Menor modulación polo nivel de risco na activación cerebral durante a toma de decisións en adolescentes con trastorno de xogo en Internet (2015)

 

Abstracto

Un maior impulso e toma de riscos e unha menor capacidade de toma de decisións foron reportados como os principais trastornos do comportamento en individuos con trastorno de xogo en Internet (IGD), que se converteu nun grave problema de saúde mental en todo o mundo. Non obstante, ata a data non está claro como o nivel de risco modula a actividade cerebral durante o proceso de toma de decisións nos individuos do IGD. Neste estudo, recrutáronse adolescentes 23 con IGD e controles sans 24 (HCs) sen IGD, ea tarefa de risco analóxico de globo (BART) foi usada nun experimento de imaxe por resonancia magnética funcional para avaliar a modulación do nivel de risco (a probabilidade de explosión de globos) sobre a actividade cerebral durante a toma de decisións de risco en adolescentes de IGD. Atopouse un grupo reducido de modulación do nivel de risco na activación da cortiza prefrontal dorsolateral dereita (DLPFC) durante o BART activo no grupo IGD en comparación cos HCs. No grupo IGD, houbo unha correlación negativa significativa entre a activación DLPFC relacionada co risco durante a puntuación de BART activa e a escala de impulsividade de Barratt (BIS-11), que eran significativamente máis altas no grupo IGD en comparación cos HC. O noso estudo demostrou que, como rexión cerebral relacionada coa toma de decisións crítica, o DLPFC correcto é menos sensible ao risco en adolescentes de IGD en comparación cos HC, que poden contribuír ao maior nivel de impulsividade nos adolescentes.

Palabras clave: trastorno de xogos en internet, BART, córtex prefrontal lateral dorsal, fMRI, toma de decisións arriscadas

introdución

O trastorno de xogos por Internet foi cada vez máis frecuente en todo o mundo, especialmente en Asia (; ), e provoca un impacto adverso en varios aspectos comportamentais e psicosociais (). A investigación comportamental suxeriu que unha capacidade de toma de decisións de risco reducida é unha das deficiencias de comportamento máis importantes nos individuos do IGD.; ). Por exemplo, os investigadores descubriron que os individuos da IGD fixeron opcións máis desvantajosas na tarefa do xogo de dados que se comparan cos HC e que tales deficiencias poden ser en parte o resultado de non empregar o feedback (; ). Ademais, os estudos revelaron que os sujetos IGD mostran unha diminución da consideración dos resultados experimentais ao tomar decisións futuras (). A toma de decisións de risco é unha función cognitiva de alto nivel e é esencial para a supervivencia humana nun ambiente incerto (). A aversión ao risco é unha parte esencial do proceso de toma de decisións nunha poboación normal (). Non obstante, os individuos de IGD tenden a presentar tomas de decisións de risco desvantajosas e atopan situacións máis adversas (), o que pode provocar un efecto negativo nos individuos da IGD e na sociedade. Por iso, é importante investigar os mecanismos neurais que subxacen á toma de decisións arriscadas alteradas nos individuos da IGD.

Os circuítos neuronais relacionados coa toma de decisións arriscados examináronse salvaxes en individuos sans, e atopouse que unha rede subcortical-cortical distribuída consistente principalmente en rexións prefrontais, parietales, límbicas e subcorticales.; ; ; ; ), e atopouse que os niveis de activación cerebral nestas rexións están asociados co nivel de risco (; ; ; ; ). Non obstante, poucos estudos de neuroimagen centráronse no efecto do IGD nos sustratos neuronais para a toma de decisións de risco. Un estudo de fMRI realizado por descubriu que os individuos con trastorno de adicción a Internet requirían máis recursos cerebrais para completar a tarefa de toma de decisións e ignoraron a retroalimentación dos resultados anteriores, que é unha característica esencial da toma de decisións arriscada nos HC. Un estudo de revelou que os niveis de activación do xiro frontal inferior esquerdo e do xiro precentral esquerdo diminuíron nos individuos do IGD cando realizaban unha tarefa con desconto de probabilidade, o que suxería unha avaliación do risco en individuos de IGD. Aínda que estes estudos suxiren que o IGD está asociado a unha actividade cerebral anormal durante os procesos de toma de decisións de risco, como o nivel de risco modula a activación do cerebro durante a toma de decisións aínda é pouco comprendido nos individuos do IGD. Segundo o noso coñecemento, ata agora ningún estudo se centrou na covarianza entre a activación cerebral e os niveis de risco durante o proceso de toma de decisións nos individuos do IGD, o que pode avanzar na comprensión actual dos mecanismos subxacentes aos déficits de decisión nos individuos do IGD.

Neste estudo, rexistráronse adolescentes 23 IGD e 24 HC e obtivéronse datos de fMRI mentres os participantes realizaban o BART.) para avaliar como o nivel de risco modula a activación cerebral durante os procesos de toma de decisións en adolescentes de IGD en comparación cos HC. O BART, no que os participantes inflan o globo virtual que pode aumentar ou explotar, proporciona un modelo ecolóxico válido para avaliar a tendencia e comportamento dos riscos humanos e ofrece aos participantes a elección para determinar o nivel de risco para cada globo; Canto maior foi a inflación do globo, maior é o risco que están tendo os participantes. A diferenza doutras tarefas de risco, o risco no BART foi definido de forma máis directa e ecolóxica como a probabilidade de explosión para cada globo; polo tanto, o BART é adaptativo en termos de avaliar a modulación do nivel de risco na activación cerebral durante o proceso de toma de decisións. O BART foi utilizado con éxito en voluntarios sans, e demostrouse que varias rexións cerebrais están relacionadas co risco, incluíndo o DLPFC, o córtex prefrontal ventromedial, o córtex frontal ACC / medial, o estriado e a insula (; ; ; ). O BART tamén se usou en estudos de adicción e detectouse a activación cerebral anormal no DLPFC e no estriado dos individuos adictos á metanfetamina (), e no córtex prefrontal e ACC dos individuos dependentes de alcohol (; ). Como un vicio de comportamento especial (; ), O IGD tamén pode afectar a actividade nas rexións cerebrais relacionadas co risco. Así, neste estudo utilizamos fMRI con BART para investigar se a modulación do nivel de risco na activación cerebral durante o proceso de toma de decisións é alterada en adolescentes IGD en comparación con HCs. Este estudo contribuirá á comprensión dos mecanismos neurolóxicos dos comportamentos de toma de riscos e impulsivos nos adolescentes de IGD.

Materiais e Métodos

Selección de participantes

Porque os estándares de diagnóstico para o IGD seguen sendo ambiguos (; ), seleccionáronse criterios de inclusión relativamente estritos neste estudo. En primeiro lugar, o YDQ para a adicción a internet () foi usado para determinar a presenza dun trastorno de adicción a Internet. YDQ consistiu en oito preguntas "si" ou "non" sobre o uso de internet. Os participantes que informaron de cinco ou máis respostas de "si" foron diagnosticados con trastorno de adicción a Internet (). Unha puntuación de 50 ou superior en IAT () utilizouse como segundo criterio de inclusión. Ademais, só se recrutaron adolescentes IGD que pasaron unha media de catro ou máis horas / día xogando a xogos en internet (> 80% do tempo total en liña). Segundo estes criterios de inclusión, 26 adolescentes masculinos IGD destros foron contratados neste estudo. Só se examinaron os suxeitos masculinos debido ao número relativamente pequeno de mulleres con experiencia de xogo en internet. Vinte e cinco participantes masculinos foron recrutados como HC. Os HC definíronse como suxeitos que non se axustaban aos criterios para o diagnóstico de YDQ, pasaban menos de 2 h ao día en internet e cuxa puntuación IAT era inferior a 50. Todos os participantes estaban libres de medicamentos e non informaron de antecedentes de abuso de sustancias ou lesións na cabeza. A impulsividade foi avaliada para todos os participantes co BIS-11 (). O coeficiente intelectual de todos os participantes foi probado usando SPM. Os datos de tres dos adolescentes 26 IGD e un dos 25 HC foron descartados deste estudo debido a un movemento da cabeza evidente durante o experimento de fMRI (o desprazamento máximo en calquera dirección cardinal é superior a 2 mm e / ou a rotación máxima é superior a 2 °) . Os datos dos restantes adolescentes 23 IGD e 24 HC foron utilizados para análises posteriores. A idade, a educación e o coeficiente intelectual foron ben combinados entre os dous grupos, e as puntuacións BIS e as puntuacións IAT foron significativamente maiores no grupo IGD que nos HC (Táboa Táboa11).

Táboa 1 

Características demográficas e clínicas dos suxeitos (media ± SD).

Este estudo foi aprobado polo Comité Ético do Hospital Xeral da Universidade Médica de Tianjin e obtivo o consentimento informado por escrito de cada tema.

Tarefa e procedemento

No presente estudo, adaptamos a versión adaptada por fMRI do BART usado por . Resumidamente, aos participantes presentáronse un globo virtual e pedíronlle presionar un dos dous botóns para inflar (bombear) o globo ou saír. Os globos máis grandes asociáronse con maiores recompensas e maior risco de explosión. Os participantes poderían deixar de inflar o globo en calquera momento para gañar a aposta ou continuar a inflación ata que o globo explote, nese caso perden a aposta. O número máximo de bombas que os participantes podían usar para cada globo era 12. Un sinal de control (a cor dun pequeno círculo cambiou de vermello a verde) foi usado para instruír aos participantes para comezar a inflación. Despois de que os participantes presionaron un botón e bombearan o globo, o pequeno círculo inmediatamente quedou vermello a un intervalo aleatorio de entre 1.5 e 2.5 s. A marca volveu verde para indicar o seguinte período de inflación. Despois do final de cada ensaio en globo, houbo tamén un intervalo variable de 2-4 antes do seguinte ensaio en globo. Presentouse a imaxe de vitoria ou perda para o 1.5 s. Presentouse a imaxe do globo explotado para 20 ms. O risco de explosión por globo (a probabilidade de explosión por globo) definíase como o "nivel de risco". A covarianza entre o nivel de risco e a activación das rexións cerebrais definíase como a "modulación".

Usamos dous modos de BART no noso estudo: opción activa e modos pasivos de elección. No modo de elección activa, os participantes podían determinar o nivel de risco e decidiron inflar o globo ou retiralo. Non obstante, no modo de elección pasiva, os participantes simplemente inflaban o globo continuamente mentres o ordenador determinaba o punto final, así como a vitoria ou perda de cada globo. O número de globos que os participantes completaron durante a comprobación non estaba predeterminado pero dependía da velocidade de resposta en modos activos ou pasivos. A única diferenza entre os dous modos é a opción no modo activo para interromper a inflación e gañar a aposta. Os niveis de activación cerebral do modo de elección activa en comparación co modo de elección pasiva (pasivo activo) reflicten a base neuronal do proceso de toma de decisións. Despois do experimento, os participantes recibiron a cantidade equivalente de diñeiro gañada durante o experimento en modo activo.

Adquisición de Datos

A resonancia magnética funcional levouse a cabo nun escáner Siemens 3.0T (Magnetom Verio, Siemens, Erlangen, Alemaña) usando unha secuencia de formación de imaxes planar de eco con gradiente cos seguintes parámetros: tempo de repetición (TR) = msNNX, tempo de eco (TE) = 2000 ms, campo de visión = 30 mm × 220 mm, matriz = 220 × 64, espesor de porción = 64 mm e intervalo de corte = 4 mm. Os estímulos da tarefa proxectáronse nunha pantalla diante do burato do imán e os participantes vían os estímulos a través dun espello instalado na bobina principal. Os participantes responderon á tarefa premendo o botón na caixa de resposta compatible con fMRI. O experimento formal realizouse despois de que os participantes aprendesen e practicasen as tarefas. Todos os participantes completaron dúas carreiras funcionais 1 min, unha para cada modo de tarefa. A orde de exploración das dúas tarefas foi compensada entre os participantes de cada grupo.

Análise do comportamento

No experimento fMRI, as variables de comportamento do BART incluían o número de proba, o número total e medio de bombas, o número de vitorias e perdas, o número axustado de bombas (definido como o número medio de bombas excluíndo os globos que estalaron), a recompensa taxa de recollida (o número de ensaios de vitorias divididos polo número de ensaios totais) e RT medio para todas as bombas. Só se analizaron os datos de comportamento durante o modo activo porque os participantes foron obrigados a aceptar o resultado determinado por ordenador para cada globo durante o modo pasivo. Unha mostra de dous tUtilizouse -test para comparar a diferenza nos datos de comportamento durante o modo activo entre os individuos IGD e os HC. As análises estatísticas leváronse a cabo con SPSS 21.0 e fixouse o nivel de significación en P <0.05.

Preprocesado funcional de datos de resonancia magnética

O preproceso de datos de resonancia magnética funcional levouse a cabo utilizando SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8). Para cada participante, as imaxes funcionais foron corrixidas para o tempo de adquisición entre as distintas franxas e os desprazamentos xeométricos corrixidos segundo o movemento estimado da cabeza. As imaxes foron entón reajustadas co primeiro volume. Con base nas estimacións de corrección de movemento, os participantes que demostraron un desprazamento máximo en calquera das direccións x, y ou z superiores a 2-mm ou máis que 2 ° de rotación angular (x, y ou z) foron excluídos deste estudo . Despois deste paso, todas as imaxes reacomodadas foron normalizadas espacialmente no modelo MNI EPI, re-mostradas a 3 mm × 3 mm × 3 mm, e posteriormente suavizado cun 6 mm FWHM.

Análise Estatística

O GLM foi usado para a análise de datos individuais baseados en voxel. Os datos das series temporais BOLD foron modelados usando un estándar HRF cunha derivada do tempo. Os parámetros de movemento da cabeza de cada suxeito foron modelados como covariables sen interese. Un filtro de paso alto cun corte no 128 s foi usado para eliminar as flutuacións de baixa frecuencia.

O GLM incluíu tres tipos de eventos resultantes dunha pulsación de botóns: unha inflación do globo, un resultado de vitoria ou un resultado de perda. Así, o GLM para tarefas activas ou pasivas incluíu tres regresores que representan tres tipos de eventos, respectivamente. O nivel de risco asociado a cada inflación (é dicir, a probabilidade de explosión, ortogonalizado por unha corrección central media) tamén foi introducido no modelo como unha modulación paramétrica lineal do regresor de inflación. Para cada tema, definíase o contraste relacionado co risco nas tarefas activas e pasivas para examinar as activacións cerebrais que covariábanse co nivel de risco.

Os análises de efectos aleatorios de segundo nivel realizáronse usando un 2 (grupo: IGD e HCs) × 2 (modo de elección: activo e pasivo) ANOVA nos contrastes relacionados co risco con factorial completo en SPM8 e os contrastes relacionados co risco no os modos activos e pasivos no mesmo participante procesáronse como medidas repetidas. Neste estudo, o obxectivo principal era avaliar a diferenza intergrupal da activación cerebral relacionada co risco durante o proceso de toma de decisións, que pode reflectirse pola activación vista no modo activo en comparación co modo pasivo (activo-pasivo). Polo tanto, neste estudo analizouse o efecto interactivo entre o modo grupo e elección, HCs (activa-pasiva) - IGD (activa-pasiva). Unha corrección para comparacións múltiples realizouse usando a simulación de Monte Carlo, resultando nun limiar corrixido de P <0.05 (programa AlphaSim, parámetros incluídos: voxel único P = 0.005, simulacións 1000, ancho total á metade máximo = 6 mm, radio de conexión de cluster r = 5 mm, e a máscara da materia gris global). As rexións cerebrais con efectos interactivos establecéronse como ROI. Extráronse as estimacións β promedio dentro de ROIs e a post hoc trealizouse a proba.

A correlación entre as estimacións β promedio dentro de ROIs, puntuacións BIS e puntuacións de IAT examinouse coa análise de correlación de Pearson no grupo IGD con SPSS 21.0. O nivel de importancia foi definido en P <0.05.

Resultados

Resultados de comportamento

Táboa Táboa22 mostra os resultados do comportamento durante o experimento fMRI. A mostra de dous t-test revelou que a media RT era máis curta no grupo IGD que nos HC mentres se producía o modo activo (P = 0.03), o número de bombas totais foi significativamente máis no grupo IGD (P <0.001). Non houbo diferenzas significativas no número axustado de bombas, o número de ensaios, o número medio de bombas, o número de vitorias e perdas e a taxa de recompensa.

Táboa 2 

Os resultados do comportamento do BART durante o experimento de resonancia magnética funcional activa (fMRI) (media ± SD).

Resultados da imaxe

Un 2 (grupo: IGD e HCs) × 2 (modo de elección: activo e pasivo) ANOVA nos contrastes relacionados co risco revelou un efecto interactivo significativo sobre a activación do DLPFC correcto (coordenadas MNI: 24, 54, 12; voxels: 38; t = 3.78; P <0.05, corrección AlphaSim; Figura Figura1A1A). O post hoc t-test revelou que a modulación do nivel de risco na activación do DLPFC dereito foi maior no modo activo que no modo pasivo nos HC, pero non mostrou diferenzas significativas entre os modos activo e pasivo no grupo IGD. Durante o modo activo, a modulación do nivel de risco na activación do DLPFC dereito diminuíu significativamente no grupo IGD en comparación cos HCs (Figura Figura 1B1B). Ademais, tamén se atopou un efecto interactivo significativo para a activación do cerebelo esquerdo (coordenada MNI: -9, -78, -21; voxeles: 72; t = 4.13; P <0.05, corrección AlphaSim; Figura Figura2A2A). O post hoc t-test revelou que a diferenza na modulación do nivel de risco na activación do cerebelo esquerdo entre os modos e entre os grupos tiña características semellantes ás que se ve na DLPFC dereita (Figura Figura 2B2B).

FIGURA 1 

A diferenza entre os grupos entre a modulación polo nivel de risco na activación cerebral da cortiza prefrontal dorsolateral dereita (DLPFC). (A) A modulación do nivel de risco na activación cerebral da DLPFC dereita mostra unha diferenza entre grupos. (B) ...
FIGURA 2 

A diferenza entre os grupos entre a modulación polo nivel de risco na activación cerebral do cerebelo esquerdo. (A) A modulación do nivel de risco na activación cerebral do cerebelo esquerdo mostra diferenza entre grupos. (B) A análise do ROI demostra que ...

A modulación do nivel de risco na activación do DLPFC dereito durante o modo activo mostrou unha correlación significativamente negativa coas puntuacións totais do BIS no grupo IGD (Figura Figura33). Non houbo correlación significativa entre a activación das puntuacións DLPFC e IAT correctas no grupo IGD. Ademais, non se atopou ningunha correlación significativa entre os resultados da RMN e os datos de comportamento durante a toma de decisións.

FIGURA 3 

Correlación entre as estimacións β dentro do ROI da DLPFC dereita e escala de impulsividade de Barratt (BIS) puntuacións totais no grupo IGD.

Conversa

Segundo sabemos, este é o primeiro estudo para avaliar a modulación do nivel de risco sobre a activación cerebral durante o proceso de toma de decisións en adolescentes con IGD utilizando un RMN BART. Diminución das activacións relacionadas co risco do DLPFC correcto durante a toma de decisións activas atopáronse no grupo IGD en comparación cos HC, o que suxeriu que a activación do DLPFC dereito era menos sensible ao nivel de risco no grupo IGD que nos HCs. A modulación do risco na activación do DLPFC correcto durante o proceso activo de toma de decisións foi correlacionada negativamente coa puntuación BIS no grupo IGD. Estes achados poden contribuír á comprensión dos mecanismos neuronais de maior impulsividade en adolescentes con IGD.

A toma de decisións arriscadas probablemente se basa en varios procesos cerebrais implicados nas estimacións de valor e risco, control executivo e procesamento emocional (). O DLPFC é unha rexión cerebral crítica implicada no control executivo (; ) que regula un comportamento orientado a obxectivos, flexible e eficaz e pode mediar a toma de decisións con risco explícito (; ). A estrutura e función alteradas da DLPFC foi demostrada en individuos con IGD (; ; ), que foron compatibles cos resultados de estudos sobre adicción a substancias (; ) e adicción ao comportamento (). Durante a toma de decisións, a actividade DLPFC pode mediar a integración de información sobre risco e valor (), representar perspectivas, avaliar resultados e calcular a utilidade posterior (). Os adolescentes con IGD normalmente presentan unha capacidade de control executivo deficiente (; ); polo tanto, é plausible postular que a diminución da activación relacionada co risco da DLPFC correcta durante a toma de decisións arriscada en adolescentes con IGD pode reflectir a función de control executivo deteriorada que mediaba as opcións adversas en situacións de risco. Neste estudo, a DLPFC dereita pero non esquerda mostrou unha diminución da activación relacionada co risco en adolescentes con IGD en comparación cos HC. Esta lateralidade da dereita, fronte á actividade DLPFC esquerda que media a toma de decisións arriscadas, tamén se notificou noutros estudos BART fMRI (; ; ; ) e estudos de estimulación de corrente directa transcranial (). Ademais, esta lateralidade da diminución da activación no DLPFC correcto atopouse tamén en persoas drogodependentes cando realizaron unha serie de tarefas de toma de decisións arriscadas (; ; ). En conxunto, estes resultados implicaron que o DLPFC correcto era unha rexión clave para a toma de decisións arriscadas, e o posible mecanismo neuronal que subxace á alteración da activación de DLPFC en adolescentes con IGD pode ser similar ao dos individuos con problemas de abuso de substancias.

Recentemente, o IGD foi conceptualizado como unha adicción ao comportamento ou un trastorno de control de impulsos (; ) e pode estar asociado a deterioración da función de inhibición (; ), que é semellante ao da outra adicción ao comportamento (), como o xogo patolóxico (; ). Unha revisión suxeriu que a inhibición impulsiva forma parte da función de decisión () e as investigacións demostraron con éxito que o DLPFC ten un papel importante no proceso de inhibición impulsiva (; ; ,; ). No estudo actual, os maiores índices de BIS-11 en individuos con IGD, en comparación cos HC implicaron unha maior impulsividade en adolescentes con IGD, o que foi consistente cos resultados doutros estudos sobre control impulsivo en individuos con IGD (; ; ). Polo tanto, a diminución da modulación do nivel de risco na activación do DLPFC correcto en adolescentes IGD no noso estudo pode estar asociada a deficiencias de inhibición impulsiva. Ademais, atopouse unha correlación negativa significativa entre a modulación diminuída do nivel de risco na activación do DLPFC correcto durante a elección activa e a puntuación BIS-11 en adolescentes con IGD, o que significa que os adolescentes con IGD con maior impulsividade mostraron menor modulación de o nivel de risco sobre a activación do DLPFC correcto durante o proceso de toma de decisións. A correcta activación de DLPFC foi menos sensible ao risco durante o proceso de toma de decisións en adolescentes con IGD con maior propensión impulsiva. A diminución da modulación do nivel de risco na activación do DLPFC correcto en adolescentes con IGD pode mediar ignorando o risco.

O noso estudo descubriu que, ademais da DLPFC dereita, a modulación do nivel de risco sobre a activación do cerebelo esquerdo tamén diminuíu durante o proceso de decisión activo no grupo IGD. Aínda que se reportaron alteracións na activación cerebelosa en estudos anteriores da RMN con BART (; ,; ) e outras tarefas que implicaron os procesos de toma de decisións (; ), non se determinou claramente o mecanismo neural. Estudos anteriores descubriron que o cerebelo é un compoñente crítico nos problemas de adicción (; ), e o volume de materia gris do cerebelo, especialmente o cerebelio esquerdo, reducido en suxeitos con trastorno de substancias (). Ademais, a diminución do volume de materia gris) e unha homoxeneidade rexional mellorada () no cerebelo esquerdo tamén se informou en individuos IGD. Por iso, merece a pena realizar máis estudos relacionados coa asociación entre a actividade do cerebelo ea toma de decisións arriscada nos individuos do IGD.

Hai que ter en conta varias limitacións no presente estudo. En primeiro lugar, o tamaño da mostra foi relativamente pequeno, o que pode reducir a potencia e non detectar algunhas activacións cerebrais con lixeira importancia. En segundo lugar, o número máximo de bombas globais posibles nesta tarefa BART modificada reduciuse a 12 e a maioría dos participantes completaron só sobre os ensaios de globo 30 durante a exploración 10 min de BOLD. Así, as limitacións inherentes a este deseño experimental poden diminuír a sensibilidade de detectar diferenzas intergrupas no rendemento comportamental). Finalmente, a relación causal entre a activación cerebral alterada e a IGD non se pode determinar con este estudo transversal. Un estudo lonxitudinal pode ser útil para avaliar esta relación.

Conclusión

Crese que este é o primeiro estudo para probar a modulación do nivel de risco na activación cerebral durante o proceso de toma de decisións co BART en adolescentes. O noso estudo demostrou que a modulación do nivel de risco na activación da DLPFC correcta diminuíu en adolescentes IGD, ea diminución da activación relacionada co risco da DLPFC correcta estaba correlacionada negativamente coas puntuacións BIS. Os nosos descubrimentos suxeriron que, como rexión crítica do cerebro relacionada coa toma de decisións, o DLPFC correcto é menos sensible ao nivel de risco en adolescentes de IGD en comparación cos HC, que poden contribuír á maior impulsividade nos adolescentes.

Contribucións do autor

XQ, YY, XL e QZ deseñaron investigacións; XQ, XD, PG, YZ, GD e QZ realizaron investigacións; YY, PG estivo implicado na avaliación clínica; XQ, YZ, GD, WQ e QZ analizaron datos; XQ, YZ, XL, YY e QZ escribiron o artigo.

Declaración de conflitos de intereses

Os autores declaran que a investigación foi realizada en ausencia de relacións comerciais ou financeiras que puidesen interpretarse como un potencial conflito de intereses.

ABREVIACIÓNS

ACCcingulado anterior
BARTtarefa de risco analóxico en globo
BIS-11Escala de impulsividade de Barratt
DLPFCcorteza prefrontal dorsolateral
fMRIresonancia magnética funcional
FWHMancho total á metade-máximo
GLMmodelo lineal xeral
HCcontrois sans
HRFfunción de resposta hemodinámica
IATProba de dependencia en internet de Young
IGDtrastorno de xogos en internet
IQCociente de intelixencia
MNIInstituto Neurolóxico de Montreal
ROIrexión de interese
RTtempo de resposta
SPMPatróns progresivos estándar de Raven
SPM8Software de mapeo paramétrico estatístico
YDQCuestionario de diagnóstico novo
 

References

  • Asahi S., Okamoto Y., Okada G., Yamawaki S., Yokota N. (2004). Correlación negativa entre a actividade prefrontal dereita durante a inhibición e impulsividade da resposta: un estudo de fMRI. EUR. Arco. Psiquiatría clínica. Neurosci. 254 245–251. 10.1007/s00406-004-0488-z [PubMed] [Cruz Ref]
  • Bari A., Robbins TW (2013). Inhibición e impulsividade: base comportamental e neuronal do control da resposta. Prog. Neurobiol. 108 44 – 79. 10.1016 / j.pneurobio.2013.06.005 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Blaszczynski A. (2008). Comentario: resposta a "problemas co concepto de videoxogo" dependencia ": algúns exemplos de casos de estudo". Int. J. Mental Health Addict. 6 179–181. 10.1007/s11469-007-9132-2 [Cruz Ref]
  • Bogg T., Fukunaga R., Finn PR, Brown JW (2012). O control cognitivo relaciona o consumo de alcohol, a desinhibición de trazos e a capacidade cognitiva reducida: evidencias da desregulación medial da cortiza prefrontal durante o comportamento que busca a recompensa. Depende do alcohol. 122 112 – 118. 10.1016 / j.drugalcdep.2011.09.018 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Bolla KI, Eldreth DA, Matochik JA, Cadet JL (2005). Sustratos neuronais de toma de decisións defectuosos en usuarios de marihuana abstinentes. Neuroimage 26 480 – 492. 10.1016 / j.neuroimage.2005.02.012 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Marca M., Labudda K., Markowitsch HJ (2006). Correlados neuropsicolóxicos da toma de decisións en situacións ambiguas e de risco. Netw neuronal. 19 1266 – 1276. 10.1016 / j.neunet.2006.03.001 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Carli V., Durkee T., Wasserman D., Hadlaczky G., Despalins R., Kramarz E., et al. (2013). A asociación entre o uso patolóxico de internet ea psicopatoloxía comórbida: unha revisión sistemática. Psicopatoloxía 46 1 – 13. 10.1159 / 000337971 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Claus ED, Hutchison KE (2012). Mecanismos neuronais de toma de riscos e relacións con bebidas perigosas. Alcohol. Clin. Exp. Res. 36 932 – 940. 10.1111 / j.1530-0277.2011.01694.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Crockford DN, Goodyear B., Edwards J., Quickfall J., El-Guebaly N. (2005). Actividade cerebral inducida por patas nos xogadores patolóxicos. Biol. Psiquiatría 58 787 – 795. 10.1016 / j.biopsych.2005.04.037 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ding WN, Sun JH, Sun YW, Chen X., Zhou Y., Zhuang ZG, et al. (2014). Impulsividade dos trazos e alteración da función de inhibición do impulso prefrontal en adolescentes con adicción ao xogo en internet revelada por un estudo de fMRI Go / No-Go. Behav. Brain Funct. 10:20 10.1186/1744-9081-10-20 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Dong G., Hu Y., Lin X., Lu Q. (2013). O que fai que os adictos a Internet sigan xogando en liña, aínda que teñan graves consecuencias negativas? Posibles explicacións dun estudo de fMRI. Biol. Psicol. 94 282 – 289. 10.1016 / j.biopsycho.2013.07.009 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Dong G., Huang J., Du X. (2012). Alteracións na homoxeneidade rexional da actividade cerebral de estatística en repouso en adictos aos xogos en internet. Behav. Brain Funct. 8:41 10.1186/1744-9081-8-41 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Dong G., Lin X., Hu Y., Xie C., Du X. (2015). A conexión funcional desequilibrada entre a rede de control executivo e a rede de recompensas explica o comportamento en busca de xogos en liña no trastorno de xogos en Internet. Sci. Rep. 5: 9197 10.1038 / srep09197 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Dong G., Potenza MN (2014). Un modelo cognitivo-comportamental de trastorno de xogo en Internet: fundamentos teóricos e implicacións clínicas. J. Psiquiatra. Res. 58 7 – 11. 10.1016 / j.jpsychires.2014.07.005 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ernst M., Paulus MP (2005). Neurobioloxía da toma de decisións: unha revisión selectiva desde unha perspectiva neurocognitiva e clínica. Biol. Psiquiatría 58 597 – 604. 10.1016 / j.biopsych.2005.06.004 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ersche KD, Fletcher PC, Lewis SJ, Clark L., Stocks-Gee G., Londres M., et al. (2005). Activacións frontales anormais relacionadas coa toma de decisións en anfetaminas actuais e antigos dependentes de opiáceos. Psicofarmacoloxía (Berl.) 180 612–623. 10.1007/s00213-005-2205-7 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Gabay AS, Radua J., Kempton MJ, Mehta MA (2014). O xogo do ultimátum eo cerebro: unha metaanálise dos estudos de neuroimagen. Neurosci. Biobehav. Rev. 47 549 – 558. 10.1016 / j.neubiorev.2014.10.014 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Galván A., Schonberg T., Mumford J., Kohno M., Poldrack RA, London ED (2013). Unha maior sensibilidade ao risco de cortiza prefrontal dorsolateral en fumadores novos que en non fumadores. Psicofarmacoloxía (Berl.) 229 345–355. 10.1007/s00213-013-3113-x [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Garavan H., Hester R., Murphy K., Fassbender C., Kelly C. (2006). Diferenzas individuais na neuroanatomía funcional do control inhibidor. Brain Res. 1105 130 – 142. 10.1016 / j.brainres.2006.03.029 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Gorini A., Lucchiari C., Russell-Edu W., Pravettoni G. (2014). Modulación de opcións de risco en consumidores dependentes de cocaína recentemente abstinentes: un estudo de estimulación de corrente directa transcranial. Diante. Hum. Neurosci. 8: 661 10.3389 / fnhum.2014.00661 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Gowin JL, Mackey S., Paulus MP (2013). Proceso alterado relacionado co risco nos usuarios de substancias: desequilibrio de dor e ganancia. Depende do alcohol. 132 13 – 21. 10.1016 / j.drugalcdep.2013.03.019 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Subvención a JE, Potenza MN, Weinstein A., Gorelick DA (2010). Introdución ás adiccións ao comportamento. Am. J. Abuso de alcohol por drogas 36 233 – 241. 10.3109 / 00952990.2010.491884 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • MD Griffiths (2008). Adicción ao videoxogo: pensamentos e observacións máis. Int. J. Mental Health Addict. 6 182–185. 10.1007/s11469-007-9128-y [Cruz Ref]
  • Hastie R. (2001). Problemas de xuízo e toma de decisións. Annu. Rev. Psychol. 52 653 – 683. 10.1146 / annurev.psych.52.1.653 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Helfinstein SM, Schonberg T., Congdon E., Karlsgodt KH, Mumford JA, Sabb FW, et al. (2014) Predicir opcións arriscadas de patróns de actividade cerebral. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 111 2470 – 2475. 10.1073 / pnas.1321728111 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Karim R., Chaudhri P. (2012). Adiccións condutuais: unha visión xeral. J. Drogas psicoactivas 44 5 – 17. 10.1080 / 02791072.2012.662859 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ko CH, Hsiao S., Liu GC, Yen JY, Yang MJ, Yen CF (2010). As características da toma de decisións, o potencial de risco e a personalidade dos estudantes universitarios con adicción a Internet. Psiquiatría Res. 175 121 – 125. 10.1016 / j.psychres.2008.10.004 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ko CH, Hsieh TJ, Chen CY, Yen CF, Chen CS, Yen JY, et al. (2014) Modificou a activación cerebral durante a inhibición da resposta e o procesamento de erros en suxeitos con trastorno de xogo en Internet: un estudo funcional de imaxe magnética. EUR. Arco. Psiquiatría clínica. Neurosci. 264 661–672. 10.1007/s00406-013-0483-3 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Ko CH, Liu GC, Yen JY, Chen CY, Yen CF, Chen CS (2013). O cerebro correlaciona coa ansia de xogos en liña baixo exposición en suxeitos con adicción a xogos de Internet e en suxeitos remitidos. Adicto. Biol. 18 559 – 569. 10.1111 / j.1369-1600.2011.00405.x [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kohno M., Ghahremani DG, Morales AM, Robertson CL, Ishibashi K., Morgan AT, et al. (2015) Comportamento de risco: receptor de dopamina d2 / d3, retroalimentación e actividade frontolímica. Cereb. Córtex 25 236 – 245. 10.1093 / cercor / bht218 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kohno M., Morales AM, Ghahremani DG, Hellemann G., London ED (2014). Toma de decisións arriscadas, córtex prefrontal e conectividade funcional mesocorticolímbica na dependencia de metamfetamina. Jama Psiquiatría 71 812 – 820. 10.1001 / jamapsychiatry.2014.399 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Krain AL, Wilson AM, Arbuckle R., Castellanos FX, Milham MP (2006). Distinguidos mecanismos neuronais de risco e ambigüidade: unha metaanálise da toma de decisións. Neuroimage 32 477 – 484. 10.1016 / j.neuroimage.2006.02.047 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kräplin A., Dshemuchadse M., Behrendt S., Scherbaum S., Goschke T., Bühringer G. (2014). Toma de decisións disfuncionales no xogo patolóxico: especificidade do patrón e papel da impulsividade. Psiquiatría Res. 215 675 – 682. 10.1016 / j.psychres.2013.12.041 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kühn S., Romanowski A., Schilling C., Mobascher A., ​​Warbrick T., Winterer G., et al. (2012) Déficits de substancias grises cerebrais nos fumadores: céntranse no cerebelo. Estrutura do cerebro. Función. 217 517–522. 10.1007/s00429-011-0346-5 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Kuss DJ (2013). A adicción aos xogos de Internet: perspectivas actuais. Psicoloxía. Res. Behav. Manag. 6 125 – 137. 10.2147 / PRBM.S39476 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. (2002) Avaliación dunha medida de risco de comportamento: a tarefa de risco analóxico do globo (BART). J. Exp. Psicoloxía. Appl. 8 75–84. 10.1037//1076-898X.8.2.75 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Lin X., Zhou H., Dong G., Du X. (2015). Avaliación do risco deteriorada en persoas con trastorno de xogo en Internet: evidencia de RMN dunha tarefa de desconto de probabilidades. Prog. Neuro-psicofarmacol. Biol. Psiquiatría 56 142 – 148. 10.1016 / j.pnpbp.2014.08.016 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Liu GC, Yen JY, Chen CY, Yen CF, Chen CS, Lin WC, et al. (2014) Activación do cerebro para a inhibición da resposta baixo distracción no xogo no trastorno de xogos en internet. Kaohsiung J. Med. Sci. 30 43 – 51. 10.1016 / j.kjms.2013.08.005 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Macoveanu J., Rowe JB, Hornboll B., Elliott R., Paulson OB, Knudsen GM, et al. (2013) Xogalo seguro pero perderse de todos modos: a sinalización serotonérxica de resultados negativos na cortiza prefrontal dorsomedial no contexto da aversión ao risco. EUR. Neuropsicopharmacol. 23 919 – 930. 10.1016 / j.euroneuro.2012.09.006 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Metcalf O., Pammer K. (2014). Impulsividade e características neuropsicolóxicas relacionadas nos xogos de tiradores habituais e adictivos en primeira persoa. Cyberpsychol. Behav. Soc. Netw. 17 147 – 152. 10.1089 / cyber.2013.0024 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Miedl SF, Peters J., Büchel C. (2012). As representacións alteradas na recompensa neuronal en xogadores patolóxicos reveláronse por atrasos e descontos de probabilidades. Arco. Xen. Psiquiatría 69 177 – 186. 10.1001 / archgenpsychiatry.2011.1552 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Moeller SJ, Froböse MI, Konova AB, Misyrlis M., Parvaz MA, Goldstein RZ, et al. (2014) Correlacións neuronais comúns e distintas da desregulación inhibidora: estudo fMRI de stroop da adicción á cocaína e trastorno explosivo intermitente. J. Psiquiatra. Res. 58 55 – 62. 10.1016 / j.jpsychires.2014.07.016 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Moreno-López L., Perales JC, Van Son D., Albein-Urios N., Soriano-Mas C., Martinez-Gonzalez JM, et al. (2015) A severidade do consumo de cocaína e a materia gris cerebelosa están asociadas a déficits de aprendizaxe inversa en individuos dependentes da cocaína. Adicto. Biol. 20 546 – 556. 10.1111 / adb.12143 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Moulton EA, Elman I., Becerra LR, Goldstein RZ, Borsook D. (2014). O cerebro e a adicción: ideas obtidas pola investigación en neuroimaginación. Adicto. Biol. 19 317 – 331. 10.1111 / adb.12101 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Nakata H., Sakamoto K., Ferretti A., Gianni Perrucci M., Del Gratta C., Kakigi R., et al. (2008a). Procesamento inhibitorio somato-motor en humanos: un estudo de resonancia funcional relacionado con sucesos. Neuroimage 39 1858 – 1866. 10.1016 / j.neuroimage.2007.10.041 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Nakata H., Sakamoto K., Ferretti A., Gianni Perrucci M., Del Gratta C., Kakigi R., et al. (2008b). Funcións executivas con diferentes saídas motoras en tarefas somatosensoriais Go / Nogo: un estudo de resonancia funcional relacionado con eventos. Res. Cerebral. Bull. 77 197 – 205. 10.1016 / j.brainresbull.2008.07.008 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES (1995). Estrutura factorial da escala de impulsividade de Barratt. J. Clin. Psicoloxía. 51 768 – 774. [PubMed]
  • Pawlikowski M., Marca M. (2011). Excesivo xogo en internet e toma de decisións: os xogadores de World of Warcraft excesivos teñen problemas para tomar decisións en condicións de risco? Psiquiatría Res. 188 428 – 433. 10.1016 / j.psychres.2011.05.017 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Probst CC, van Eimeren T. (2013). A anatomía funcional dos trastornos do control de impulsos. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 13:386 10.1007/s11910-013-0386-8 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Rao H., Korczykowski M., Pluta J., Hoang A., Detre JA (2008). Correlacións neuronais de toma de riscos voluntarios e involuntarios no cerebro humano: un estudo fMRI da tarefa de risco analóxico de globos (BART). Neuroimage 42 902 – 910. 10.1016 / j.neuroimage.2008.05.046 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Rao H., Mamikonyan E., Detre JA, Siderowf AD, Stern MB, Potenza MN, et al. (2010) Diminución da actividade estriatal ventral con trastornos de control de impulsos na enfermidade de Parkinson. Mov. Disord. 25 1660 – 1669. 10.1002 / mds.23147 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Rao LL, Zhou Y., Liang ZY, Rao H., Zheng R., Sun Y., et al. (2014). Diminuír a desactivación do córtex prefrontal ventromedial en tómaa de decisións arriscadas tras unha microgravidade simulada: os efectos dos graos -6 descansan na cama de inclinación cara a abaixo. Diante. Behav. Neurosci. 8: 187 10.3389 / fnbeh.2014.00187 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Rosenbloom MH, Schmahmann JD, Prezo BH (2012). A neuroanatomía funcional da toma de decisións. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 24 266 – 277. 10.1176 / appi.neuropsych.11060139 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Sakagami M., Pan X., Uttl B. ​​(2006). Inhibición do comportamento e córtex prefrontal na toma de decisións. Netw neuronal. 19 1255 – 1265. 10.1016 / j.neunet.2006.05.040 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Schiebener J., Wegmann E., Pawlikowski M., Brand M. (2012). Os efectos de áncora na toma de decisións pódense reducir coa interacción entre o control de obxectivos eo nivel das funcións executivas do tomador de decisións. Cogn. Proceso. 13 321–332. 10.1007/s10339-012-0522-4 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Schonberg T., Fox CR, Mumford JA, Congdon E., Trepel C., Poldrack RA (2012). Diminuír a actividade do córtex prefrontal ventromedial durante a toma de riscos secuencial: unha investigación fMRI da tarefa de risco analóxico do globo. Diante. Neurosci. 6: 80 10.3389 / fnins.2012.00080 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Tang J., Yu Y., Du Y., Ma Y., Zhang D., Wang J. (2014). Prevalencia da adicción a Internet e a súa asociación con eventos estresantes na vida e síntomas psicolóxicos entre os adolescentes de internet. Adicto. Behav. 39 744 – 747. 10.1016 / j.addbeh.2013.12.010 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Telzer EH, Fuligni AJ, MD Lieberman, Galván A. (2013a). Os efectos da mala calidade dormen na función cerebral e toman riscos na adolescencia. Neuroimage 71 275 – 283. 10.1016 / j.neuroimage.2013.01.025 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Telzer EH, Fuligni AJ, MD Lieberman, Galván A. (2013b). Relacións familiares significativas: amortecedores neurocognitivos da toma de riscos adolescentes. J. Cogn. Neurosci. 25 374 – 387. 10.1162 / jocn_a_00331 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Trepel C., Fox CR, RA Poldrack (2005). Teoría de perspectivas sobre o cerebro? Cara a unha neurociencia cognitiva da decisión baixo risco. Res. Cerebral. Cogn. Res. Cerebral. 23 34 – 50. 10.1016 / j.cogbrainres.2005.01.016 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wang H., Jin C., Yuan K., Shakir TM, Mao C., Niu X., et al. (2015). A alteración do volume de materia gris e do control cognitivo en adolescentes con trastorno de xogo en internet. Diante. Behav. Neurosci. 9: 64 10.3389 / fnbeh.2015.00064 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Wu X., Chen X., Han J., H. Meng, Luo J., Nydegger L., et al. (2013). Prevalencia e factores de uso adictivo de Internet entre os adolescentes de Wuhan, China: interaccións da relación parental coa idade e hiperactividade-impulsividade. PLoS ONE 8: e61782 10.1371 / journal.pone.0061782 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Yao YW, Chen PR, Chen C., Wang LJ, Zhang JT, Xue G., et al. (2014). A non utilización da retroalimentación provoca déficits de decisión entre excesivos xogadores de Internet. Psiquiatría Res. 219 583 – 588. 10.1016 / j.psychres.2014.06.033 [PubMed] [Cruz Ref]
  • Yao YW, Chen PR, Li S., Wang LJ, Zhang JT, Yip SW, et al. (2015). Toma de decisións para obter perdas e perdas arriscadas entre os estudantes universitarios con trastornos de xogos en Internet. PLoS ONE 10: e0116471 10.1371 / journal.pone.0116471 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Young K. (1998). Adicción a Internet: a aparición dun novo trastorno clínico. CyberPsychol. Behav. 1 237 – 244. 10.1089 / cpb.1998.1.237 [Cruz Ref]
  • Young, KS, Internet Addiction Test [IAT] (2009). Dispoñible en: http://netaddiction.com/index.php?option5combfquiz&view5onepage&catid546&Itemid5106
  • Yuan K., Qin W., Wang G., Zeng F., Zhao L., Yang X., et al. (2011). Anormalidades da microestructura en adolescentes con trastorno de adicción a Internet. PLoS ONE 6: e20708 10.1371 / journal.pone.0020708 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Yuan P., Raz N. (2014). Funcións executivas da cortiza prefrontal en adultos sans: unha metanálise de estudos de neuroimagen estrutural. Neurosci. Biobehav. Rev. 42 180 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2014.02.005 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
  • Zhou Z., Yuan G., Yao J. (2012). Prexixións cognitivas cara a imaxes relacionadas co xogo de Internet e déficits executivos en individuos con adicción aos xogos en Internet. PLoS ONE 7: e48961 10.1371 / journal.pone.0048961 [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]