desintoxicación (8-10 semanas despois da desintoxicación), os alcohólicos tiveron unha resposta máis nítida no córtex orbitofrontal cando se comparan cos controis (Volkow et al., 1997b). Isto suxire que a hiporesponsabilidade da cortiza orbitofrontal non é só unha función da retirada do alcohol, senón que podería reflectir unha diminución rexional específica da sensibilidade á neurotransmisión inhibitoria nos alcohólicos.
Un estudo que mediu os niveis de receptores de benzodiazepina nos cerebros dos abusadores de alcohol desintoxicados (> 3 meses de desintoxicación) empregando [123I] Iomazenil tamén ofrece máis evidencias da implicación de GABA nos cambios funcionais na cortiza orbitofrontal dos alcohólicos. Este estudo mostrou que os alcohólicos desintoxicados tiveron reducións significativas nos niveis de receptores de benzodiazepinas na cortiza orbitofrontal en comparación cos controis (Lingford-Hughes et al., 1998). Unha redución dos niveis de receptores de benzodiazepina na córtex orbitofrontal podería explicar as respostas metabólicas rexionais do cerebro contundentes á administración de lorazepam nesta rexión cerebral nos suxeitos alcohólicos. Poderíase postular que unha consecuencia da sensibilidade reducida á neurotransmisión GABA podería ser un defecto na capacidade dos sinais inhibitorios para rematar a activación da córtex orbitofrontal nestes suxeitos.
Serotonina e actividade da cortiza orbitofrontal
A cortiza orbitofrontal recibe unha inervación serotoninérgica significativa (Dringenberg e Vanderwolf, 1997) e, polo tanto, as anomalías da serotonina tamén poden contribuír á función anormal desta rexión cerebral. A evidencia de que isto pode ser o caso foi proporcionada por un estudo que medía os cambios no metabolismo cerebral rexional en resposta á m-clorofenilpiperazina (mCPP), un medicamento agonista / antagonista da serotonina nos alcohólicos e controis. Este estudo mostrou que a activación inducida polo mCPP no tálamo, a cortiza orbitofrontal, o xiro frontal medio foi significativamente retocada nos alcohólicos cando se compara cos controis (Hommer et al., 1997). Isto foi interpretado como o que reflicte un circuíto hiporrepresivo estriato-thalamo-orbitofrontal nos alcohólicos. A resposta anormal ao mCPP suxire unha implicación do sistema de serotonina nas anomalías observadas neste circuíto en pacientes alcohólicos. En apoio disto hai un estudo que mostra as reducións dos transportistas de serotonina, que serven de marcadores para os terminais da serotonina, no mesencefalo dos suxeitos alcohólicos (Heinz et al., 1998). A este respecto, tamén é interesante notar que as drogas inhibidoras da recaptación da serotonina demostraron ser eficaces na diminución do consumo de alcohol en materias alcohólicas (Balldin et al., 1994).
Resumo dos estudos de imaxe en alcohólicos
Os estudos de imaxe proporcionaron evidencias de anomalías no estriado, no tálamo e na cortiza orbitofrontal nos alcohólicos. Nos alcohólicos do córtex, o tálamo eo córtex orbitofrontal teñen unha resposta metabólica rexional cerebral sen gas a unha estimulación GABAérxica ou serotoninérxica que suxire hiporesponsabilidade neste circuíto. Ademais, os alcohólicos desintoxicados tamén mostraron descensos no metabolismo, no fluxo e nos receptores de benzodiazepina no córtex orbitofrontal. Por conseguinte, é probable que estas anomalías reflicten en parte os cambios na actividade GABAérxica e serotoninérxica.
Drogodependencias como enfermidade de condución e comportamento compulsivo
Aquí postúlase que a exposición repetida a drogas de abuso interrompe a función do circuíto estriato-talamoso-orbitofrontal. Como consecuencia desta disfunción, unha resposta condicionada prodúcese cando o suxeito adicto está exposto aos estímulos relacionados con drogas e / ou drogas que activan este circuíto e resulta no intenso impulso para que a droga (entendida conscientemente como desexo) e auto-compulsiva. administración da droga (percibida conscientemente como perda de control). Este modelo de adicción postula que a percepción de pracer inducida por fármacos é particularmente importante para a fase inicial da auto-administración do fármaco, pero que con pracer de administración crónica non pode explicar a inxestión compulsiva de drogas. Pola contra, a disfunción do circuíto striatothalamo-orbitofrontal, que se sabe que está implicado en comportamentos perseverantes, explica o consumo compulsivo. Postulamos que a resposta agradable é necesaria para formar a asociación condicionada do fármaco para provocar unha activación da cortiza orbitofrontal nunha exposición posterior. O córtex orbitofrontal, unha vez activado, fará que o que se percibe conscientemente como un impulso intenso ou un impulso para tomar a droga aínda que o suxeito poida ter sinais cognitivos en conflito dicíndolle que non o faga. Unha vez que toma o fármaco, a activación da DA que se produce durante a intoxicación mantén a activación do circuíto estriato-talamoso-orbitofrontal, que establece un patrón de activación que resulta en perseveranza do comportamento (administración de fármacos) e que se percibe conscientemente como perda de control.
Unha analogía que pode ser útil para explicar a disociación do pracer coa inxestión de drogas no suxeito adicto pode ser a que ocorre durante a privación de alimentos prolongada cando un suxeito come calquera alimento independentemente do seu gusto, mesmo cando é repulsivo. Nestas circunstancias, o desexo de comer non está impulsado polo pracer da comida, senón polo intenso impulso da fame. Polo tanto, parece que durante a adicción a administración crónica de fármacos deu lugar a cambios no cerebro que son percibidos como un estado de urxencia non moi diferente do observado en estados de privación de alimentos ou auga graves. Non obstante, diferente dun estado de urxencia fisiolóxica para o que a execución do comportamento resultará na saciedade e terminación do comportamento, no caso do suxeito adicto a interrupción da cortiza orbitofrontal xunto cos aumentos de DA provocada pola administración de o fármaco establece un patrón de inxestión compulsiva de drogas que non termina por saciedade e / ou estímulos competidores.
Durante a retirada e sen a estimulación dos fármacos, o circuíto estriato-thalamo-orbitofrontal convértese en hipofuncional, o que resulta nunha diminución da condución de comportamentos motivados por obxectivos. O patrón de trastornos na actividade neste circuíto, hipoactivo cando non hai estímulos relacionados con fármacos e / ou drogas e hiperactivo durante a intoxicación, é semellante ao trastorno visto coa epilepsia, que se caracteriza por un aumento na actividade dos focos anormais durante o período ictal e por diminución da actividade durante o estado interictal (Saha et al., 1994). As anomalías duradeiras no córtex orbitofrontal poderían levar a predecir que a reactivación da inxestión compulsiva podería ocorrer mesmo despois de prolongados períodos de abstinencia de drogas como resultado da activación de circuítos de recompensas (núcleo accumbens, amígdala) por exposición á droga ou a estímulos condicionados por drogas. De feito, os estudos realizados en animais de laboratorio mostraron o restablecemento da inxestión compulsiva de drogas tras a retirada prolongada de drogas ao volver a exposición á droga (Ahmed e Koob, 1998).
Unha cuestión interesante que resulta deste modelo é a medida en que as anomalías no córtex orbitofrontal son específicas das interrupcións relacionadas coa inxestión de drogas ou se producen outros comportamentos compulsivos. Aínda que non hai moitos datos sobre a prevalencia doutros comportamentos compulsivos nos suxeitos adictos, hai algunhas evidencias de estudos que os consumidores de drogas indican ter maiores puntuacións nas escalas de personalidade compulsiva que os consumidores que non son drogas (Yeager et al., 1992). Ademais, os estudos demostraron que no xogo patolóxico, que é outro trastorno do comportamento compulsivo, hai unha asociación con alto consumo de alcohol e / ou drogas (Ramirez et al., 1983).
Este modelo de adicción ten implicacións terapéuticas porque implicaría que as drogas que poden diminuír o limiar para a súa activación ou aumentar o limiar para a súa inhibición poderían ser terapéuticamente beneficiosas. A este respecto, é interesante que o medicamento anticonvulsivante gamma vinilo GABA (GVG), que diminúe a excitabilidade neuronal aumentando a concentración de GABA no cerebro, demostrase ser eficaz no bloqueo da autoadministración do medicamento e da preferencia independentemente da droga de abuso probada (Dewey et al., 1998, 1999). Aínda que se postulou que a capacidade de GVG para bloquear os aumentos de DA inducidos por drogas no núcleo accumbens é a responsable da súa eficacia na inhibición da preferencia de lugar condicionada e da autoadministración, aquí postulamos que a capacidade de GVG para diminuír a excitabilidade neuronal tamén pode estar implicada a través da súa interferencia coa activación do circuíto estriato-tálamo-orbitofrontal. Ademais, debido a que o circuíto estriato-tálamo-orbitofrontal está regulado por múltiples neurotransmisores (Modell et al., 1990), os medicamentos non dopaminérxicos que modulan esta vía tamén poderían ser beneficiosos no tratamento da drogodependencia. A este respecto é interesante notar que as drogas que aumentan a concentración de serotonina no cerebro diminúen a autoadministración de cocaína (Glowa et al., 1997) mentres que os procedementos que diminúen a serotonina aumentan os puntos de ruptura para a administración de cocaína (Loh e Roberts, 1990), un descubrimento que se interpretou como a serotonina que interfire co impulso para a autoadministración de medicamentos.
Aínda que os estudos de imaxe parecen implicar o circuíto estriato-talamororbitofrontal na adicción ás drogas, tamén parecen estar implicados outras rexións do cerebro, como o xiro cingulado anterior, as estruturas temporais medias (amígdala e hipocampo) e o córtex insular. Aínda que os estudos de imaxe identificaron o córtex orbitofrontal en adicción, necesítanse máis investigacións para identificar as áreas do córtex orbitofrontal e do tálamo que están implicados.
Notas
Esta investigación foi apoiada en parte polo Departamento de Enerxía dos Estados Unidos (Office of Health and Environmental Research) en virtude do contrato DE-ACO2-98CH10886, o Instituto de Abuso de Drogas baixo a subvención non. DA 06891 e o Instituto de Abuso de Alcohol e Alcoholismo baixo a subvención non. AA 09481.
Dirección de correspondencia con Nora D. Volkow, MD, Departamento Médico, Edificio 490, Upton, NY 11973, EUA. Correo electrónico: [protexido por correo electrónico].
References
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Transición do consumo de drogas moderado a excesivo: cambio no punto de referencia hedónico. Ciencia 282: 298-300.
Texto completo abstracto / LIBRE
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Manual de diagnóstico e estatística de trastornos mentais. Washington, DC: American Psychiatric Association.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Influencia das catecolaminas na actividade neuronal relacionada coa recompensa no córtex orbitofrontal do mono. Resposta cerebral 267: 165 – 170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Proba aberta de seis meses con Zimelidina en pacientes alcohólicos: redución en días de consumo de alcohol. Depende do alcohol alcohólico 35: 245 – 248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Taxas metabólicas locais de glicosa cerebral no trastorno obsesivo compulsivo: comparación coas taxas de depresión unipolar e controis normais. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.
Texto completo abstracto / LIBRE
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) A neuroanatomía funcional da síndrome de Tourette: un estudo FDG-PET. II: Relacións entre o metabolismo cerebral rexional e as características conductuais e cognitivas asociadas da enfermidade. Neuropsicofarmacoloxía 13: 151-168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Evidencia da activación neuronal condicional tras a exposición a un ambiente pareado de cocaína: papel das estruturas límbicas do cerebro. Neurociencia 12: 4112 – 4121.
Abstracto
8. ↵
Manteiga CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Condicionado e extinción dunha resposta de alimento recompensada tras ablacións selectivas do córtex frontal en monos rhesus. Exp Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, Prezo JL (1995) Conexións límbicas do córtex prefrontal orbital e medial en macacos. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Pérez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Cambios rexionais do fluxo sanguíneo cerebral en pacientes alcohólicos crónicos inducidos por desafío de naltrexona durante a desintoxicación . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Texto completo abstracto / LIBRE
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Activación límbica durante o desexo de cocaína inducido por cue. Am J Psychiat 156: 11-18.
Texto completo abstracto / LIBRE
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) Niveis de GABA de plasma en alcohólicos crónicos. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Texto completo abstracto / LIBRE
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Un home que tomou prestado coches. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Degeneración neuronal cerebral causada pola intoxicación episódica de alcohol nos ratos: efectos de nimodipina, 6,7-dinitro-quinoxalina-2,3-dione e MK-801. Alcohol Clin Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Novos conceptos na adicción á cocaína: a hipótese de esgotamento da dopamina. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, RA Ferrieri, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) Inhibición GABAérxica da liberación de dopamina endógena medida en vivo con 11C- tomografía por racloprida e emisión de positróns. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
Abstracto
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Unha nova estratexia para o tratamento da adicción á cocaína. Sinapsis 30: 119 – 129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Unha estratexia farmacolóxica para o tratamento da adicción á nicotina. Sinapsis 31: 76 – 86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Activación neocortical: modulación por múltiples vías que actúan sobre sistemas colinérxicos e serotoninérxicos centrais. Res Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) A interrupción da expresión xénica do receptor da dopamina D1 atenúa o comportamento que busca alcohol. Eur J Pharmacol 353: 149-158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Diminúe significativamente a función de recompensa do cerebro durante a retirada da nicotina. Natureza 393: 76 – 79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Unha comparación das capacidades dos isómeros de anfetamina, desoxirperadrol e metilfenidato para inhibir a captación de catecolaminas en cortes de córtex cerebral de ratas, preparacións sinaptosomais de cortiza cerebral de rato, hipotálamo e estriado e en nervios adrenérxicos. de aorta de coello. J Pharmacol 14: 47 – 59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Desenvolvemento de tolerancia aguda aos efectos cardiovasculares e subxectivos da cocaína. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Texto completo abstracto / LIBRE
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Fentermina / fenfluramina diminúe a auto-administración de cocaína en monos rhesus. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, Londres ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Activación de circuítos de memoria durante o desexo de cocaína. Proc Natl Acad Sci EUA 93: 12040-12045.
Texto completo abstracto / LIBRE
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Organización das conexións aferentes do núcleo talámico mediodoroso na rata, relacionada coa topografía mediodor-prefrontal. Neurociencia 24: 379 – 431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) A relación anatómica do córtex prefrontal co sistema striatopallidal, o tálamo ea amígdala: evidencia dunha organización paralela. Prog Brain Res 85: 95-116.
Medline
28. ↵
Neurotransmisores SN Haber SN (1986) nos ganglios basais dos primates humanos e non humanos. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) O circuíto prefrontal orbital e medial a través dos ganglios basais dos primates. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
Abstracto
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Os ganglios basais. En: O sistema nervioso da rata (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Os transportadores centrais da serotonina reducidas no alcoholismo. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Texto completo abstracto / LIBRE
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Río D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Efectos da m-clorofenilpiperazina na utilización rexional da glicosa cerebral: comparación tomográfica con emisión de positróns de individuos alcohólicos e controlantes . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Texto completo abstracto / LIBRE
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mecanismos cerebrais no condicionamento clásico humano: un estudo do fluxo sanguíneo PET. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) O efecto do etanol na transmisión GABAergic. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Cara a unha neuroanatomía de trastorno obsesivo-compulsivo. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.
Texto completo abstracto / LIBRE
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) As lesións preescolares da cortiza perturban diferencialmente a preferencia do lugar condicionado reforzada pola cocaína, pero non condicionou a aversión ao gusto. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Proxeccións desde sectores definidos polo comportamento da cortiza prefrontal ata os ganglios basais, o tabique e o diencéfalo do mono. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) As proxeccións topográficas no globus pallidus ea sustancia negra das lesións colocadas selectivamente no núcleo precordial caudado e putamen no mono. Exp Neurol 33: 584 – 596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Mecanismos celulares e moleculares da dependencia da droga. Ciencia 242: 715-723.
Texto completo abstracto / LIBRE
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Rede dopaminérgica mesocorticolímbica: notas funcionais e reguladoras. Physiol Rev 71: 155 – 234.
Texto completo GRATIS
41. ↵
Lewis MJ (1996) Reforzo de alcohol e terapéutica neurofarmacolóxica. Alcohol Alcohol Suppl 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Niveis reducidos de receptor de GABAbenzodiazepine en alcohol dependencia en ausencia de atrofia de materia gris. Br J Psychiat 173: 116 – 122.
Texto completo abstracto / LIBRE
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Os puntos de ruptura nun índice de relación progresiva reforzado por aumento de cocaína intravenosa despois do esgotamento da serotonina do cerebro anterior. Psicofarmacoloxía (Berlín) 101: 262 – 266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) A cocaína acumúlase nas rexións ricas en dopamina do cerebro de primates despois da administración iv: comparación coa distribución do mazindol. Sinapsis 18: 261 – 275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) As funcións dos ganglios basais e o paradoxo da cirurxía estereotáxica na enfermidade de Parkinson. Cerebro 117: 877-897.
Texto completo abstracto / LIBRE
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Efectos das lesións pálidas tálamas dorsais e ventrales na adquisición dunha preferencia de lugar condicionado: máis evidencias da implicación do sistema estriatopalidal ventral en procesos relacionados coa recompensa. Neurociencia 52: 605 – 620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Estudos de factores de recaída no consumo de alcohol, drogas e nicotina: revisión crítica de metodoloxías e descubrimentos. J Stud Alcohol 60: 566 – 576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Disfunción neurofisiolóxica nos circuítos basais dos ganglios / estriatos límbicos e talamocorticales como mecanismo patogénico do trastorno obsesivo compulsivo. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Ganglios basais / estriado límbico e implicación talamocortical no desexo e perda de control no alcoholismo. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) O problema do lóbulo frontal: unha reinterpretación. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) Análise PET do [11C] raclopride que se une a mozos sans e pacientes esquizofrénicos, fiabilidade e efectos na idade. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Sistema ventral tegmental (A10): neurobioloxía. 1. Anatomía e conectividade. Resposta cerebral 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Factores condicionantes do abuso de drogas: ¿poden explicar a compulsión? Psicofarmacoloxía 12: 15-22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Efectos da nicotina no núcleo accumbens e semellanza ás drogas adictivas. Natureza 382: 255 – 257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Córtex prefrontal orbital e medial e abuso de psicostimulantes: estudos en modelos animais. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Texto completo abstracto / LIBRE
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Autoestimulación talámico compulsiva: caso con correlatos metabólicos, electrofisiológicos e de comportamento. Dor 27: 277 – 290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramírez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Patróns de abuso de substancias en xogadores patolóxicos sometidos a tratamento. Addict Behav 8: 425-428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) A organización de proxeccións desde o núcleo mediodoroso do tálamo ata o córtex prefrontal orbital e medial en macacos. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Auto-administración de cocaína en ratones knockout dopaminetransporter. Nature Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) A cortiza orbitofrontal. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433-1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Propiedades cinéticas da acumulación de racloprida 3H no rato in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofármacos para a imaxe cerebral. Semin Nucl Med 24: 324-349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Comportamento semellante á dependencia cunha autoestimulación continua do sistema mediotálámico. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) A cortiza orbitofrontal e a amígdala basolateral codifican os resultados esperados durante a aprendizaxe. Nature Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) A dopamina endóxena reduce a densidade do receptor D2 de dopamina medida pola racloprida 3H: implicacións para a tomografía por emisión de positrones do cerebro humano. Sinapsis 3: 96 – 97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Os lóbulos frontais. Nova York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) A cortiza orbitofrontal: actividade neuronal no comportamento do mono. Res Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Activación do cerebro humano por recompensa monetaria. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Preferencia de recompensa relativa no córtex orbitofrontal dos primates. Natureza 398: 704 – 708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Autoregulación social e emocional. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Cambios no metabolismo do glicosa no cerebro en dependencia e retirada de cocaína. Am J Psychiat 148: 621 – 626.
Texto completo abstracto / LIBRE
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Os cambios metabólicos do cerebro frontal a longo prazo nos consumidores de cocaína. Sinapsis 11: 184 – 190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) A diminución da dispoñibilidade do receptor D2 de dopamina está asociada a un reducido metabolismo frontal nos consumidores de cocaína. Sinapsis 14: 169 – 177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproducibilidade de medidas repetidas da unión de racnopride 11C no cerebro humano . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Texto completo abstracto / LIBRE
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Diminuíu a resposta cerebral á neurotransmisión inhibitoria en alcohólicos. Am J Psychiat 150: 417 – 422.
Texto completo abstracto / LIBRE
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imaxe da competencia de dopamina endóxena con [11C] raclopride no cerebro humano. Sinapsis 16: 255 – 262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) ¿É o metilfenidato como a cocaína? Estudos sobre a súa farmacocinética e distribución no cerebro humano. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.
Texto completo abstracto / LIBRE
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Adicción á cocaína: hipótese derivada de estudos de imaxe con PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Diminúe os receptores de dopamina pero non nos transportistas de dopamina en alcohólicos. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Diminuído a capacidade de resposta dopaminérxica estriada en asuntos dependentes de cocaína desintoxicados. Natureza 386: 830 – 833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, JE Xeral, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Resposta metabólica cerebral rexional ao lorazepam en alcohólicos durante a desintoxicación precoz e tardía do alcohol. Alcohol Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Comparación de dous radioligandos de PET para a captura de imaxes dos receptores de dopamina extrastriatal no cerebro humano. Sinapsis 15: 246 – 249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Activación metabólica cerebral rexional durante o desexo provocada por recordo de experiencias de drogas anteriores. Life Sci 64: 775 – 784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) As lesións excitotóxicas do núcleo talámico mediodorsal atenúan a autoadministración de cocaína por vía intravenosa. Psicofarmacoloxía (Berlín) 140: 225 – 232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Comparación de millóns de perfís de personalidade de consumidores de substancias residenciais crónicas e unha poboación xeral ambulatoria. Rep. Psicolóxica 71: 71 – 79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
CD novo, Deutch AY (1998) Os efectos das lesións do núcleo paraventricular tálamo na actividade locomotora inducida pola cocaína e sensibilización. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;