Biol Psychiatry. 2008 febreiro 1; 63(3): 256-262. Publicado en liña 2007 agosto 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstracto
Os estudos que empregan métodos de imaxe cerebral demostraron que a actividade neuronal no córtex orbitofrontal, unha área cerebral pensada para promover a capacidade de controlar o comportamento de acordo cos resultados ou consecuencias probables, vese alterada en toxicodependentes. Estes resultados de imaxes humanas levaron á hipótese de que as características principais da dependencia como o uso compulsivo de drogas e a recaída de drogas están mediadas en parte por cambios inducidos por drogas na función orbitofrontal. Aquí, discutimos os resultados de estudos de laboratorio con ratas e monos sobre o efecto da exposición á droga nas tarefas de aprendizaxe mediadas por orbitofrontal e na estrutura e actividade neuronal na cortiza orbitofrontal. Tamén discutimos os resultados de estudos sobre o papel da cortiza orbitofrontal na auto-administración e recaída de fármacos. A nosa conclusión principal é que, aínda que hai evidencias claras de que a exposición ás drogas afecta as tarefas de aprendizaxe dependentes da orbitofrontal e altera a actividade neuronal na cortiza orbitofrontal, o papel preciso que desempeñan estes cambios no uso e recaída compulsiva de drogas aínda non se estableceu.
introdución
A dependencia de drogas caracterízase pola procura compulsiva de drogas e por alta frecuencia de recaída no uso de drogas 1-3. Durante décadas, a investigación básica sobre a adicción ás drogas dedicouse en gran parte a comprender os mecanismos subxacentes aos efectos gratificantes agudos das drogas. Esta investigación indica que o sistema de dopamina mesolímbica e as súas conexións eferentes e aferentes son o sustrato neural para os efectos gratificantes das drogas de abuso 4-4. Nos últimos anos, con todo, quedou claro que os efectos gratificantes agudos das drogas non poden representar varias características principais da adicción, incluíndo a recaída ao uso de drogas tras a prolongada abstinencia 7-8 ea transición do consumo controlado de drogas ao uso excesivo e compulsivo de drogas 10-11.
Baseado en varias liñas de evidencia, xurdiu a hipótese de que a procura de drogas compulsiva e a recaída de drogas están mediadas en parte por cambios inducidos por drogas no córtex orbitofrontal (OFC) 14-18. A actividade hipermetabólica en OFC estivo implicada na etioloxía de trastornos obsesivos compulsivos (TOC) 19-22, e hai evidencias de que a incidencia de TOC nos consumidores de drogas é superior á taxa na poboación xeral 23-25. Estudos de imaxe na cocaína 26; 27, metanfetamina 28; Os usuarios de 29 e heroína 15 revelan un metabolismo alterado no OFC e un aumento da activación neuronal en resposta ás pistas asociadas ás drogas 15; 30. Aínda que é difícil saber se os cambios metabólicos reflicten unha función neuronal mellorada ou perturbada, a sinalización neuronal alterada en ambos os pacientes TOC e os toxicómanos probablemente reflicte unha integración anormal da entrada de áreas aferentes. De acordo con esta especulación, os toxicómanos, como os pacientes con OFC danan 31, non responden adecuadamente en varias variantes da tarefa "xogo" 32-34. Este mal rendemento vén acompañado dunha activación anormal de OFC 35. Os resultados destes estudos clínicos indican que a función OFC está diminuída no adicto ás drogas, pero o importante destes datos non pode distinguir se os cambios na función OFC son inducidos pola exposición ás drogas ou representan unha condición preexistente que predispón aos individuos á toxicomanía. Este problema pódese abordar en estudos con modelos animais.
Nesta revisión, primeiro discutimos a putativa función do OFC no comportamento orientador. Despois discutimos evidencias de estudos de laboratorio sobre o efecto da exposición ás drogas nos comportamentos mediados por OFC e na estrutura e actividade neuronal na OFC. Despois discutimos a literatura limitada sobre o papel da OFC na auto-administración de drogas e na recaída de drogas en modelos animais. Concluímos que, aínda que hai evidencias claras de que a exposición ás drogas causa cambios duradeiros na estrutura e actividade neuronal en OFC e afecta os comportamentos dependentes da OFC, o papel preciso deses xogos no uso compulsivo de drogas e recaídas aínda non se estableceu. A táboa 1 ofrece un glosario de termos utilizados na nosa revisión (letras en cursiva no texto).
Papel do OFC no comportamento orientador
En termos xerais, o comportamento pode estar mediado por un desexo de obter un resultado particular, que implica a representación activa do valor dese resultado, ou por hábitos, que dictan unha resposta particular nunha circunstancia particular, independentemente do valor ou a conveniencia (ou indesexabilidade). do resultado. Moitas evidencias demostran agora que un circuíto que inclúe o OFC é particularmente crítico para promover un comportamento baseado na representación activa do valor do resultado esperado 36. Esta función é evidente na capacidade dos animais para axustar rapidamente as respostas cando os resultados previstos cambian 37-39. En ratas e monos, esta habilidade é a miúdo avaliada en tarefas de aprendizaxe inversa nas que un sinal predictivo de recompensa tórnase predictivo de non recompensa (ou castigo) e un sinal predictivo de non recompensa (ou castigo) tórnase predictivo da recompensa. Os estudos de imaxe que implican a OFC na aprendizaxe inversa en humanos 40-42, e as ratas e primates con dano ao OFC están afectadas por reversións de aprendizaxe mesmo cando a aprendizaxe dos materiais orixinais está intacta 38; 43-51. Este déficit está ilustrado nas ratas da Figura 1A. As lesións de OFC poden perturbar unha función similar nas tarefas de "xogo" nas que os suxeitos intactos aprenden a cambiar a súa resposta por unha suxestión que prevé inicialmente un valor elevado, pero despois chega a prever un alto risco de perdas. Aínda que actualmente é un tema controvertido en neurociencia cognitiva, hai evidencias de que o papel da OFC na tarefa de xogo é en gran parte explicado polo requisito de aprendizaxe inversa que é inherente ao deseño da maioría das tarefas de xogo.
figura 1
figura 1
A exposición á cocaína induce déficits de aprendizaxe inversa dependentes da OFC que son de magnitude similar aos déficits de aprendizaxe inducidos polas lesións OFC
A implicación de OFC na representación do valor dos resultados previstos pódese illar en tarefas de depreciación reforzada, nas cales o valor do resultado é manipulado directamente mediante a vinculación coa enfermidade ou a saciedade selectiva 52. Nestas configuracións, os animais normais responderán menos para consellos predictivos despois da depreciación do resultado previsto. As ratas e os primates non humanos con danos á OFC non mostran este efecto da depreciación dos resultados 37; 38; 53. Estes estudos revelan un déficit específico na capacidade dos animais lesionados por OFC para utilizar unha representación do valor actual do resultado para guiar o seu comportamento, particularmente en resposta a pistas condicionadas. Como resultado, o comportamento evocado polas pistas se fai menos en función do valor do resultado esperado e, por defecto, ten un estilo máis habitual. Aínda que estes estudos realizáronse en animais de laboratorio, os estudos de imaxe demostraron que as respostas BOLD evocadas por cue no OFC son moi sensibles á depreciación dos alimentos que predicant 54. A continuación, discutimos evidencias de que a exposición repetida a medicamentos induce alteracións nos marcadores neuronais e moleculares da función en OFC; estes cambios probablemente median as deficiencias observadas nos comportamentos mediados por OFC en animais de laboratorio experimentados con drogas. Tales cambios tamén poden levar, en parte, aos patróns de resposta en hábito evidentes no comportamento dos adictos e animais experimentados con drogas.
Efecto da exposición á droga en OFC
Segue sendo unha pregunta aberta que áreas e cambios do cerebro median a incapacidade dos adictos para controlar o seu comportamento. Un xeito de abordar esta cuestión é examinar se os comportamentos normais, que dependen de determinadas rexións ou circuítos cerebrais, están afectados pola exposición ás drogas e relacionan os cambios na aprendizaxe normal cun comportamento de busca de drogas nun modelo animal relevante. Se a perda de control sobre a procura de drogas reflicte cambios inducidos por drogas en determinados circuítos cerebrais, entón o impacto destes cambios debería ser evidente nos comportamentos que dependen destes circuítos. Neste sentido, demostrouse que a exposición ás drogas afecta a varios comportamentos aprendidos mediados por rexións prefrontais, amígdala e estriado nas ratas 55-58. A exposición á droga tamén modifica o proceso de aprendizaxe das neuronas nestas áreas do cerebro 59; 60. Entre estes estudos, hai agora evidencias de que a exposición á cocaína interrompe o comportamento guiado polos resultados que depende da OFC. Por exemplo, as ratas previamente expostas á cocaína para os días 14 (30 mg / kg / día, ip) non puideron modificar as respostas condicionadas despois da devaluación do reforzo aproximadamente 1 mes despois da retirada 57. Os ratos experimentados con cocaína tamén responden impulsivamente cando o tamaño da recompensa e o tempo de recompensa son manipulados en tarefas de elección varios meses despois da retirada 61; 62. Estes déficits son similares aos causados polas lesións OFC 37; 63.
A aprendizaxe de reversión tamén se ve afectada tras a exposición á cocaína. Isto foi mostrado por primeira vez por Jentsch e Taylor 64 en monos que recibiron unha exposición crónica intermitente á cocaína para os días 14 (2 ou 4 mg / kg / día, ip). Estes monos foron máis lentos para adquirir reversiones de discriminacións de obxectos cando se probaron 9 e 30 días despois da retirada da cocaína. Do mesmo xeito, descubrimos que as ratas previamente expostas a cocaína (30 mg / kg / día ip para 14 días) presentan un comportamento de reversión deteriorado aproximadamente 1 mes despois da retirada da droga 65. Como se ilustra na figura 1B, este déficit na aprendizaxe de reversión ten unha magnitude similar á das ratas con lesións OFC 50; 65; 66.
Este déficit de aprendizaxe inverso está asociado a un fallo das neuronas OFC para sinalar adecuadamente os resultados esperados 59. As neuronas rexistráronse desde a OFC nunha tarefa similar á usada anteriormente para demostrar problemas de aprendizaxe inversa; cada día as ratas aprenderon unha novela, unha discriminación sen cheiro, na que respondían a sinais de olor para obter sacarosa e evitar a quinina. As neuronas OFC, rexistradas en ratas expostas a cocaína ao longo dun mes antes, dispararon normalmente aos resultados da sacarosa e da quinina, pero non lograron desenvolver respostas selectivas despois da aprendizaxe. Noutras palabras, as neuronas dos ratos tratados con cocaína non sinalaron os resultados durante a mostraxe de olores, cando esa información podería usarse para guiar a resposta. A perda deste sinal foi particularmente evidente durante a mostraxe da previsión do resultado da quinina aversiva e asociouse con cambios anormais nas latencias de resposta nestes xuízos aversivos. Ademais, tras a reversión das asociacións de sinalización, as neuronas OFC de ratas tratadas con cocaína con discapacidades de reversión perdurables non conseguiron revertir a súa selectividade. Estes resultados son consistentes coa hipótese de que as neuroadaptacións inducidas pola cocaína perturban a función normal de sinalización do resultado da OFC, alterando así a capacidade do animal para implicar procesos de toma de decisións adaptativos que dependen desta función 14; 67. Estes resultados tamén suxiren que a función OFC anormal observada nos adictos probablemente reflicte cambios inducidos por drogas no canto de ou ademais da disfunción pre-existente de OFC.
Por suposto, existen perigos importantes no uso dos resultados dos estudos de lesións para inferir que áreas son afectadas pola exposición ás drogas. Os efectos da exposición ás drogas claramente non son equivalentes a unha lesión, e os efectos distales noutras estruturas ben poderían imitar os efectos das lesións. Non obstante, o traballo en animais de laboratorio demostra que a exposición dos psicoestimulantes causa cambios nos marcadores de función no OFC. Por exemplo, as ratas adestradas para autoadministrarse a anfetamina presentan diminucións duradeiras na densidade dendrítica OFC 68. Ademais, as ratas con experiencia en anfetaminas mostran menos plasticidade nos seus campos dendríticos no OFC despois do adestramento instrumental en comparación cos controis 68. En particular, estes resultados contrastan cos descubrimentos na maioría das outras áreas do cerebro que foron estudadas, incluíndo outras partes do córtex prefrontal, onde a exposición psicostimulante aumenta normalmente a densidade da columna dendrítica, probablemente reflectindo un aumento da plasticidade neuronal 69-71. Estes resultados especifican a OFC como unha área que exhibe un descenso duradeiro da plasticidade ou a capacidade de codificar información nova como resultado da exposición aos psicoestimulantes. De acordo con isto, os adictos á cocaína mostran unha diminución da concentración de materia gris no OFC 72.
Hai varias cuestións a considerar sobre a relevancia dos resultados dos estudos de comportamento revisados anteriormente para a condición humana. Un dos problemas é que en todos os estudos analizados anteriormente, os fármacos administráronse de forma non contingente, utilizando réximes de exposición que conducen a unha sensibilización psicomotora duradeira 73; 74. Varios estudos mostraron diferenzas importantes nos efectos da exposición contingente e non contingente aos medicamentos sobre a función cerebral e o comportamento 75-78. Ademais, hai poucas evidencias de que a sensibilización psicomotora se manifesta tanto en adictos á cocaína crónica ou en monos con ampla historia de auto-administración de cocaína 79. Deste xeito, é importante establecer que os déficits das funcións dependentes de OFC observadas tras os réximes de continxencia de exposición á cocaína tamén se observan en modelos de dependencia de drogas que incorporan o consumo contingente de drogas (é dicir, autoadministración de drogas). En consecuencia, informamos recentemente que as ratas adestradas para autoadministración de cocaína para 14 d para 3 h / d (0.75 mg / kg / infusión) demostraron un profundo déficit de aprendizaxe inverso ata tres meses despois da retirada da droga 80. Como se ilustra na figura 1C, este déficit de reversión foi de magnitude similar ao observado tras a exposición non contingente 65 ou despois das lesións OFC 50.
Outro problema a ter en conta é que en todos estes estudos demostráronse déficits de OFC en animais de laboratorio que foron abstinentes durante algún período de tempo. Como resultado, o tempo e a duración do efecto da exposición á droga na función OFC é en gran parte descoñecido. Unha excepción é un estudo realizado por Kantak e os seus compañeiros 81 no que probaron o efecto da exposición continua á cocaína nunha tarefa guiada por cambio de cheiro dependente da OFC 82. Estes autores informaron de que o comportamento nesta tarefa viuse afectado pola cocaína contingente pero non contingente nos ratos que se probaron inmediatamente despois das sesións de auto-administración en curso de cocaína. Este resultado mostra que a exposición á cocaína pode ter un efecto inmediato nas funcións dependentes da OFC. Curiosamente, o fracaso da exposición non contingente aos comportamentos mediados por OFC neste estudo en comparación cos informes analizados anteriormente suxire que o impacto da exposición á droga na función OFC pode aumentar despois da retirada da droga.
En conclusión, a exposición á cocaína (contingente ou non contingente) leva a déficits de longa duración nos comportamentos dependentes da OFC que son similares en magnitude aos observados despois das lesións da OFC. A exposición non contingente á cocaína tamén leva a cambios estruturais nas neuronas OFC, probablemente reflectindo unha diminuta plasticidade nestas neuronas, así como unha codificación neuronal anormal no OFC. A continuación, describimos os resultados de estudos que examinaron o papel do OFC na recompensa e recaída de fármacos, medido no modelo de auto-administración de drogas e modelos 83 de reintegración.
Papel da OFC na auto-administración e recaída de drogas
Os datos revisados anteriormente indican que a función OFC vese alterada por unha exposición repetida ás drogas. Unha pregunta derivada destes datos é que papel xoga a OFC na mediación do comportamento de toma de drogas nos modelos animais. Sorprendentemente, poucos artigos avaliaron esta pregunta directamente. Nun primeiro estudo, Phillips et al. 85 informou de que catro monos rhesus administráronse de xeito fiable a anfetamina (10-6 M) no OFC. Sorprendentemente, os mesmos monos non se autoadministraron a anfetamina no núcleo accumbens, unha zona coñecida por estar implicada nos efectos gratificantes da anfetamina nas ratas 86. Hutcheson e Everitt 87 e Fuchs et al. 88 informou de que as lesións neurotóxicas de OFC non afectaron á adquisición de auto-administración de cocaína baixo un programa de reforzo de relación fixa 1 en ratas. Hutcheson e Everitt 87 tamén informaron de que as lesións de OFC non afectaron á curva dose-resposta para a cocaína autoadministrada (0.01 a 1.5 mg / kg). Aínda que é difícil comparar os estudos de ratos e monos debido ás diferenzas no uso de drogas e as rutas de administración, e as diferenzas de especies potenciais na anatomía OFC 89, os resultados dos estudos de ratos suxiren que a OFC non é crítica para os efectos gratificantes do eu -Cocaína intravenosa administrada. Esta observación é semellante aos resultados nos estudos normais de aprendizaxe, que mostran que as lesións de OFC normalmente non teñen ningún efecto na aprendizaxe de responder por recompensas non farmacéuticas nunha variedade de opcións 37; 50; 90.
En contraste, Hutcheson e Everitt 87 descubriron que a OFC era necesaria para os efectos de reforzo condicionados de sinais asociados á cocaína, medidos nun programa de segundo orden do procedemento de reforzo 91; 92. Eles informaron que as lesións neurotóxicas da OFC alteraron a capacidade das consignas pavlovianas de cocaína para manter a resposta instrumental. Do mesmo xeito, Fuchs et al. 88 informou de que a inactivación reversible da OFC lateral (pero non media) cunha mestura de agonistas GABAa + GABAb (muscimol + baclofeno) prexudicou os efectos de reforzo condicionados das indicacións de cocaína, medidos nun procedemento de reintegración inducido por discreto. Outras probas potenciais para o papel da OFC na procura de cocaína inducida por cue é que a exposición a pistas previamente emparelladas coa auto-administración da cocaína aumenta a expresión do xene inmediatamente precoz Zif268 (un marcador de activación neuronal) nesta rexión 93. Xuntos, estes datos indican que a OFC desempeña un papel importante na mediación da capacidade específica dos sinais asociados ás drogas para motivar o comportamento en busca de drogas. Este papel pode reflectir o papel descrito previamente pola OFC na adquisición e uso de asociacións de resultados. 37; 38. De feito, as lesións da OFC dificultan a resposta ao reforzo condicionado nas opcións non farmacéuticas 53-94 e tamén se informou recentemente de que afectan a transferencia de Pavlovian a instrumental 96, o que indica que a OFC soporta a capacidade de sinalizacións pavlovianas para guiar a resposta instrumental.
Curiosamente, Fuchs et al. 88 reportou un patrón de resultados diferente cando fixeron lesións do OFC lateral ou medial antes do adestramento. Descubriron que estas lesións previas á formación non tiveron efecto na restablecemento da coca indución. Debido a que estas lesións fixéronse antes do adestramento de autoadministración, a OFC non estaba dispoñible para participar nas adquisicións das asociacións de cocaína. Como resultado, as ratas lesionadas poden aprender a depender máis de outras áreas do cerebro que están implicadas na cocaína inducida por indagación que busca 97.
Finalmente, a OFC tamén parece ser importante para a recuperación de drogas inducida polo estrés. Estudos anteriores utilizando un procedemento de reintegración 10; 98 mostrou que a exposición ao estrés intermitente do pantano reintroduce a procura de drogas despois do adestramento para a auto-administración de drogas e a posterior extinción da resposta reforzada por drogas 99; 100. Recentemente, Capriles et al. 101 comparou o papel da OFC no restablecemento inducido polo estrés e reintegración inducida por inxeccións de cebola. Descubriron que a inactivación reversible da OFC con tetrodotoxina diminuíu a tensión de choque, pero non o restablecemento da cocaína inducido pola cocaína. Tamén informaron que as inxeccións do antagonista do receptor tipo D1 SCH 23390 pero non o antagonista do receptor D2-racloprida no OFC bloquearon a restitución inducida polo estrés.
En conclusión, a literatura limitada revisada arriba suxire que probablemente a OFC non mediente os efectos gratificantes agudos da cocaína autoadministrada, senón que está implicada na capacidade dos sinais de cocaína e estresores para promover a busca de drogas. Ademais, os receptores de dopamina tipo D1 no OFC están implicados na procura de recaídas inducidas polo estrés á procura de cocaína.
Conclusións e orientacións futuras
Os resultados dos estudos que empregan procedementos de autoadministración e restablecemento suxiren un papel complexo da OFC na recompensa e recaída de drogas. Queremos sacar varias conclusións tentativas destes estudos preclínicos. En primeiro lugar, a OFC non parece desempeñar un papel importante no agudo efecto gratificante da cocaína ou na recaída inducida pola exposición aguda á droga. Este resultado é consistente cos datos que amosan que o OFC raramente é necesario para que os animais aprendan a responder por recompensa, probablemente debido ao funcionamento de múltiples sistemas de aprendizaxe paralelos 37; 50; 90.
En segundo lugar, a OFC parece desempeñar un papel importante na capacidade das páxinas asociadas ás drogas para provocar a procura de cocaína. Estes resultados están de acordo cos resultados dos estudos de imaxe que demostran unha forte activación da OFC por sinais asociadas á droga 15. As lesións ou a inactivación reversible da OFC poden diminuír a busca de drogas inducida por indicios, debido a que non se activou normalmente información sobre o valor esperado da droga 36. Unha pregunta para futuras investigacións é a evolución temporal dos cambios inducidos por fármacos na OFC e se o OFC está implicado nos aumentos dependentes do tempo da procura de cocaína inducida despois da retirada 102-104, un fenómeno denominado incubación do desexo.
En terceiro lugar, a OFC tamén parece ser importante para a recuperación da cocaína inducida polo estrés. Informouse de que o efecto da tensión sobre a recuperación da procura de cocaína depende da presenza dunha nota discreta de luz de ton 105. Así, o papel da OFC na mediación da restitución inducida polo estrés pode ser secundario ao efecto das manipulacións de tensión na resposta controlada por sinal.
É importante resaltar que as nosas conclusións sobre o papel da OFC na auto-administración e recaída de drogas son algo especulativas tendo en conta os datos moi limitados. Un dos temas a ter en conta é que a contribución da OFC aos comportamentos de busca de drogas pode reflectir cambios no OFC causados pola exposición previa á droga. Debido a esta consideración, a interpretación dos efectos das lesións ou outras manipulacións farmacolóxicas da OFC na procura de drogas inducida por indicios ou por estrés nas ratas con antecedentes de autoadministración de drogas debe facerse con cautela.
Un segundo e quizais unha cuestión máis fundamental a ter en conta é que os modelos animais actuais de autoadministración e recaída de fármacos poden non ser adecuados para avaliar o papel que desempeña a OFC na adicción ás drogas humanas. Ademais do seu papel xeral na mediación de comportamentos guiados por resultados, o OFC parece ser especialmente importante para recoñecer e responder aos cambios nos resultados esperados. 38; 43; 50. Isto é particularmente evidente cando os resultados cambian de bo a malo ou cando se retrasan ou son probabilísticos 37; 50; 63; 106-108. Aquí revisamos as probas de que esta función particular da OFC está interrompida pola exposición a drogas adictivas, o que leva a unha toma de decisións inadaptada e impulsiva 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Dado que o comportamento en busca de drogas nos seres humanos é probablemente a consecuencia do equilibrio entre o desexo momentáneo da droga e a avaliación das consecuencias tipicamente probabilísticas e moitas veces atrasadas da procura de drogas 109-111, os efectos das drogas na capacidade do OFC para Os resultados probabilísticos do sinal de demora ou de probabilidade poden subxacer a incapacidade dos adictos de renunciar á satisfacción inmediata e curta do uso de drogas. Non obstante, tales efectos non serían evidentes na maioría dos modelos actuais de uso e recaída de drogas, que normalmente non modelan o conflito entre os adictos e os resultados inmediatos.
Aínda que estudos anteriores incorporaron procedementos de castigo para avaliar o reforzo de drogas 112; 113, recentemente, varios investigadores de adiccións volveron a estes modelos. Estes investigadores informaron de que algunhas ratas cunha extensa historia de exposición a drogas seguirán envorcando comportamentos farmacolóxicos cando se enfrontan a castigos ou consecuencias adversas que normalmente suprimirían a toma de drogas ou alimentos respondendo 114-116. Recentemente introducíronse procesos baseados en castigos ou en conflitos para avaliar a recaída de drogas e indicios de busca de drogas en busca de drogas 117. Estes procedementos poden ser máis axeitados para illar o papel do OFC na toxicodependência, porque modelan máis de cerca as funcións coñecidas do OFC no comportamento e no comportamento do adicto ás drogas humanas. Así, a avaliación do papel do OFC nos modelos de castigo ou conflito é unha área importante de investigación futura. A este respecto, en base aos resultados sobre os déficits de aprendizaxe inversa tras a exposición á cocaína, predecimos que as alteracións inducidas pola cocaína no funcionamento do OFC estarán asociadas a unha diminución da capacidade de suprimir a resposta en presenza de consecuencias adversas.
Material complementario
01
Fai clic aquí para ver. (27K, doc)
Cambiar a:
Grazas
A redacción desta revisión foi apoiada por R01-DA015718 (GS) e polo Programa de Investigación Intramural do Instituto Nacional de Drogas (YS).
Cambiar a:
Notas ao pé
Revelacións financeiras: Drs. Schoenbaum e Shaham non teñen conflitos de intereses financeiros para divulgar.
Descargo de responsabilidade do editor: trátase dun ficheiro PDF dun manuscrito non editado que foi aceptado para a súa publicación. Como servizo aos nosos clientes, ofrecemos esta primeira versión do manuscrito. O manuscrito someterase a copia, edición e revisión da proba resultante antes de que se publique na súa forma final citable. Ten en conta que durante o proceso de produción pódense descubrir erros que poidan afectar o contido e pertencen todas as exencións de responsabilidade legal que se aplican á revista.
;