Disfunción do córtex prefrontal na adicción: resultados de neuroimagen e implicacións clínicas (2011)

ESTUDO COMPLETO

Rita Z. Goldstein1 e Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (novembro 2011) doi: 10.1038 / nrn3119

Abstracto

Crese que a perda de control sobre a inxestión de drogas que se produce na dependencia resultou da interrupción dos circuítos de recompensa subcortical. Non obstante, os estudos de imaxe nos comportamentos adictivos identificaron unha participación clave da cortiza prefrontal (PFC) tanto pola súa regulación das rexións recompensas límbicas como pola súa participación na función executiva de alto nivel (por exemplo, autocontrol, atribución de coñecemento e coñecemento). Esta revisión céntrase nos estudos de neuroimagen funcional realizados na última década que ampliaron a nosa comprensión da implicación do PFC na drogodependencia. A interrupción do PFC en dependencia está baseada non só na toma de drogas compulsiva, senón que tamén explica os comportamentos desvantajosos asociados á adicción e á erosión do libre albedrío.

Introdución

A dependencia de drogas engloba un ciclo de recaída de intoxicación, bingeing, retirada e desexo que resulta en consumo excesivo de drogas a pesar das consecuencias adversas (fig. 1). As drogas que os humanos abusan aumentan a dopamina no circuíto de recompensas e crese que isto é subxacente aos seus efectos gratificantes. Polo tanto, a maioría dos estudos clínicos en dependencia centráronse nas áreas de dopamina do cerebro medio (a área tegmental ventral e substantia nigra) e as estruturas dos ganglios basais ás que se proxectan (o estriado ventral, onde está situado o núcleo accumbens eo estriado dorsal), que se sabe que están implicados na formación de recompensas, condicionamentos e hábitats1, 2, 3. Non obstante, os estudos preclínicos e clínicos puxéronse á luz recentemente e comezaron a aclarar o papel da cortiza prefrontal (PFC) no vicio4. A PFC atribúese unha serie de procesos que son fundamentais para unha función neuropsicolóxica sa - que engloba emocións, cognición e comportamento - e que axudan a explicar por que a interrupción de PFC na adicción podería afectar negativamente a unha ampla gama de comportamentos (táboa 1).

Figura 1 | Manifestacións comportamentais da síndrome de iRISA de dependencia de drogas.

Esta figura amosa os principais síntomas clínicos da drogodependencia - intoxicación, atracón, abstinencia e ansia - como manifestacións de comportamento da síndrome de inhibición da resposta e atribución de salientes (iRISA). A autoadministración de fármacos pode levar á intoxicación, dependendo da droga, da cantidade e da taxa de uso e das variables individuais. Os episodios de atropelo se desenvolven con algunhas drogas, como a cocaína de crack, e o uso de drogas convértese en compulsivo - consome moito máis a droga e por períodos máis longos do que o previsto, o que indica un autocontrol reducido. Outros fármacos (por exemplo, a nicotina e a heroína) están asociados a un uso máis rexistrado de drogas. Despois da interrupción do uso excesivo ou repetido de drogas, aparecen síntomas de abstinencia, incluída a falta de motivación, anedonia, emoción negativa e reactividade mellorada do estrés. O desexo excesivo ou a falta de drogas ou outros procesos máis automáticos, como o sesgo de atención e as respostas condicionadas, poden entón abrir o camiño a un uso adicional de drogas mesmo cando o adicto está a tentar absterse (ver Táboa 1 para as características clínicas da adicción no contexto de iRISA eo papel do PFC en adicción). A figura modifícase, con permiso, de Ref. 7 © (2002) Asociación Psiquiátrica Americana.

Táboa 1 | Procesos asociados co córtex prefrontal que son perturbados en dependencia

A partir dos resultados das imaxes e dos estudos preclínicos emerxentes5, 6, propuxemos 10 anos que a función perturbada do PFC leva a unha síndrome de inhibición da resposta e atribución de salience (iRISA) na dependencia (Fig. 1) - unha síndrome que é caracterizada por atribuír un saliente excesivo aos sinais relacionados coa droga e as drogas, diminuíndo a sensibilidade aos reforzadores non farmacéuticos e diminuíndo a capacidade de inhibir o comportamento desadaptativo ou desventajoso7. Como resultado destes déficits fundamentais, a procura e toma de drogas convértense nun dos principais motores de motivación que se producen a expensas doutras actividades8 e culminan en comportamentos extremos para obter drogas.

Aquí revisamos os estudos de imaxe sobre o papel do PFC en dependencia da última década, integrándoos no modelo iRISA co obxectivo de obter unha maior comprensión da disfunción do PFC en dependencia. Especificamente, esta é a primeira avaliación sistemática do papel das distintas rexións dentro do PFC funcionalmente heterogéneo nos mecanismos neuropsicolóxicos que supuestamente están baixo o ciclo de recaída da dependencia. Revisamos os estudos de tomografía por emisión de positrones (PET) e de resonancia magnética funcional (fMRI) centrándose nas rexións do PFC que foron implicadas na adicción. Estes inclúen a cortiza orbitofrontal (OFC), a cortiza cingulada anterior (ACC) e a cortiza prefrontal dorsolateral (DLPFC) (ver Táboa 1 para áreas de Brodmann; vexa Información complementaria S1 (táboa) para as áreas de Brodmann que non se discuten no texto principal). Consideramos os resultados destes estudos (Fig. 2) no contexto do papel que xoga o PFC en iRISA: primeiro, en resposta aos efectos directos das consecuencias relacionadas con drogas e drogas; en segundo lugar, na resposta a recompensas sen drogas, como o diñeiro; o terceiro, na función executiva de orde superior, incluído o control inhibitorio; e o cuarto, na conciencia da enfermidade. Presentamos un modelo sinxelo que axuda a orientar as nosas hipóteses sobre o papel das distintas subregiones PFC no endofenotipo da adicción á droga (Fig. 3), como se describe máis detalladamente a continuación. Para os estudos preclínicos sobre o PFC en dependencia ou en contas en profundidade sobre a función executiva do PFC remitimos ao lector a outras opinións10, 11.

Figura 2 | Estudos recentes sobre neuroimagen da actividade de PFC en individuos adictos a drogas.

As áreas de activación (medidas mediante resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones (PET) ou tomografía computarizada con emisión de fotóns (SPECT)) (Información complementaria S1 (táboa)) está representada nun espazo estereotáxico, mostrado nas superficies dorsal e ventral (arriba parte) e as superficies laterais e medias (parte media e parte inferior, respectivamente) do cerebro humano. a | Cambios na actividade relacionados coas características neuropsicolóxicas en dependencia. As áreas do córtex prefrontal (PFC) mostran diferenzas na actividade entre individuos con adicción e controis sans durante tarefas que inclúen atención e memoria de traballo (mostrada en verde), toma de decisións (amosada en azul claro), control inhibitorio (amosado en amarelo), emoción e motivación. (móstrase en vermello), e administración de drogas e reactividade (mostrada en laranxa). Ademais, nalgunhas áreas de PFC a actividade se correlaciona co rendemento das tarefas ou o uso de drogas (móstrase en azul escuro). b | Os cambios de actividade relacionados coas características clínicas en dependencia, incluíndo intoxicación e atracón (mostrados en vermello; as drogas empregáronse dentro das horas 48 do estudo), o desexo (móstrase en rosa; usáronse drogas 1 – 2 semanas antes do estudo) e retirada (mostrado) en vermello, as drogas utilizáronse máis que 3 semanas antes do estudo). Tamén se indican as áreas que mostraron activación en estudos nos que non se especificou o estadio da adicción ou non se puido determinar. Estes son os mesmos estudos que os descritos nun a. Inclúense estudos só se se proporcionaron as coordenadas x, y e z e se estas coordenadas estaban dentro da materia gris PFC; Non se incluíron estudos nos que as coordenadas x, y e z non se puideron localizar ou se etiquetaron incorrectamente. Todas as coordenadas x, y e z foron convertidas ao espazo Talairach (usando GingerAle, unha aplicación Java multiplataforma para a metanálise) antes de trazar. Utilizouse a ferramenta de análise de densidade de núcleo múltiple213, 214 (véxase o sitio web do software CANLab da Universidade de Colorado; vexa tamén Información complementaria S8 (figura)).

Figura 3 | Un modelo de participación de PFC en iRISA en dependencia.

Un modelo de como as interaccións entre as subregións da cortiza prefrontal (PFC) poden regular os cambios cognitivos, emocionais e de comportamento na dependencia. O modelo mostra como os cambios na actividade das subregiones de PFC en individuos adictos refírense a síntomas clínicos básicos de adicción - intoxicación e atracón, e retirada e ansia - en comparación coa actividade de PFC en individuos ou estados sans e adictos. O modelo céntrase especialmente no control inhibitorio e na regulación emocional. Os óvalos azuis representan subrexións PFC dorsais (incluíndo a PFC dorsolateral (DLPFC), a córtex cingulada dorsal anterior (dACC) e o xiro frontal inferior; ver táboa 1) que están implicados no control de orde superior (procesos "fríos"). Os óvalos vermellos representan subrexións ventrales de PFC (a cortiza orbitofrontal medial (mOFC), o PFC ventromedial e ACC rostroventral) que están implicadas en procesos máis automáticos relacionados coas emocións (procesos "quentes"). As funcións neuropsicolóxicas relacionadas co fármaco (por exemplo, a importancia de incentivos, a falta de drogas, o sesgo de atención e a busca de drogas) que están reguladas por estas subregións están representadas por tons máis escuros e as funcións non relacionadas coa droga (por exemplo, un esforzo sostido) están representadas por tons máis claros . a | No estado saudable, predominan as funcións cognitivas, as emocións e os comportamentos non relacionados coa droga (mostrados polos grandes óvalos de cor clara) e as respostas automáticas (emocións e tendencias de acción que poden levar á toma de drogas) son suprimidas pola entrada do PFC dorsal ( amosado pola frecha grosa). Así, se unha persoa en estado sa está exposta a drogas, impídese ou detense un comportamento excesivo ou inadecuado de toma de drogas ("Stop!"). b | Durante o desexo e a retirada, as funcións cognitivas, as emocións e os comportamentos relacionados coas drogas comezan a eclipsar as funcións non relacionadas coas drogas, creando un conflito sobre a toma de drogas ("¿Parar?"). A diminución da atención e / ou valor atribúese a estímulos non relacionados coa droga (mostrados por óvalos de sombra máis pequenos), e esta redución está asociada a unha redución de autocontrol e á anhedonia, reactividade ao estrés e ansiedade. Hai tamén un aumento (mostrado polos maiores óvalos de sombra escura) na cognición parcial de drogas e no desexo e desexo de drogas inducidas. c | Durante a intoxicación e as forzas, as funcións cognitivas de orde superior non relacionadas coas drogas (mostradas polo pequeno óvalo azul claro) suprímense polo aumento da entrada (mostrada pola frecha grosa) das rexións que regulan as funcións "quentes" relacionadas coas drogas (grandes óvalo vermello escuro). É dicir, hai unha diminución da entrada das áreas de control cognitivo de orde superior (amosada pola delgada frecha discontinua) e as rexións "quentes" dominan a entrada cognitiva de orde superior. Así, a atención se estreita para centrarse nos sinais relacionados con drogas sobre todos os outros reforzadores, aumentan a impulsividade e as emocións básicas, como o medo, a rabia ou o amor, son desencadeadas, dependendo do contexto e das predisposicións individuais. O resultado é que predominan os comportamentos automáticos dirixidos por estímulos, como o consumo compulsivo de drogas, a agresión e a promiscuidade ("Go!").

Ao avaliar esta revisión, os lectores precisan abrazar unha infinidade de resultados, que poden resultar bastante confusos xa que non sempre se proporcionan conclusións definitivas. Isto é particularmente certo para a localización de funcións: por exemplo, o ACC dorsal e o DLPFC están implicados na resposta ao desexo ou no control do desexo ou en ambas? Determinar que subrexión PFC media que función pode ser moi difícil, presumiblemente debido á flexibilidade neuroanatómica e cognitiva destas funcións; é dicir, os participantes poden usar múltiples estratexias cando realizan tarefas neuropsicolóxicas e os sistemas prefrontais parecen ter un maior nivel de flexibilidade funcional que sistemas sensorimotores máis primarios. Outra década de investigación pode resultar inestimable na nosa comprensión do papel do PFC na adicción ás drogas. Integrando resultados de lesións preclínicas e estudos farmacolóxicos, considerando outras estruturas corticais e subcorticais en adicción - o PFC está densamente interconectado con outras rexións cerebrais (ver o cadro 1 para unha discusión dos estudos iniciais que examinan estas redes no contexto da adicción) - e usando computacional o modelado pode axudar aínda máis a atribuír probables funcións psicolóxicas para seleccionar rexións PFC e a mellorar a nosa comprensión da súa participación na adicción ás drogas. A nosa revisión é un paso nesta dirección.

Caixa 1 | Cambios relacionados coa dependencia da estrutura e a conectividade PFC

A cortiza prefrontal (PFC) está densamente interconectada con outras rexións e redes cerebrais corticais e subcorticais, incluíndo a "rede por defecto" (DMN) e as "redes de atención dorsal", que están implicadas en procesos de control executivo como a atención e a inhibición^{43, 155, 156}. Aínda que a cuestión de como estas redes - e outras rexións cerebrais interconectadas impactan a adicción ás drogas recentemente só se comezou a explorar, os estudos de conectividade funcional do estado de repouso xa demostraron ser prometedores en revelar patróns que predicen a gravidade da enfermidade e os resultados do tratamento. Por exemplo, nos fumadores de cigarros, a cortiza cingulada dorsal anterior (dACC) - a conectividade estriatal está correlacionada inversamente coa gravidade da adicción á nicotina; usar un parche de nicotina mellorou significativamente a resistencia de coherencia de varios camiños de conectividade ACC, incluíndo aqueles a estruturas de liña media frontal¹⁵⁷. Ademais, en fumadores abstinentes, a mellora dos síntomas de abstinencia despois da terapia de substitución da nicotina asociouse cun aumento da correlación inversa entre a rede de control executivo eo DMN, con conectividade funcional alterada dentro do DMN e con conectividade funcional alterada entre a rede de control executivo e as rexións. implicado en recompensa¹⁵⁸. Estudos máis recentes sobre adicción á nicotina adaptaron unha importante visión multi-imaxe na que se explora a conectividade en canto á integridade da materia gris e reactividade.^{159, 160}.

A forza de conectividade funcional específica da rede tamén diminúe noutras adiccións. En individuos adictos á cocaína, o ACC rostroventral (parte do DMN) tiña unha menor conectividade co cerebro medio, onde se localizan as neuronas de dopamina.¹⁶¹, e reportáronse resultados similares noutros estudos¹⁶². Tamén se informou da redución da conectividade funcional na adicción á heroína¹⁶³, na que a conectividade foi modulada por sinais relacionadas coa droga¹⁶⁴ e asociado a unha maior duración do uso de heroína¹⁶⁵. Necesítanse máis estudos para determinar se a conectividade en estado de repouso predice o desempeño das tarefas e como as drogas de abuso ou posibles medicamentos cambian estas medidas - por exemplo, a administración de medicamentos aumenta a conectividade do cerebro en repouso e as activacións inducidas pola tarefa ou podería un descanso elevado ou o estado da liña de base asóciase con reducidas activacións inducidas pola tarefa? Estas preguntas son importantes porque as respostas axudarán a determinar os puntos finais clínicos adaptados individualmente; por exemplo, a dose de medicamento podería reducirse en función da conectividade funcional do estado de repouso da base dun individuo.

Os estudos de imaxe estrutural mostraron unha densidade ou grosor de materia gris reducida entre as poboacións de adicción (ata perda de 20%). Por exemplo, os descensos de PFC de materia gris, especificamente no PFC dorsolateral (DLPFC), foron documentados en individuos que son adictos ao alcohol. Estes decrementos están asociados a un uso máis longo de alcohol^{166, 167} e peor función executiva¹⁶⁷, e persisten desde 6 – 9 meses ata 6 anos ou máis de abstinencia^{168, 169, 170}. A pesar de algúns resultados conflitantes¹⁷¹, a maioría dos estudos en individuos que son adictos á cocaína^{172, 173, 174}metanfetamina¹⁷⁵, heroína¹⁷⁶ (mesmo cando está en terapia de reemplazo de metadona)^{177, 178}) e nicotina^{159, 160, 179, 180} Informar sobre reducións semellantes de materia gris de PFC - que son máis evidentes no DLPFC, ACC e córtex orbitofrontal (OFC) - que están asociadas a unha maior duración ou aumento da gravidade do uso de drogas. A persistencia destes cambios estruturais máis aló do fin do uso de drogas e para a abstinencia a longo prazo suxire unha influencia de factores pre-mórbidos ou estables que poidan predispoñer aos individuos ao uso de drogas e á adicción durante o desenvolvemento (Caixa 3). Non obstante, estas anomalías estruturais non se ven en usuarios adolescentes de alcohol¹⁸¹ ou marihuana¹⁸², o que suxire que estes descensos de PFC tamén poderían ser unha consecuencia dependente da dose do uso de drogas. Se predispón á adicción ou é unha consecuencia da adicción, tal menor volume de materia gris PFC, particularmente no OFC medial, está asociado coa toma de decisións desventajosa¹⁸³ isto podería levar ás consecuencias catastróficas na vida de persoas adictas.

Efectos directos da exposición á droga

Aquí revisamos os estudos que valoraron os efectos dos medicamentos estimulantes e non estimulantes na actividade de PFC (información complementaria S2 (táboa)). O noso modelo predice a mellora da actividade inducida por drogas nas áreas de PFC que están implicadas en procesos relacionados coa droga - incluíndo respostas emocionais, comportamentos automáticos e implicación executiva de alto nivel (por exemplo, OFC medial (mOFC) e PFC ventromedial no desexo, OFC en expectativas de drogas, ACC en sesgo de atención e DLPFC na formación de memorias de traballo relacionadas coa droga). Tamén prevé diminucións inducidas por fármacos na actividade non relacionada con fármacos nestas mesmas rexións PFC, sobre todo durante o desexo e atropelo nos individuos adictos ás drogas, discutido a continuación (Fig. 3). De acordo coa previsión anterior, a administración intravenosa de cocaína a individuos adictos á cocaína durante a noite aumentou as autoinformes de alta e desexo, e aumentou principalmente as respostas dependentes do nivel de osíxeno no sangue (BOLD) en varias subregións de PFC12, 13. Curiosamente, a actividade na OFC lateral esquerda, a cortiza frontopolar e ACC foron moduladas pola expectativa de drogas (é dicir, a actividade foi maior despois do esperado fronte á entrega intravenosa inesperada de cocaína), mentres que as rexións subcorticales responderon principalmente aos efectos farmacolóxicos da cocaína (isto é, non houbo modulación por expectativa); a dirección específica do efecto difería segundo a rexión de interese (ROI) 13. Nun estudo de PET 18Fluorodyoxyglucose (PET FDG), a administración do fármaco estimulante metilfenidato (MPH) a usuarios activos de cocaína incrementou o metabolismo de glicosa no cerebro enteiro14. Aquí, o OFC lateral esquerdo mostrou un metabolismo maior en resposta a un MPH inesperado que ao esperado; o patrón oposto ao do efecto BOLD no estudo anteriorNNUMX posiblemente reflicte a diferente sensibilidade temporal das modalidades de imaxe (véxase máis abaixo).

As drogas estimulantes tamén aumentan a actividade de PFC en animais de laboratorio. Por exemplo, o fluxo sanguíneo cerebral rexional (rCBF) nos monos rhesus inxenuo de drogas aumentou en DLPFC despois da administración non contingente e no ACC durante unha auto-administración de cotaína fixa de sinxelo 15, 16. Un estudo de PET FDG no mesmo modelo animal mostrou que a autoadministración de cocaína aumentou o metabolismo en OFC e ACC, en maior medida cando o acceso á cocaína foi estendido que cando o acceso era limitado17 (teña en conta que o acceso estendido, pero non limitado ou de curto acceso, é asociado coa transición do consumo de drogas moderada a excesiva, como ocorre na adicción18). Do mesmo xeito, a administración intracerebroventricular de cocaína nos ratos induciu unha resposta de fMRI grande en rexións cerebrais seleccionadas, incluíndo PFC19.

En conxunto, o principal efecto da cocaína (e outros estimulantes como o MPH) no PFC é aumentar a actividade de PFC, medido polo metabolismo da glicosa, CBF ou BOLD (aínda que nun estudo recente a cocaína reduciu o volume de sangue cerebral de PFC en macaco monkeys20 ). Como a duración do acceso á droga e á expectativa de drogas modulan a actividade de PFC, o aumento da actividade que se produce durante a administración de fármacos pode ser indicativo das adaptacións neuroplásticas que se producen na transición do primeiro ou ocasional uso a un uso regular, de xeito que a neuropsicoloxía relacionada coa droga os procesos, incluíndo a anticipación relacionada coa droga (e outras respostas condicionadas), suprimen ou eclipsan procesos non relacionados coa droga, como a anticipación ou a motivación para perseguir obxectivos non relacionados coa droga (fig. 3).

Nos fumadores de cigarros, rCBF reduciuse no ACC dorsal esquerdo (dACC) e isto correlacionouse cunha diminución do desexo despois de fumar o primeiro cigarro do día21. Correlacións semellantes foron reportadas entre rCBF en OFC e desexo despois de inxeccións agudas de heroína en persoas dependentes de heroína. A disparidade entre os efectos da cocaína (e outros estimulantes) e outros tipos de medicamentos na actividade de PFC pode reflectir diferenzas nos efectos farmacolóxicos directos das drogas no PFC e noutras rexións do cerebro (cannabinoides, opioides mu e receptores de nicotina, que son obxectivos para marihuana, heroína e nicotina, respectivamente, teñen unha distribución rexional cerebral distinta) ou en obxectivos que non son do SNC (a cocaína e a metanfetamina teñen efectos simpatomiméticos periféricos distintos dos efectos periféricos da marihuana ou alcohol), ou poden reflectir a variabilidade no método factores (por exemplo, se os estudos analizaron valores absolutos ou relativos (ou normalizados)) 22. Tamén pode estar relacionado con efectos de ansia inducidos por drogas: con drogas como a cocaína, o desexo en persoas adictas aumenta minutos 23-10 despois de fumar, mentres que os estudos discutidos anteriormente decrecen no desexo inmediatamente despois da administración de nicotina ou heroína. Vistos a esta luz, e de acordo co noso modelo, os resultados colectivos suxiren que cando a inxestión de drogas diminúe o desexo, isto está asociado con diminucións na actividade de PFC relacionada coa droga e viceversa. Concomitadamente con estas diminucións relacionadas coa droga, esperaríamos que a actividade de PFC non relacionada coa droga aumentase, como tamén é o caso (véxase máis abaixo).

As diferenzas entre os resultados desta sección e toda esta revisión tamén poderían atribuírse ás diferenzas entre as distintas modalidades de imaxe: un problema que debería recoñecer desde o principio desta revisión. Por exemplo, o PET FDG mide a actividade metabólica da glicosa nunha media de 30 min, mentres que fMRI BOLD e PET CBF reflicten cambios máis rápidos nos patróns de activación. Estas modalidades tamén difiren nas súas medidas de base: non é posible establecer unha liña de base absoluta con fMRI BOLD, mentres que é posible con etiqueta de PET e rotación arterial. Outra diferenza común entre os estudos é o estado de base dun individuo, por exemplo, a duración da abstinencia pode afectar ás medidas do desexo e da retirada.

Respostas aos sinais relacionados coa droga

O núcleo da adicción ás drogas son as respostas condicionadas aos estímulos asociados coa droga que se desenvolven nos usuarios habituais - como obxectos que se usan para administrar as drogas, as persoas que obteñen o fármaco ou estados emocionais que no pasado foron aliviados ou provocados. polo uso do fármaco - que logo impulsan o desexo de tomar drogas e iso é importante que contribúe á recaída. Os estudos de imaxe avaliaron estas respostas condicionadas ao expoñer persoas adictas a sinais relacionadas coa droga, por exemplo, mostrándolles imaxes relacionadas coa droga. Aquí, primeiro revisamos os estudos que compararon a resposta de PFC á exposición de sinais en individuos adiccionados e controis (información complementaria S3 (táboa)) e despois discutimos estudos que exploraron o efecto das abstinencias, expectativas e intervencións cognitivas nas respostas do PFC ao medicamento indicios relacionados (información complementaria S4 (táboa)). Prevemos que nas persoas adictas, as respostas de PFC a pistas relacionadas coa droga imitan as respostas ao medicamento en si, debido ao condicionamento, e que a intervención provoca unha redución das respostas condicionadas por drogas no PFC.

Efecto da exposición de sinais na actividade de PFC. Aínda que existen algunhas excepcións24, 25, 26, os estudos de fMRI indican que, en comparación cos controis, os individuos adictos ás drogas mostran respostas reforzadas de BOLD en PFC con sinais relacionadas co fármaco en relación cos sinais de control (información complementaria S3 (táboa)). Estes resultados foron reportados na DLPFC esquerda, xiro frontal medial esquerdo e xiro subcallós dereito (área de Brodmann 34) en fumadores mozos de cigarros27 e en DLPFC e ACC bilaterais en alcohólicos de curto prazo28 e de longa duración. Incrementáronse similares en estudos (incluídos os estudos de PET FDG) de individuos adictos á cocaína mirando videos relacionados coa cocaína29 e de fumadores pesados ​​vendo vídeos relacionados co cigarro mentres manexaban un cigarro30. A miúdo, non hai diferenzas entre os individuos adictos e os non adictos en avaliacións de valencia ou de excitación, ou mesmo en reaccións autonómicas (por exemplo, respostas de condutividade da pel) ao cues31 relacionado coa droga, o que suxire que as medidas de neuroimagen son máis sensibles ao detectar grupos. diferenzas nas respostas condicionadas para sinais relacionadas coa droga. É importante destacar que as respostas de PFC inducidas por cue correlacionáronse con craving29 e a gravidade do fármaco31, e previu o desempeño posterior nunha tarefa de recoñecemento de emoción primada27 eo uso de drogas 32 meses posterior3, indicando que estas medidas teñen relevancia clínica. Como ningunha activación de PFC foi provocada por cues29 enmascarado relacionado coa droga (que rexións subcorticales activadas no canto de 33), estes efectos só poden ser inducidos cando se perciben conscientemente sinais relacionadas coa droga, pero isto ten que ser estudado máis.

Unha interesante liña de estudos explora a activación de PFC relacionada coa cue durante a exposición farmacolóxica aguda. Nos machos dependentes da heroína que reciben inxeccións de heroína ao ver vídeos relacionados coa droga, CBF en OFC correlacionouse co desexo de usar a droga, e CBF en DLPFC (área Brodmann 9) correlacionouse con happiness22 (información complementaria S2 (táboa)). Neste contexto, é interesante notar que o mero sabor do alcohol (fronte ao zume de litchi) pode aumentar a actividade de POLD BOLD en bebedores novos, e esta resposta se correlaciona co consumo de alcohol e craving35 e é posiblemente impulsada pola neurotransmisión de dopamina no circuíto de recompensa subcortical. . Pola contra, en bebidas alcohólicas non dependentes ou fumadores de cigarros, a actividade da OFC relacionada coa cue foi reducida pola administración de alcohol ou nicotina, respectivamente. Este descubrimento resuña co descubrimento de que nos suxeitos non adictos, a administración intravenosa de MPH diminuíu o metabolismo nas rexións PFC ventrales 36 (Caixa 37). Os estudos futuros poderían comparar directamente as respostas de PFC con sinais relacionadas con drogas en individuos non dependentes e dependentes e explorar así o impacto da intoxicación nas respostas de PFC relacionadas con sinal. A modelización do atracón nos suxeitos que abusaban de drogas sería informativa para o deseño de intervencións para reducir os comportamentos compulsivos inducidos.

Caixa 2 | O papel da dopamina e outros neurotransmisores

Os receptores D2 de dopamina, que se expresan máis densamente en rexións subcorticales, como o cerebro medio e o estriado dorsal e ventral, tamén se distribúen en toda a cortiza prefrontal (PFC). Unha serie de estudos de tomografía por emisión de positróns (PET) informaron sobre a dispoñibilidade de receptores de dopamina D2 para a dopamina dos estriados en individuos que son adictos á metanfetamina¹⁸⁴, cocaína³⁸ ou alcohol¹⁸⁵, e en persoas con obesidade mórbida¹⁸⁶, e estas reducións asociáronse cunha diminución da actividade metabólica basal no córtex orbitofrontal (OFC) e na cortiza cingulada anterior (ACC). Isto suxire que a perda de sinalización de dopamina a través dos receptores D2 pode estar baixo a base dalgúns dos déficits da función prefrontal que se ven na adicción: unha idea que está soportada por datos preliminares que amosan que a dispoñibilidade dos receptores de dopamina D2 dos estriados foi correlacionada coa resposta de PFC medial ao diñeiro en cocaína -personas vencidos¹⁸⁷. A redución da dispoñibilidade dos receptores D2 de dopamina estriatal tamén se informou en fumadores pesados ​​masculinos, tanto despois de fumar como de costume e despois de 24 horas de abstinencia; na condición de saciado, a dispoñibilidade do receptor D2 de dopamina no ACC bilateral estaba correlacionada negativamente co desexo de fumar (observáronse correlacións positivas no estriado e no OFC)¹⁸⁸. Tamén se informou de probas de esgotamento da dopamina no PFC dorsolateral (DLPFC) en crónicos novos cetamina Os usuarios e os niveis de esgotamento correlacionáronse co uso de drogas semanal máis alto¹⁸⁹. Outros estudos de PET informaron de liberación de dopamina estriatal marcadamente atenuada en resposta á administración intravenosa dun fármaco estimulante (por exemplo, metilfenidato) en agresores e alcohólicos de cocaína, cunha diminución paralela das experiencias auto-informadas de sentirse alto^{38, 185}.

De acordo cos datos dos estudos en animais, estes resultados en individuos adictos apuntan a unha función dopaminérxica estriatal acentuada - tanto no inicio como en resposta a un desafío directo - que está asociado cun aumento da ansia e gravidade do uso. Unha resposta de dopamina estriatal sen emisión de estrita é preditiva da elección real para a cocaína sobre o diñeiro en individuos adictos á cocaína abstinente, o que suxire que pode predispoñer os individuos a recaer¹⁹⁰. Os resultados tamén suxiren que, ao regular a magnitude da dopamina aumenta no estriado¹⁸⁵, o OFC asume un papel crucial na modulación do valor dos reforzadores; a interrupción desta regulación pode estar subxacente ao aumento do valor atribuído a unha recompensa de drogas nos suxeitos adictos. De acordo con esta suxestión, o metabolismo no OFC medial e o ACC ventral nos consumidores de cocaína aumentou tras a administración de estimulantes intravenosos, mentres que a redución dos controis; os aumentos metabólicos rexionais dos agresores estaban asociados co desexo de drogas³⁸.

Os opioides endóxenos tamén median as respostas gratificantes de moitas drogas de abuso, especialmente a heroína, o alcohol ea nicotina. O uso repetido de drogas asociouse cunha diminución da liberación de opioides endóxenos, un efecto que pode contribuír aos síntomas de abstinencia, incluída a disforia. Un estudo utilizando [¹¹C] carfentanilo mostraron que os consumidores de cocaína tiñan maior potencial de unión ao receptor de opiáceos de PFC (indicativo de menores niveis de opioides endóxenos) que os controis sans adictos sans e que este persistiu no córtex frontal anterior e na ACC durante semanas de abstención.¹⁹¹. A unión de receptores de opiáceos mu elevada no DLPFC e ACC antes do tratamento asociouse cun maior uso de cocaína e unha duración máis curta de abstinencia, e suxeriuse que sería un mellor predictor do resultado do tratamento que o uso basal de drogas e alcohol¹⁹². Resultados semellantes foron reportados en homes alcohólicos abstinentes¹⁹³, mentres que o nivel de unión de receptores opiáceos mu (ou kappa) é revertido pola metadona crónica en individuos adicto á heroína¹⁹⁴.

A diminución do potencial de unión de PFC a un radioligando transportador de serotonina foi reportada en agresores de metanfetamina abstinentes¹⁹⁵, novos usuarios de MDMA recreativos¹⁹⁶ e en alcohólicos recuperados¹⁹⁷. A redución da dispoñibilidade do transportista de serotonina pode reflectir neuroadaptacións a un aumento da serotonina sináptica, pero tamén podería reflectir danos nas terminales nerviosas serotonérgicas. Outros sistemas de neurotransmisores que regulan o PFC e están implicados nas neuroadaptacións que ocorren co uso repetido de drogas en animais de laboratorio inclúen o glutamato¹⁹⁸ eo cannabinoide^{199, 200} sistemas. Non obstante, ata o momento non hai estudos publicados cos radiotrazadores para imaxinar estes sistemas en dependencia humana.

Ver Información complementaria S7 (táboa) para unha visión xeral dos estudos que comparan os sistemas de neurotransmisores entre individuos adictos e controis sans.

A activación de PFC ás pistas relevantes tamén se informou en adiccións ao comportamento. Por exemplo, os mozos que xogaron a xogos en internet durante máis de 30 horas á semana mostraron activacións BOLD en OFC, ACC, PFC medial e DLPFC ao ver imaxes do xogo, e estas activacións correlacionáronse co desexo de xogar39. Do mesmo xeito, en comparación cos suxeitos controlados, os xogadores patolóxicos que vían vídeos de xogo mostraron unha maior activación no DLPFC dereito e no xiro frontal inferior 40, e esta activación correlacionouse co desexo de xogar41. Pola contra, outro estudo realizado en xogadores patolóxicos mostrou reducidas respostas PFC BOLD ventromediais esquerdas ao gañar fronte a perder nunha tarefa semellante ao xogo, e o tamaño da redución correlacionouse coa gravidade da adicción ao xogo, como se avalía cun cuestionario de xogo42. As direccións opostas dos cambios de actividade (hiperactivacións fronte a hipoactivacións en comparación cos controis) poden estar dirixidas polo ROI (por exemplo, moitas veces vense desactivacións relacionadas coa tarefa PFC ventromedial e atribuíronse ao papel da rede "cerebro predeterminada" 43) , diferenzas no desexo (o desexo informouse nas Refs 39, 40, 41 pero non no Ref. 42), diferenzas de tarefas ou factores metodolóxicos, que se resumen ao final desta sección.

Os trastornos que se caracterizan por controlar o consumo de alimentos tamén están asociados cunha reactividade anormal do PFC ás pistas. Isto non é inesperado, dado que estes trastornos e adicción implican compromisos similares nos circuítos neuronais44, incluída a diminución da dispoñibilidade do receptor D2 da dopamina estriatal45. Por exemplo, as mulleres con anorexia ou bulimia que están a ver pasivamente imaxes de alimentos (fronte a imaxes non relacionadas con alimentos) mostraron maiores respostas fMRI BOLD no PFC46 ventromedial esquerdo. En comparación cos pacientes con bulimia, os pacientes con anorexia mostraron unha maior activación OFC dereita en resposta ás fotos dos alimentos, posiblemente implicando a esta rexión nun autocontrol demasiado restritivo; pola contra, a actividade de DLPFC deixada a estas imaxes diminuíu en pacientes con bulimia en comparación con controis saudables, o que podería implicar a esta rexión na perda de control sobre a inxestión de alimentos46. Noutro estudo, as mulleres novas con trastornos alimentarios, pero non controlados, mostraron a activación do PFC ventromedial esquerdo durante a selección da palabra máis negativa dos conxuntos de palabras negativas relacionadas coa imaxe corporal (en comparación coa selección da palabra máis neutral de conxuntos de palabras neutras) 47. Tales diferenzas non se observaron para palabras xeralmente negativas, o que indica que a activación desta rexión foi impulsada por palabras que están máis fortemente relacionadas coas preocupacións reais deste grupo de pacientes. Tomados xunto cos resultados dos xogadores patolóxicos descritos anteriormente42, as respostas PFC ventromediais poden rastrexar a relevancia emocional das pistas de maior preocupación para a poboación de pacientes en cuestión (é dicir, gañar ou evitar a perda para individuos con xogo patolóxico, imaxe corporal para individuos con trastornos da conduta alimentaria e indicios relacionados coas drogas para as persoas drogodependentes) e podería servir como obxectivo para rastrexar as intervencións terapéuticas en adicción, como se suxeriu recentemente48, 49.

Efecto das abstencións, expectativas e intervencións cognitivas. Aquí propoñemos que a intervención cognitiva e a abstinencia a longo prazo atenúan as respostas inducidas polo PFC, e que a expectativa relacionada coa droga e a abstinencia a curto prazo teñen o efecto contrario. O impacto da abstinencia a curto prazo na actividade relacionada coa señalización de PFC foi estudado de forma máis ampla na adicción á nicotina (información complementaria S4 (táboa)). Nun estudo de espiral de rotación arterial, a abstinencia de 12 en fumadores aumentou o desexo, o CBF global e o CBF rexional no OFC, e diminuíu a CBF no PFC correcto, cambiando CBF en todos os ROI que se correlacionan cos síntomas de desexo e retirada. Esta reactividade de cue reforzada tamén se informou durante períodos máis longos de abstinencia - ata 50 días no DLPFC, ACC e xiro frontal inferior en fumadores femininos8 - e tamén positivamente correlacionados con craving51. Non obstante, algúns estudos non reportan ningún efecto da abstinencia na actividade de PFC inducida por sinal. Isto podería atribuírse a outros factores que contribúen á variabilidade substancial dos resultados, como a expectativa de fumar ao final do estudo. De feito, como se discutiu anteriormente, a esperanza só pode imitar os efectos da ingesta aguda de drogas na activación de PFC en individuos adictos. Os estudos nos que se exploran as tres variables - expectativa de administración de fármacos, exposición a sinais relacionadas coa droga e abstinencia - son útiles e os efectos da interacción na actividade de PFC serían útiles, especialmente se inclúen mostras grandes. A dinámica temporal da reactividade de sinal de PFC tamén se debe explorar en estudos lonxitudinais, seguindo o mesmo individuo durante períodos de abstinencia a longo prazo.

Unha liña de investigación prometedora explora a modulación do comportamento da reactividade. Por exemplo, o descubrimento dun recente estudo de PET nos consumidores de cocaína suxeriu un papel para o mOFC na supresión do desexo. O desexo aumentou despois de ver un vídeo con sinais relacionadas coa cocaína e os niveis de desexo se correlacionaron co metabolismo da glicosa no PFC55 medial. É importante destacar que cando se instruíu aos participantes - antes de ver o vídeo - para inhibir o desexo, o metabolismo no mOFC dereito diminuíu, e isto asociouse coa activación do xiro frontal inferior dereito (área de Brodmann 44), que é unha rexión crucial no control inhibitorio. Nos fumadores que buscaban o tratamento, a instrución para resistir a ansia ao ver vídeos relacionados co tabaquismo asociouse coa activación de DLPFC e ACC, aínda que de forma inesperada, esta activación correlacionouse positivamente con craving56. Un estudo recente suxire que a dirección do cambio na actividade e a correlación co desexo poden ser moduladas pola estratexia de comportamento que se usa para suprimir o desexo. Neste elegante estudo, instruíronlles aos fumadores de cigarros que considerasen as consecuencias inmediatas versus a longo prazo do consumo de estímulos retratados nas imaxes (sinais relacionadas co cigarro e as relacionadas con alimentos) 57. Considerando as consecuencias a longo prazo asociouse cun aumento da actividade nas rexións PFC asociadas co control cognitivo (DLPFC e xiro frontal inferior) e con diminución da actividade nas rexións PFC asociadas ao desexo (mOFC e ACC). Ademais, o desexo autoinformado diminuíu cando os suxeitos consideraban as consecuencias a longo prazo e estaba correlacionado negativamente coa actividade en dACC e DLPFC. Unha análise de mediación mostrou que a asociación entre o incremento da actividade na DLPFC e a diminución da ansiedade relacionada coa regulación xa non era significativa despois de incluír a diminución da actividade no estriado ventral no modelo. Non obstante, son necesarios estudos preclínicos con ablación ou ferramentas optogenéticas para comprender mellor a interacción do PFC e do estriado ventral na supresión das respostas ao desexo. En conxunto, os resultados de estudos que utilizan enfoques de comportamento para suprimir o desexo proporcionan apoio ao noso modelo proposto (Fig. 3), que distingue entre rexións PFC que facilitan o esforzo cognitivo non relacionado coa droga e o control inhibitorio (DLPFC, dACC e xiro frontal inferior) e aqueles que reflicten a preocupación emocional relacionada coa droga, o desexo e os comportamentos compulsivos (mOFC e ACC ventral).

Para resumir, a exposición a sinais relacionadas con drogas imita os efectos da administración directa de fármacos na actividade de PFC en individuos adicto a drogas, aínda que o impacto da duración da abstinencia e da expectativa de uso de drogas (e procesos relacionados como a formación de memorias relacionadas coa droga) , e as súas contribucións únicas á función PFC, seguen a ser avaliadas en tamaños de mostras grandes. Mediante a expansión dos estudos de reactividade para incluír funcións neuropsicolóxicas adicionais e explorando a dirección das correlacións entre a actividade de PFC e os puntos finais específicos (por exemplo, o desexo), a importancia funcional das activacións de rexións específicas de PFC é máis clara. Unha recomendación adicional para futuros estudos sobre reactividade de sinalización é realizar comparacións directas entre sesións (por exemplo, abstinencia versus saciedade) e condicións de tarefa (por exemplo, sinais contra fármacos versus neutras) e realizar correlacións de cerebro enteiro cos respectivos cambios de comportamento. Os estudos futuros tamén poderían comparar a duración eo patrón da activación de PFC tras a exposición aguda aos fármacos e tras a exposición a pistas condicionadas nos mesmos suxeitos. Os estudos en individuos non adictos poderían utilizarse para avaliar o impacto da privación (por exemplo, dos alimentos) e as necesidades urxentes (por exemplo, fame, desexo sexual e motivación do logro) sobre a reactividade do sinal de PFC. Por exemplo, nos controis saudables novos, o desexo de alimentos imaxinados - inducidos por unha dieta monótona - asociouse coa activación en varias rexións límbicas e paralímpicas, incluíndo o ACC (área de Brodmann 24) 58.

É importante notar que como non revisamos a literatura estriatal ventral - e polo tanto non se poden facer comparacións directas entre as respostas PFC e subcortical a estes estímulos - non podemos inferir, por máis tentador que poida ser, que a propia actividade de PFC poida contribuír ao efectos gratificantes das drogas e drogas.

Respostas a recompensas que non son de drogas

Propoñemos que en individuos con dependencia de drogas, a actividade de PFC en resposta a recompensas non relacionadas co fármaco é contraria aos cambios de actividade de PFC que caracterizan o procesamento relacionado coa droga (Fig. 3). Especificamente, nas persoas adictas que están en estado de ansia, intoxicación, abstención ou abstinencia temperá, a sensibilidade do PFC a recompensas non relacionadas con drogas será marcadamente atenuada en comparación coa dos suxeitos sans adictos. De feito, a diminución da sensibilidade ás recompensas non relacionadas con drogas é un reto na rehabilitación terapéutica de pacientes con trastornos do uso de substancias. Polo tanto, é importante estudar como os individuos adictos ás drogas responden a reforzadores non relacionados coa droga.

Esta diminución da sensibilidade á recompensa non relacionada coas drogas explicouse como unha adaptación alostática59. Nesta interpretación, o uso frecuente e de alta dose de drogas leva a cambios cerebrais compensatorios que limitan os procesos hedónicos e motivacionais apetitivos ("recompensa"), no canto de fortalecer os sistemas aversivos (opoñentes ou "anti-recompensa" )60. Este proceso é similar á tolerancia, na que a sensibilidade á recompensa diminúe. Tamén é captado pola hipótese do proceso opoñente exposta por Slomon e Corbit61, 62, que describe a dinámica temporal das respostas emocionais opostas; aquí, o reforzo negativo (por exemplo, a retirada) prevalece sobre o reforzo positivo (por exemplo, inducido por drogas alto) na transición do consumo ocasional de drogas á adicción. Este proceso é relevante para a reactividade emocional e a regulación das emocións, que, na medida en que as emocións se definen como "estados provocados polos reforzadores" 63, están obrigadas a verse prexudicadas na adicción ás drogas, especialmente durante o procesamento sesgado por drogas, como o desexo e o atracón.

A anedonia é unha característica que define a dependencia de drogas64, e os criterios para o trastorno depresivo maior - que inclúe a anhedonia como síntoma básico - son atendidos por moitos individuos adictos ás drogas (por exemplo, 50% de individuos adictos á cocaína65). A forte asociación entre trastornos do humor e do uso de substancias non se limita á depresión66; por exemplo, a angustia emocional é un factor de risco para a droga recaída67. Non obstante, a investigación sobre como está implicado o procesamento emocional en trastornos do uso de substancias está na súa infancia68, 69, como se discute a continuación (Información complementaria S5 (táboa)).

O diñeiro é un reforzo efectivo abstracto, secundario e xeneralizable que adquire o seu valor pola interacción social e úsase na aprendizaxe emocional na experiencia humana diaria; o procesamento comprometido desta recompensa pode, polo tanto, apuntar a un mecanismo de aprendizaxe emocional socialmente desfavorable na adicción. Un déficit deste tipo, aínda máis distinto dado o forte valor motivacional e de excitación que normalmente se asocia a esta recompensa, corroboraría a idea de que na adicción os circuítos de recompensa cerebral están "secuestrados" polas drogas, aínda que a posibilidade dun déficit preexistente no procesamento de recompensas tampouco se pode descartar.

Un estudo fMRI investigou como responderon os individuos e controis adictos á cocaína ao recibir recompensa monetaria por un desempeño correcto nunha tarefa de atención sostida e elección forzada70. Nos controis, a recompensa monetaria sostida (ganancia que non variou dentro dos bloques de tarefas e que era totalmente predecible) asociouse cunha tendencia para que o OFC lateral esquerdo respondese de forma gradual (a actividade aumentou monotónicamente coa cantidade: ganancia alta> ganancia baixa> sen ganancia), mentres que o DLPFC e o ACC rostral responderon igualmente a calquera cantidade monetaria (ganancia alta ou baixa> sen ganancia). Este patrón é consistente co papel da OFC no procesamento da recompensa relativa, como se documenta en persoas non humanas71 e humanas72, 73, 74, 75, 76 e co papel do DLPFC na atención77. Os suxeitos adictos á cocaína mostraron sinais de fMRI reducidos na OFC esquerda para obter unha alta ganancia en comparación cos controis e foron menos sensibles ás diferenzas entre as recompensas monetarias na OFC esquerda e na DLPFC. Sorprendentemente, máis da metade dos suxeitos adictos á cocaína valoraron por igual o valor de todas as cantidades monetarias (é dicir, 10 dólares estadounidenses = 1000 dólares estadounidenses) 78. O 79% da varianza nestas valoracións podería atribuírse ás respostas OFC lateral e xiro frontal medial (e amígdala) á recompensa monetaria nos suxeitos adictos. Aínda que estes descubrimentos deben ser reproducidos nun tamaño de mostra maior e con tarefas máis sensibles, non obstante suxiren que algúns individuos adictos á cocaína poden ter sensibilidade reducida a diferenzas relativas no valor das recompensas. Este "aplanamento" do gradiente de reforzo percibido pode subxacerse a sobrevaloración ou sesgo cara a recompensas inmediatas (como un medicamento dispoñible) 80 e o desconto de recompensas maiores pero retardadas81, 82, polo que reduce a motivación sostida. Estes resultados poden ter unha relevancia terapéutica xa que se demostrou que o reforzo monetario en ambientes ben supervisados ​​aumenta a abstinencia de drogas83 e tamén pode ser relevante na predición de resultados clínicos. En liña con esta idea, nunha poboación similar de suxeitos, o grao de hipoactivación do dACC nunha tarefa na que o rendemento correcto foi remunerado monetariamente correlacionouse coa frecuencia do consumo de cocaína, mentres que o grao de hipoactivación do rostroventral ACC (que se estende a mOFC) correlacionouse coa tarefa- supresión do desexo inducido84. Houbo unha asociación inversa destes ROIs de PFC coa reactividade do sinal no cerebro medio en suxeitos adictos á cocaína pero non en suxeitos control, o que implica estas subdivisións do ACC na regulación das respostas automáticas ás drogasXNUMX.

Cabe sinalar que nos estudos descritos anteriormente non se lles solicitou aos suxeitos que elixisen entre recompensas monetarias. Prevemos que a elección seguiría igualmente unha función lineal (elección de maiores recompensas máis baixas) en controis sans máis que nos individuos adictos, que esperamos mostrar menos flexibilidade na elección (a elección do fármaco por encima doutros reforzadores), especialmente durante o desexo e asolado . Os estudos que permiten que os individuos escollan entre reforzadores leváronse a cabo principalmente en animais de laboratorio. Estes estudos demostraron que, cando se lles dá a elección, os animais expostos previamente á droga elixen o fármaco sobre a novidade85, o comportamento materno adecuado86 e incluso o alimento87, 88, 89, o que indica que a exposición á droga pode diminuír o valor percibido das recompensas naturais, mesmo aquelas que son necesarios para a supervivencia. Nun recente estudo de neuroimagen humano no que os suxeitos podían gañar cartos ou cigarros, os fumadores ocasionais estaban máis motivados para obter diñeiro que os cigarros, mentres que os fumadores dependentes esforzáronse por gañar cartos ou cigarros. Un grupo similar por interacción de recompensa foi observado no OFC dereito, DLPFC bilateral e ACC esquerdo, de xeito que nos fumadores ocasionales estas rexións mostraron unha actividade máis alta a estímulos que predicían unha recompensa monetaria crecente que os estímulos que prevían unha recompensa de cigarro, mentres que os fumadores dependentes mostraron non hai diferenzas significativas nesa actividade anticipada do cerebro. Estas rexións tamén mostraron maior activación ao diñeiro en ocasións que en fumadores dependentes90.

Estes resultados, xunto con resultados de comportamento en probas neuropsicolóxicos en individuos adictos á cocaína91, 92 (véxase tamén o cadro 2), contribúen á nosa comprensión de como as preferencias de recompensa relativa poden cambiar na dependencia de tal forma que a preferencia pola droga compite con (e ás veces excede) preferencia por outros reforzadores, cunha concomitante diminución na capacidade de asignar valores relativos a recompensas non relacionadas coa droga.

Reactividade emocional.

Varios estudos que se revisaron anteriormente compararon as respostas de PFC a estímulos non específicos de preocupación pero que provocan emocionalmente respostas a pistas relacionadas coa preocupación (por exemplo, relacionadas coas drogas) 25, 26, 28, 46, 47 (Información complementaria S3 (táboa)) . O PFC era hiperactivo en resposta a imaxes de todas as categorías emocionais en suxeitos adictos ao alcol28, o PFC anterior era hipoactivo en resposta a imaxes agradables en individuos adictos á heroína26 e en pacientes con trastornos alimentarios as respostas de PFC a imaxes aversivas eran normais46, 47. Así, en contraste coas predicións do noso modelo (Fig. 3), non houbo diferenzas na resposta PFC entre as pistas relacionadas coa droga e as afectivas aínda que non relacionadas con estas en ningún destes estudos. Este resultado, e a variabilidade no patrón de resultados, poderían atribuírse, entre outros factores, ao pequeno número de estudos, ás diferenzas entre estudos (como o tamaño das mostras, a droga primaria de abuso e a duración da abstinencia) e á sensibilidade do medidas empregadas. Os futuros estudos beneficiaríanse da utilización de gravacións potenciais relacionadas con eventos ou electroencefalografía, que teñen unha resolución temporal moito maior que a resonancia magnética ou a PET.

Unha imaxe máis clara xorde cando os estudos incorporan o procesamento emocional a tarefas cognitivo-comportamentais (información complementaria S5 (táboa)). Por exemplo, cando é necesario empatizar cun protagonista nunha serie de debuxos animados, cada un representando unha historia curta, os individuos adictos á metanfetamina proporcionaron menos respostas correctas que os controis á pregunta "que fará que o personaxe principal se sinta mellor?" 93. Comparado cos suxeitos controlados, os individuos adicto tamén mostraron hipoactivación en OFC (e hiperactividade en DLPFC) cando se responde a esta pregunta. Coa excepción dun estudo en individuos adiccionados ao heroína e abstinente 94, outros estudos similares tamén informaron de diferenzas entre os grupos dependentes e de control nas respostas de PFC a tarefas que requirían o procesamento de estímulos emocionais como caras, palabras ou escenas complexas. Por exemplo, cando os homes con dependencia de alcohol xulgaron a intensidade de cinco expresións faciais, as expresións negativas asociáronse con activacións máis baixas no CAC esquerdo pero con maiores activacións na DLPFC esquerda e dACC dereita en comparación cos controis 95. Ademais, en comparación cos controis sans, os usuarios de cocaína mostraron hipoactivacións do ACC e do dorsomedial durante a realización dunha tarefa de discriminación de letras durante a presentación dun conxunto de fotos e hiperactivacións agradables (contra neutras) na DLPFC bilateral durante a presentación de desagradable (contra agradable) fotos96. Do mesmo xeito, en comparación cos controis saudables, os fumadores de marihuana mostraron hipoactivacións do ACC esquerdo e hiperactivacións do xénero DLPFC inferior e frontal inferior en resposta á presentación de caras enfadadas en máscara (fronte a caras neutras); As respostas correctas do ACC correlacionáronse positivamente coa frecuencia do uso de drogas e as respostas bilateral do ACC correlacionadas cos niveis de cannabinoides urinarios e o uso de alcohol97. Pola contra, o dACC esquerdo era hiperactivo en suxeitos dependentes da metanfetamina en comparación cos controis cando se xulgaba a expresión emocional nas caras nunha tarefa de correspondencia (en comparación coa forma de figuras abstractas) e isto asociouse con máis hostilidad e sensibilidade interpersoal en os adictos98.

En conxunto, estes estudos indican que o DLPFC é principalmente hiperactivo durante o procesamento de emocións en individuos adictos en comparación cos suxeitos control, especialmente para as emocións negativas. O ACC mostra resultados mixtos, aínda que con máis estudos que mostran hipoactividade que hiperactividade. É posible que a hiperactividade DLPFC poida compensar a hipoactividade ACC, o que explicaría a falta de diferenza no desempeño das tarefas entre os que consumen drogas e os controis saudables na maioría destes estudos. Pódense observar comportamentos desfavorables e / ou impulsivos durante maiores desafíos emocionais como o estrés, o desexo ou tarefas máis difíciles. É evidente que os papeis destas rexións en relación co modelo proposto (Fig. 3) deben entenderse mellor. É posible que, ao contratar prematuramente a función executiva de PFC de orde superior (mediada polo DLPFC), a excitación emocional negativa mellore o risco de consumo de drogas en individuos adictos, particularmente en situacións que supoñen unha tensión adicional sobre os limitados recursos de control cognitivo. Esta interpretación é consistente coa competencia entre os procesos relacionados coa droga e os non relacionados coa droga e entre os procesos "fríos" e "quentes" do modelo (Fig. 3c).

Aínda que varios dos estudos anteriores utilizaron estímulos con valencia negativa, unha pregunta persistente é se a sensibilidade alterada aos reforzadores non farmacolóxicos en individuos adictos tamén se aplica aos reforzadores negativos como a perda de diñeiro. Os estudos en animais demostran que os suxeitos "adictos" manifestan unha procura persistente de drogas aínda que a droga estea asociada a recibir unha descarga eléctrica99. En humanos informouse de hipoactivación no PFC ventrolateral correcto nos fumadores durante a perda monetaria e nos xogadores durante a ganancia monetaria100 (Información complementaria S5 (táboa)). Aínda que claramente son necesarios máis estudos, a implicación dunha sensibilidade reducida aos reforzadores negativos na adicción ten implicacións prácticas xa que, ademais dos reforzadores positivos (como vales e privilexios), os reforzadores negativos (como o encarceramento) están a empregarse cada vez máis no manexo de consumidores de drogas. Poderíanse optimizar as intervencións seleccionando o tipo e a dose de reforzo máis eficaces. Os futuros estudos tamén poderían axudar a determinar se os individuos adictos poden recorrer a tomar drogas porque están facilmente aburridos, frustrados, enfadados ou temerosos, quizais como consecuencia da alteración do funcionamento do PFC. O limiar baixo para experimentar calquera destas emocións ou a incapacidade de manter un comportamento dirixido a obxectivos (por exemplo, completar unha tarefa aburrida) cando experimenta estas emocións, pode asociarse a un control inhibitorio prexudicado (é dicir, impulsividade mellorada) como se revisa a continuación. En individuos adictos á cocaína, a actividade de PFC acostuma prematuramente a presentar repetidamente unha tarefa de atención sostida incentivada101, que podería ser unha medida de sustentabilidade do esforzo comprometida e resultar nun compromiso inadecuado nas actividades de tratamento.

Control inhibitorio na adicción

A adicción ás drogas está marcada por alteracións cognitivas leves, pero persistentes102, que poden acelerar o seu curso, ameazar a abstinencia sostida103 ou aumentar o desgaste do tratamento104, 105. O PFC é esencial para moitos destes procesos cognitivos, incluída a atención, a memoria de traballo, a toma de decisións e o atraso. descontos (táboa 1), todos eles comprometidos en persoas adictas, como se revisou noutros lugares106. Outra importante función cognitiva do PFC é o autocontrol e aquí centrámonos no papel da PFC neste proceso na adicción (Información complementaria S6 (táboa)). O autocontrol refírese, entre outras operacións, á capacidade dunha persoa para guiar ou deter un comportamento, especialmente cando o comportamento pode non ser óptimo ou vantaxoso ou se percibe como o incorrecto. Isto é pertinente para a adicción xa que, a pesar de ter conciencia das consecuencias devastadoras das drogas (ver tamén a sección seguinte sobre a conciencia da enfermidade en adicción), as persoas adictas ás drogas mostran unha capacidade deteriorada para inhibir o consumo excesivo de drogas. É probable que o control inhibitorio deteriorado, que é unha operación clave no autocontrol, tamén contribúa á participación en actividades delituosas para adquirir a droga e á base da regulación deteriorada das emocións negativas, como se suxeriu anteriormente. Estas deficiencias tamén poden predispor aos individuos á adicción. De conformidade cos informes anteriores107, o autocontrol dos nenos durante a súa primeira década de vida predice a dependencia de substancias na súa terceira década de vida108.

Ir / non ir e deter as tarefas de tempo de reacción de sinal.

As tarefas que se usan frecuentemente para medir o control inhibitorio son a tarefa de ir / non ir e a tarefa de tempo de reacción de sinal de parada (SSRT). Na tarefa de ir / non ir, os individuos adictos á cocaína mostraron máis erros de omisión e comisión que os controis e isto atribuír a hipoactivación no dACC durante a proba de parada109. Noutro estudo, este déficit de comportamento inhibitorio nos usuarios de cocaína foi agravado por unha maior carga de memoria de traballo; de novo, a hipoactivación de dACC asociouse cun rendemento deficiente na tarefa110. Do mesmo xeito, os homes adictos á heroína mostraron tempos de reacción máis lentos na tarefa de ir / non-ir, xunto coa hipoactivación en ACC e PFC111 medial. Os resultados do SSRT son máis difíciles de interpretar. Por exemplo, o ACC era hipoactivo durante as inhibicións de resposta exitosas en comparación con inhibicións de resposta fallas en homes adictos á cocaína, e o seu rendemento de comportamento era similar ao dos controis112. O ACC tamén foi hipoactivo durante o axuste coidadoso do comportamento e corre o risco de asumir esta tarefa en alcohólicos abstinentes, particularmente en suxeitos con maior desexo alcohólico no momento da exploración por fMRI. En contraste, o ACC era hiperactivo durante os erros de inhibición113, posiblemente porque os alcohólicos abstinentes exercían unha maior atención no seguimento do sinal de parada que os controis - unha función que está asociada co ACC. O aumento da actividade noutras rexións do PFC tamén se informou en fumadores de cigarros despois dunha abstinencia 113-hora, pero (a diferenza da expectativa dun aumento da activación rexional) a precisión foi reducida24 (Información complementaria S114 (táboa)).

A gran variabilidade dos resultados destes estudos é posiblemente causada por diferenzas nas análises, o tipo de comparación e polas diferenzas de rendemento entre os grupos, ademais doutras variables. Non obstante, xorde un patrón no que o dACC é hipoactivo durante estas tarefas de control inhibitorio, e esta hipoactividade está asociada principalmente ao deterioro do rendemento, especialmente con duracións de abstinencia máis curtas. As intervencións cognitivo-comportamentais dirixidas poden aliviar esta disfunción. Por exemplo, o cueing informativo (como proporcionar unha advertencia dun inminente xuízo de non ir) mellorou o control inhibitorio nunha tarefa ir / non-go, e isto foi correlacionado coa activación mellorada da ACC nos individuos adictos á metanfetamina115. Tales intervencións cognitivas-comportamentais poderían utilizarse como exercicios de rehabilitación neuronal e combinados coa administración simultánea de drogas, como se comenta a continuación.

Tarefas de stroop.

 O control inhibitorio tamén pode ser avaliado usando a palabra color Stroop task116. Un rendemento máis lento e máis erros durante as probas incongruentes desta tarefa son unha característica distintiva da disfunción de PFC. A investigación de neuroimagen mostrou que o dACC e DLPFC están implicados nesta tarefa117, 118, 119, con funcións distintas para estas rexións na detección de conflitos (dACC) e na resolución (DLPFC) 120.

Os estudos que usan a tarefa de Stroop de palabras de cores en individuos adictos reportan resultados que se fan eco de todo o que se informou anteriormente. Por exemplo, os consumidores de cocaína tiñan menor CBF no dACC esquerdo e DLPFC dereito durante ensaios incongruentes en comparación cos ensaios congruentes, mentres que o ACC dereito mostrou o patrón oposto; ademais, a activación correcta de ACC correlacionouse negativamente coa cocaína use121 (Información complementaria S6 (táboa)). Nos homes que utilizan marihuana, a CBF menor durante esta tarefa foi reportada en varias rexións de PFC, incluíndo ACC perigenual, PFC ventromedial e DLPFC122. Os suxeitos dependentes da metanfetamina tamén mostraron hipoactivacións na rede de control inhibitorio, incluíndo dACC e DLPFC durante a realización desta tarefa123. Co consecuencia do impacto da abstinencia na tarefa de ir / non ir referida anteriormente, 114, os fumadores de cigarros que foron probados despois dunha abstinencia 12-hora diminuíron os tempos de reacción e melloraron as dACC e reduciron as respostas DLPFC ás probas incongruentes na palabra-cor Stroop task124 (Información complementaria S4 (táboa)). É importante destacar que un estudo de fMRI mostrou que a activación do PFC ventromedial (áreas de Brodmann 10 e 32) durante unha tarefa de Stroop de palabras de cor realizou 8 semanas antes da aparición do tratamento previsto para o tratamento de individuos adictos á cocaína.

Na variante emocional desta tarefa, as palabras en cor substitúense por palabras ou imaxes emocionais que están relacionadas coa área de preocupación dun individuo en particular, como as palabras relacionadas co alcol para as persoas adictas ao alcol. Aínda que tanto as probas clásicas como as emocionais de Stroop implican a necesidade de suprimir as respostas á información de estímulo que distrae mentres se mantén selectivamente a atención sobre a propiedade do estímulo que se necesita para completar a tarefa, só a tarefa emocional de Stroop utiliza a relevancia emocional como distractor. Estes deseños emocionais de Stroop poden delimitar aínda máis a actividade de PFC alterada na adicción: é xeneralizable a calquera tipo de conflito ou ocorre específicamente durante conflitos nun contexto relacionado coa droga?

Un estudo de fMRI en usuarios de estimulantes mostrou un prexuízo de atención ás palabras relacionadas co fármaco: os individuos adictos, pero non os controis, mostraron máis prexuízo de atención ás palabras relacionadas co fármaco (medido como a latencia de resposta media das cores correctamente identificadas das palabras relacionadas coa droga menos a mediana) latencia de resposta de cores correctamente identificadas de palabras neutras emparelladas), que foi correlacionada coas respostas do PFC ventral esquerdo mellorado. Tales respostas non se observaron para a palabra-cor Stroop task126. Do mesmo xeito, as imaxes relacionadas coa droga amplificaron as respostas do dACC á información relevante na tarefa en fumadores de cigarros127. Estes descubrimentos suxiren que, en dependencia, son necesarios máis recursos de arriba para abaixo para centrarse nas tarefas cognitivas cando os sinais relacionados co fármaco están presentes como distractores (o que distorsiona a atención) durante a tarefa. En conflito con estes e outros resultados, 128 son estudos en usuarios actuais de cocaína, nos que as palabras relacionadas con drogas non se asociaron cun rendemento máis lento ou con máis erros. 83, 129. Esta disparidade podería estar relacionada co deseño das tarefas ou co estado de busca de tratamento dos participantes do estudo; predecimos que un maior conflito entre palabras relacionadas coas drogas e palabras neutras caracteriza a aquelas persoas que intentan absterse de drogas. Recentemente apareceu evidencia de tal efecto nos fumadores de cigarros130.

Efectos da administración de fármacos durante as tarefas de control inhibitorio.

Os déficits na regulación das emocións e no control inhibitorio en individuos adictos e a mellora da actividade de PFC pola administración directa de medicamentos (ver arriba e Información complementaria S2 (táboa)) xuntos poderían apoiar a hipótese de automedicación131, 132. Segundo esta hipótese, a autoadministración de medicamentos - e os aumentos asociados na actividade de PFC - melloran os déficits emocionais e cognitivos presentes en persoas drogodependentes. Este efecto de automedicación xa foi recoñecido pola comunidade de tratamentos, como se demostra mediante o uso de metadona (un opioide sintético) como terapia estándar de substitución agonista pola dependencia da heroína. Nun estudo fMRI, ver pistas relacionadas coa heroína asociouse a menos ansias durante unha post-dose que durante unha sesión de metadona previa á dose en individuos adictos á heroína, con diminucións concomitantes das respostas relacionadas coa indicación na OFC133 bilateral (Información complementaria S4 (táboa)). O apoio empírico comeza a acumularse para un efecto similar en individuos adictos á cocaína. Por exemplo, a cocaína intravenosa (que aumenta os niveis de dopamina extracelular) nos consumidores de cocaína mellorou o control inhibitorio nunha tarefa de ir / non ir, e isto asociouse á normalización da actividade do ACC e á mellora da activación do DLPFC dereito durante a tarefa134. A MPH intravenosa (que tamén aumenta os niveis de dopamina extracelular) mellorou de xeito similar o rendemento do SSRT nos consumidores de cocaína, e isto correlacionouse positivamente coa activación relacionada coa inhibición da cortiza frontal media esquerda e correlacionouse negativamente coa actividade no PFC ventromedial; despois da MPH, a actividade en ambas as rexións mostrou unha tendencia á normalización135. Un estudo PET mostrou que a MPH oral atenuaba o metabolismo reducido nas rexións cerebrais límbicas, incluíndo OFC e DLPFC laterais, que seguían á exposición a indicios relacionados coa cocaína en individuos adictos á cocaína136. Tamén diminuíu os erros de comisión, unha medida común de impulsividade, durante unha tarefa Stroop emocional relevante ás drogas, tanto en individuos adictos á cocaína como en controis, e nos individuos adictos esta diminución asociouse á normalización da activación no ACC rostroventral (estendéndose ao mOFC) e dACC; A activación dACC relacionada coa tarefa antes da administración de MPH correlacionouse co consumo de alcohol máis curto na vida137 (Fig. 4). Aínda que queda por estudar se os efectos noradrenérxicos da MPH contribúen ou non aos seus efectos "normalizadores" nos usuarios de cocaína, estes resultados suxiren que os efectos da MPH que melloran a dopamina poderían usarse para facilitar os cambios de comportamento en individuos adictos ( por exemplo, mellorar o autocontrol), especialmente se o tratamento con MPH se combina con intervencións cognitivas específicas.

Figura 4 | O efecto do metilfenidato oral na actividade do córtex cingulado anterior e funciona na adicción á cocaína.

O metilfenidato mellora a resonancia magnética funcional cingulando as respostas e reduce os erros de comisión nunha tarefa cognitiva destacada (reactividade de sinal remunerada) en individuos con adicción á cocaína. a | Un mapa axial das rexións corticais que mostrou respostas melloradas ao metilfenidato (MPH) en comparación cun placebo en individuos adictos á cocaína. Estas rexións son o córtex cingulado dorsal anterior (dACC; áreas de Brodmann 24 e 32) e o ACC rostroventromedial (rvACC) que se estende ata o córtex medial orbitofrontal (mOFC; áreas de Brodmann 10 e 32). Os niveis de significación (puntuacións T) das activacións son codificados en cor (mostrados pola escala de cores). b | Correlación entre o sinal BOLD (presentado como% cambio de sinal de placebo) no rvACC que se estende ata o mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; áreas de Brodmann 10 e 32) durante o procesamento de palabras relacionadas coa droga na tarefa fMRI (ambas son puntuacións delta: MPH menos placebo). Os suxeitos son individuos 13 con trastornos do uso de cocaína e controis sans 14. A imaxe reprodúcese con permiso de Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Todos os dereitos reservados.

Debe terse en conta que o efecto dos agonistas da dopamina na normalización das respostas do comportamento cerebral a retos emocionais ou de control cognitivo pode depender de patróns de uso compulsivo de drogas126 ou doutras diferenzas individuais, como autocontrol e uso da droga de por vida, pero estas posibilidades seguen a estudarse en tamaños de mostra maiores. Ademais, as sondas non dopaminérxicas (por exemplo, os colinérgicos ou os agonistas dos receptores AMPA) poden ofrecer dianas farmacolóxicas adicionais para o tratamento da adicción á cocaína.

En resumo, os resultados dos estudos sobre o control inhibitorio na dependencia de drogas suxiren que hai hipoactividade dACC e control inhibitorio deficiente en individuos adicto a drogas. A actividade de PFC mellorada reportouse tras a abstinencia a curto prazo, tras a exposición a sinais relacionadas coa droga e á propia droga (ou axentes farmacolóxicos similares). Non obstante, aínda que a exposición ás drogas tamén está asociada a un mellor rendemento nestas tarefas cognitivas, a abstinencia a curto prazo e a exposición a sinais relacionadas con drogas teñen o resultado contrario no rendemento das tarefas. Vistos no contexto do modelo proposto (Fig. 3), aínda que as drogas de abuso ofrecen alivio temporal, a auto-medicación crónica con estas drogas ten consecuencias a longo prazo - reducindo os mecanismos de control inhibitorio e as perturbacións emocionais asociadas - que poden non aliviarse con abstinencia a curto prazo, e que son propensas a reavivar tras a exposición a sinais relacionadas coa droga. A normalización destas funcións, utilizando intervencións farmacolóxicas e cognitivas baseadas empíricamente e dirixidas - en combinación cos reforzadores relevantes - debería converterse nun obxectivo no tratamento da adicción.

Consciencia da enfermidade en dependencia

A capacidade de coñecemento do noso mundo interno (que abarca a interocepción pero que se estende á autoconciencia emocional, motivacional e cognitiva de orde superior) depende en parte do PFC. Dadas as deficiencias na función PFC en persoas con adicción revisadas anteriormente, é posible que unha conciencia restrinxida sobre a extensión da discapacidade condutual ou sobre a necesidade de tratamento poida subxacer no que tradicionalmente se atribuíu á "negación" na adicción ás drogas - é dicir, , a suposición de que o paciente adicto é capaz de captar completamente os seus déficits pero elixe ignoralos pode ser errónea. De feito, estudos suxeriron recentemente que os individuos adictos non son completamente conscientes da gravidade da súa enfermidade (é dicir, a busca de drogas e o seu comportamento e as súas consecuencias) e isto pode asociarse a déficits na rede de control139.

Varios estudos proporcionaron evidencias dunha disociación entre a autopercepción e o comportamento real na adicción. Por exemplo, en controis saudables a velocidade e precisión das respostas para unha condición monetaria elevada en comparación cun indicio neutro nunha tarefa de atención sostida de elección forzada remunerada monetariamente correlacionouse co compromiso autoinformado na tarefa; pola contra, os informes dos suxeitos á cocaína sobre o compromiso coa tarefa desconectáronse do seu desempeño real da tarefa, o que indica discordancia entre a motivación autoinformada e o comportamento dirixido a obxectivos70. Usando unha tarefa desenvolvida recentemente na que os participantes seleccionaron as súas imaxes preferidas entre catro tipos de imaxes e logo informaron do que pensaban que era o seu tipo de imaxe máis seleccionado91, a discordancia entre o autoinforme e a elección real - o que indica unha visión prexudicada do comportamento de elección propia - foi máis grave nos consumidores actuais de cocaína, aínda que tamén foi discernible nos usuarios abstinentes, nos que se correlacionou coa frecuencia do consumo recente de cocaína92.

Un mecanismo subxacente a esta disociación pode ser un desacoplamento das respostas condutuais e autonómicas durante a aprendizaxe inversa, como se demostrou que ocorre despois da lesión de OFC en monos140. Hai algunha evidencia de disociacións neuronais-condutuais similares tamén nos humanos. Nun estudo potencial relacionado con eventos que empregou a tarefa informada anteriormente70, os suxeitos de control mostraron respostas electrocorticais alteradas e tempos de reacción na condición de moito diñeiro en comparación coa condición de sinal neutro e estas dúas medidas de atención motivada estaban intercorreladas. Este patrón non se observou no grupo adicto á cocaína, no que a capacidade de responder con precisión ao diñeiro (é dicir, canto máis flexibilidade de comportamento ten este reforzador), correlacionouse negativamente coa frecuencia do consumo recente de cocaína141. Outro estudo mostrou que, nunha tarefa de xogo, as eleccións dos suxeitos de control guiabanse tanto por erros reais como fictivos, mentres que os fumadores de cigarros só se guiaban polos erros reais que cometeran, aínda que os erros ficticios inducían respostas neuronais robustas142, apuntando de novo ás disociacións neuronais-condutuais na adicción. No modelo proposto (Fig. 3), este mecanismo está representado por unha diminución da entrada de rexións de control cognitivo de orde superior a rexións asociadas ao procesamento emocional e ás respostas condicionadas.

É importante destacar que nos humanos esta disociación neuronal-condutual pódese validar comparando os autoinformes dos pacientes cos informantes137 como membros da familia ou proveedores de tratamento ou con medidas obxectivas de rendemento nas probas neuropsicolóxicas143. É importante lembrar que as medidas de autoinformación proporcionan unha visión importante de tales disociacións, pero dadas as limitacións dos autoinformes, o desenvolvemento de medidas máis obxectivas de coñecemento e concienciación é crucial tanto para fins de investigación como clínicos. Dúas medidas prometedoras son a conciencia de erros e a coincidencia de efectos. Descubriuse que a conciencia de erros nunha tarefa de ir / non ir reduciuse nos novos consumidores de marihuana e isto asociouse a reducións de DLPFC bilateral e de ACC correcto e cun maior consumo actual de drogas144. En suxeitos dependentes da metanfetamina, o PFC ventrolateral bilateral foi hipoactivo durante a coincidencia de afectos e isto asociouse a máis alexitimia autoinformada145. Como unha mellor toma de conciencia sobre a gravidade do consumo de drogas previu a abstinencia real ata 1 ano despois do tratamento en alcohólicos146, esta liña de investigación incipiente podería mellorar moito a nosa comprensión da recaída na drogodependencia, mellorando potencialmente os enfoques de intervención dispoñibles actualmente, por exemplo, individuos adictos que reduciron a conciencia de si mesmos por intervencións a medida.

Estudar limitacións e orientacións futuras

A principal limitación desta revisión é o noso foco selectivo no PFC a costa de excluír todas as outras rexións cerebrais corticales e as estruturas subcorticales. A arquitectura que soporta a función executiva de alto nivel e o control de arriba abaixo é complexa e está pensada para involucrar a varias redes funcionais que inclúen, ademais do PFC, outras rexións como o córtex parietal superior, a insula, o tálamo e o cerebelo147. En consecuencia, e dadas as limitacións inherentes aos estudos transversais de neuroimagen humano, débese evitar a atribución de causalidade, é dicir, o PFC non pode dirixir directamente os déficits descritos nesta revisión. Os futuros metaanálises nos que se explora a interrupción destas redes funcionais en adicción débese imbuír de resultados de estudos mecanísticos en animais de laboratorio.

Un problema notable con moitos dos estudos revisados ​​é o seu uso de análises de ROI funcionais que ás veces carecen de correccións estatísticas máis rigorosas das análises do cerebro enteiro. Por exemplo, para superar cuestións de pouca potencia, os resultados reportados ás veces están restrinxidos a análises post-hoc en rexións que mostraron resultados significativos en todos os temas a todas as condicións da tarefa; As análises do cerebro enteiro dos efectos principais (por exemplo, de grupo ou tipo de estímulo) ou de interacción, ou de correlacións co rendemento das tarefas ou os puntos finais clínicos, non se realizan de xeito consistente. Polo tanto, estes resultados do ROI poderían representar un erro de Tipo I pero tamén poden perder os sustratos neurais clave que están implicados no fenómeno investigado, por exemplo, o desexo ou o control do desexo. Unha forma de evitar as limitacións das análises post-hoc é realizar tanto análises do cerebro enteiro como usar un ROIs148 anatómico definido a priori, 149, o que tamén podería axudar a estandarizar a nomenclatura dos ROI entre os estudos. Outros problemas comúns refírense á presentación incompleta dos datos reais (como non proporcionar tanto media nin varianza, nin fornecer diagramas de dispersión ao informar de correlacións), que pode ocultar a dirección dun efecto (activación versus desactivación), potencialmente engadindo á variabilidade en resultados publicados (por exemplo, unha hiperactivación podería referirse a activacións máis altas ou menores desactivacións da liña de base). En resumo, este campo beneficiaríase da normalización - de procedementos relacionados coa imaxe, tarefas, análises e caracterización do suxeito - que facilitarían a interpretación dos resultados. A estandarización tamén é crucial para permitir a integración de conxuntos de datos de varios laboratorios: este conxunto de datos será especialmente importante para estudos xenéticos que teñan por obxectivo comprender a interacción entre xenes, desenvolvemento do cerebro, función cerebral e os efectos das drogas nestes procesos. Por exemplo, a creación de grandes conxuntos de datos de imaxe será importante para entender como xenes asociados con vulnerabilidade para a adicción afectan ao cerebro humano logo de exposicións agudas e repetidas. Ademais, a capacidade de integrar conxuntos de datos de imaxe de gran tamaño - como se fixo recentemente para as imaxes de resonancia magnética da conectividade funcional en repouso150 - permitirá unha mellor comprensión da neurobioloxía da dependencia que no futuro pode servir como biomarcador para guiar o tratamento.

Aínda que hai algunhas excepcións (implicando o PFC correcto, en particular o ACC e DLPFC, nos procesos compensatorios compensatorios), os datos revisados ​​non mostran un patrón claro que indica lateralización dos cambios cerebrais en individuos adictos. Con todo, a lateralización non foi o foco de investigación en ningún dos estudos revisados. Tendo en conta que hai evidencias de lateralidade interrompida durante a explotación de dedos na cocaína abusers151, son necesarios estudos que investigan específicamente a lateralización de PFC en iRISA. Ademais, hai claras diferenzas de xénero nas respostas ás drogas e na transición á adicción e os estudos de imaxe están aumentando a nosa comprensión das características dimórficas sexuais do cerebro humano. Non obstante, ata agora, poucos estudos ben controlados centráronse en diferenzas sexuais no papel do PFC en dependencia; en lugar diso, moitos estudos utilizan suxeitos femininos ou masculinos (principalmente machos). Os estudos tamén son necesarios para explorar os efectos potencialmente modulantes doutras características individuais; de particular interese son o impacto dos trastornos comórbidos (por exemplo, a depresión pode exacerbar os déficits en persoas adictas152) e da recencia do uso de drogas e da duración da abstinencia (por exemplo, a cocaína pode reducir ou enmascarar as discapacidades cognitivas 153 ou afectivas 154 na cocaína -personas vencidos. Os estudos lonxitudinais permitirían examinar estas cuestións, que son de especial importancia para aqueles que se abstenen de drogas coa esperanza de que o funcionamento do PFC se recupere. Ademais, a comparación entre os distintos tipos de sustancias abusadas permitiría a diferenciación entre factores específicos de determinados fármacos a partir de factores que poderían ser comúns nas poboacións de adicción. No canto de tratar a heteroxeneidade dos cambios neuronais e de comportamento na dependencia como ruído, os estudos poderían exploralo co obxectivo de responder a preguntas clave: ¿a disfunción de PFC en iRISA é máis destacada en certos adictos que noutros? A auto-medicación leva drogas tomando máis nalgúns individuos que noutros? Como é que o consumo de drogas comorbeis, que é máis a regra que a excepción (por exemplo, a maioría dos alcohólicos son adictos á nicotina), afectan á neurobioloxía en dependencia? Cal é a implicación desta variabilidade no resultado e recuperación do tratamento? Máis importante, como podemos usar estes resultados de laboratorio sobre o funcionamento do PFC en adicción para informar do deseño de intervencións de tratamento eficaces?

Resumo e conclusións

En xeral, os estudos de neuroimaxe revelaron un patrón emerxente de disfunción xeneralizada de PFC en individuos drogodependentes que está asociada a resultados máis negativos: máis consumo de drogas, peor desempeño das tarefas relacionadas con PFC e maior probabilidade de recaída. En individuos adictos ás drogas, a activación xeneralizada de PFC ao tomar cocaína ou outras drogas e á presentación de pistas relacionadas coas drogas substitúese por hipoactividade xeneralizada de PFC durante a exposición a desafíos emocionais e cognitivos de orde superior e / ou durante a retirada prolongada cando non se estimula. Os papeis de PFC que son máis pertinentes para a adicción inclúen o autocontrol (é dicir, a regulación das emocións e o control inhibitorio) para finalizar as accións que non son vantaxosas para o individuo, a atribución salientable e o mantemento da excitación motivacional que é necesaria para participar nunha meta orientada a obxectivos. comportamentos e autoconciencia. Aínda que a actividade entre as rexións PFC é moi integrada e flexible, de xeito que calquera rexión está implicada en múltiples funcións, o PFC dorsal (incluíndo o dACC, o DLPFC e o xiro frontal inferior) estivo implicado predominantemente no control de arriba abaixo e nas funcións meta-cognitivas. , o PFC ventromedial (incluíndo o ACC subgenual e o mOFC) na regulación das emocións (incluído o acondicionamento e asignación de salientes de incentivos a drogas e pistas relacionadas coas drogas) e o PFC ventrolateral e o OFC lateral en tendencias de resposta automática e impulsividade (táboa 1). A disfunción destas rexións de PFC pode contribuír ao desenvolvemento do desexo, o uso compulsivo e a "negación" da enfermidade e a necesidade de tratamento, síntomas característicos da adicción ás drogas. Esta disfunción PFC pode preceder nalgúns casos ao consumo de drogas e conferir vulnerabilidade ao desenvolvemento de trastornos polo consumo de substancias (recadro 3). Independentemente da dirección da causalidade, os resultados dos estudos de neuroimaxe que se revisan aquí suxiren a posibilidade de que biomarcadores específicos poidan estar dirixidos a efectos de intervención. Por exemplo, quizais estas anomalías do PFC se poidan usar para identificar aos nenos e adolescentes que se beneficiarían máis dos esforzos intensivos de prevención do abuso de drogas e quizais os medicamentos poidan mellorar estes déficits e axudar aos individuos adictos a participar nun tratamento de rehabilitación.

Caixa 3 | Vulnerabilidade e predisposición ao uso de drogas

Os estudos sobre como as vulnerabilidades pre-mórbidas, como a exposición prenatal ás drogas, a historia familiar ou os polimorfismos de xenes seleccionados e as súas interaccións, afectan a función do córtex prefrontal (PFC) para o deseño de intervencións futuras e posiblemente esforzos de prevención; estes estudos resaltan a importancia de dirixir biomarcadores claros de vulnerabilidade ao uso de drogas e adicción. Por exemplo, os adolescentes con pesos reportáronse un fluxo sanguíneo absoluto absoluto reducido (CBF) (−10%) e CBF relativo mellorado no PFC dorsolateral (DLPFC) (9%) e na cortiza cingulada anterior (ACC) (12%). exposición prenatal á cocaína²⁰¹. Un PFC hiperactivo tamén se informou en usuarios novos de MDMA²⁰², marihuana²⁰³ ou alcohol²⁰⁴ durante a tarefa go / no-go, na que se realizaban normalmente (Información complementaria S6 (táboa)). Do mesmo xeito, en comparación cos nenos e os nenos que tiñan pares alcohólicos, pero eran resistentes, os nenos que tiñan pais alcohólicos e que eran vulnerables ao consumo de alcohol (clasificados en función do nivel de consumo de problemas no transcurso da adolescencia) tiñan un PFC dorsomedial dereito hiperactivo, mentres que a cortiza orbitofrontal bilateral (OFC) era hipoactiva, a pesar da falta de diferenzas de comportamento ao ler silenciosamente palabras emocionais. En toda a mostra, tal hiperactividade dorsomedial con PFC asociouse a síntomas máis agresivos e con agresión²⁰⁵ (Información complementaria S5 (táboa)). Deste xeito, tales cambios na actividade de PFC poden ser compensatorios a curto prazo (como evidencia o rendemento igual de tarefas), pero a longo prazo pode promover o abuso de drogas e a adicción nestes individuos, aínda que isto segue a ser determinado.

O mecanismo que subxace a devandita vulnerabilidade, ou que lle confire protección contra o vicio, pode implicar a neurotransmisión dopaminérxica alterada. Por exemplo, a dispoñibilidade dos receptores D2 de dopamina estriatal e o metabolismo rexional do PFC foron máis altos en membros mozos e non afectados de familias alcohólicas que en suxeitos sen antecedentes familiares, o que é o contrario aos resultados comunmente reportados en persoas adictas (Caixa 2; Ver Información complementaria S7 (táboa))²⁰⁶. Os individuos con antecedentes familiares de abuso de alcohol reportaron unha menor emocionalidade positiva, e isto estivo asociado tanto á dispoñibilidade dos receptores de dopamina D2 como ao metabolismo dos OFC. Polo tanto, é posible que a maior dispoñibilidade do receptor D2 de dopamina e unha maior actividade metabólica en PFC en individuos con antecedentes familiares de abuso de alcohol aumenten o nivel de emocionalidade positiva, aínda que isto permaneceu aínda por baixo do nivel dos controis saudables. protexía a estas persoas contra o desenvolvemento de adicción. Tamén é posible que se necesiten condicións óptimas para o mantemento desta protección e que as condicións subóptimas (por exemplo, o estrés crónico) poidan expoñer estes mesmos individuos á adicción máis tarde na vida, pero isto segue a ser determinado en estudos lonxitudinais. Outros mecanismos, como a dismorfoloxía cerebral²⁰⁷, tamén pode ser importante para conferir vulnerabilidade á adicción.

As contribucións xenéticas á vulnerabilidade á adicción tamén son importantes. Por exemplo, os usuarios habituais de marihuana con alelos de risco de xenes que codifican o receptor cannabinoide 1 (CB1) ou a aminohidrolase de ácido graxo 1 (FAAH; a enzima que metaboliza os cannabinoides endóxenos) tiñan maior reactividade relacionada con drogas nas áreas PFC límbicas²⁰⁸. É importante destacar que tales interaccións xenéticas poden usarse para predecir o comportamento desventajoso futuro. Por exemplo, poderíase predecir un aumento de 1 no ano da masa corporal de adolescentes saudables mediante a activación da OFC lateral inducida por sinais relacionadas co alimento, pero só nos portadores do alelo de dopamina de risco dopaminérgico D4 (DRD4) 7-repetir alelo ou o DRD2 TaqIA A1 alelo²⁰⁹. Os estudos recentes tamén suxiren que as interaccións entre determinados polimorfismos e os familiares - incluída a exposición prenatal - ás drogas poden influír no desenvolvemento da OFC^{210, 211}. Por exemplo, un estudo recente mostrou que o volume de materia gris de OFC medial (mOFC) foi modulado polo xenotipo da monoamina oxídase A, de xeito que a variante de baixa actividade deste xene levou á diminución da materia gris mOFC en individuos adictos á cocaína²¹², e isto correlacionouse co uso de cocaína máis longo da vida.

ligazóns

MÁIS INFORMACIÓN

• Páxina de inicio de Rita Z. Goldstein

• A páxina principal do grupo de Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging

• Páxina de inicio do Instituto Nacional de Drogas

• Sitio web do software CANLab da Universidade de Colorado

Grazas

Este estudo contou co apoio de subvencións do Instituto Nacional dos Estados Unidos sobre Abuso de Drogas (R01DA023579 a RZG), o programa Intramural NIAAA e o Departamento de Enerxía, Oficina de Investigacións Biolóxicas e Ambientais (para o apoio á infraestrutura). Agradecemos a contribución de AB Konova ao deseño da figura 2. Estamos en débeda cos nosos revisores cuxos comentarios foron moi agradecidos e guiaron a nosa revisión do manuscrito orixinal.

Declaración de intereses en competencia

Os autores declaran ningún interese financeiro competitivo.

Información complementaria

A información complementaria acompaña a este artigo.

References

1. Sabio, RA Neurobioloxía da adicción. Curr. Opin. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. e Robbins, TW A base neuropsicolóxica do comportamento adictivo. Res. Cerebral. Res. Cerebral. Rev.36, 129-138 (2001).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. e Imperato, A. As drogas abusadas por humanos aumentan preferentemente as concentracións de dopamina sináptica no sistema mesolímbico de ratas en movemento libre. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274-5278 (1988).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, unha enfermidade de compulsión e impulsión: afectación da córtex orbitofrontal. Cereb. Cortex10, 318-325 (2000).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. e Kolb, B. A autoadministración de cocaína modifica a morfoloxía das dendritas e das espiñas dendríticas no núcleo accumbens e neocortex. Sinapso39, 257-266 (2001).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Alteracións na morfoloxía das dendritas e espiñas dendríticas no núcleo accumbens e na cortiza prefrontal tras un tratamento repetido con anfetamina ou cocaína. EUR. J. Neurosci.11, 1598-1604 (1999).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND. A adicción ás drogas e a súa base neurobiolóxica subxacente: evidencias de neuroimaxe da implicación da cortiza frontal. Estou. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o Artigo

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS e Wang, GJ O cerebro humano adicto: ideas dos estudos de imaxe. J. Clin. Invest.111, 1444-1451 (2003).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND e Li, TK Adicción ás drogas: a neurobioloxía do comportamento se torciu. Nature Rev. Neurosci.5, 963-970 (2004).

o Artigo

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA e Takahashi, YK Unha nova perspectiva sobre o papel da córtex orbitofrontal no comportamento adaptativo. Nature Rev. Neurosci.10, 885-892 (2009).

o Artigo

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. e Buckley, MJ Axuste de comportamento inducido por conflitos: unha pista sobre as funcións executivas da cortiza prefrontal. Nature Rev. Neurosci.10, 141-152 (2009).

o Artigo

12. Kufahl, PR et al. Respostas neurais á administración aguda de cocaína no cerebro humano detectadas por fMRI. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Artigo

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. A expectativa modula as respostas do cerebro humano á cocaína aguda: un estudo de imaxe por resonancia magnética funcional. Biol. Psiquiatría63, 222-230 (2008).

o Artigo

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. A expectativa aumenta o metabolismo cerebral rexional e os efectos reforzantes dos estimulantes nos abusadores de cocaína. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Este estudo mostra que a activación rexional do cerebro inducida pola MPH intravenosa está influenciada pola expectativa de que os suxeitos teñen cando se administra a droga, indicando que os efectos dos fármacos nun individuo adicto non só son unha función das características farmacolóxicas do fármaco senón do pasado. experiencias e expectativas que xeran.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM e Lindsey, KP Activación cortical durante o consumo de cocaína e a extinción en monos rhesus. Psicofarmacoloxía208, 191-199 (2010).

16. Howell, LL et al. Activación cerebral inducida pola cocaína determinada por tomografía por emisión de positrones neuroimagen en monos rhesus conscientes. Psychopharmacology159, 154 – 160 (2002).

o Artigo

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR e Howell, LL Efectos metabólicos agudos do cerebro da cocaína en monos rhesus con antecedentes de consumo de cocaína. Brain Imaging Behav.4, 212-219 (2010).

18. Ahmed, SH e Koob, GF Transición de inxestión de drogas moderada a excesiva: cambio no punto de referencia hedónico. Science282, 298-300 (1998).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Imaxe de cambios inducidos pola cocaína no sistema dopaminérgico mesocorticolímbico de ratas conscientes. J. Neurosci. Método139, 167-176 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. A FMRI da auto-administración da cocaína en macacos revela a inhibición funcional dos ganglios basais. Neuropsychopharmacology36, 1187 – 1198 (2011).

o Artigo

21. Zubieta, JK et al. Respostas do fluxo sanguíneo cerebral rexional ao fumar en fumadores de tabaco despois da abstinencia durante a noite. Am. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o Artigo

o PubMed

o ISI

22. Sell, LA et al. As respostas neurais asociadas a estados emocionais evocados e heroína nos adictos aos opiáceos. Depend. Alcohol con drogas. 60, 207 – 216 (2000).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Efectos da nicotina no metabolismo rexional da glicosa cerebral en fumadores espertos de tabaco en repouso. Neurociencia101, 277 – 282 (2000).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Actividade cerebral diferencial en alcohólicos e bebedores sociais para indicios de alcohol: relación co desexo. Neuropsychopharmacology29, 393 – 402 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Diminución da actividade neuronal en circuítos de recompensa durante a referencia persoal en alcohólicos abstinentes -un estudo de fMRI. Hum. Brain Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Substratos neurobiolóxicos de ansia e anhedonia provocadas por indicacións en homes recentemente abstinentes dependentes de opioides. As drogas dependen do alcol, 99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ As rexións cerebrais relacionadas co uso de ferramentas e o coñecemento da acción reflicten a dependencia da nicotina. J. Neurosci.29, 4922-4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. A activación cerebral provocada por estímulos positivos afectivos está asociada cun menor risco de recaída nos suxeitos alcohólicos desintoxicados. Alcohol. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. A activación do estriado e do córtex prefrontal medial inducida por cue está asociada coa posterior recaída dos alcohólicos abstinentes. Psychopharmacology175, 296 – 302 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Desexo de cocaína inducido por cue: especificidade neuroanatómica para consumidores de drogas e estímulos de drogas. Am. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

Nos usuarios de cocaína, ver unha película relacionada coa cocaína induciu unha maior activación da ACC que ver unha película sexual explícita. Este estudo suxire que os sinais relacionados con drogas en individuos adictos ás drogas activan substratos neuroanatómicos similares como estímulos evocadores natural nos controis sans.

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Cambios metabólicos no cerebro durante o desexo do cigarro. Arco. Gen. Psychiatry59, 1162 – 1172 (2002).

o Artigo

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. A exposición aos sinais de fumar durante unha tarefa de recoñecemento emocional pode modular a activación da fMRI límbica en fumadores de cigarros. Adicto. Biol.14, 469-477 (2009).

33. Zhang, X. et al. As imaxes enmascaradas relacionadas co tabaquismo modulan a actividade cerebral nos fumadores. Hum. Brain Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR et al. Preludio á paixón: activación límbica por sinais de drogas e sexos "invisibles". PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. A exposición ao sabor do alcohol provoca a activación da neurocircuita mesocorticolímbica. Neuropsychopharmacology33, 1391 – 1401 (2008).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Diferenzas sexuais na liberación de dopamina estriada en adultos novos despois do desafío alcohólico oral: un estudo de toma de imaxes por tomografía por emisión de positrones con racloprida [11C]. Biol. Psiquiatría68, 689-696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. e Phan, KL Os substratos neuronais do tabaquismo inducido polo alcohol urxen en fumadores non cotiáns que consumen moito. Neuropsicofarmacoloxía35, 692-701 (2010).

o Artigo

38. Volkow, ND et al. Activación do córtex prefrontal orbital e medial por metilfenidato en suxeitos adictos á cocaína pero non nos controis: relevancia para a dependencia. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. Actividades cerebrais asociadas ao desexo de xogar ao xogo en liña. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. e el-Guebaly, N. Actividade cerebral inducida por cue en xogadores patolóxicos. Biol. Psiquiatría58, 787-795 (2005).

o Artigo

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Patróns de activación do cerebro asociados á reactividade e á ansia dos xogadores con problemas abstinentes, fumadores pesados ​​e controis saudables: un estudo de resonancia magnética. Adicto. Biol.15, 491-503 (2010).

42. Reuter, J. et al. O xogo patolóxico está ligado á activación reducida do sistema de recompensa mesolímbica. Natureza Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Artigo

43. Raichle, ME et al. Un modo por defecto da función cerebral. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS e Telang, F. Circuitos neuronais superpostos en adicción e obesidade: evidencia de patoloxía dos sistemas. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191-3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Dopamina e obesidade do cerebro. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Actividade do córtex prefrontal medial asociada á provocación de síntomas nos trastornos alimentarios. Am. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o Artigo

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Procesamento neural de estímulos de palabras negativas sobre a imaxe corporal en pacientes con trastornos alimentarios: un estudo de fMRI Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Efecto do tratamento con bupropión na activación cerebral inducida por sinais relacionados co cigarro en fumadores. Arco. Gen. Psychiatry68, 505 – 515.

49. Franklin, T. et al. Efectos da vareniclina no tabaquismo, provocando respostas neurais e de ansia. Arco. Gen. Psychiatry68, 516 – 526.

50. Wang, Z. et al. Sustratos neuronais dos desexos de abstinencia nos fumadores crónicos. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. Reactividade fMRI cerebral ante imaxes relacionadas co tabaquismo antes e durante a abstinencia prolongada de fumar. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Artigo

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM e Rose, JE A abstinencia fumadora de 24 horas potencia a activación fMRI-BOLD para as indicacións de fumar na cortiza cerebral e no estriado dorsal. Psicofarmacoloxía204, 25-35 (2009).

o Artigo

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. e Dagher, A. Efectos da expectativa e da abstinencia na resposta neuronal aos indicios de fumar nos fumadores de cigarros: un estudo de resonancia magnética. Neuropsicofarmacoloxía31, 2728-2738 (2006).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR e Fiez, JA A expectativa de fumar instruída modula a actividade neuronal provocada por cue: un estudo preliminar. Nicotina Tob. Res.7, 637-645 (2005).

o Artigo

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. O control cognitivo do desexo de drogas inhibe as rexións recompensas do cerebro nos agresores de cocaína. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Este estudo mostra que cando os consumidores de cocaína intentan suprimir o desexo, isto provoca unha inhibición das rexións do cerebro límbico que está inversamente asociada á activación da cortiza frontal inferior dereita (área de Brodmann 44), que é unha rexión clave para o control inhibitorio.

o Artigo

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Sustratos neuronais de resistencia ao desexo durante a exposición á cita dos cigarros. Biol. Psiquiatría62, 642-651 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. A vía pre-frontal-estriatora subxace a regulación cognitiva do desexo. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Considerando as consecuencias a longo prazo do consumo de cigarros asociouse a unha diminución do desexo e unha diminución da actividade nas rexións PFC asociadas ao desexo e cun aumento da actividade nas rexións PFC asociadas co control cognitivo. Este estudo ofrece unha intervención cognitivo-comportamental específica para reducir o desexo inducido.

o Artigo

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. e Ragland, JD Imaxes do desexo: activación do desexo de comida durante a resonancia magnética. Neuroimaxe23, 1486–1493 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ e Swanson, JM Dopamina no abuso e adicción ás drogas: resultados de estudos de imaxe e implicacións do tratamento. Mol. Psiquiatría9, 557-569 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF e Le Moal, M. Adicción ás drogas, desregulación da recompensa e alostase. Neuropsicofarmacoloxía24, 97-129 (2001).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL e Corbit, JD Unha teoría da motivación do proceso opoñente. I. Dinámica temporal do afecto. Psicol. Rev. 81, 119-145 (1974).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL e Corbit, JD. Teoría da motivación do proceso opoñente. II. Adicción ao cigarro. J. Abnorm. Psychol.81, 158-171 (1973).

63. Rolls, ET Precis do cerebro e da emoción. Behav. Cerebro Sci.23, 177 – 191; discusión 192 – 233 (2000).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. en Drogas e Drogodependencias (ed. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS no abuso de substancias: un libro de texto completo (ed. Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB e Langrod, JG) 181-199 (Williams e Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. e Lubman, DI O papel da desregulación afectiva na adicción ás drogas. Clin. Psicol. Rev.30, 621-634 (2010).

67. Sinha, R. O papel do estrés na recaída da dependencia. Curr. Rep.9 Psiquiatría, 388-395 (2007).

o Artigo

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sánchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Experiencia de emocións en maltratadores de substancias expostas a imaxes que conteñen neutros, positivos e estímulos afectivos negativos. As drogas dependen do alcohol.78, 159-167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC e Perez-Garcia, M. Disfunción executiva en individuos dependentes de substancias durante o consumo de drogas e a abstinencia: un exame dos correlatos condutuais, cognitivos e emocionais da adicción. J. Int. Neuropsicol. Soc.12, 405-415 (2006).

o Artigo

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. A diminución da sensibilidade cortical prefrontal á recompensa monetaria está asociada a unha motivación e un autocontrol alterados na adicción á cocaína? J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

A recompensa monetaria sostida asociouse cun patrón de activación neuronal robusto en suxeitos de control saudable, pero non en suxeitos adictos á cocaína. Ademais, este estudo reportou resultados que son consistentes coa auto-conciencia alterada na adicción á cocaína.

o Artigo

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. e Schultz, W. Preferencia de recompensa relativa na cortiza orbitofrontal dos primates. Natureza398, 704-708 (1999).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA e Deakin, JF Patróns de resposta diferencial no córtex estriado e orbitofrontal a recompensa financeira en humanos: un estudo de imaxe de resonancia magnética funcional paramétrica. J. Neurosci.23, 303-307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. e Shizgal, P. Imaxe funcional de respostas neuronais á expectativa e experiencia de ganancias e perdas monetarias. Neuron30, 619-639 (2001).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET e Andrews, C. A activación da córtex orbitofrontal humana a un estímulo alimentario líquido está correlacionada co seu agrado subxectivo. Cereb. Cortex13, 1064-1071 (2003).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. e Hommer, D. Visualización FMRI da actividade cerebral durante unha tarefa de retraso de incentivos monetarios. Neuroimaxe12, 20-27 (2000).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. e Andrews, C. Representacións abstractas de recompensas e castigos na cortiza orbitofrontal humana. Nature Neurosci.4, 95-102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Aprendizaxe de reversión relacionada coa recompensa tras escisións cirúrxicas no córtex prefrontal orbito-frontal ou dorsolateral en humanos. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. A sensibilidade subxectiva aos gradientes monetarios está asociada coa activación frontolímbica para recompensar os consumidores de cocaína. Depend. Alcohol con drogas. 87, 233 – 240 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR e Schoenbaum, G. A codificación das recompensas con desconto de tempo na cortiza orbitofrontal é independente da representación do valor. Neuron51, 509-520 (2006).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Os consumidores de heroína e cocaína teñen taxas de desconto máis altas para retribucións atrasadas que os controis alcohólicos ou que non consumen drogas. Addiction99, 461-471 (2004).

o Artigo

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Actividade cortical frontoparietal de suxeitos dependentes e comparativos de metanfetamina que realizan unha tarefa con desconto de demora. Hum. Brain Mapp.28, 383 – 393 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM ¿Que hai de novo no tratamento da adicción á cocaína? Psychiatry Rep.12, 441-447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Hipoactivacións cinguladas anteriores córtexas cara a unha tarefa eminentemente emocional na adicción á cocaína. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Artigo

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Resposta dopaminérxica ás palabras de drogas na adicción á cocaína. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Competencia entre os efectos gratificantes condicionados da cocaína e a novidade. Comportarse. Neurosci.122, 140-150 (2008).

o Artigo

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS e Morrell, JI Comparación de dous estímulos de reforzo positivos: cachorros e cocaína durante o período posparto. Comportarse. Neurosci.115, 683-694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Especificidade neuroanatómica das respostas condicionadas á cocaína fronte aos alimentos dos ratos. Physiol. Comportamento.93, 637-650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Comportamento de Aigner, TG & Balster, RL Choice en monos rhesus: cocaína fronte a comida. Science201, 534-535 (1978).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL e Anderson, KG Efectos da demora no reforzo na elección entre cocaína e comida en monos rhesus. Psychopharmacolog.186, 99-106 (2006).

90. Buhler, M. et al. A dependencia da nicotina caracterízase por un procesamento de recompensa desordenado nunha motivación na rede. Biol. Psiquiatría67, 745-752 (2010).

Os fumadores ocasionales mostraron maiores respostas de comportamento e reactividade mesocorticolímbica aos estímulos que predicían as recompensas monetarias fronte ao cigarro, mentres que en fumadores dependentes estas respostas eran iguais para ambos tipos de recompensas. Isto suxire un desequilibrio no saliente de incentivos atribuído á previsión de recompensa de drogas fronte a consignas de previsión de recompensa de drogas en drogadicción.

91. Moeller, SJ et al. Opción mellorada para ver imaxes de cocaína no vicio de cocaína. Biol. Psiquiatría66, 169-176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Comprensión do adicción á cocaína: evidencias de laboratorio e efectos no comportamento que busca a cocaína. Brain.133, 1484-1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Alteracións na actividade cortical dos agresores de metanfetamina masculina que realizan unha tarefa de empatía: estudo de fMRI. Hum. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Alteracións no procesamento de estímulos afectivos non relacionados coa droga en adictos á heroína abstinente. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Resposta cingulada anterior rostral descentrada durante unha tarefa de decodificación simplificada de expresións faciais emocionais negativas en pacientes alcohólicos. Alcohol. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Resposta neuronal alterada do apetito sistema emocional na adicción á cocaína: un estudo de fMRI. Adicto. Biol.15, 504-516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. e Yurgelun-Todd, DA Resposta afectiva alterada en fumadores de marihuana: un estudo FMRI. Drug Alcohol Depend.105, 139-153 (2009).

98. Pagador, DE et al. Diferenzas na actividade cortical entre individuos sanos dependentes e de metanfetamina que realizan unha tarefa correspondente á afectación facial. Depend. Alcohol con drogas. 93, 93 – 102 (2008).

o Artigo

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Evidencia de comportamento similar á adicción na rata. Science305, 1014-1017 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Resposta de perseveranza e sensibilidade ventral prefrontal a recompensa e castigo en xogadores e fumadores con problemas masculinos. Neuropsychopharmacology34, 1027 – 1038 (2009).

o Artigo

101. Goldstein, RZ et al. O efecto da práctica nunha tarefa de atención sostida nos agresores de cocaína. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Grave da deterioración neuropsicolóxica na adicción á cocaína e ao alcohol: asociación co metabolismo na cortiza prefrontal. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Artigo

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. O papel do control cognitivo na dependencia da cocaína. Neuropsicol. Rev.17, 337-345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. e Hasin, D. Deterioro cognitivo, retención e abstinencia entre os que consumen cocaína no tratamento cognitivo-comportamental. Drogo Alcohol Depend.71, 207-211 (2003).

o Artigo

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Os déficits cognitivos prevén unha baixa retención do tratamento en pacientes dependentes de cocaína. Depend. Alcohol con drogas. 81, 313 – 322 (2006).

o Artigo

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ e Volkow, ND. en Neuroimaxe nas adiccións (eds Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. A desinhibición neurocomportamental na infancia prevé a idade precoz no inicio do trastorno de uso de substancias. Am. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o Artigo

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. Un gradiente da autocontrol infantil prevé a saúde, a riqueza e a seguridade pública. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA e Garavan, H. Hipoactividade cingulada en usuarios de cocaína durante unha tarefa GO-NOGO, como revelan as imaxes de resonancia magnética funcional relacionadas cos eventos. J. Neurosci.23, 7839-7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. e Garavan, H. Disfunción executiva na adicción á cocaína: evidencia de actividade frontal, cingulada e cerebelosa discordante. J. Neurosci.24, 11017-11022 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et al. Función de inhibición da resposta deficiente en dependentes de heroína abstinentes: un estudo de fMRI. Neurosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS et al. Correlados neuronais do control de impulsos durante a inhibición do sinal de parada nos homes dependentes de cocaína. Neuropsychopharmacology33, 1798 – 1806 (2008).

o Artigo

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. e Sinha, R. Control alterado dos impulsos na dependencia do alcol: medidas neuronais do rendemento do sinal de parada. Alcohol. Clin. Exp. Res.33, 740-750 (2009).

o Artigo

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH e McClernon, FJ O abandono do tabaquismo modula a córtex frontal inferior dereita pero non a activación da área motora presupuestaria durante o control inhibitorio. Neuropsicofarmacoloxía35, 2600-2606 (2010).

o Artigo

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA e Paulus, MP Cortex cingulado anterior e beneficio da indicación predictiva sobre a inhibición da resposta en individuos dependentes do estimulante. Biol. Psiquiatría63, 184-190 (2008).

Un control informativo reforzou o control inhibitorio nunha tarefa ir / non, e isto correlacionouse coa activación mellorada da ACC nos individuos adictos á metanfetamina. Este estudo ofrece unha intervención cognitivo-comportamental específica que podería usarse para mellorar o control inhibitorio na adicción.

116. Stroop, JR Estudos de interferencia en reaccións verbais en serie. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Artigo

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS e Gore, JC Un estudo funcional de resonancia magnética relacionado co suceso da tarefa de interferencia de palabras de cor. Cereb. Cortex.10, 552-560 (2000).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW e Raichle, ME O córtex cingulado anterior media a selección do procesamento no paradigma de conflito atención Stroop. Proc. Natl Acad. Sci. USA87, 256-259 (1990).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Investigacións da anatomía funcional da atención mediante a proba de Stroop. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS e van Veen, V. Córtex cingulado anterior e detección de conflitos: unha actualización de teoría e datos. Cogn. Afectar. Comportarse. Neurosci.7, 367-379 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Disfunción cortical prefrontal en agresores de cocaína abstinentes. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL e Bolla, KI Actividade cerebral anormal en rexións cerebrais prefrontais en usuarios de marihuana abstinentes. Neuroimaxe23, 914-920 (2004).

o Artigo

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH e Carter, C. Deterioro da función cortical prefrontal e alteración do control cognitivo adaptativo nos maltratadores de metanfetamina: un estudo de imaxe de resonancia magnética funcional. Biol. Psiquiatría65, 706-709 (2009).

o Artigo

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Fumar reduce a actividade cingulada anterior relacionada co conflito en fumadores de cigarro abstentos que realizan unha tarefa stroop. Neuropsychopharmacology35, 775 – 782 (2010).

o Artigo

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ e Potenza, MN A activación cerebral do tratamento previo durante a tarefa encerrada está asociada a resultados en pacientes dependentes de cocaína. Biol. Psiquiatría64, 998-1004 (2008).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. Influencia da compulsividade do abuso de drogas na modulación dopaminérxica do sesgo atencional na dependencia dos estimulantes. Arco. Gen. Psychiatry67, 632 – 644 (2010).

Os individuos dependentes de estimulantes demostraron un sesgo de atención nas palabras relacionadas coas drogas, que se correlacionou cunha maior activación relacionada coa indicación da cortiza prefrontal esquerda; o sesgo atencional foi maior en persoas con patróns altamente compulsivos de abuso estimulante. Este estudo tamén suxire que os efectos dos desafíos dopaminérxicos sobre a interferencia atencional e a activación cerebral relacionada dependen do nivel de compulsividade base dun individuo.

127. Luijten, M. et al. Substrato neurobiolóxico do sesgo atencional relacionado co tabaquismo. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Sustratos neuronais do sesgo atencional para indicacións relacionadas co tabaquismo: un estudo de fMRI. Neuropsychopharmacology35, 2339 – 2345 (2010).

o Artigo

129. Goldstein, RZ et al. Papel da cingula anterior e da cortiza orbitofrontal media no procesamento de indicacións de drogas na adicción á cocaína. Neurociencia144, 1153 – 1159 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. e Garavan, H. Diferenzas na actividade neuronal "de abaixo arriba" e "de arriba abaixo" en fumadores de cigarros actuais e antigos: evidencia de substratos neuronais que poden promover a abstinencia da nicotina a través dun aumento do control cognitivo. Neuroimaxe56, 2258-2275.

131. Khantzian, EJ A hipótese de auto-medicación de trastornos adictivos: centrarse na dependencia de heroína e cocaína. Am. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ A hipótese de auto-medicación de trastornos do uso de substancias: unha reconsideración e aplicacións recentes. Harv. Rev. Psychiatry4, 231 – 244 (1997).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Efecto agudo da dose de mantemento de metadona na resposta da RMF cerebral a pistas relacionadas coa heroína. Am. J. Psychiatry.165, 390 – 394 (2008).

o Artigo

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Efectos agudos da cocaína na neurobioloxía do control cognitivo. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267-3276 (2008).

135. Li, CS et al. Marcadores biolóxicos dos efectos do metilfenidato intravenoso na mellora do control inhibitorio en pacientes dependentes de cocaína. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. O metilfenidato atenúa a inhibición do cerebro límbico tras a exposición de indicios de cocaína nos abusadores de cocaína. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. O metilfenidato oral normaliza a actividade cingulada na adicción á cocaína durante unha tarefa cognitiva destacada. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

A MPH oral diminuíu a impulsividade nunha tarefa emocional relevante para Stroop, e esta diminución asociouse coa normalización da activación no ACC rostroventral (que se estende ata o mOFC) e o dACC en individuos adictos á cocaína. Estes resultados suxiren que a MPH oral pode ter beneficios terapéuticos na mellora das funcións cognitivo-comportamentais en individuos adictos á cocaína.

o Artigo

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Sistemas de receptores colinérxicos neuronais alterados en suxeitos adictos á cocaína. Neuropsychopharmacology35, 1485 – 1499 (2010).

o Artigo

139. Goldstein, RZ et al. O neurocircuíto da comprensión do adicción ás drogas. Tendencia Cogn. Sci.13, 372-380 (2009).

o Artigo

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS e Roberts, AC Desacoplamiento de respostas condutuais e autonómicas despois das lesións do córtex orbitofrontal do primate. Proc. Natl Acad. Sci. USA105, 9787-9792 (2008).

o Artigo

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Sensibilidade comprometida coa recompensa monetaria en usuarios actuais de cocaína: un estudo de ERP. Psicofisioloxía45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM e Montague, PR Os cerebros dos fumadores calculan, pero ignoran, un sinal de erro ficticio nunha tarefa de investimento secuencial. Nature Neurosci.11, 514-520 (2008).

o Artigo

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Negación de adicción e disfunción cognitiva: unha investigación preliminar. J. Neuropsiquiatría Clin. Neurosci.14, 52-57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. e Garavan, H. Deteriorado coñecemento do erro e hipoactividade da córtex cingulada anterior en usuarios crónicos de cannabis. Neuropsicofarmacoloxía34, 2450-2458 (2009).

Os usuarios de cannabis mostraron un déficit na conciencia dos erros na comisión, e isto asociouse coa hipoactividade no ACC e a insula dereita na tarefa "non / ir". Este estudo apunta a déficits no papel do ACC e insula no seguimento da conciencia interoceptiva na drogodependencia.

o Artigo

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD e London, ED Correlados neuronais do procesamento de efectos e agresións na dependencia da metanfetamina. Arqu. Xen. Psychiatry.68, 271-282 (2010).

O PFC ventrolateral foi hipoactivo durante a coincidencia de afectos en suxeitos dependentes da metamfetamina, e isto asociouse con máis alexitimia autoinformada, apuntando a un mecanismo que limita a visión emocional e posiblemente contribúe a unha maior agresión na adicción.

146. Kim, JS et al. O papel da visión dos alcohólicos na abstinencia do alcol en homes coreanos dependentes do alcol. J. Coreano Med. Sci.22, 132-137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Unha arquitectura de dúas redes de control top-down. Tendencias Cogn. Sci.12, 99-105 (2008).

o Artigo

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Análise circular en neurociencia de sistemas: os perigos do mergullo dobre. Nature Neurosci.12, 535-540 (2009).

o Artigo

149. Poldrack, RA e Mumford, JA Independence in ROI analysis: where is the voodoo? Soc. Cogn. Afectar. Neurosci.4, 208-213 (2009).

o Artigo

150 Biswal, BB et al. Cara a descuberta ciencia da función cerebral humana. Proc. Natl Acad. Sci. EUA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Artigo

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD e Porrino, LJ Perda de lateralidade en usuarios crónicos de cocaína: unha investigación por resonancia magnética do control sensomotor. Psiquiatría Res.181, 15-23 (2009).

152 Kushnir, V. et al. Salán de tabaco mejorado asociado á severidade da depresión en individuos dependentes da nicotina: un estudo preliminar de RMN. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Xullo 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Artigo

153 Woicik, PA et al. A neuropsicoloxía da adicción á cocaína: deterioración de máscaras recentes en uso de cocaína. Neuropsicofarmacoloxía34, 1112 – 1122 (2009).

o Artigo

154. Dunning, JP et al. Atención motivada á cocaína e pistas emocionais en usuarios actuais de cocaína abstinentes e actuais: un estudo ERP. EUR. J. Neurosci.33, 1716-1723 (2011).

155. Raichle, ME e Snyder, AZ Un modo predeterminado de función cerebral: unha breve historia dunha idea en evolución. Neuroimaxe37, 1083-1090; discusión 1097-1089 (2007).

o Artigo

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL e Menon, V. Conectividade funcional no cerebro en repouso: unha análise de rede da hipótese do modo predeterminado. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253-258 (2003).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Asociación da adicción á nicotina e as accións da nicotina con circuítos funcionais da cortiza cingulada separados. Arqu. Xen. Psychiatry66, 431-441 (2009).

o Artigo

o PubMed

158 Cole, DM e col. A substitución de nicotina en fumadores abstinentes mellora os síntomas de retirada cognitiva coa modulación da dinámica da rede cerebral en repouso. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159 Zhang, X. et al. Diferencias anatómicas e características da rede subxacentes á reactividade de fumar. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160 Zhang, X. et al. Factores subxacentes a alteracións estruturais prefrontal e insula en fumadores. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161 Tomasi, D. et al. Conectividade funcional desorganizada con cerebro medio dopaminérxico en consumidores de cocaína. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Artigo

o PubMed

162 Gu, H. et al. Os circuítos mesocorticolímbicos están prexudicados nos usuarios de cocaína crónica como o demostra a conectividade funcional en estado de repouso. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Artigo

o PubMed

o ISI

163 Wang, W. et al. Cambios na conectividade funcional da córtex cingulada ventral anterior en maltratadores de heroína. Queixo. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164 Daglish, MR et al. Análise de conectividade funcional dos circuítos neuronais da ansia de opiáceos: "máis" en vez de "diferente"? Neuroimage20, 1964-1970 (2003).

165 Yuan, K. et al. Combinando información espacial e temporal para explorar os cambios de redes en estado de repouso en individuos dependentes de heroína abstinentes. Neurosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166 Fein, G. et al. Pérdida de substancias grises corticales en individuos dependentes do alcol tratamento. Alcohol. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167 Chanraud, S. et al. Morfometría cerebral e rendemento cognitivo en alcohólicos desintoxicados con funcionamento psicosocial conservado. Neuropsicofarmacoloxía32, 429 – 438 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dobre tarefa e memoria de traballo no alcoholismo: relación cos circuítos frontocerebelosos. Neuropsicofarmacoloxía35, 1868–1878 (2010).

o Artigo

169 Makris, N. et al. Diminución do volume do sistema cerebral de recompensa no alcoholismo. Biol. Psiquiatría.64, 192 – 202 (2008).

170 Wobrock, T. et al. Efectos da abstinencia na morfoloxía cerebral no alcoholismo: un estudo de resonancia magnética. EUR. Arco Clínica de psiquiatría. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL e Moeller, FG Efecto da cocaína sobre os cambios estruturais no cerebro: volumetría de resonancia magnética mediante morfometría baseada en tensores. Drug Alcohol Depend.111, 191-199 (2010).

172 Franklin, TR et al. Disminución da concentración de materia gris nas cortizas insulares, orbitofrontais, cinguladas e temporais dos pacientes con cocaína. Biol. Psiquiatría51, 134 – 142 (2002).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Composición de tecido cortical frontal en abusadores de cocaína abstinentes: un estudo de imaxe por resonancia magnética. Neuroimaxe19, 1095-1102 (2003).

o Artigo

o PubMed

o ISI

174 Sim, ME et al. O volume de substancia gris cerebelosa correlaciona coa duración do consumo de cocaína en suxeitos dependentes da cocaína. Neuropsicofarmacoloxía32, 2229 – 2237 (2007).

o Artigo

175 Schwartz, DL et al. Diferenzas morfométricas globais e locais en individuos recientemente dependentes de metamfetamina. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176 Yuan, Y. et al. A densidade de materia gris correlaciona negativamente coa duración do consumo de heroína en individuos dependentes da heroína de toda a vida. Brain Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177 Lyoo, IK et al. A densidade de materias gris prefrontal e temporal diminúe na dependencia de opiáceos. Psicofarmacoloxía184, 139 – 144 (2006).

178 Liu, H. et al. Redución do volume de materia gris frontal e cingulada na dependencia da heroína: morfometría optimizada baseada en voxel. Clínica de psiquiatría. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179 Brody, AL et al. Diferenzas entre os fumadores e os non fumadores nos volumes e densidades rexionais de materia gris. Biol. Psiquiatría55, 77 – 84 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. e Gallinat, J. Reduciu o espesor da córtex orbitofrontal medial nos fumadores. Biol. Psiquiatría68, 1061-1065 (2010).

181 Medina, KL et al. Volumes de cortiza prefrontal en adolescentes con trastornos no consumo de alcol: efectos únicos de xénero. Alcohol. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Artigo

o PubMed

o ISI

182 Medina, KL et al. Morfometría cortexo prefrontal en usuarios de marihuana abstinentes adolescentes: sutís efectos de xénero. Adicto. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183 Tanabe, J. et al. A materia gris cortiza orbitofrontal media redúcese en individuos dependentes de substancias abstinentes. Biol. Psiquiatría65, 160 – 164 (2009).

184 Volkow, ND et al. Baixo nivel de receptores de dopamina cerebral D2 en maltratadores de metanfetamina: asociación co metabolismo na córtex orbitofrontal. Estou J. Psiquiatría158, 2015 – 2021 (2001).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185 Volkow, ND et al. Diminución profunda da liberación de dopamina en estriado en alcohólicos desintoxicados: posible afectación orbitofrontal. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

186 Volkow, ND et al. Os receptores D2 estriais de dopamina baixa están asociados ao metabolismo prefrontal en suxestos obesos: posibles factores que contribúen. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Artigo

o PubMed

o ISI

187 Asensio, S. et al. A dispoñibilidade do receptor D2 de dopamina estriada prevé as respostas prefrontal talámicas e medias para recompensar aos que consumen cocaína tres anos despois. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188 Fehr, C. et al. Asociación de dispoñibilidade de receptores de dopamina baixa estriat d2 con dependencia de nicotina similar á observada con outros fármacos de abuso. Estou J. Psiquiatría165, 507 – 514 (2008).

o Artigo

o PubMed

189 Narendran, R. et al. Alterou a función dopaminérxica prefrontal en usuarios de cetamina crónica recreativa. Estou J. Psiquiatría162, 2352 – 2359 (2005).

o Artigo

o PubMed

o ISI

190 Martinez, D. et al. Liberación de dopamina inducida pola amfetamina: marcadamente marcada na dependencia da cocaína e prediciente da elección para auto-administrar cocaína. Estou J. Psiquiatría164, 622 – 629 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Imaxe dos receptores opioides mu cerebro en usuarios de cocaína abstinentes: tempo e relación co desexo de cocaína. Biol. Psiquiatría57, 1573-1582 (2005).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et al. A unión do receptor de opioides mu cerebro prevé o resultado do tratamento en pacientes ambulatorios maltratados coa cocaína. Biol. Psiquiatría68, 697-703 (2010).

193. Williams, TM et al. O receptor de opiáceos cerebrais vincúlase na abstinencia temperá da dependencia do alcohol e da relación co desexo: un estudo de PET de [11C] diprenorfina. EUR. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et al. Imaxe do receptor de opiáceos con tomografía por emisión de positrones e ciclofoxi [18F] en antigos adictos á heroína tratados con metadona. J. Pharmacol. Exp. Ther. 295, 1070-1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Densidade do transportador de serotonina e agresión cerebrais en agresores de metanfetamina abstinentes. Arco. Gen. Psychiatry63, 90 – 100 (2006).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Estudos tomográficos de emisión de positróns de transportadores de dopamina e serotonina no cerebro en usuarios de (±) 3,4-metilendioximetamfetamina ("éxtase") abstinentes: relación co rendemento cognitivo. Psychopharmacology200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Imaxe por tomografía por emisión de positróns do transportista de serotonina en suxeitos con antecedentes de alcoholismo. Biol. Psiquiatría55, 766-771 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW A homeostase do glutamato hipótese da adicción. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Artigo

199. Laviolette, SR & Grace, AA Os papeis dos sistemas de receptores de cannabinoides e dopamina nos circuítos neuronais de aprendizaxe emocional: implicacións para a esquizofrenia e a adicción. Célula. Mol. Life Sci.63, 1597-1613 (2006).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, González-Cuevas, G., Moreno, G. e Navarro, M. A farmacoloxía do sistema endocannabinoide: interaccións funcionais e estruturais con outros sistemas de neurotransmisores e as súas repercusións na adicción ao comportamento. Adicto. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Modificouse o fluxo sanguíneo cerebral en adolescentes con exposición de cocaína no útero revelada pola RM de perfusión funcional. Pediatrics120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM e Garavan, H. Evidencia de maior activación subxacente ao control cognitivo nos usuarios de éxtase e cannabis. Neuroimaxe52, 429-435 (2010).

o Artigo

o PubMed

203. Tapert, SF et al. Resonancia magnética funcional do procesamento inhibitorio en usuarios de marihuana adolescente abstinente. Psychopharmacology194, 173 – 183 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA e Zubieta, JK A disfunción estriada marca o risco preexistente e a disfunción prefrontal medial está relacionada co problema de beber en nenos de alcohólicos. Biol. Psiquiatría68, 287-295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK e Zucker, RA Circuítos afectivos e risco de alcoholismo a finais da adolescencia: diferenzas nas respostas frontostriatais entre nenos vulnerables e resistentes de pais alcohólicos. Alcohol. Clin. Exp. Res.32, 414-426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Altos niveis de receptores de dopamina D2 en membros non afectados de familias alcohólicas: posibles factores de protección. Arco. Gen. Psychiatry63, 999 – 1008 (2006).

o Artigo

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. Grosor anormal de cortical e patróns de correlación cerebro-comportamento en individuos con exposición prenatal intensa ao alcohol. Cereb. Cortex18, 136-144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE Efectos individuais e aditivos dos xenes CNR1 e FAAH na resposta cerebral ás pistas de marihuana. Neuropsicofarmacoloxía35, 967-975 (2010).

o Artigo

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. A resposta da circuíto de recompensa aos alimentos predice futuros aumentos da masa corporal: efectos moderadores de DRD2 e DRD4. Neuroimaxe50, 1618-1625 (2010).

o Artigo

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. A cortiza orbitofrontal e o uso de drogas durante a adolescencia: papel da exposición prenatal ao tabaquismo materno e ao xenotipo BDNF. Arco. Gen. Psychiatry66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Interrupción da lateralidade do córtex orbitofrontal en descendentes de familias de dependencia múltiple de alcohol. Biol. Psiquiatría65, 129-136 (2009).

o Artigo

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Interacción coa enfermidade xenética na materia gris orbitofrontal na adicción á cocaína. Arco. Gen. Psychiatry68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. e Kaplan, L. Metaanálise de datos de neuroimaxe funcional: direccións actuais e futuras. Soc. Cogn. Afectar. Neurosci.2, 150-158 (2007).

o Artigo

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. e Van Snellenberg, JX Avaliación da consistencia e especificidade dos datos de neuroimaxe mediante metanálise. Neuroimaxe45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ e Volkow, ND O metilfenidato oral normaliza a actividade cingulada e diminúe a impulsividade na adicción á cocaína durante unha tarefa cognitiva salientable emocionalmente. Neuropsicofarmacoloxía36, 366-367 (2011).

o Artigo

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET A neuroanatomía funcional da cortiza orbitofrontal humana: evidencias da neuroimaxe e da neuropsicoloxía. Prog. Neurobiol.72, 341-372 (2004).

o Artigo

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ A amígdala e a cortiza prefrontal ventromedial: contribucións funcionais e disfunción en psicopatía. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557-2565 (2008).

o Artigo

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. O consumo de alcohol afecta a detección de erros de rendemento na cortiza mediofrontal. Science298, 2209-2211 (2002).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Definición citoarquitectónica de áreas prefrontais na cortiza humana normal: II. Variabilidade en localizacións das áreas 9 e 46 e relación co sistema de coordenadas de Talairach. Cereb. Cortex5, 323-337 (1995).

o Artigo

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Córtex prefrontal lateral: organización arquitectónica e funcional. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781-795 (2005).