Decrementos profundos na liberación de dopamina no estriato en alcohólicos desoxificados: posible implicación orbitofrontal (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.

fonte

Instituto Nacional de Drogas, Bethesda, Maryland 20892, EUA. [protexido por correo electrónico]

Abstracto

O valor das recompensas (recompensas naturais e drogas) está asociado cos aumentos de dopamina no núcleo accumbens e varía en función do contexto. O córtex prefrontal estivo implicado na dependencia do contexto das recompensas e no alto valor fixado que teñen as drogas en adicción, aínda que os mecanismos non sexan debidamente comprendidos. Aquí probamos a hipótese de que o córtex prefrontal regula o valor das recompensas mediante a modulación dos aumentos de dopamina no núcleo accumbens e que esta regulación é interrompida nos suxeitos adictos.

Usamos a tomografía por emisión de positrones para avaliar a actividade do córtex prefrontal (medindo o metabolismo da glicosa cerebral con18F] fluorodeoxiglucosa) e dopamina aumenta (medido con []11C] raclopride, a D2/D3 ligando do receptor con unión que é sensible á dopamina endóxena) inducida pola droga estimulante metilfenidato nos controis 20 e alcohólicos desintoxicados 20, a maioría dos cales fumaban.

En todos os suxeitos, o metilfenidato aumentou significativamente a dopamina no estriado. No estriado ventral (onde se atopa o núcleo accumbens) e no putamen, os aumentos de dopamina asociáronse cos efectos gratificantes do metilfenidato (gusto polo fármaco e alto) e foron profundamente atenuados nos alcohólicos (70 e 50% menores que os controis, respectivamente). Nos controis, pero non nos alcohólicos, o metabolismo na cortiza orbitofrontal (rexión relacionada coa atribución de potenciación) asociouse negativamente cos aumentos de dopamina inducidos por metilfenidato no estriado ventral. Estes resultados son consistentes coa hipótese de que o córtex orbitofrontal modula o valor das recompensas regulando a magnitude dos aumentos de dopamina no estriado ventral e que a interrupción desta regulación poida estar na base da diminución da sensibilidade ás recompensas nos suxeitos adictos.

Abstracto

O valor das recompensas (recompensas naturais e drogas) está asociado cos aumentos de dopamina no núcleo accumbens e varía en función do contexto. O córtex prefrontal estivo implicado na dependencia do contexto das recompensas e no alto valor fixado que teñen as drogas en adicción, aínda que os mecanismos non sexan debidamente comprendidos. Aquí probamos a hipótese de que o córtex prefrontal regula o valor das recompensas mediante a modulación dos aumentos de dopamina no núcleo accumbens e que esta regulación é interrompida nos suxeitos adictos. Usamos a tomografía por emisión de positrones para avaliar a actividade do córtex prefrontal (medindo o metabolismo da glicosa cerebral con18F] fluorodeoxiglucosa) e dopamina aumenta (medido con []11C] raclopride, a D2/D3 ligando do receptor con unión que é sensible á dopamina endóxena) inducida pola droga estimulante metilfenidato nos controis 20 e alcohólicos desintoxicados 20, a maioría dos cales fumaban. En todos os suxeitos, o metilfenidato aumentou significativamente a dopamina no estriado. No estriado ventral (onde se atopa o núcleo accumbens) e no putamen, os aumentos de dopamina asociáronse cos efectos gratificantes do metilfenidato (gusto polo fármaco e alto) e foron profundamente atenuados nos alcohólicos (70 e 50% menores que os controis, respectivamente). Nos controis, pero non nos alcohólicos, o metabolismo na cortiza orbitofrontal (rexión relacionada coa atribución de potenciación) asociouse negativamente cos aumentos de dopamina inducidos por metilfenidato no estriado ventral. Estes resultados son consistentes coa hipótese de que o córtex orbitofrontal modula o valor das recompensas regulando a magnitude dos aumentos de dopamina no estriado ventral e que a interrupción desta regulación poida estar na base da diminución da sensibilidade ás recompensas nos suxeitos adictos.

introdución

Os aumentos de dopamina (DA) están ligados ás respostas de reforzo de substancias de abuso incluíndo o alcohol (Koob et al., 1998), pero o mecanismo (s) subxacente á dependencia é moito menos claro. Crese que o uso crónico de drogas resulta en cambios adaptativos nas rexións (circuítos) moduladas por DA que subxacen na neurobioloxía da adicción.Robbins e Everitt, 2002; Nestler, 2004). Entre estes, o córtex prefrontal está sendo recoñecido cada vez máis como un papel central na adicción.Jentsch e Taylor, 1999). Particularmente relevantes son os eferentes corticales prefrontais á área tegmental ventral (VTA) e ao núcleo accumbens (NAc), que xogan un papel fundamental na regulación do patrón de disparo das células DA e da liberación DA, respectivamente (Gariano e Groves, 1988; Murase et al., 1993). En realidade, os estudos preclínicos documentaron cambios nesta vía con exposición crónica ás drogas, que se supuxo que subxacen á perda de control do consumo de drogas que caracteriza a adicción (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

O obxectivo deste estudo foi avaliar a regulación da actividade DA cerebral pola cortiza prefrontal no alcoholismo. Para avaliar a actividade do cerebro DA, utilizamos a tomografía por emisión de positrones (PET) e [11C] raclopride (DA D.)2/D3 radioligando do receptor con unión sensible á competencia pola DA endóxena) (Volkow et al., 1994a) antes e despois do reto co metilfenidato intravenoso (MP) e comparou as respostas entre os alcohólicos desintoxicados 20 e os controis sans de 20. Usamos MP como desafío farmacolóxico porque aumenta o DA bloqueando os transportadores DA (DATs) e, polo tanto, permite a avaliación indirecta da actividade das células DA.Volkow et al., 2002). Para avaliar a actividade do córtex prefrontal, medimos o metabolismo rexional da glicosa cerebral, que serve como marcador da función cerebral (Sokoloff et al., 1977), usando PET e18F] fluorodeoxiglucosa (FDG). As nosas hipóteses de traballo consistían en que nos suxeitos alcohólicos a regulación da actividade cerebral da DA polo córtex prefrontal sería interrompida e que reducirían a actividade DA. Tamén porque os aumentos de estriatos inducidos por MP están asociados cos seus efectos gratificantes (Volkow et al., 1999), tamén se supuxo que a redución da liberación de DA nos alcohólicos levaría a unha percepción subxectiva dos efectos agradables do MP.

Materiais e Métodos

Temas.

Estudáronse vinte suxeitos alcohólicos masculinos e 20. Os alcohólicos foron recrutados en comunidades terapéuticas e anuncios. Táboa 1 proporciona características demográficas e clínicas dos suxeitos. Polo menos dous médicos entrevistaron aos pacientes para asegurarse de que se atopaban Manual Diagnóstico e Estatístico de Trastornos Mentais (DSM), cuarta revisión, criterios de diagnóstico do alcolismo, cunha entrevista normalizada semiestruturada mediante criterios DSM. Os criterios de inclusión tamén requirían que tivesen un parente de primeiro grao alcohólico. Os suxeitos foron excluídos se tiñan antecedentes por abuso ou adicción a substancias (que non sexan alcohol e nicotina). Os criterios de exclusión tamén incluíron antecedentes de enfermidades psiquiátricas (distintas da dependencia do alcol) ou enfermidades neurolóxicas, enfermidades que poden alterar a función cerebral (é dicir, enfermidades cardiovasculares, endocrinolóxicas, oncolóxicas ou autoinmunes), o uso actual de medicamentos prescritos ou sen receita médica. , e / ou trauma da cabeza con perda de coñecemento> 30 min. Todos os suxeitos tiñan ansiedade de Hamilton (Hamilton, 1959) e depresión de Hamilton (Hamilton, 1960) puntuou <19 e tivo que absterse de beber alcol polo menos 30 d antes do estudo. Os controis foron recrutados en anuncios nos xornais locais; os criterios de exclusión que non sexan os subsidios por dependencia ou abuso do alcol foron os mesmos que para os suxeitos alcohólicos. Ademais, excluíronse os suxeitos control se tiñan antecedentes familiares de alcoholismo. Todos os suxeitos tiveron un exame físico, psiquiátrico e neurolóxico. As probas de medicamentos fixéronse os días dos estudos PET para excluír o uso de drogas psicoactivas. Instruíuse aos suxeitos que interromperan calquera medicamento sen receita médica 2 semanas antes do PET e os controis recibiron instrucións de que se abstivesen de beber alcohol a semana anterior ao PET. Os alimentos e as bebidas (excepto a auga) interromperon polo menos 4 h antes e os cigarros durante polo menos 2 h antes do estudo. Este estudo foi aprobado polo Consello de Revisión Institucional do Laboratorio Nacional de Brookhaven e obtívose o consentimento informado por escrito de todos os temas.

Táboa 1. 

Características demográficas e clínicas dos controis e asuntos alcohólicos

Medidas de comportamento e cardiovasculares.

As cualificacións subxectivas (1-10) para os efectos da droga rexistráronse antes e 27 min despois da administración de placebo ou MP (Wang et al., 1997). Estes autoinformes de efectos de drogas demostraron ser fiables e consistentes entre os estudos (Fischman e Foltin, 1991). Se monitorizaron a frecuencia cardíaca e a presión arterial antes e periódicamente despois da administración de placebo ou MP.

Scans.

Os estudos de PET fixéronse cun tomógrafo Siemens (Iselin, NJ) HR + (resolución, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm de ancho completo medio-máximo) en modo tridimensional. Todos os temas completaron dúas pescudas feitas con [11C] raclopride e 19 dos controis e 19 dos alcohólicos completaron un terceiro escaneo feito con FDG. Os escaneos completáronse durante un período 2 d, e a orde foi aleatorizada. Publicáronse métodos para [11C] racloprideVolkow et al., 1993a) e para FDG (Wang et al., 1993). Para o [11C] escribe racloprida, un dos dous escaneos realizouse tras placebo intravenoso (3 cc de solución salina), e o outro realizouse tras MP intravenosa (0.5 mg / kg), que recibiron 1 min antes [11C] inxección de racloprida. O estudo foi un deseño de cruzamento único cego. As pescudas dinámicas comezaron inmediatamente despois da inxección de 4 – 10 mCi de [11C] racloprida (actividade específica 0.5 – 1.5 Ci / μm ao final do bombardeo) e obtivéronse para un total de 54 min. O sangue arterial foi obtido durante todo o procedemento para medir a concentración de inalterada [11C] racloprida no plasma como se describiu anteriormente (Volkow et al., 1993a). Para FDG, as medidas fixéronse en condicións basais (sen estimulación) e iniciouse unha exploración de emisión de 20 minutos 35 minutos despois da inxección de 4-6 mCi de FDG e empregouse sangue arterial para medir FDG no plasma. Durante o período de captación, os suxeitos permaneceron en decúbito decúbito supino cos ollos abertos nunha habitación escuramente iluminada e o ruído reduciuse ao mínimo. As taxas metabólicas calculáronse empregando unha extensión do modelo de Sokoloff (Phelps et al., 1979).

Análise de imaxes.

Para o [11C] imaxes de racloprida, rexións de interese (ROI) obtivéronse directamente desde []11C] imaxes raclopride como se describiu anteriormente (Volkow et al., 1994a). Resumidamente, seleccionamos o ROI en imaxes resumidas (imaxes dinámicas tomadas de 10 a 54 min) que foron asignadas ao longo do plano intercomisural desde o que seleccionamos rexións no caudado (CDT), o putamen (PUT), o estriado ventral (VS) e o cerebelo. . Estas rexións foron entón proxectadas para as pescudas dinámicas para obter concentracións de C-11 en función do tempo, que foron usadas para calcular a K1 (constante de transporte desde o plasma ata o tecido) e o volume de distribución (DV), que corresponde á medición de equilibrio da relación de concentración tisular con concentración plasmática en CDT, PUT e VS utilizando unha técnica de análise gráfica para sistemas reversibles (Logan et al., 1990). A relación entre o DV no estriado e a do cerebelo, que corresponde a Bmax′ /Kd′ + 1 (Kd′ E Bmax′ Son os efectivos in vivo as constantes en presenza dun neurotransmisor endóxeno e unión non específica), foi usada como estimación de D2/D3 dispoñibilidade de receptores (Logan et al., 1990). Os efectos do MP en [11C] a unión de racloprida foi cuantificada como porcentaxe de cambio en Bmax′ /Kd′ De placebo (variable dependente).

Para as imaxes metabólicas, extraemos o ROI mediante un método de extracción automatizado como se describiu anteriormente e mostráronse rexións prefrontais a priori identificadas [córtex orbitofrontal (OFC), xiro cingulado (CG), dorsolateral prefrontal] porque os estudos preclínicos mostraron que regulan a liberación de DA; Rexións estriais (1) (CDT, PUT, VS), porque son obxectivos principais dos terminais DA; Rexións límbicas (2) (amígdala, hipocampo, insula), porque tamén son obxectivos dos terminais DA; e (3) rexións tálamas, temporais, parietales, occipitales e cerebelosas, que tratamos como rexións de control (Volkow et al., 2006). En breve, primeiro mapeamos as imaxes metabólicas no espazo cerebral estándar do MNI (Montreal Neurological Institute) para eliminar as variacións entre os cerebros dos individuos. Para realizar os cálculos do ROI, elaboramos un mapa que cubría todos os voxels correspondentes para unha determinada rexión seguindo as coordenadas no software Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) na imaxe PET FDG.

Análise estatística.

Os efectos do MP K1 e en D2/D3 dispoñibilidade de receptores (Bmax′ /Kd′) E as diferenzas entre os grupos no inicio e en resposta a MP foron avaliados con ANOVA cun factor entre suxeitos (control vs alcohólicos) e un factor dentro do suxeito (placebo vs MP). Post hoc t as probas utilizáronse para determinar cales das condicións eran diferentes. Avaliar a asociación entre os cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ (Variable dependente) en CDT, PUT e VS e metabolismo cerebral rexional, realizamos o análise de correlación de momentos do produto Pearson sobre as medidas metabólicas. Para probar as tres hipóteses principais do estudo (1) que nos controis pero non no metabolismo alcohólico nas rexións prefrontais [CG, OFC e a cortiza prefrontal dorsolateral (DLPFC)] estarían asociados con cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ (Variable dependente), (2) que induciu a MP Bmax′ /Kd′ Sería menor en alcohólicos que controis e (3) que cambia Bmax′ /Kd′ En VS estaría asociado cos efectos gratificantes do MP e, polo tanto, as clasificacións de "gusto polo fármaco" e "alto" serían menores nos alcohólicos que os controis, establecemos o nivel de importancia en p <0.05. Para a análise exploratoria para avaliar as correlacións entre os cambios en Bmax′ /Kd′ (Variable dependente) e metabolismo nos ROI 11 que non foron definidos a priori, establecemos importancia en p <0.005. Para corroborar que as correlacións reflectían a actividade rexional en lugar da actividade metabólica absoluta global, tamén avaliamos as correlacións nas medidas metabólicas rexionais normalizadas (metabolismo rexional / metabolismo absoluto de todo o cerebro). Probáronse diferenzas nas correlacións entre os grupos usando unha proba global de coincidencias para as regresións.

Porque en estudos anteriores vimos unha correlación entre as medidas de base da D2/D3 dispoñibilidade de receptores e metabolismo prefrontal en agresores de cocaína e metanfetamina (Volkow et al., 1993b, 2001), tamén avaliaron estas correlacións para determinar se unha asociación similar ocorreu en materias alcohólicas (a importancia foi fixada en p <0.05).

Resultados

Concentracións plasmáticas de MP

As concentracións de plasma (en nanogramos por milímetro) non difiren entre os controis e os individuos alcohólicos en 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, respectivamente), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) ou 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). A concentración de plasma de plasma non se correlacionou cos cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′.

Respostas de comportamento a MP

En ambos grupos, MP significativamente (p <0.005) aumentaron as puntuacións en autoinformes por sensación de drogas, alta, inquietude, estimulada, boa droga, afección ás drogas, desagrado ás drogas, desexo de alcol e desexo de tabaco (Táboa 2). O efecto da interacción foi significativo para a maioría dos autoinformes de efectos da droga (excepto a inquietude e o desexo de alcohol) (Táboa 2). Post hoc t As probas revelaron que os efectos MP eran significativamente maiores nos controis que nos alcohólicos para os altosp <0.003), estimulado (p <0.003), sentir drogas (p <0.004), boa droga (p <0.04) e afección ás drogas (p <0.04) e foron maiores en alcohólicos por desexo de tabaco (p <0.002) e non lles gusta a droga (p <0.05).

Táboa 2. 

Efectos do comportamento do MP intravenoso nos controis e asuntos alcohólicos e F valores para o ANOVA factorial repetido para os efectos do grupo, a droga e a interacción

O MP aumentou a frecuencia cardíaca e a presión sistólica e diastólica, e estes efectos non diferían entre os grupos (os datos non aparecen).

Medidas do DA D2/D3 dispoñibilidade dos receptores no inicio do tratamento (placebo)

Ao comezo, non houbo diferenzas en K1 entre grupos no cerebelo, CDT, PUT ou VS (Táboa 3). En contraste, D2/D3 dispoñibilidade de receptores (Bmax′ /Kd′) Mostrou un significativo efecto de grupo en SV (p <0.007) pero non hai diferenzas en CDT e PUT. Post hoc t proba mostrou que VS D2/D3 a dispoñibilidade dos receptores foi significativamente menor nos alcohólicos (p <0.05) (Táboa 3).

Táboa 3. 

Medidas para K1 Bmax′ /Kd′ Para o [11C] imaxes de racloprida para os controis e para as persoas alcohólicas nas condicións de placebo (PL) e MP, xunto co p valores para os resultados ANOVA para os efectos do grupo, a droga e a interacción

Medidas do DA D2/D3 dispoñibilidade de receptores despois de MP (cambios de DA)

ANOVA no K1 as medidas revelaron que nin a droga nin os efectos de interacción eran significativos en CDT, PUT, VS ou cerebelo, o que indica que a MP non cambiou a entrega de radiotrazadores e que non houbo diferenzas entre os grupos (Táboa 3).

MP diminuíu Bmax′ /Kd′, Ea ANOVA revelou un significativo efecto de drogas no CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) e VS (F = 41; p <0.001), o que indica que Bmax′ /Kd′ Foi reducida significativamente por MP en ambos grupos (ver Fig 2, Táboa 3). O efecto de interacción foi significativo para PUTF = 5.5; p <0.03) e VS (F = 13; p <0.001), o que indica que as respostas nestas rexións diferían entre grupos. O post hoc t A proba revelou que as reducións con MP eran significativamente menores en alcohólicos en PUT (controis, 21% vs alcohólicos, 11%; p <0.03) e VS (controis, 27% fronte a alcohólicos, 8%; p <0.002) (Fig 1, Táboa 3).

Figura 1. 

Media para as imaxes de relación DV (DVR) para [11C] raclopride para os controis (n = 20) e os alcohólicos (n = 20) ao nivel do estriado despois do placebo e despois do MP. Observa a diminución da unión específica (relacións DV) con MP e a resposta atenuada a MP nos suxeitos alcohólicos comparados cos controis.

Avaliar se os menores cambian Bmax′ /Kd′ (PUT e VS) nos alcohólicos que nos controis reflectían o seu maior número de fumadores, comparamos os fumadores dos non fumadores por separado para cada grupo e mostraron o seguinte: (1) os controis que fumaban (n = 3) tivo cambios similares aos que non o fixeron (n = 17) en PUT (20 vs 21%, respectivamente) e VS (35 vs 26%, respectivamente); e (2) os alcohólicos que fumaban (n = 16) tivo cambios similares aos que non o fixeron (n = 4) en PUT (11 vs 12%, respectivamente) e VS (8 vs 6%, respectivamente).

Aínda que as mostras son demasiado pequenas para producir resultados concluíntes, en ningunha destas comparacións foron os cambios Bmax′ /Kd′ Menor en fumadores, o que suxire que os pequenos cambios nos alcohólicos non só se poden atribuír ao tabaquismo.

Metabolismo rexional de glucosa no cerebro e correlación con cambios inducidos por MPE en Bmax′ /Kd′ E con medidas de liña de base de D2 dispoñibilidade de receptores

Nin o cerebro enteiro (controis, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcohólicos, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) nin o metabolismo rexional diferían entre grupos (datos non mostrados).

Nos controis, os cambios inducidos polos MP Bmax′ /Kd′ En VS correlacionáronse negativamente co metabolismo en OFC [área de Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) e insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig 2). Bmax′ /KdOs cambios de ′ en CDT e PUT só se correlacionaron co metabolismo en CG (r > 0.51; p <0.03). En alcohólicos, as correlacións entre os cambios inducidos por MP Bmax′ /Kd′ E o metabolismo rexional non foi significativo (Fig 2). A comparación das pendentes de regresión entre os grupos revelou que as correlacións diferían significativamente en OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) e insula (z = 2.6; p <0.01).

Figura 2. 

Inclinacións de regresión entre os cambios porcentuais en Bmax′ /Kd′ (Variable dependente) en VS e actividade metabólica cerebral rexional absoluta en OFC (BA 11), CG anterior (BA 32) e DLPFC (BA 9) en controis (círculos cargados) e en alcohólicos (círculos abertos). Teña en conta que a porcentaxe diminúe na unión específica de11C] racloprideBmax′ /Kd′) Reflicten aumentos relativos de DA, e así a regresión transmite unha correlación negativa: canto máis baixo é o metabolismo, máis aumenta a DA.

As correlacións coas medidas metabólicas normalizadas (rexión / metabolismo do cerebro enteiro) só foron significativas para os cambios entre Bmax′ /Kd′ En VS e OFC (r = 0.62; p <0.006) nos controis pero non nos alcohólicos (Fig 3). Esta correlación diferenciouse significativamente entre os grupos (z = 2.1; p <0.05).

As correlacións coa liña de base Bmax′ /Kd′ (D2 dispoñibilidade dos receptores) e o metabolismo rexional foron significativos para os alcohólicos pero non os controis en CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; POÑER: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) e DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; POÑER: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Correlación entre os cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ E os seus efectos de comportamento e historias sobre o consumo de bebidas e fumadores

Cambios en Bmax′ /Kd′ En VS correlacionado co alto (r = 0.40; p <0.01), boa droga (r = 0.33; p <0.05), feliz (r = 0.33; p <0.05), inquietude (r = 0.38; p <0.02) e estimulado (r = 0.45; p <0.005); en PUT con alta (r = 0.32; p <0.05), boa droga (r = 0.34; p <0.05) e estimulado (r = 0.46; p <0.005); e en CDT con estimulado (r = 0.32; p <0.05).

Figura 3. 

Inclinacións de regresión entre os cambios porcentuais en Bmax′ /Kd′ (Variable dependente) en SV e actividade metabólica normalizada en OFC (cerebro enteiro) nos controis (círculos cheos) e nos alcohólicos (círculos abertos).

Nin as historias de alcohol nin de fume correlacionáronse cos cambios en Bmax′ /Kd′ Cando se incluíron todos os alcohólicos. Non obstante, cando se analizaron só os alcohólicos que fumaban, houbo unha correlación significativa entre os cambios en Bmax′ /Kd′ E anos de fumar (PUT: r = 0.73, p <0.002) e idade ao iniciar o tabaquismo (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Conversa

Regulación pre-frontal dos cambios de DA inducidos por MP nos controis pero non nos alcohólicos

Nos controis, mostramos unha asociación negativa entre a actividade metabólica absoluta nas rexións prefrontais (OFC, CG, DLPFC) e os cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ (Estimación de cambios de DA) en VS e PUT. Ademais, esta correlación permaneceu no OFC despois de normalizarse para a actividade metabólica do cerebro enteiro, indicando que, polo menos en OFC, é específica rexional. Este descubrimento é consistente cos estudos preclínicos que documentan a regulación prefrontal das células DA na VTA e da liberación DA en NAc (Gariano e Groves, 1988; Murase et al., 1993).

En contraste cos alcohólicos, o metabolismo nas rexións prefrontais non foi correlacionado cos cambios de DA (como se evaluou polos cambios en Bmax′ /Kd′). Isto suxire que nos alcohólicos a regulación da actividade das células DA por eferentes prefrontais é interrompida e que a súa actividade de células DA diminuídas pode representar a perda da regulación prefrontal das vías mesolímbicas DA. Un dos principais insumos das células DA na VTA é os eferentes glutamatérxicos da cortiza prefrontal (Carr e Sesack, 2000), e hai evidencias crecentes de que desempeñan un papel importante na adicción (Kalivas e Volkow, 2005). Os estudos preclínicos tamén demostraron que a influencia do córtex prefrontal na regulación do comportamento diminúe coa administración crónica de fármacos contribuíndo á perda de control na adicción.Homayoun e Moghaddam, 2006). Por outra banda, considérase fundamental para o proceso de adicción a interrupción da OFC (rexión implicada na atribución de potenciación, cuxa interrupción está asociada a comportamentos compulsivos) e da CG (rexión implicada no control inhibitorio, cuxa interrupción está asociada coa impulsividade).Volkow et al., 2003).

A análise exploratoria revelou que nos controis, os cambios de DA na SV tamén se correlacionaron co metabolismo na insula. A insula é unha das rexións corticais coa inervación de DA máis densa (Gaspar et al., 1989), e un estudo recente que informaba de que o dano á ínsula correcta estaba relacionado cun abandono do tabaquismo brusco, resalta a súa importancia na adicción (Naqvi et al., 2007).

Diminución da liberación de DA nos suxeitos alcohólicos

Nos alcohólicos, MP induciu un aumento de DA moito menor en VS e PUT que nos controis. MP é un bloqueador de DAT e, para un nivel dado de bloqueo DAT, os cambios de DA reflicten a cantidade de DA espontánea liberada (Volkow et al., 1999). Porque a concentración de MP no plasma, que non difire entre grupos, predice os niveis de bloqueo DATVolkow et al., 1998, 1999), a resposta sen problemas a MP suxire que os alcohólicos teñen menor liberación de DA que os controis. Os decrementos foron máis acentuados en VS (70% por baixo dos controis), o que corrobora os resultados anteriores de redución dos aumentos de DA na VS despois da anfetamina en alcohólicos (50% inferior aos controis) (Martinez et al., 2005). Estes resultados tamén coinciden cos estudos preclínicos que amosan profundas reducións no disparo de células DADiana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) en VTA e DA reducida en NAcWeiss et al., 1996) despois da retirada do alcohol crónico. A diminución da reactividade da vía DA VTA-accumbens nos alcohólicos podería poñelos en risco para consumir grandes cantidades de alcohol para compensar este déficit. De feito, a administración aguda do alcohol restaura a actividade das células VTA DA en animais tratados crónicamente con alcohol (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Os alcohólicos tamén mostraron aumentos de DA inducidos por MP en PUT (47% máis baixo que nos controis). Isto probablemente reflicte a implicación das células DA na sustancia negra, que se proxectan a PUT e están implicadas no comportamento motor. Os déficits DA na PUT poderían explicar a maior vulnerabilidade dos síntomas motores extrapiramidales nos alcohólicos (Shen, 1984).

Os estudos previos en maltratadores de cocaína tamén documentaron reducións significativas nos aumentos de DA inducidos por MP (50% inferior aos controis) (Volkow et al., 1997), o que suxire que a diminución da actividade das células DA pode reflectir unha anormalidade común na adicción.

Respostas de reforzo reducidas a MP intravenosa en alcohólicos

As respostas subxectivas e gratificantes aos MP nos alcohólicos foron menores que nos controis. O feito de que estes efectos subxectivos de MP estivesen asociados a incrementos de DA na SV suxire que as respostas de reforzo enmuntadas a MP reflicten a diminución da actividade das células VTA DA. Na medida en que as células VTA DA, en parte a través da súa proxección a NAc, están implicadas na modulación das respostas reforzantes aos reforzadores sen medicamentos, a actividade das células DA diminuíu podería ser a base da redución da sensibilidade ás recompensas non alcohólicas nos alcohólicos (Wrase et al., 2007).

Comorbilidade de alcohol / nicotina

Nos suxeitos alcohólicos que eran fumadores, os cambios de DA inducidos por MP estaban correlacionados coas súas historias de fumar. Esta asociación podería reflectir respostas de adaptación comúns ao alcohol e ao tabaco porque a nicotina crónica tamén diminúe a actividade espontánea das células VTA DA.Liu e Jin, 2004). Non obstante, debido a que os cambios de DA non difiren entre os fumadores alcohólicos e os non fumadores nin entre os fumadores de control e os non fumadores, é improbable que as reducións da DA fosen atribuíbles só ao tabaquismo pero que poidan reflectir vulnerabilidades comúns (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Línea de base DA D2/D3 medidas do receptor

Línea de base DA D2/D3 a dispoñibilidade dos receptores foi menor nos alcohólicos que nos controis en VS, o que corrobora a obtención de imaxes anteriores (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) e postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) estudos.

Baseline D2/D3 a dispoñibilidade dos receptores nos alcohólicos (pero non nos controis) asociouse co metabolismo en CG e DLPFC. Isto é consistente cos descubrimentos anteriores en cocaína e en agresores de metanfetamina e en suxeitos con alto risco xenético para o alcoholismo no que tamén se informou dunha asociación entre o estriatal D basal.2/D3 dispoñibilidade de receptores e metabolismo prefrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Non obstante, contrasta coas correlacións entre o metabolismo prefrontal e os cambios de DA inducidos por MP, que foron significativos para os controis pero non para os alcohólicos. Isto pode reflectir o feito de que corresponden a diferentes medidas da neurotransmisión DA; cambios en Bmax′ /Kd′ Reflicten a liberación de DA a partir de neuronas DA, que é unha función do disparo de células DA e é modulada por actividade prefrontal, mentres que D2/D3 A dispoñibilidade dos receptores reflicte principalmente os niveis dos receptores que presumiblemente son modulados por factores xenéticos e epixenéticos pero, segundo o noso coñecemento, non pola actividade prefrontal. Así, a asociación entre a liña base D2/D3 é probable que os receptores reflictan a modulación dopaminérxica das rexións corticais prefrontais (Oades e Halliday, 1987). De feito, nos alcohólicos demostrouse que as reducións na dispoñibilidade de D2R en VS están asociadas coa gravidade do desexo do alcohol e cunha maior activación inducida por sinal do córtex prefrontal medial e CG anterior evaluada con imaxe por resonancia magnética funcional (Heinz et al., 2004).

Metabolismo rexional básico da glicosa cerebral

Neste estudo, non mostramos diferenzas no metabolismo cerebral da glicosa (incluída a cortiza frontal) entre os controles e os alcohólicos. Isto difiere dos estudos anteriores, que mostraron reducións do metabolismo frontal nos alcohólicos (para revisión, ver Wang et al., 1998). Non obstante, debido a que as reducións do metabolismo cerebral se recuperan significativamente nas semanas 2-4 de desintoxicación (especialmente no córtex frontal) (Volkow et al., 1994b), o incumprimento das reducións nos nosos suxeitos podería reflectir o feito de que se retiraron do alcohol polo menos 30 d antes do estudo.

Limitacións

Primeiro, porque [18F] FDG, ten unha vida media de 120 min, non foi posible facer [11C] medidas de racloprida no mesmo día (requírese 10 h entre as inxeccións). Non obstante, debido a que as medidas metabólicas rexionais do cerebro e as medidas das modificacións de DA inducidas por MP son estables cando os suxeitos son probados en días separados (Wang et al., 1999a,b), as correlacións probablemente fosen semellantes se fose posible probalos no mesmo día.

En segundo lugar, as correlacións con CG, DLPFC e insula non foron significativas cando a actividade se normalizou para o metabolismo do cerebro enteiro, polo que nestas rexións as asociacións deben considerarse como preliminares. Ademais, as correlacións non implican necesariamente asociacións causais nin transmiten direccionalidade e, polo tanto, non podemos descartar que a asociación en vez de reflectir a regulación prefrontal da liberación DA reflicte a modulación DA das rexións prefrontais.

En terceiro lugar, reduciuse a liña base D2/D3 dispoñibilidade de receptores cando se mide con [11O C] racloprida podería reflectir tanto os baixos niveis dos receptores como a liberación de DA aumentada (Gjedde et al. 2005). Non obstante, o feito de que os alcohólicos, cando recibiron un MP, mostrou unha liberación reducida de DA, indica que hai unhas medicións de D baixa2/D3 a dispoñibilidade dos receptores nos alcohólicos reflicten, como xa se informou nos estudos postmortem (Tupala et al., 2003), baixos niveis de D2 receptores.

Finalmente o tabaquismo é unha confusión, pero porque ∼90% de alcohólicos fuma (Batel et al., 1995), os nosos resultados son clínicamente relevantes para a maioría dos alcohólicos.

Conclusión

Estes resultados son consistentes coa hipótese dunha perda da modulación prefrontal da actividade das células DA nos alcohólicos e dunha diminución profunda da actividade da DA nestes suxeitos. A relación entre o incremento da DA en EE e as reducións de recompensas a MP suxire que as anomalías da DA subxcitan a anhedonia experimentada polos alcohólicos e poden contribuír ao risco de abuso de alcohol como mecanismo para compensar este déficit. Estes descubrimentos suxiren que as intervencións para restablecer a regulación prefrontal eo déficit DA poden ser terapéuticamente beneficiosos para os alcohólicos.

Notas ao pé

  • Recibido 25 de xullo, 2007.
  • A revisión recibiu 2, 2007 de outubro.
  • Aceptado 2 de outubro, 2007.

  • Este traballo foi apoiado en parte polo Programa de Investigación Intramural dos Institutos Nacionais de Saúde –Instituto Nacional de Alcoholismo e Abuso de Alcohol, polo Departamento de Enerxía (Office of Biological and Environmental Research, contrato DE-AC01-76CH00016) e por National Subvención do Instituto de Saúde Mental MH66961-02. Grazas a Donald Warner por operacións de PET; David Schlyer e Michael Schueller para as operacións de ciclotrón; David Alexoff e Paul Vaska para o control de calidade das medidas PET; Colleen Shea, Lisa Muench e Youwen Xu para a síntese do radiotrazador; Pauline Carter por coidados de enfermería; Karen Apelskog para a coordinación de protocolos; e Linda Thomas para a asistencia editorial.

  • A correspondencia deberá dirixirse ao Dr. Nora D. Volkow, Instituto Nacional de Abuso de Drogas, 6001 Executive Boulevard, Sala 5274, Bethesda, MD 20892. [protexido por correo electrónico]

References

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Pouco HJ

    (1998) A administración de etanol crónico modifica a actividade nas neuronas da área tegmental ventral despois do cese da hiperexcitabilidade da retirada. Brain Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Relación entre as dependencias de alcohol e tabaco entre alcohólicos que fuman. vicio 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Rice JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Unha exploración xenómica para fumar habitual en familias de alcohólicos: factores xenéticos comúns e específicos na dependencia de substancias. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Proxeccións desde o córtex prefrontal da rata ata a área tegmental ventral: especificidade obxectivo nas asociacións sinápticas con mesoaccumbens e neuronas mesocortical. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Segmentación neuroanatómica baseada no modelo 3-D automático. Mapa de Hum Brain 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Diminución profunda da actividade neuronal dopaminérxica mesolímbica durante a síndrome de retirada de etanol en probas electrofisiolóxicas e bioquímicas de ratas. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) A redución dopaminérxica mesolímbica supera a síndrome de retirada de etanol: evidencia de abstinencia prolongada. Neurociencia 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Utilidade de medidas de efectos subxectivos para avaliar a responsabilidade de abuso de drogas en humanos. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Disparación de explosión inducida nas neuronas dopaminas do cerebro mediante a estimulación das córtices prefrontal e cinguladas medias anteriores. Brain Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Inervación da catecolamina da córtex cerebral humana segundo a revelada por inmunohistoquímica comparativa da tirosina hidroxilase e dopamina-beta-hidroxilase. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Cartografía de neurorreceptores no traballo: sobre a definición e interpretación de potenciais de unión despois de 20 anos de progreso. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) A avaliación dos estados de ansiedade por clasificación. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) escala de clasificación para a depresión. J Neurol Neurosurgia Psiquiatría 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Borrar J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. SM Grusser,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Correlación entre os receptores da dopamina D (2) no estriado ventral e o procesamento central de indicios de alcol e ansia. Am J Psiquiatría 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Progresión das adaptacións celulares na cortiza prefrontal e orbitofrontal media en resposta a anfetamina repetida. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsividade derivada da disfunción frontostriatal no abuso de drogas: implicacións para o control do comportamento por estímulos relacionados coa recompensa. Psicofármacoloxía (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Sistemas de glutamato na adicción á cocaína. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) A base neuronal da adicción: unha patoloxía de motivación e elección. Am J Psiquiatría 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuítos obxectivos en recompensa e dependencia do etanol. Alcohol Clin Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Aumento da vulnerabilidade á autoadministración da nicotina e a recaída en descendentes inxenuosas por alcohol de ratas criadas de xeito selectivo para unha alta inxestión de alcol. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. WQ Jin

    (2004) Diminución da actividade neuronal dopamina da zona tegmental ventral en ratas de retirada de nicotina. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Análise gráfica de unión radioliganda reversible a partir de medidas de actividade do tempo aplicadas a [N-11C-metil] - (-) - estudos de PET de cocaína en suxeitos humanos. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martínez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Pérez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) A dependencia do alcol está asociada coa transmisión de dopamina contundente no estriat ventral. Bioloxía de psiquiatría 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) A corteza prefrontal regula o disparo e a liberación do transmisor en neuronas de dopamina mesolímbica de rata estudadas in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Os danos á insula interrompen a adicción ao tabaquismo. ciencia 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Mecanismos moleculares da drogodependencia. Neurofarmacoloxía 47 (Suppl 1): 24 – 32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Sistema tegmental ventral (A10): neurobioloxía. 1 Anatomía e conectividade. Brain Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Medición tomográfica da taxa metabólica de glicosa cerebral local en humanos con (F-18) 2-fluoro-2-desoxi-D-glicosa: validación do método. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Sistemas de memoria lírico-estriatal e drogodependencia. Neurobiol Aprende Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Redución a longo prazo da actividade da poboación neuronal de dopamina da área ventral de tegmentación tras un estímulo repetido ou tratamento con etanol. Bioloxía de psiquiatría 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Síntomas extrapiramidales asociados á retirada do alcohol. Bioloxía de psiquiatría 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) O método de desoxiglucosa [14C] para a medición da utilización local de glicosa cerebral: teoría, procedemento e valores normais na rata albina consciente e anestesiada. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. WR verdadeiro,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Vulnerabilidade xenética común para a dependencia de nicotina e alcohol nos homes. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Salón H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) densidade do receptor D (2) / D (3) e transportista de dopamina no núcleo accumbens e amígdala do tipo 1 e alcohólicos 2. Mol Psiquiatría 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Salón H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) receptores D2 de dopamina e transportistas de tipo alcohólico 1 e 2 medidos con autoradiografía humana completa do hemisferio. Mapa de Hum Brain 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angristo B,
    12. Lobo AP

    (1993a) Reproducibilidade de medidas repetidas de unión carbono-11-racloprida no cerebro humano. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Lobo AP

    (1993b) A diminución da dispoñibilidade dos receptores D2 de dopamina está asociada a un reducido metabolismo frontal nos consumidores de cocaína. Sinapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angristo B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Lobo AP

    (1994a) Imaxe da competencia de dopamina endóxena con racloprida [11C] no cerebro humano. Sinapse 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. JE xeral,
    6. Burr G,
    7. Lobo AP

    (1994b) Recuperación do metabolismo da glicosa no cerebro en alcohólicos desintoxicados. Am J Psiquiatría 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen d.C.,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Diminución da capacidade de resposta dopaminérxica estriatal en individuos dependentes de cocaína desintoxicados. Natureza 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) O transportista de dopamina ocupa o cerebro humano inducido por doses terapéuticas de metilfenidato oral. Am J Psiquiatría 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) O bloqueo dos transportistas de dopamina estriada por metilfenidato intravenoso non é suficiente para inducir autoinformes de "alto". J Pharmacol Exp 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Baixo nivel de receptores D2 de dopamina cerebral nos agresores de metanfetamina: asociación co metabolismo na cortiza orbitofrontal. Am J Psiquiatría 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Relación entre o bloqueo dos transportistas de dopamina por metilfenidato oral e os aumentos de dopamina extracelular: implicacións terapéuticas. Sinapse 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) O cerebro humano adicto: coñecementos dos estudos de imaxe. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Niveis elevados de receptores de dopamina D2 en membros non afectados de familias alcohólicas: posibles factores de protección. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. AP de Dhawan

    (1993) Importancia funcional da ampliación ventricular e atrofia cortical en suxeitos saudables e alcohólicos avaliados con PET, RM e probas neuropsicolóxicas. Radioloxía 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angristo B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. JA Lieberman

    (1997) Efectos comportamentais e cardiovasculares do metilfenidato intravenoso en suxeitos normais e consumidores de cocaína. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) O metabolismo cerebral rexional en mulleres alcohólicas de gravidade moderada non difire do control. Alcohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Medindo a reprodutibilidade das respostas rexionais do metabolismo cerebral ao lorazepam usando mapas paramétricos estatísticos. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproducibilidade de medidas repetidas da competencia endógena de dopamina con racloprida [11C] no cerebro humano en resposta ao metilfenidato. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Florece FE,
    7. Koob GF

    (1996) A autoadministración do etanol restaura as deficiencias asociadas á abstinencia na liberación acumbal de dopamina e 5-hidroxitriptamina en ratos dependentes. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. FJ branco,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Lobo ME

    (1995) A administración repetida de cocaína ou anfetamina altera as respostas neuronais ao glutamato no sistema de dopamina mesoaccumbens. J Pharmacol Exp 273: 445-454.

  • ↵
    1. Borrar J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) A disfunción do procesamento da recompensa se correlaciona co desexo de alcohol nos alcohólicos desintoxicados. Neuroimage 35: 787-794.

    • Artigos citando este artigo