Rede funcional funcional do cerebro alterada no trastorno de adicción a Internet: un estudo de imaxe funcional por resonancia magnética funcional (2014)

Abstracto

O trastorno por adicción a Internet (IAD) é cada vez máis recoñecido como un trastorno de saúde mental, particularmente entre os adolescentes. A patoxénese asociada a IAD, con todo, non está clara. Neste estudo, pretendemos explorar as características funcionais encefálicas dos adolescentes IAD en repouso usando datos de resonancia magnética funcional. Adoptamos un enfoque teórico-gráfico para investigar posibles perturbacións da conectividade funcional en termos de propiedades da rede, incluíndo pequeno mundo, eficiencia e centralidade nodal en adolescentes 17 con controis saudables demoderados socio-demográficos IAD e 16. Realizáronse probas paramétricas corrixidas por velocidade de descubrimento falsas para avaliar a importancia estatística das diferenzas topolóxicas de rede a nivel de grupo. Ademais, realizouse unha análise de correlación para avaliar as relacións entre a conectividade funcional e as medidas clínicas no grupo IAD. Os nosos resultados demostran que existe unha interrupción significativa no conectoma funcional dos pacientes con IAD, particularmente entre as rexións situadas nos lóbulos frontal, occipital e parietal. As conexións afectadas son conexións de longo alcance e entre hemisféricas. Aínda que se observan alteracións importantes para a métrica nodal rexional, non hai diferenza na topoloxía global da rede entre IAD e grupos saudables. Ademais, a análise de correlación demostra que as anomalías rexionais observadas están correlacionadas coa gravidade do IAD e as avaliacións clínicas do comportamento. Os nosos resultados, que son relativamente consistentes entre atlas definidos anatómicamente e funcionalmente, suxiren que IAD provoca interrupcións da conectividade funcional e, importante, que tales interrupcións poidan estar vinculadas a problemas de comportamento.

Cita: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) Rede funcional do cerebro perturbado no trastorno da adicción a Internet: estudo de imaxe por resonancia magnética funcional en estado de repouso. PLOS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Editor: Satoru Hayasaka, Wake Forest School of Medicine, Estados Unidos

Recibido: Xaneiro 20, 2014; Aceptada: Agosto 11, 2014; Publicado en: Setembro 16, 2014

Copyright: © 2014 Wee et al. Este é un artigo de acceso aberto distribuído baixo os termos do documento Licenza de recoñecemento de Creative Commons, que permite o uso, distribución e reprodución sen restricións en calquera medio, sempre que o autor e a orixe orixinais se acrediten.

Financiamento: Este traballo foi apoiado en parte polas subvencións dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 e CA140413, así como a Fundación Nacional de Ciencias Naturais de China (81171325) e o Programa Nacional de I + D de Tecnoloxía Clave 2007BAI17B03. Os financiadores non tiveron ningún papel no deseño do estudo, recollida e análise de datos, decisión de publicar ou preparación do manuscrito.

Intereses competidores: Os autores declararon que non existen intereses en competencia.

introdución

Informouse de que o uso excesivo de internet pode provocar alteracións de características socio-condutuais similares ás atopadas nas adiccións a substancias e no xogo patolóxico. [1], [2]. Coa crecente cantidade de usuarios de internet nas últimas décadas, este problema foi considerado como un grave problema de saúde pública [3]. As adiccións a internet e as adiccións relacionadas coa computadora en xeral parecen ser un fenómeno moi estendido, que afecta a millóns de individuos nos Estados Unidos e no estranxeiro, e as maiores taxas de incidencia se producen entre adolescentes e estudantes universitarios en rexións en desenvolvemento de Asia. [3]-[7]. O efecto da sobreexposición a internet durante a idade adulta é de especial importancia clínica e social, xa que a adolescencia é un período de cambios significativos na neurobioloxía relacionada coa toma de decisións. [8] e, polo tanto, presenta unha maior susceptibilidade a trastornos afectivos e adicción [9]-[11]. Dende o traballo seminal de Young [2]A adicción a internet atraeu a atención de sociólogos, psicólogos, psiquiatras e educadores.

Describíronse as características clínicas de problemas de comportamento relacionados co uso de internet baixo varios criterios de diagnóstico, incluído o trastorno por adicción a internet (IAD). [12], uso patolóxico de internet [13]e uso problemático de internet [14]. O IAD foi clasificado como un trastorno de control de impulsos, xa que implica un uso inadecuado de internet sen ningún intoxicante, similar ao xogo patolóxico. O IAD manifesta características similares doutras adiccións, incluído o desenvolvemento de dificultades académicas, financeiras e laborais como resultado de comportamentos e problemas adictivos no desenvolvemento e mantemento de relacións persoais e familiares. As persoas que padecen IAD pasarán máis tempo na soidade, o que á súa vez afecta o seu normal funcionamento social. No peor dos casos, os pacientes poden experimentar molestias físicas ou problemas médicos como síndrome do túnel carpiano, ollos secos, dores de cabeza, dores de cabeza graves, irregularidades no comer e sono perturbado [15], [16]. Ademais, os pacientes a miúdo son resistentes ao tratamento do IAD e teñen unha alta taxa de recaída [17]e moitos deles tamén padecen outras adiccións, como a adicción a drogas, alcol, xogos de azar ou sexo [18].

Aínda que o IAD aínda non está considerado como unha adicción ou trastorno mental no DSM-5 [19], hai amplos estudos, baseados principalmente en cuestionarios psicolóxicos autorreformados, que mostran consecuencias negativas na vida diaria en termos de compoñentes do comportamento, factores psicosociais, manexo de síntomas, comorbilidade psiquiátrica, diagnóstico clínico e resultado do tratamento. [6], [20]-[23]. Ademais destas análises baseadas no comportamento, recentemente aplicáronse técnicas de neuroimaginación para explorar o efecto do uso excesivo de internet sobre as características estruturais e funcionais do cerebro humano. [7], [24]-[29]. A imaxe de resonancia magnética funcional en estado de repouso (R-fMRI), unha efectiva in vivo Ferramenta para investigar as actividades neuronais do cerebro, empregouse previamente para identificar posibles interrupcións das características encefálicas no IAD. [24], [26], [27], [30]. En [27]A análise de homoxeneidade rexional (ReHo), que mide a consistencia das flutuacións rexionais de baixa frecuencia (LFF) nas redes cerebrais, revelou unha maior sincronización entre as rexións cerebrais relacionadas coas vías de recompensa en pacientes con IAD. Un estudo similar de individuos con adicción a xogos en liña (OGA) propuxo empregar unha LFF de maior amplitude na córtex orbitofrontal media esquerda, que ten conexións anatómicas a varias rexións relacionadas coa toma de decisións dirixidas por obxectivos, como biomarcador da enfermidade. [30]. Hong et al. utilizou a estatística baseada en rede (NBS) para analizar as diferenzas de grupos na conectividade funcional inter-rexional entre IAD e grupos de control, e se observou unha redución xeneralizada da conectividade funcional no grupo IAD, sen notificación, ningunha interrupción global da topoloxía global da rede. [26]. Noutro estudo funcional baseado na conectividade, exploráronse alteracións na conectividade de rede por defecto empregando a cortiza cingulada posterior (PCC) como rexión de semente. [24]. Os resultados mostraron un aumento da conectividade funcional entre o lóbulo posterior cerebelo bilateral e o xiro temporal medio, así como unha diminución da conectividade entre o lóbulo parietal inferior bilateral e o xiro temporal inferior dereito.

No estudo actual, aplicamos un enfoque teórico-gráfico para analizar IAD baseado en datos de R-fMRI. Avaliamos primeiro a importancia da interrupción funcional da conectividade probas paramétricas con corrección de comparación múltiple. Isto permítenos explorar completamente patrón completo de conexións funcionais cerebros eo patróns de conectividade entre redes a grande escala [31]. En segundo lugar, investigamos posibles interrupcións de conectividade asociadas con IAD en termos de propiedades da rede global, incluíndo propiedades de pequena mundanidade (é dicir, coeficiente de agrupación e lonxitude característica do camiño) e eficiencia de rede (é dicir, eficiencias globais e locais) nun réxime de pequeno mundo. En terceiro lugar, co mesmo rango de dispersión da rede, avaliamos a importancia funcional dunha rede tendo en conta a relación dunha rexión con todo o conectoma funcional. [32] en función das medidas de centralidade de cada ROI. Estamos motivados a usar a centralidade da rede mellor localizar as rexións trastornadas a un nivel máis local. Finalmente, exploramos relacións entre métricas de rede e puntuacións tanto condutuais como clínicas de participantes. A investigación da conexión entre as propiedades da rede e o resultado clínico mellora o coñecemento da patoloxía das adiccións e brinda unha visión vital para o desenvolvemento de técnicas de diagnóstico IAD máis fiables.

Materiais e Métodos

os participantes

Treinta e tres participantes con dereitas, que inclúen 17 adolescentes con IAD (15 homes e mulleres 2) e 16 suxeitos de control saudable (HC) relacionados con sexo, idade e educación (14 homes e mulleres 2), participaron neste estudo . Os pacientes foron reclutados no Departamento de Psiquiatría infantil e adolescente, Centro de saúde mental de Shanghai, Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Shanghai. Os suxeitos de control foron contratados da comunidade local mediante anuncios. O estudo foi aprobado polo Comité de Ética de Investigación Médica e o Comité de Revisión Institucional do Centro de Saúde Mental de Shanghai de acordo coa Declaración de Helsinki, e os pais / titores de cada participante obtiveron o consentimento completo e escrito.

A duración do DIA estimouse mediante un diagnóstico retrospectivo. Solicitouse a todos os suxeitos que recordasen o seu estilo de vida cando inicialmente eran adictos a internet. Para validar a súa adicción a internet, os pacientes volveron ser probados segundo o cuestionario de diagnóstico de Young (YDQ) modificado por Beard and Wolf para os criterios de adicción a internet. [33]A confiabilidade do autoinformado IAD confirmouse mediante entrevista cos seus pais. Os pacientes con IAD pasaron polo menos horas ao día en internet ou xogos en liña e días á semana. Comprobamos esta información dos compañeiros de piso e compañeiros de clase dos pacientes que a miúdo insistían en estar en internet a altas horas da noite, perturbando a vida dos demais a pesar das consecuencias. Teña en conta que todos os pacientes eran adictos a internet polo menos ou máis de 2 anos. Os detalles do YDQ modificado para os criterios de adicción a internet ofrécense en Ficheiro S1.

Despois das investigacións anteriores do IAD [34], só aqueles HC que pasaron menos de 2 horas (hora dedicada = ) O día por internet incluíronse no estudo. Pasou o grupo de HC días á semana en internet. Os HC tamén se probaron cos criterios YDQ modificados para garantir que non sufrían IAD. Todos os participantes contratados eran falantes nativos de chinés e nunca usaran substancias ilegais. Teña en conta que o YDQ modificado foi traducido ao chinés para a comodidade dos participantes. Para xustificar aínda máis os resultados do diagnóstico, outra medida de diagnóstico IAD, Young's Internet Addiction Scale (YIAS) [35], realizouse para cada participante. O YIAS é un cuestionario 20-item desenvolvido polo doutor Kimberly Young para avaliar o grao de dependencia en internet. Categoriza aos usuarios de internet en tres graos de severidade baseándose nun esquema de puntuación de puntos 100: usuario en liña leve ( puntos), moderado usuario en liña ( puntos) e usuario en liña grave ( puntos).

Ademais do diagnóstico de IAD mediante YDQ e YIAS modificados, as condicións de comportamento dos pacientes con IAD tamén foron avaliadas utilizando varios cuestionarios relacionados co comportamento: Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11) [36], Escala de disposición de xestión de tempo (TMDS) [37]Cuestionario, fortalezas e dificultades (SDQ) [38]e dispositivo de avaliación familiar de McMaster (FAD) [39]. No estudo estudáronse tanto as versións infantís como as dos pais de SDQ. Os detalles destes cuestionarios atópanse no documento Ficheiro S1.

Antes de ser entrevistados por historia clínica, todos os participantes sometéronse a un exame físico sinxelo (probas de presión arterial e latido cardíaco) para excluír trastornos físicos relacionados co movemento, os sistemas dixestivo, nervioso, respiratorio, circulatorio, endocrino, urinario e reprodutivo. Os criterios de exclusión incluíron: 1) un historial de trastornos psiquiátricos e non psiquiátricos comorbeis, como trastorno de ansiedade, depresión, compulsividade, esquizofrenia, autismo ou trastorno bipolar; 2) un historial de abuso ou dependencia de substancias; 3) unha historia de trastornos físicos relacionados co movemento, os sistemas dixestivo, nervioso, respiratorio, de circulación, endocrinos, urinarios e reprodutivos; e 4) embarazo ou período menstrual en mulleres durante o día da dixitalización. Este procedemento de exclusión é importante para asegurar que os participantes deste estudo non se vexan afectados por outros trastornos físicos, neurolóxicos ou neuropsiquiátricos e, polo tanto, reduzan posibles sesgos nos resultados obtidos. Ofrécese información demográfica detallada e puntuacións clínicas Táboa 1.

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (70KB)

• TIFF

  imaxe orixinal (305KB)

Táboa 1. Información demográfica dos participantes implicados neste estudo.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Adquisición e preprocesamento de datos

A adquisición de datos realizouse mediante un escáner 3.0 Tesla (Philips Achieva). As imaxes funcionais en estado de repouso de cada participante foron adquiridas con tempo de eco (TE) = 30 ms e tempo de repetición (TR) = 2000 ms. A matriz de adquisición foi 64 × 64 cunha FOV rectangular de 230 × 230 mm², e resolución de voxel de 3.59 × 3.59 × 4 mm³. A pescuda incluíu volumes 220 para cada participante. Durante a adquisición de datos, solicitouse aos participantes que deitaran tranquilamente no escáner cos ollos pechados. Aínda que non se utilizou ningunha técnica ou dispositivo adicional para medir se os suxeitos mantiveron os ollos pechados, os suxeitos confirmaron que estaban conscientes e mantiveron os ollos pechados durante a exploración.

O preprocesamento de datos realizouse mediante un pipeline estándar en dúas caixas de ferramentas de procesamento R-fMRI, DPARSF [40] e RESTAR [41]. Antes de calquera preprocesamento, descartáronse os primeiros volumes 10 R-fMRI de cada suxeito para lograr o equilibrio de magnetización. Os volumes de R-fMRI normalizáronse ao espazo MNI con resolución 3 × 3 × 3 mm³. Realizouse a regresión dos sinais molestos incluíndo ventrículo, substancia branca e sinais globais. Ningún dos participantes foi excluído segundo o criterio dun desprazamento superior a 3 mm ou dunha rotación angular superior a 3 graos en ningunha dirección. Para minimizar aínda máis os efectos do movemento da cabeza, empregamos a corrección do parámetro 24 de Friston así como o desprazamento de marco medio específico para voxel (FD) [42] cun limiar de FD de 0.5. Antes da estimación da conectividade funcional, a serie de tempo media de R-fMRI de cada ROI foi filtrada por banda ( Hz).

Construción de rede e análise de conexións individuais

A análise teórica gráfica foi adoptada neste estudo para investigar alteracións funcionais do conectoma cerebral causadas polo IAD entre un grupo de adolescentes chineses. As redes cerebrais funcionais construíronse a nivel macro onde os nodos representan as rexións cerebrais predefinidas e os bordos representan unha conectividade funcional interregional en estado de repouso (RSFC). Para definir nodos de rede, aparcamos o cerebro rexións de interese (ROI) deformando as imaxes fMRI ao atlas automatizado de etiquetado anatómico (AAL) [43]. As rexións baseadas no atlas AAL figuran na táboa S1 da lista Ficheiro S1. A serie de tempo representativa de cada ROI obtivo a media da serie de tempo retroceso sobre todos os voxels en cada ROI individual. Para medir o RSFC interrexional, calculamos a correlación Pearson a parella por todas as posibles ((() = 4005) os pares ROI e construíron unha matriz de conectividade simétrica para representar estas conexións. Analizamos as diferenzas a nivel de grupo entre cada par de ROI en termos de potencia da conexión. As diferenzas significativas para cada conexión funcional foron avaliadas empregando masa univariada (de dúas colas) -testes cun limiar de e corrección de taxa de descubrimento falsa (FDR).

Análise de métricas e características de rede

A matriz de conectividade funcional baseada na correlación de Pearson está densamente conectada, con moitos elementos espurios e de baixa resistencia. Para modelar mellor as redes cerebrais humanas, que presentan propiedades do pequeno mundo, a matriz de conectividade funcional de cada individuo foi procesada para ter un rango de escaseza que entra dentro do réxime do pequeno mundo () [44]-[48]. Este réxime garante características do mundo pequeno relativamente consistentes para redes cerebrais de RON 90 [44]. Concretamente, a matriz de correlación de Pearson de cada suxeito converteuse en matrices de adjacencia binaria, , segundo a escaseza predefinida, onde todo inicialmente establécese nun, e logo os elementos correspondentes aos valores de correlación máis baixos configúranse repetidamente a cero ata alcanzar un certo nivel de escaseza. A partir destas redes, empregamos métricas de rede tanto rexionais coma globais para analizar a arquitectura global e a centralidade nodal rexional das redes cerebrais para a comparación a nivel de grupo. A métrica global empregada incluía parámetros do mundo pequeno, é dicir, o coeficiente de agrupación () e lonxitude característica do camiño () [49], [50], así como a eficiencia global da rede () e eficiencia da rede local (). Ademais, calculamos versións normalizadas destas medidas empregando redes aleatorias (e ) para asegurar a propiedade mundial das redes cerebrais construídas. Definimos unha rede como mundo pequeno se cumpre os tres criterios seguintes: , e o ratio mundial pequeno . Tres métricas de centralidade nodal: grao (), eficiencia () e entre () - de cada rexión cerebral calculáronse as investigacións sobre as características locais da rede funcional [44], [46].

Para investigar estatisticamente as diferenzas entre grupos, realizamos dúas mostras de dúas colas -testes cun limiar de (FDR corrixida) en cada métrica de rede (global e rexional) en función da área baixo curva (AUC) de cada métrica de rede construída a partir do réxime do mundo pequeno [48]. A AUC ofrece un resumo das características topolóxicas das redes cerebrais en todo o réxime do mundo pequeno, en lugar de considerar só a topoloxía nun único limiar de dispersión. [44], [51]. En concreto, para cada métrica de rede, primeiro calculamos o valor AUC de cada suxeito individual en redes con diferentes niveis de dispersión e despois realizamos dúas mostras probas para cuantificar estatisticamente calquera diferenza a nivel de grupo entre IAD e grupos saudables. É de destacar que antes das probas estatísticas, aplicamos varias regresións lineais para eliminar os efectos da idade, xénero e educación, así como as súas interaccións [31], [52]-[54].

Fiabilidade e repetibilidade mediante Atlas funcional

No estudo actual, as redes de conectividade funcionais construíronse a nivel rexional mediante a distribución de todo o cerebro en RON 90 baseado no atlas AAL. Non obstante, tamén se informou de que as redes cerebrais derivadas de diferentes esquemas de parcelación ou que usan diferentes escalas espaciais poden presentar arquitecturas topolóxicas distintas [55]-[57]. Para avaliar a fiabilidade e repetibilidade dos nosos resultados, repetimos os experimentos usando o atlas funcional de Dosenbach [58], que divide o cerebro humano en RON 160, incluído o cerebelo. Neste atlas, cada ROI defínese como un cadrado de diámetro 10 mm que rodea un punto de semente seleccionado, e a distancia entre todos os centros de ROI é como mínimo de 10 mm sen solapamento espacial, o que significa que algunhas áreas cerebrais non están cubertas polo conxunto de ROI.

Relacións entre métricas de rede e resultados de comportamento

Para aquelas rexións (baseadas no atlas AAL) que mostran diferenzas significativas a nivel de grupo na centralidade nodal rexional, empregamos a correlación Pearson por parella (, FDR corrixido) para analizar as relacións entre as propiedades da rede de cada rexión e as puntuacións de comportamento dun individuo. En concreto, na análise de correlación, as métricas de rede tratáronse como variables dependentes, mentres que as puntuacións de comportamento, é dicir, BIS-11, TMDS, SDQ e FAD, tratáronse como variables independentes. Para comprender máis a relación entre as rexións cerebrais afectadas e a gravidade da enfermidade, tamén calculamos o coeficiente de correlación de Pearson entre as características da rede e as puntuacións YIAS.

Resultados

Características demográficas e clínicas

Non hai diferenzas significativas en canto á idade, sexo e anos de educación (todo con ) entre os grupos IAD e HC. Non obstante, hai diferenzas significativas no uso de internet en termos de días á semana () e horas ao día (). Aínda que non hai diferenzas significativas entre grupos para as puntuacións BIS-11 e TMDS (todas con ), o SDQ-P (), SDQ-C () e FAD () as puntuacións son significativamente maiores no grupo IAD, como se mostra en Táboa 1 figura 1. En particular, o YIAS (), a medida clínica empregada para clasificar IAD, mostra a diferenza máis significativa a nivel de grupo.

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (35KB)

• TIFF

  imaxe orixinal (246KB)

Figura 1. Diferenzas entre grupos en canto a medidas clínicas e de comportamento.

(YIAS = Escala de adicción a Internet de Young, BIS-11 = Escala de impulsividade Barratt-11, TMDS = Escala de disposición de xestión do tempo, SDQ-P = Fortalezas e dificultades Versión principal do cuestionario, SDQ-C = Fortalezas e dificultades Versión infantil do cuestionario, FAD = McMaster Dispositivo de avaliación familiar).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Conectividade Funcional Individual

En comparación co grupo HC, só tres conexións funcionais experimentaron alteración significativa tras a corrección de FDR. Dúas conexións inter hemisféricas, unha entre o xiro angular esquerdo (lóbulo parietal) e a cortiza orbitofrontal media dereita (lóbulo frontal) e outra entre o xiro fusiforme esquerdo (lóbulo occipital) e o xiro angular dereito (lóbulo parietal), mostran unha maior forza de conectividade en Pacientes IAD. Unha conexión intra-hemisférica, entre o caudato dereito (córtex subcortical) e o xiro supramarginal dereito (lóbulo parietal), mostra unha diminución da conectividade no grupo da enfermidade. Estas conexións funcionais significativamente alteradas móstranse figura 2. As conexións en cor vermella e azul denotan o aumento e a diminución das conectividades funcionais respectivamente no grupo IAD. Teña en conta que a maioría das conexións funcionais afectadas inclúen rexións situadas no hemisferio dereito e no lóbulo parietal.

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (1.7MB)

• TIFF

  imaxe orixinal (1.82MB)

Figura 2. As conexións funcionais significativamente alteradas en pacientes con IAD (corrixidos por FDR).

Vermello: aumento da conectividade funcional, Azul: diminución da conectividade funcional. (FRO: Frontal, INS: Insula, TEM: Temporal, PAR: Parietal, OCC: Occipital, LIM: Limbic, SBC: Subcortical). Esta visualización créase usando o paquete BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv) e os Circos (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Características globais das Redes Funcionais

Exploremos as propiedades topolóxicas das redes cerebrais intrínsecas funcionais comparando os seus comportamentos do mundo pequeno con redes aleatorias comparables a varios niveis de escaseza de rede, . En particular, investigamos parámetros do mundo pequeno (por exemplo, coeficiente de agrupación, lonxitude característica da ruta e relación mundial) ), así como as eficiencias globais e locais. As redes aleatorias utilizadas no estudo preservaron o número de nodos e bordos, así como as distribucións en grao de redes cerebrais reais que están a preocuparse mediante a técnica de cableado descrita en [59]. Análises estatísticas mediante dúas mostras probas (, Correxido FDR) sobre os valores de AUC sobre o réxime do mundo pequeno non demostraron diferenzas significativas entre os grupos IAD e HC en canto ás propiedades da rede global.

Características rexionais nodais das redes funcionais

A pesar da topoloxía común do mundo pequeno, houbo diferenzas significativas a nivel de grupo observadas na centralidade nodal rexional. Neste estudo, consideramos unha rexión cerebral alterada significativamente no grupo IAD se polo menos unha das súas tres métricas nodais rexionais ten unha valor inferior a 0.05 (corrixido por FDR) en función dos seus valores AUC. Táboa 2 resume as rexións que se modifican significativamente en pacientes con IAD. En comparación co grupo HC, os pacientes con IAD mostraron alteracións de centralidade nodal localizadas principalmente no lóbulo parietal inferior esquerdo (IPL), no tálamo esquerdo (THA) e noutras rexións como o sistema límbico, especialmente o xiro cingulado anterior dereito (ACG) e dereito. xiro cingulado medio (MCG). En particular, o IPL e ACG son compoñentes da rede de modo predeterminado (DMN), que previamente estivo ligado a unha conectividade alterada na adicción a substancias [60]-[62].

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (38KB)

• TIFF

  imaxe orixinal (169KB)

Táboa 2. Rexións que mostran centralidades nodais anormais nos pacientes con IAD en comparación cos controis saudables (HC) baseados no atlas AAL.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Fiabilidade e repetibilidade mediante Atlas funcional

Cando se usa o atlas de Dosenbach para definir os ROI, obsérvanse diferenzas significativas de grupo principalmente nas conexións frontais e parietais co cerebelo. Estes achados resúmense en Táboa 3. Aínda que estas conexións difiren das identificadas en función do atlas AAL, a maioría das conexións afectadas implican os mesmos lóbulos do cerebro, excepto nas rexións cerebelosas. En termos de métrica global da rede, non atopamos diferenzas entre os grupos IAD e HC, similares aos resultados baseados no atlas AAL. Para a medida das redes locais, descubrimos que algunhas das rexións identificadas están localizadas espacialmente preto das rexións identificadas en base ao atlas AAL, como o ACG e o THA, como se recolle en Táboa 4.

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (119KB)

• TIFF

  imaxe orixinal (370KB)

Táboa 3. Conexións funcionais nos individuos IAD que experimentaron alteracións importantes baseadas no atlas de Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (37KB)

• TIFF

  imaxe orixinal (167KB)

Táboa 4. Rexións que mostran centralidades nodais anormais en pacientes con IAD en comparación con controis saudables (HC) baseados no atlas de Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Relacións entre métricas de rede e medidas de comportamento

Non hai ningunha significativa (Corrección de FDR) correlación entre métricas de rede global (, , e ) e puntuacións condutivas e clínicas. Non obstante, as métricas nodais rexionais de varias rexións son significativamente (, Corrixido por FDR) correlacionado con puntuacións condutuais e clínicas. A ACG dereita está correlacionada positivamente coa puntuación YIAS. O MCG correcto está correlacionado positivamente coa puntuación YIAS. A THA esquerda está correlacionada positivamente coas puntuacións YIAS e SDQ-P. Non obstante, a IPL esquerda non está correlacionada significativamente con ningunha puntuación clínica ou de comportamento. Amósanse as rexións cerebrais que están significativamente correlacionadas cos resultados conductuais e clínicos figura 3.

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (1.23MB)

• TIFF

  imaxe orixinal (1.36MB)

Figura 3. As rexións cerebrais que están significativamente correlacionadas con puntuacións de comportamento e clínicas no grupo IAD (corrixido por FDR).

Esta ilustración creouse usando o paquete BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Puntuación de adicción a Internet de Young, BIS-11 = Escala de impulsividade Barratt-11, TMDS = Escala de disposición de xestión do tempo, SDQ-P = Fortalezas e dificultades Versión do cuestionario, SDQ-C = Versión infantil do cuestionario de fortalezas e dificultades.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Conversa

Alteracións da Conectividade Funcional Individual

As ideas sobre o mecanismo do desenvolvemento do cerebro humano son importantes para unha mellor comprensión das bases patolóxicas dos trastornos que afectan a nenos e adolescentes, o que leva a un posible tratamento precoz. Baseado na análise teórica gráfica dos datos de R-fMRI, suxeriuse que a organización funcional do cerebro humano madura e evoluciona desde a infancia ata a adolescencia ata a idade adulta seguindo unha tendencia única: maior segregación funcional nos nenos e maior integración funcional nos adultos. o nivel de todo o cerebro [63]-[66]. En particular, a organización de redes cerebrais funcionais pasa da conectividade local a unha arquitectura máis distribuída co desenvolvemento [63], [66], onde os adultos adoitan ter unha conectividade funcional máis débil de corto alcance e unha conectividade funcional máis longa que os nenos [65].

Os nosos resultados demostran que as conexións interrumpidas observadas no IAD, aínda que só un bo puñado despois da corrección de FDR, son conexións funcionais de longo alcance e inter hemisféricas importantes para a comunicación a longa distancia no cerebro humano. A interrupción das conexións a longo alcance e entre hemisféricos é un síntoma común en moitas anormalidades do comportamento, incluído o autismo [67]-[70], esquizofrenia [71], adicción aos opioides [72], [73]e adicción á cocaína [74]. O deterioro de conexións de longo alcance pode verse como un fracaso do proceso de integración dentro dunha rede funcional distribuída do cerebro humano [63], [64], [75], unha desviación da traxectoria normal do desenvolvimento. Por iso, especulamos que o desenvolvemento anormal da conectividade de longo alcance e entre hemisféricos en adolescentes IAD observados neste estudo é un dos posibles motivos do seu comportamento adictivo.

Alteracións nas propiedades da rede global

O cerebro humano está considerado como un sistema dinámico complexo e grande e interconectado con diversas propiedades topolóxicas importantes, como a mundialidade pequena, a alta eficiencia a baixo custo de cableado e os hubs moi conectados. [46], [76]-[79]. Nunha rede de pequeno mundo, os nodos están agrupados localmente a favor do procesamento de información modular e están conectados de forma remota a través dun pequeno número de conexións de longo alcance para un enrutamento global eficiente [50]. Tanto os grupos IAD como HC demostraron propiedades do mundo pequeno, é dicir, altos coeficientes de agrupación () e lonxitudes similares de ruta (), cando se compara con redes aleatorias comparables. Non obstante, observamos coeficientes de agrupación normalizados constantemente maiores e lonxitude de trazado característico normalizado no grupo IAD en comparación co grupo HC sobre a densidade de conexión, en liña con estudos R-fMRI anteriores [26]. O maior coeficiente de agrupación reflicte a integración neuronal interrompida entre rexións distantes, que mostran conexións funcionais a distancia distante e relativamente densas a curto distancia nos grupos IAD e HC. A progresión das etapas clínicas, de leve a grave, pode causar máis deterioración ou desconexión de conexións de longa distancia, e así, posiblemente fomentar o establecemento de conexións a curto distanciamento dentro do cluster como vías alternativas para preservar a transmisión de información entre dúas rexións distantes. Non obstante, o establecemento de conexións a corta distancia pode introducir agrupacións anormais que aumentan o risco de xerar un fluxo de información incontrolado ou aleatorio a través de toda a rede. Por outra banda, todas as redes cerebrais demostraron un procesamento de información paralelo similar de eficiencia local e global en comparación coa rede aleatoria comparable [80]. Estes resultados apoian o concepto dun modelo de mundo pequeno do cerebro humano que proporciona unha combinación equilibrada de especialización local e integración global [81]. A nosa observación de ningunha diferenza significativa entre os grupos IAD e HC en canto ás propiedades da rede global pode implicar que os cambios da estrutura de rede funcional en IAD sexan sutís. Por conseguinte, máis investigacións sobre biomarcadores IAD específicos da rexión poderían revelar información significativa sobre a patoloxía da enfermidade e sobre a dependencia, en xeral.

Características rexionais nodais das redes funcionais

As alteracións relacionadas co IAD da centralidade nodal atópanse principalmente en compoñentes do sistema límbico incluíndo ACG e MCG, IPL e THA. As perturbacións destas rexións así como as súas vías de conexión relacionadas pódense interpretar para reflectir unha diminución da eficiencia no procesamento de información, posiblemente como interrupcións funcionais no IAD.

O cingulado gyrus (CG), parte integrante do sistema límbico, está implicado na formación e procesamento de emocións, aprendizaxe e memoria, función executiva e control respiratorio. [82]. Recibe aportes do THA e do neocórtex e proxéctase á córtex entorinal a través do cingulo. Esta vía céntrase en acontecementos emocionalmente significativos e regula comportamentos agresivos [29]. A interrupción das funcións relacionadas coa CG pode prexudicar a capacidade dun individuo para controlar e controlar os seus comportamentos, especialmente os comportamentos relacionados coa emoción. [83]. A maioría das análises de adicción a substancias e comportamentos demostraron alteracións significativas en partes anteriores e posteriores da CG (ACG e PCG), incluída a adicción ao alcol [84], xogo patolóxico [85], e IAD [27], [29]. En maltratadores de cocaína, tamén se informaron alteracións similares no MCG [86]. En estudos RMN anteriores, tamén se demostrou que a CG anterior, media e posterior están afectadas en condicións de recompensa e castigo. [87]. Debido ao papel do MCG no procesamento de emocións positivas e negativas, non é de estrañar que a rexión amose unha importante interrupción na conectividade en pacientes con IAD.

O THA é unha central de información cerebral e está implicado en moitas funcións cerebrais, incluído o procesamento de recompensas [88], comportamentos dirixidos a obxectivos e funcións cognitivas e motrices [89]. Relata sinais sensoriais e motoras desde as rexións subcorticais ata o córtex cerebral [90]. A través do THA, a córtex orbitofrontal recibe proxeccións directas e indirectas doutras rexións cerebrais límbicas que están implicadas co reforzo de drogas, como a amígdala, CG e hipocampo [91], para controlar e corrixir as condutas relacionadas coa recompensa e o castigo [92]. Circuítos anormal de talamo-cortical atopados en adictos ao xogo en liña [93] pode suxerir un deterioro do funcionamento do THA relacionado con patróns crónicos de mala calidade do sono [94] e abafante foco atencional no ordenador. Ademais, o THA está conectado funcionalmente ao hipocampo [95] como parte do sistema hipocampal estendido, que é crucial para funcións cognitivas como a navegación espacial e a consolidación da información desde a memoria a curto prazo ata a memoria a longo prazo [96], [97].

Observamos alteracións significativas das centralidades nodais na IPL, en liña cos resultados informados nos estudos recentes de IAD baseados en R-fMRI. [24], [93]. Semellante ao THA, o IPL está masivamente conectado ás cortes auditivas, visuais e somatosensoriais, e é capaz de procesar diferentes tipos de estímulos simultaneamente. Como unha das últimas estruturas desenvolvidas do cerebro humano durante o desenvolvemento, a IPL pode ser máis vulnerable á exposición excesiva de estímulos auditivos e visuais, particularmente durante a infancia. O deterioro de IPL inducido polo uso excesivo de internet pode suprimir a capacidade dun individuo para mediar adecuadamente a resposta á inhibición da regulación de impulsos [98], [99], prexudicando a súa capacidade para resistir as ansias de Internet inducidas polo indicación, o que pode prexudicar aínda máis a IPL. Tales patróns circulares adoitan verse en dependentes e en condutas condutuais.

As rexións do DMN son normalmente máis activas en repouso que realizar tarefas dirixidas a obxectivos [62]. Estas rexións son coñecidas por estar implicadas en actividades de modulación emocional e auto-referencias, incluíndo a avaliación da atención das pistas internas e externas, o recordo do pasado e a planificación do futuro. [60], [62], que son os criterios importantes no diagnóstico IAD. Xa se suxeriu que a conectividade alterada que implica as rexións da DMN contribúe a varios comportamentos sintomáticos nas enfermidades [100], incluíndo as adiccións a substancias [101], [102] e vicios de comportamento [24], [103]. Os nosos resultados de alteración da conectividade funcional en varias rexións de DMN son parcialmente consistentes coas observacións anteriores, o que suxire que o DMN ten o potencial de servir como biomarcador para identificar pacientes con IAD.

Fiabilidade e repetibilidade mediante Atlas funcional

Algunhas das rexións cerebrais anormais identificadas en función do atlas AAL tamén foron identificadas usando o atlas funcional, apoiando a fiabilidade e a repetibilidade dos nosos resultados. Unha posible razón dos resultados lixeiramente diferentes é o réxime de utilizado neste estudo. As pequenas características das redes de conectividade construídas con base no atlas AAL de ROI 90 son as máis consistentes dentro deste rango [44]. Non obstante, este rango de dispersión pode non ser óptimo para atlas con diferentes números de ROI. Ademais, os ROI obtidos do atlas de Dosenbach defínense funcionalmente e non abarcan todo o cerebro [58]. Neste atlas, identifícanse primeiro os centros de todos os ROI 160 e cultiva unha esfera cun radio de 5 mm a partir de cada centro, producindo un ROI esférico de 10 mm. O centro de cada ROI tamén está configurado como mínimo 10 mm distinto dos centros doutros ROI, dando lugar a atlas que non se solapan espacialmente. Por outra banda, o atlas AAL cobre o tecido de materia gris de todo o cerebro. Estas diferenzas na definición de ROI e na área global cuberta poden contribuír ás variacións dos resultados. Así, unha investigación máis importante usando unha cohorte maior é necesaria para determinar en canto a elección do esquema de parización cerebral afecta á caracterización da topoloxía de rede.

Correlación entre métricas de rede e medidas de comportamento

Neste estudo non se observou correlación entre a métrica global da rede e as medidas de comportamento, o que implica a ausencia de alteracións na topoloxía da rede cerebral enteira. Este achado tamén pode suxerir que as variacións da rede cerebral son sutís debido á plasticidade do cerebro humano (neuroplasticidade) [104], [105] na recuperación da maior parte das súas funcións diarias por vías alternativas (circuítos neuronais). A plasticidade cerebral implica reorganización de conexións entre células nerviosas ou neuronas e pode ser influenciada por unha infinidade de factores [106]-[108]. Ocorre de forma relacionada coa idade con maior prevalencia durante a infancia e adolescencia que a idade adulta, o que suxire unha mellor recuperación de conexións neuronais deterioradas en adolescentes con IAD. Ademais, demostrouse que unha variedade de condicións de comportamento, que van desde a adicción a trastornos neurolóxicos e psiquiátricos, están correlacionadas con cambios localizados nos circuítos neuronais. [106]. Non é de estrañar que medidas de rede global a nivel groseiro, como o coeficiente medio de agrupación, a lonxitude característica da ruta e as eficiencias da rede sexan menos sensibles ao detectar cambios nos circuítos cerebrais no grupo IAD.

Non obstante, a métrica nodal rexional de varias rexións cerebrais está correlacionada con algunhas das medidas de comportamento. En particular, a versión parente de SDQ (SDQ-P), que mide tanto a capacidade dun individuo para manexar adecuadamente a impulsividade como a gravidade da emoción e os problemas de comportamento prosocial baseándose na información proporcionada polos pais dos adolescentes estudados. correlacionada coas rexións cerebrais afectadas funcionalmente no IAD. A incapacidade de controlar condutas e emocións impulsivas é un dos principais síntomas conductuais. É común que os pacientes non teñan coñecemento dos cambios nas súas emocións e comportamentos aínda que estes cambios son relativamente obvios para as persoas que os rodean. Esta pode ser a principal razón pola que ningunha das medidas de rede se correlaciona coa versión infantil de SDQ (SDQ-C) debido ao seu carácter de autoavaliación. Por outra banda, non existe unha correlación significativa entre as medidas de rede rexionais e outras medidas de comportamento, incluíndo BIS-11, FAD e TMDS. Este descubrimento está apoiado polos grandes valores para estas medidas entre o IAD e grupos saudables (Táboa 1). Estes resultados poden suxerir que algunhas destas medidas de comportamento son útiles para determinar as rexións afectadas e, polo tanto, axudan ao diagnóstico de IAD, aínda que aínda se necesita unha cantidade importante de traballo para comprender mellor os roles destas medidas nas adiccións ou trastornos do comportamento.

Cuestións metodolóxicas / Limitacións

Hai varias limitacións que deben resaltar neste estudo. En primeiro lugar, o diagnóstico de IAD baseouse principalmente en resultados de cuestionarios autoinformados, que poden afectar á fiabilidade dos diagnósticos. No futuro, deben desenvolverse ferramentas de diagnóstico normalizadas para a identificación de IAD para mellorar a fiabilidade e validez dos diagnósticos de IAD. En segundo lugar, o noso estudo está limitado polo pequeno tamaño da mostra e o desequilibrio do xénero dos participantes (machos 31 e femias 4), o que pode reducir a potencia estatística e a xeneralización dos achados, aínda que estes factores foron controlados na análise. O efecto do xénero na prevalencia do DI é aínda un asunto debatido. Baseándose nos descubrimentos de Young [35]Un gran número de mulleres presentan dependencia de internet. En contraste, un estudo recente informou que os homes presentan un maior risco de comportamento IAD [109]. Non obstante, tamén se informou de que non hai relación entre xénero e IAD [110], [111]. Os futuros experimentos empregando unha cohorte maior cunha proporción de xénero máis equilibrada requírense para avaliar mellor a relación entre o xénero e a susceptibilidade ao IAD.

Información de apoio

Ficheiro S1.

Materiais complementarios.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Grazas

Este traballo foi apoiado en parte polas subvencións dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 e CA140413, así como a Fundación Nacional de Ciencias Naturais de China (81171325) e o Programa Nacional de I + D de Tecnoloxía Clave 2007BAI17B03.

Contribucións do autor

Concibiron e deseñaron os experimentos: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Realizaron os experimentos: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analizados os datos: CYW PTY DS. Reactivos aportados / materiais / ferramentas de análise: ZZ YD JX YZ. Escribiu o artigo: CYW PTY TP DS.