OBSERVACIÓNS: O estudo sobre suxeitos con hipersexualidade (adicción ao porno / sexo) informa cambios epixenéticos que reflecten os ocorridos en alcohólicos. Os cambios epixenéticos producíronse en xenes asociados ao sistema de oxitocina (o que é importante no amor, vinculación, adicción, estrés, etc.). Destacados:
- Os marcadores epixenéticos do adicto ao sexo / porno para o sistema de oxitocina cerebral parecen semellantes aos alcohólicos
- Os resultados do estudo aliñanse con Kuhn e Gallinat, 2014 (famoso estudo fMRI en usuarios de porno)
- Os resultados poderían indicar un sistema de tensión disfuncional (que é un cambio clave na adicción)
- A alteración nos xenes da oxitocina pode afectar a unión, estrés, funcionamento sexual, etc.
Para máis información, lea este artigo laico bastante técnico: Os científicos identifican a hormona potencialmente ligada ao trastorno hipersexual
——————————————————————————————————————————-
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth e Jussi Jokinen (2019 )
Epixenética, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstracto
O trastorno hipersexual (HD) propúxose como diagnóstico no DSM-5 e a clasificación 'Trastorno de comportamento sexual compulsivo' agora preséntase como un trastorno de control de impulsos en ICD-11. A HD incorpora varios mecanismos fisiopatolóxicos; incluíndo impulsividade, compulsividade, desregulación do desexo sexual e adicción sexual. Ningún estudo anterior investigou a HD nunha análise de metilación limitada a sitios de CpG asociados a microARN (miRNA). O patrón de metilación de xenoma amplo medíase en sangue enteiro de suxeitos 60 con voluntarios sans HD e 33 sans usando a Illumina EPIC BeadChip. Os sitios CpG asociados a miRNA 8,852 foron investigados en múltiples análises de regresión lineal de valores de metilación M a unha variable independente binaria de estado de enfermidade (HD ou voluntario sa), axustándose para covariables determinados de xeito óptimo. Os niveis de expresión de miRNA candidatos foron investigados nos mesmos individuos para a análise de expresión diferencial. Os lociis de metilación dos candidatos foron estudados para unha asociación con dependencia do alcol nunha cohorte independente de suxeitos 107. Dous sitios de CpG foron de fronteira significativos en HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) e cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 foi significativamente inferior expresado en HD tanto nas análises univariadas (p <0.0001) como multivariantes (p <0.05). Os niveis de metilación Cg01299774 foron inversamente correlacionados cos niveis de expresión de MIR4456 (p <0.01) e tamén foron metilados diferencialmente na dependencia do alcol (p = 0.026). A predición de obxectivos xénicos e a análise de vías revelaron que MIR4456 dirixe supostamente xenes expresados preferentemente no cerebro e que están implicados nos principais mecanismos moleculares neuronais que se consideran relevantes para a HD, por exemplo, a vía de sinalización de oxitocina. En resumo, o noso estudo implica unha contribución potencial de MIR4456 na fisiopatoloxía da HD ao influír supostamente na sinalización de oxitocina.
DE SECCIÓN DE DISCUSIÓN
Nunha análise de asociación de metilación de ADN en sangue periférico, identificamos distintos sitios CpG asociados a MIR708 e MIR4456 que son metilados de xeito significativo diferencialmente en pacientes con HD. Adicionalmente, demostramos que o locus de metilación asociado a hsamiR-4456 cg01299774 está metilado de forma diferente na dependencia do alcol, suxerindo que pode estar asociado principalmente co compoñente adictivo observado en HD.
Segundo o noso coñecemento, ningún artigo anterior describía a importancia de MIR4456 nun contexto de psicopatoloxías. Identificamos que este miRNA consérvase evolutivamente con respecto á composición de secuencias primarias e estruturas secundarias de pinos para a chegada dos primates. Ademais, proporcionamos evidencias de que os obxectivos do ARNm putativo de MIR4456 están expresados preferentemente en amígdala e hipocampo, dúas rexións cerebrais suxeridas por Kühn et al. para estar implicado na fisiopatoloxía de HD [5].
A implicación da vía de sinalización da oxitocina identificada neste estudo parece estar implicada significativamente en moitas das características que definen a HD como propuxo Kafka et al. [1], como a desregulación do desexo sexual, a compulsividade, a impulsividade e a adicción (sexual). Producida principalmente polo núcleo paraventricular do hipotálamo e liberada pola hipófise posterior, a oxitocina xoga un papel importante na vinculación social e na reprodución sexual tanto en homes como en mulleres [59]. Murphy et al. describiu niveis elevados durante a excitación sexual [60]. Burri et al. atopou que a aplicación de oxitocina intranasal en homes resultou nun aumento dos niveis plasmáticos de epinefrina durante a actividade sexual e unha percepción alterada de excitación [61]. Adicionalmente, propúxose a oxitocina para inhibir a actividade do eixe hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) durante o estrés. Jurek et al. observaron que os mecanismos intracelulares receptorados pola oxitocina pospoñen a transcrición do factor liberador de corticotropina (Crf) no núcleo paraventricular, un xen fortemente asociado á resposta ao estrés [62].
As alteracións da vía de sinalización da oxitocina poderían explicar resultados de Chatzittofis et al., Que observaron a desregulación do eixe HPA en homes con trastorno hipersexual [3]. Ademais, estudos indican que a oxitocina pode estar implicada na fisiopatoloxía do trastorno obsesivo-compulsivo [63]. A interacción da oxitocina co sistema de dopamina, o eixo HPA e o sistema inmunitario levou á postulación de que as diferenzas individuais nos niveis de oxitocina están afectando á vulnerabilidade das dependencias [64]. Mentres que a oxitocina foi asociada previamente á regulación do comportamento social e agresivo, Johansson et al. demostraron ademais que a variación xenética do xene receptor da oxitocina (OXTR) incidiu na tendencia a reaccionar ante situacións con niveis elevados de rabia baixo a influencia do alcohol [65]. Por último, Brüne et al. concluíu que a variación xenética en OXTR pode contribuír a explicar a fisiopatoloxía do trastorno de personalidade sen fronteiras [66], unha patoloxía da personalidade caracterizada por unha desregulación de impulsividade grave [66].
MIR4456 pode ter unha función reguladora adicional en alta definición que non foi revelada no estudo actual. En liña cos nosos descubrimentos, estudos anteriores informaron asociacións de comportamentos sexuais masculinos e xenes aberrantes implicados no sistema glutamaterxico en individuos en depresión [67]. Ademais, mostrouse un papel potencial dos niveis de fosfato mono adenosina 3ʹ-5ʹ-cíclico (cAMP) na receptividade sexual nas ratas femininas, ao modular a fosfoproteína-32 e provocar alteracións dos receptores da proxestina [68]. Curiosamente, o cAMP tamén regula moléculas asociadas á orientación do axón [69], como o xene B3gnt1, que estaba asociado a un comportamento sexual deteriorado en ratos masculinos.
PRIMEIRO ARTIGO SOBRE O ESTUDIO:
Os científicos identifican a hormona potencialmente ligada ao trastorno hipersexual
Un novo estudo sobre homes e mulleres con trastorno hipersexual revelou un posible papel da hormona oxitocina, segundo resultados publicados na revista Epigenética. O achado podería abrir a porta ao tratamento do trastorno mediante a enxeñaría dun xeito de suprimir a súa actividade.
O trastorno hipersexual, ou un trastorno sexual hiperactivo, é recoñecido como un trastorno compulsivo da conduta sexual, que figura como un trastorno de control de impulsos pola Organización Mundial da Saúde. Pódese caracterizar por pensamentos obsesivos do sexo, unha compulsión para realizar actos sexuais, unha perda de control ou hábitos sexuais que levan problemas ou riscos potenciais. Aínda que as estimacións de prevalencia varían, a literatura indica que o trastorno hipersexual afecta a 3-6% da poboación.
A polémica rodea o diagnóstico porque a miúdo ocorre xunto a outros problemas de saúde mental, o que suxire que podería ser unha extensión ou manifestación dun trastorno mental existente. Pouco se sabe da neurobioloxía que hai detrás.
"Propuxémonos investigar os mecanismos de regulación epixenéticos detrás do trastorno hipersexual para poder determinar se ten algún signo distintivo que o faga distinto doutros problemas de saúde", afirma o autor principal Adrian Boström, do Departamento de Neurociencia da Universidade de Uppsala, Suecia, que dirixiu o estudo con investigadores do Grupo de Androloxía / Medicina Sexual (ANOVA) do Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia.
"Que saibamos, o noso estudo é o primeiro que implica mecanismos epixenéticos non regulados tanto da metilación do ADN como da actividade dos microARN e a implicación da oxitocina no cerebro entre os pacientes que buscan tratamento para a hipersexualidade".
Os científicos mediron os patróns de metilación do ADN no sangue de pacientes con 60 con trastorno hipersexual e comparáronse con mostras de voluntarios sans 33.
Investigaron as rexións 8,852 de metilación do ADN asociadas a microRNAs próximos para identificar calquera variación entre as mostras. A metilación do ADN pode afectar á expresión xénica e á función dos xenes, normalmente actuando para reducir a súa actividade. Onde se detectaron cambios na metilación do ADN, os investigadores investigaron os niveis de expresión xénica do microARN asociado. Os microARN son especialmente interesantes xa que poden pasar a barreira hematoencefálico e modular ou degradar a expresión de ata varios centos de xenes diferentes no cerebro e outros tecidos.
Tamén compararon os seus resultados con mostras de suxeitos 107, dos que 24 dependían do alcol, para explorar unha asociación con comportamento adictivo.
Os resultados identificaron dúas rexións de ADN que foron alteradas en pacientes con trastorno hipersexual. A función normal da metilación do ADN foi interrompida e atopouse un micro-ARN asociado, implicado no silenciamento xénico. A análise revelou que o microARN identificado, o micro-ARN-4456, está dirixido a xenes normalmente expresados a niveis especialmente elevados no cerebro e que están implicados na regulación da hormona oxitocina. Se o silenciamento xénico é reducido, é probable que a oxitocina estea en niveis elevados, aínda que o estudo actual non o confirma.
Verificouse en especies especiais de voleo e primates, a oxitocina neuropéptida xoga un papel central na regulación do comportamento de unión de pares. Estudos anteriores demostraron que a oxitocina está asociada á regulación da vinculación social e de parella, a reprodución sexual e o comportamento agresivo tanto en homes como en mulleres. A comparación con suxeitos dependentes do alcol revelou que a mesma rexión do ADN estaba significativamente inframetilada, o que suxire que pode estar asociada principalmente aos compoñentes adictivos do trastorno hipersexual, como a adicción ao sexo, o desexo sexual desregulado, a compulsividade e a impulsividade.
"Serán necesarias máis investigacións para investigar o papel do microRNA-4456 e a oxitocina no trastorno hipersexual, pero os nosos resultados suxiren que podería valer a pena examinar os beneficios da droga e a psicoterapia para reducir a actividade da oxitocina", di o profesor Jussi Jokinen de Umeå Universidade, Suecia.
Os autores observan que unha limitación do estudo é que a diferenza media na metilación do ADN entre pacientes con trastorno hipersexual e voluntarios sans só estivo ao redor do 2.6%, polo que o impacto sobre os cambios fisiolóxicos podería poñerse en cuestión. Non obstante, un crecente grupo de suxestións de evidencia de que só cambios de metilación sutís pode ter consecuencias amplas para condicións complexas como a depresión ou a esquizofrenia.
# # #
O estudo foi financiado a través dun acordo rexional entre a Universidade de Umeå e o Consello Comarcal de Västerbotten (ALF) e por axudas concedidas polo Consello Comarcal de Estocolmo así como pola Fundación Sueca de Investigación, a Fundación Åhlens, a Fundación Novo Nordisk e a investigación do cerebro sueco. Fundación.
SEGUNDO ARTIGO SOBRE O ESTUDIO:
Cambios epixenéticos relacionados co trastorno hipersexual e as condutas adictivas
MedicalResearch.com Entrevista con: Adrian E. Boström MD, en nome dos autores
Departamento de Neurociencia, Universidade de Uppsala, Suecia
MedicalResearch.com: Cales son os antecedentes deste estudo?
Resposta: Aínda que as estimacións de prevalencia varían, a literatura indica que o trastorno hipersexual (HD) afecta o 3-6% da poboación. Non obstante, a controversia rodea o diagnóstico e pouco se sabe sobre a neurobioloxía que hai detrás.
Non se investigou previamente o trastorno hipersexual en relación á epigenómica e transcriptómica nun enfoque de estudo sen hipótese e sábese pouco sobre a neurobioloxía detrás deste trastorno. Investigamos se houbo cambios epixenéticos que afectan a actividade e expresión xénica en pacientes con trastorno hipersexual (HD) e identificamos un microARN desregulado que se cre que inflúe no mecanismo de acción da hormona oxitocina no cerebro.
Sábese que a oxitocina ten influencias comportamentais de ampla extensión. Segundo o que sabemos, ningún estudo previo proporcionou evidencias dunha asociación entre a metilación do ADN, a actividade do microARN e a oxitocina no trastorno hipersexual. Os nosos descubrimentos merecen máis investigacións sobre o papel de MIR4456 e especialmente da oxitocina no trastorno hipersexual. Necesítanse máis estudos para confirmar o papel da oxitocina na HD e investigar se o tratamento con fármacos antagonistas da oxitocina podería ter efectos beneficiosos para pacientes con trastorno hipersexual.
MedicalResearch.com: Cales son os principais achados?
Resposta: - Neste estudo investigamos sobre 8000 diferentes metilación de ADN secuenciadas dun xeito libre de hipóteses e, polo tanto, imparcial. Polo tanto, quedounos intrigados e sorprendidos de identificar un microRNA fortemente dregulado dirixido a xenes expresados principalmente no cerebro e que están implicados en mecanismos moleculares neuronais importantes que se creen relevantes para o trastorno hipersexual, como a vía de sinalización de oxitocina. Isto microARN tamén parece ser evolutivo conservado ao longo dos primates, o que tamén é un descubrimento interesante e inesperado.
MedicalResearch.com: que deberían eliminar os lectores do informe?
Resposta: O trastorno hipersexual incorpora diferentes mecanismos fisiopatolóxicos incluíndo impulsividade, compulsividade, desregulación do desexo sexual e adicción sexual. Isto pódese interpretar de xeito que o trastorno hipersexual conteña elementos adictivos, pero non se pode ver como exclusivamente unha adicción. Os nosos resultados, á luz do cruce con dependencia do alcol, suxiren que MIR4456 e a vía de sinalización da oxitocina poden estar implicados principalmente co compoñente adictivo do trastorno hipersexual. Son necesarios máis estudos para confirmar isto.
MedicalResearch.com: Que recomendacións tes para futuras investigacións como resultado deste traballo?
Resposta: Os nosos resultados motivan máis investigacións sobre a eficacia, por exemplo, da terapia farmacolóxica reguladora da oxitocina no trastorno hipersexual que podería contribuír a novas opcións de tratamento para mellorar o resultado clínico dos afectados. Ademais, identificamos un microARN específico (miARN) para o que se poderían probar futuros fármacos reguladores de miARN nun trastorno hipersexual.
MedicalResearch.com: Hai algo máis que desexa engadir?
Resposta: O noso ADN é un código xenético para xenes que se traducen en diferentes secuencias de aminoácidos chamadas proteínas. As proteínas, á súa vez, constitúen un elemento principal que define todos os seres vivos. O noso ADN é herdado e non cambia co paso do tempo. Non obstante, este estudo pertenceu á epixenética, que son cambios que afectan a actividade e expresión xénica. Estas actividades epixenéticas cambian co paso do tempo e poden desregularse en certas enfermidades. Existen diferentes mecanismos epixenéticos.
Neste estudo, estudamos a metilación do ADN (un proceso coñecido por influír na expresión xénica, é dicir, a cantidade dun xene que se traduce nunha proteína) e a actividade do microARN (segmentos xénicos curtos non codificantes que poden influír na tradución de varios centos diferentes xenes).
Comparando pacientes con trastorno hipersexual con voluntarios sans, identificamos unha secuencia de metilación do ADN que se altera significativamente no trastorno hipersexual. Para determinar a importancia deste descubrimento, demostrouse que a mesma secuencia de ADN estaba desregulada en suxeitos con dependencia do alcol, o que suxire que podería asociarse principalmente co compoñente adictivo do trastorno hipersexual. A secuencia de metilación do ADN identificada asociouse a un microRNA chamado (microRNA 4456; MIR4456), e máis análise demostrou que esta secuencia de metilación do ADN inflúe na cantidade de MIR4456 que se produce. Ademais, no mesmo grupo de estudo, demostramos que MIR4456 existe en cantidade significativamente menor no trastorno hipersexual en comparación con voluntarios sans, o que suxire firmemente que os patróns de metilación do ADN alterados na influencia do trastorno hipersexual contribúen a explicar a desregulación observada do MIR4456. Como microARN: teóricamente son capaces de dirixirse a varios centos de xenes diferentes, empregamos algoritmos informáticos para revelar que MIR4456 ten como obxectivo xenes que se expresan preferentemente no cerebro e que están implicados nos principais mecanismos moleculares neuronais que se consideran relevantes para a HD, por exemplo, a oxitocina. vía de sinalización. Os nosos descubrimentos merecen máis investigacións sobre o papel de MIR4456 e especialmente da oxitocina no trastorno hipersexual. Necesítanse máis estudos para confirmar o papel da oxitocina na HD e investigar se o tratamento con fármacos antagonistas da oxitocina podería ter efectos beneficiosos para pacientes con trastorno hipersexual.
Non obstante, datos inéditos destinados a un estudo de seguimento separado mostran un aumento altamente significativo dos niveis de oxitocina en pacientes con trastorno hipersexual en comparación cos controis e unha redución significativa dos niveis de oxitocina despois do tratamento da terapia cognitivo-comportamental, o que implica fortemente un papel causal da oxitocina en trastorno hipersexual e facendo as afirmacións presentadas neste estudo moito máis fortes. Estes resultados preliminares presentáronse como un cartel de última hora na reunión da Sociedade de Psiquiatría Biolóxica en maio de 2019 e tamén se enviaron como cartel en ACNP en decembro de 2019.
Cita:
Adrian E. Boström et al, downregulation asociada á hipermetilación de microRNA-4456 en trastorno hipersexual con influencia putativa na sinalización de oxitocina: unha análise de metilación do ADN dos xenes de miRNA, Epigenética (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
