Prosinac 18, 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Autorska prava © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sva prava pridržana
+ Članstva autora
- 1Odjel za životinje u znanosti i društvu, Zavod za bihevioralnu neuroznanost, Veterinarski fakultet, Sveučilište Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nizozemska
- 2Rudolf Magnus Institut za neuroznanost, Zavod za neuroznanost i farmakologiju, Medicinski centar u Utrechtu, 3584 CG Utrecht, Nizozemska
- 3Sveučilište u Bordeauxu, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Francuska
- Dopisivanje: [e-pošta zaštićena]
Sažetak
Sve se više priznaje da proučavanje uzimanja lijekova u laboratorijskih životinja ne znači da se proučava stvarna ovisnost, koju karakterizira gubitak kontrole nad uporabom droga. To je inspiriralo nedavne radove usmjerene na hvatanje istinskog ponašanja sličnog ovisnosti kod životinja. U ovom radu sumiramo empirijske dokaze za pojavu nekoliko DSM-IV-sličnih simptoma ovisnosti kod životinja nakon dulje upotrebe droga. Ti simptomi uključuju eskalaciju upotrebe droga, neurokognitivne deficite, otpornost na izumiranje, povećanu motivaciju za drogama, sklonost lijekovima u odnosu na nagrade bez lijekova i otpornost na kaznu. Činjenica da se ponašanje ovisnosti može pojaviti i proučavati na životinjama daje nam uzbudljivu priliku da istražimo neuronsku i genetičku pozadinu ovisnosti o drogama, za koju se nadamo da će u konačnici dovesti do razvoja učinkovitijeg liječenja ovog razornog poremećaja.
Ovisnost o drogama je ogroman medicinski problem, ne samo zbog posljedičnog nezdravog načina života i komorbiditeta s drugim neuropsihijatrijskim poremećajima. Štoviše, zbog svog socioekonomskog i pravnog utjecaja na društvo, on pogađa mnogo više ljudi nego sami ovisnici. Izračunato je da ovisnost o drogama čini više od 40% financijskih troškova za društvo od svih glavnih neuropsihijatrijskih poremećaja (Uhl i Grow 2004).
Ovisnost je kronični relapsni poremećaj koji se odlikuje gubitkom kontrole nad uzimanjem lijekova. Tijekom procesa ovisnosti, uporaba droga eskalira iz slučajne potrošnje u neprimjerenu uporabu ("zlostavljanje"), a subjekt na kraju gubi kontrolu nad traženjem i uzimanjem droga, što je karakterizirano, između ostalog, pojavom aktivnosti povezanih s drogom na štetu prethodno važnih društvenih i profesionalnih aktivnosti i kontinuirane uporabe droga unatoč svijesti o njenim štetnim posljedicama.
Iako je posljednjih godina postignut napredak u tom pogledu (O'Brien 2008; Koob i sur. 2009; van den Brink 2011; Pierce i sur. 2012), još uvijek postoji hitna potreba za učinkovitijim farmakoterapijama za ovisnost o drogama, posebice onima koji su usmjereni na gubitak kontrole nad unosom droge, što čini jezgru poremećaja. Kako bi se olakšao razvoj takve terapije, neophodno je razjasniti neuralne supstrate kompulzivne uporabe droga. Međutim, neurobiološki čimbenici koji razlikuju povremenu uporabu od prinudne uporabe droga nisu poznati, ne samo zbog teškoća u utvrđivanju gubitka kontrole nad uporabom droga u ispitivanjima na životinjama. Tijekom posljednja dva desetljeća, nekoliko istraživača bilo je uspješno u emulaciji ovisnog fenotipa kod laboratorijskih životinja, i počinjemo shvaćati neurobiološke čimbenike koji razlikuju povremenu od kompulzivne uporabe droga (npr. Hollander i sur. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz i sur. 2010; Zapata i sur. 2010).
U ovom pregledu opisat ćemo nedavni napredak koji je postignut u proučavanju aspekata ponašanja ovisnosti u studijama na životinjama. Tijekom posljednjih pet desetljeća, studije o samoupravljanju lijekovima, uvjetovanoj preferenciji mjesta i intrakranijskoj samospimulaciji rezultirale su ogromnim brojem podataka o neuralnim supstratima za nagradu i pojačanje lijeka (npr. Mudri 1996; Tzschentke 2007; O'Connor i sur. 2011). To znanje je od neprocjenjive važnosti u našem razumijevanju zašto ljudi počinju koristiti droge i do neke mjere zašto se upotreba droga nastavlja nakon početnog izlaganja. Međutim, sve je veća svijest da se istraživanje uzimanja droge u životinja ne izjednačava s proučavanjem stvarne ovisnosti, koju karakterizira gubitak kontrole nad uporabom droga. Priznavanje te činjenice unutar područja potaknulo je istraživanja u posljednjih desetak godina, u kojima su istraživači pokušali (i, kao što želimo, tvrditi, uspjeli u znatnoj mjeri) uhvatiti prave aspekte ponašanja sličnog ovisnosti kod laboratorijskih životinja (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren i Everitt 2005; Kenny 2007). U nastavku ćemo raspraviti dokaze za pojavu fenotipova nalik ovisnosti u ispitivanjima na životinjama. Budući da kriteriji DSM-IV za ovisnost (Tablica 1) (Američko udruženje psihijatara 2000) široko prihvaćeni kao mjerilo za definiranje i karakterizaciju ponašanja sličnog ovisnosti, koristit ćemo ih kao smjernice za opisivanje studija na životinjama. Posebno, identificiramo nekoliko načina na koje se ovi DSM-IV kriteriji mogu proučavati na životinjskom modelu (Tablica 2) (Wolffgramm i Heyne 1995; Ahmed i Koob 1998; Deroche-Gamonet i sur. 2004; Vanderschuren i Everitt 2004; Ahmed 2012), a zatim će opisati dokaze da se te pojave mogu primijetiti na laboratorijskim životinjama nakon ponovljene ili dugotrajne uporabe droga.
Pogledajte ovu tablicu:
Tablica 1.
DSM-IV kriteriji za ovisnost o drogama
Pogledajte ovu tablicu:
Tablica 2.
Pojava DSM-IV kriterija u studijama o životinjama ovisnosti o drogama
Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak
STUDIJE ŽIVOTINJA ZADOVOLJNOG PONAŠANJA
Eskalacija uporabe droga
Eskalacija upotrebe droga je zaštitni znak u prijelazu na ovisnost (Ahmed 2012). U gotovo svim slučajevima ovisnosti, gubitak kontrole nad uzimanjem droga prethodi ili je popraćen dramatičnim povećanjem unosa lijekova, što će vjerojatno potaknuti niz neuronskih adaptacija koje olakšavaju spuštanje u ovisnost (Vanderschuren i Everitt 2005; Kalivas i O'Brien 2008). Tradicionalno, povećanje upotrebe droga s vremenom pripisuje se pojavi tolerancije (tj. Smanjenju pozitivnih ili negativnih subjektivnih učinaka lijeka) ili simptomima odustajanja (pri čemu uporaba droga ne služi samo za postizanje pozitivnih subjektivnih učinaka, nego i na ublažiti negativno stanje povlačenja). Ta dva čimbenika, prva dva simptoma ovisnosti u DSM-IV, mogu jasno doprinijeti eskalaciji uporabe droga. Međutim, eskalaciju upotrebe droga ne treba izjednačavati s tolerancijom, jer i drugi medicinski, psihološki, društveni i ekonomski čimbenici također mogu pridonijeti eskalaciji uporabe droga (Ahmed 2011).
U istraživanjima na životinjama, eskalacija unosa lijeka najčešće je istraživana u samokontroli kokaina i etanola. U kontekstu samokontrole kokaina, značajna je studija Ahmed i Koob (1998) pokazali su da su štakori s proširenim pristupom kokainskoj samoupravi (tj. 6 h / d) postupno povećavali unos kokaina preko dana, dok je s ograničenim pristupom lijekovima (tj. 1 h / d), ostao iznimno stabilan, čak i nakon nekoliko mjeseci testiranja (Ahmed i Koob 1999). Eskalacija unosa kokaina s proširenim pristupom lijeku koji je sam primio lijek neovisno je ponovljen (npr. Ben-Shahar i sur. 2008; Mantsch i sur. 2008; Oleson i Roberts 2009; Quadros i Miczek 2009; Hao i sur. 2010; Hollander i sur. 2010; Pacchioni i sur. 2011; za pregled, vidi Ahmed 2011, 2012). Pokazalo se da štakori s poviješću eskalirane kokainske samouprave pokazuju i druge karakteristike ponašanja ovisničkog ponašanja, kao što je povećana motivacija za lijek (Paterson i Markou 2003; Lenoir i Ahmed 2008; Wee i sur. 2008; Orio i sur. 2009; ali vidi Liu i sur. 2005a), povećana osjetljivost za ponovno uspostavljanje kokaina koji traži nakon izumiranja (Mantsch i sur. 2004; Ahmed i Cador 2006; Kippin i sur. 2006; Knackstedt i Kalivas 2007), i smanjena osjetljivost na kaznu traženja kokaina (Vanderschuren i Everitt 2004; Ahmed 2012). Eskalacija samouprave nakon produljenog pristupa lijeku koji je sam primio lijek, također je kasnije nađena i za druge droge zlouporabe, uključujući metamfetamin (npr. Kitamura i sur. 2006, heroin (Ahmed i sur. 2000) i metilfenidata (Marusich i sur. 2010), ali, neobično, ne za nikotin (Paterson i Markou 2004; Kenny i Markou 2005).
U nešto drugačijoj postavci, opetovano se pokazalo da se oralno uzimanje etanola u štakora i miševa također povećava tijekom vremena. U pionirskoj studiji, Mudro (1973) pokazali su da štakori koji su imali povremeni pristup etanolu (tj. svaki drugi dan) postupno povećali unos alkohola tijekom vremena. Nakon toga, Wolffgramm i Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm i Heyne 1991, 1995) pokazali su da nakon nekoliko mjeseci relativno stabilnog unosa etanola štakori povećavaju razinu alkohola u etanolu, što je povezano s drugim znakovima ponašanja sličnog ovisnosti (npr. otpornost na kaznu, vidi dolje). Zanimljivo, pokazali su usporedivo povećanje tijekom vremena uzimanja oralnog lijeka za druge lijekove, kao što je amfetamin (Heyne i Wolffgramm 1998, opijatni etonitazen (Wolffgramm i Heyne 1995, 1996), ali manje za nikotin (Galli i Wolffgramm 2011). U skladu s tim nalazima, Spanagel i Hölter (Hölter i sur. 1998; Spanagel i Hölter 1999) pokazali su da su štakori s pristupom različitim koncentracijama etanola u kavezima kod kuće povećali unos nakon dugotrajne izloženosti etanolu s ponovljenim periodima povlačenja. Osim toga, te su životinje pokazale sklonost piti više koncentracije etanola, a također su pokazivale znakove smanjene osjetljivosti na kaznu. U operantskom okruženju, pokazalo se da opetovano lišavanje etanola povećava reakciju na etanol pod rasporedom fiksnog omjera i progresivnog omjera, što upućuje na povećanje motivacije za samoprimjenu etanola (Rodd i sur. 2003). Proširenje tih studija na drugu vrstu, Lesscher et al. (2009) su pokazali da u paradigmi izbora ograničenog pristupa, u kojoj su miševi imali pristup etanolu za 2 h / d, te životinje su postupno povećavale svoj unos etanola preko 4 wk testiranja.
Oslabljena kontrola ponašanja: neurokognitivni deficit
Pojava neurokognitivnih deficita u ovisnosti o drogama dobro je dokumentirana (Bechara 2005; Garavan i Stout 2005; Paulus 2007; Robbins i sur. 2008; Chambers i sur. 2009; Goldstein i sur. 2009). Općenito, kognitivni deficiti u ovisnosti relativno su blagi i utječu na različite funkcije, kao što su pažnja, radna memorija, memorija, planiranje, kontrola impulsa i donošenje odluka. Ovi deficiti pridonose ovisnosti na nekoliko načina. Na primjer, oslabljena kontrola impulsa, u smislu poteškoća da se spriječe pretpovijesni postupci uzimanja droge ili pričekaju buduće zadovoljstvo, tj. Da se odmjeri odgođena korist od načina života bez droge u odnosu na trenutačnu nagradu za lijekove, vjerojatno igra kritičnu ulogu u održavanju ovisničkog ponašanja. Osim toga, kognitivni deficiti u području pažnje, radne memorije i memorijskih funkcija mogu ograničiti uspjeh rehabilitacijskih programa, ako sudionici imaju problema s praćenjem ili sjećanjem na ono što je naučeno tijekom savjetovanja. Pokazalo se da je narušeno odlučivanje o zadatku kockanja predviđalo rizik od recidiva kod alkoholičara (Bowden-Jones i sur. 2005), a nedostatak kontrole impulsa povezan je sa slabim zadržavanjem liječenja kod ovisnika o kokainu (Moeller i sur. 2001) i raniji povratak kod alkoholičara (Charney i sur. 2010).
Jasno, teško je razaznati iz studija na ljudima jesu li ti neurokognitivni deficiti uzrok ili posljedica ovisničkog ponašanja, iako postoje neki dokazi koji pokazuju da deficiti kontrole impulsa predisponiraju adolescente za pušenje, alkoholizam i zlouporabu droga (Nigg i sur. 2006; Audrain-McGovern i sur. 2009). Zanimljivo je da u tijeku je istraživanje životinja koje istražuje odnos između ponašanja ovisnosti i neurokognitivne funkcije. Općenito, ove studije podržavaju i uzroke i posljedice. Dakle, visoka impulzivnost kod štakora predviđa ranjivost na konzumaciju alkohola, samokontrolu nikotina, kokainsku samoupravu i znakove ovisnosti o kokainu (Poulos i sur. 1995; Perry i sur. 2005; Dalley i sur. 2007a; Belin i sur. 2008; Diergaarde i sur. 2008), iako se čini da impulzivno ponašanje ne predviđa samoupravljanje heroina (McNamara i sur. 2010; Schippers i sur. 2012). Nasuprot tome, pokazalo se da razdoblje samo-davanja kokaina, metamfetamina, MDMA ili heroina utječe na različite kognitivne funkcije štakora, uključujući pažnju, radnu memoriju, kognitivnu fleksibilnost, memoriju prepoznavanja objekta i impulzivno ponašanje (Dalley i sur. 2005, 2007b; Calu i sur. 2007; Briand i sur. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson i Bardo 2009; Winstanley i sur. 2009; Mendez i sur. 2010; Parsegian i sur. 2011; Schenk i sur. 2011; Schippers i sur. 2012). Zanimljivo je da su se neki od tih nedostataka specifično uočili (ili tako istaknuti) kod životinja s poviješću eskaliranog uzimanja droge (Briand i sur. 2008; George i sur. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson i Bardo 2009). Nedavna studija na primatima također je pokazala kognitivnu nefleksibilnost i deficite radne memorije nakon duge povijesti samouprave kokainom (Porter i sur. 2011). Zanimljivo je, međutim, da su zabilježena i suprotna otkrića, jer je pokazano da razdoblje samo-davanja kokaina smanjuje impulzivnost kod visoko-impulzivnih štakora i poboljšava učenje i pamćenje u vodenom labirintu (Dalley i sur. 2007b; del Olmo i sur. 2007), paradoksalan učinak koji može objasniti određene oblike samoliječenja lijekovima.
Otpornost na izumiranje
Teškoće suzdržavanja od lijekova mogu se proučavati na laboratorijskim životinjama procjenom traženja lijekova kada lijek više nije dostupan (tj. Reagira u izumiranju). Štoviše, otpornost na izumiranje zabilježena je kod štakora povučenih iz heroina s poviješću proširenog pristupa samoupravljanju heroinom (Ahmed i sur. 2000; Lenoir i Ahmed 2007; Doherty i sur. 2009). Međutim, eskalacija samouprave ne čini se preduvjetom za otpornost na izumiranje, jer prošireni pristup samo-davanja kokaina ili metamfetamina ne rezultira povećanim odgovorom pri izumiranju (npr. Mantsch i sur. 2004; Sorge i Stewart 2005; Kippin i sur. 2006; Allen i sur. 2007; Knackstedt i Kalivas 2007; Rogers et al. 2008). Zanimljivo je, međutim, da se postupno povećanje odgovora na kokain u razdobljima eksplicitne neraspoloživosti lijeka uočava u podskupinama štakora koje također pokazuju i druge znakove ponašanja sličnog ovisnosti nakon dugotrajnog iskustva samo-administracije kokaina (Deroche-Gamonet i sur. 2004; Belin i sur. 2009). Nadalje, nedavno je pokazano da dugotrajno osposobljavanje za odgovaranje na dostupnost kokaina u nasumičnom vremenskom rasporedu (koje promiče razvoj asocijativne strukture ponašanja u kojem je operantno reagiranje manje osjetljivo na vrijednost njegovog ishoda;Dickinson 1985]) dovela je do upornog odgovora nakon izumiranja kokainskog odgovora (Zapata i sur. 2010). U ovoj studiji (vidi također Olmstead i sur. 2001), odgovor na mogućnost uzimanja kokaina bio je osjetljiv na izumiranje životinja s kratkom poviješću obuke, u skladu s gore opisanim studijama (Deroche-Gamonet i sur. 2004; Belin i sur. 2009), koji su pokazali da se trajno reagiranje pri izumiranju razvija s povećanjem iskustva samouprave s kokainom.
Drugi čimbenik koji čini se da određuje osjetljivost na izumiranje je duljina povlačenja iz samoupravljanja. Stoga se stupanj otpornosti na izumiranje traženja kokaina i heroina povećao s dužinom povlačenja iz produljene samouprave lijekovima (Ferrario i sur. 2005; Zhou i sur. 2009). Ovu inkubaciju odgovora na lijekove s produljenim povlačenjem opsežno su proučavali Shaham i kolege (Grimm i sur. 2001; za recenzije pogledajte Lu i sur. 2004; Pickens i sur. 2011). Ove studije su pokazale da je osjetljivost na izumiranje operantnog odgovora za lijekove ili lijekove povezane s vremenom ovisna. Uz produljeno povlačenje, reagira u ekstinkciji povećava, vrhova (ovisno o self-administriran lijek) između 1 wk i 3 mo postwithdrawal, i odbija nakon toga. Iako disipacija učinaka suzbijanja reakcija akutnog povlačenja lijeka može objasniti neke od porasta u reagiranju u prvih nekoliko dana nakon povlačenja, vremenske profile učinka inkubacije i uključene neuronske prilagodbe - većina kojih vjerojatno nije povezana s svojstva suzbijanja odgovora ili anhedonskih svojstava apstinencije lijeka (Lu i sur. 2004; Pickens i sur. 2011) - predlaže da inkubacija odgovora na lijekove uključuje i mehanizme ponašanja povezane s motivacijom za lijek ili kognitivnom kontrolom ponašanja.
Povećana motivacija za droge
Motivacija za uzimanje lijekova kod životinja najčešće se proučava pomoću progresivnog rasporeda ojačanja, u kojem životinje moraju povećavati broj odgovora za svaku naknadnu nagradu (Hodos 1961; Richardson i Roberts 1996). Koristeći ovaj raspored, mnogo je puta prijavljeno da se nakon razdoblja samouprave lijekovima motivacija životinja za lijekove može povećati. Prema tome, za životinje s poviješću eskalirane upotrebe kokaina utvrđeno je da reagiraju na višim razinama od životinja s ograničenim pristupom kokainu (Paterson i Markou 2003; Allen i sur. 2007; Larson i sur. 2007; Wee i sur. 2008, 2009; Orio i sur. 2009; Hao i sur. 2010, ali vidi Quadros i Miczek 2009). Ovaj je učinak naknadno pronađen i za druge droge zlouporabe, uključujući metamfetamin (Wee i sur. 2007) i heroin (Lenoir i Ahmed 2007). Zanimljivo je da su Roberts i njegovi kolege također pokazali da razdoblje samo-administracije droge (kokaina ili heroina) dovodi do povećanja lomnih mjesta pod progresivnim rasporedom pojačanja (Liu i sur. 2005b, 2007; Morgan i sur. 2005, 2006; Ward i sur. 2006), ali ovo povećanje motivacije za kokain čini se izraženije u životinja s ograničenim iskustvom samouprave lijekovima (Liu i sur. 2005b; Morgan i sur. 2006). Naknadna studija iz ovog laboratorija (Oleson i Roberts 2009) pokazala je da je eskalacija unosa kokaina povećala motivaciju za kokain u visokim jediničnim dozama, ali je smanjila stopu odgovora na prag kokaina, što ukazuje da nakon povišenog unosa kokaina životinje uzimaju više lijeka ako su velike količine ali nisu spremni platiti visoku cijenu za nisku količinu lijeka (Oleson i Roberts 2009). Suprotno tome, pokazalo se da eskalacija samoupravljanja heroinom povećava vrijednost lijeka, jer je povećana maksimalna cijena koju su životinje bile spremne platiti za heroin (Lenoir i Ahmed 2008). Povećanje motivacije za kokain također je pronađeno u podgrupi štakora s produženim iskustvom kokainske samouprave (Deroche-Gamonet i sur. 2004; Belin i sur. 2009).
Dodatni dokazi o povećanoj motivaciji za kokain nakon eskalirane samouprave dobiveni su postupkom operantne piste. U ovom postupku, štakori s produženom upotrebom kokaina trčali su brže od kontrola da bi došli do kutije za cilj da bi dobili intravenski bolus kokaina (Ben-Shahar i sur. 2008). Pomalo suglasan s tim zapažanjem, Deroche i sur. (1999) ranije je utvrđeno da su motivacijska svojstva lijeka povećana kod životinja s dugom poviješću kokaina, jer su te životinje imale manje vremena za prolazak uzletno-sletne staze za pojačanje kokaina.
Preferencija lijeka u odnosu na Nondrug Nagrade
Kao što je ranije spomenuto, jedan od glavnih simptoma ponašanja ovisnosti o drogama je progresivno zanemarivanje alternativnih užitaka ili interesa u korist kontinuirane uporabe droga. Kao posljedica preferencija droga, odustalo se od važnih društvenih, profesionalnih ili rekreativnih aktivnosti, što je rezultiralo ozbiljnim oportunitetnim troškovima (npr. Loše obrazovanje i povezane dugoročne negativne posljedice). Jedna od najizazovnijih prepreka s kojom se suočavaju tretmani ovisnosti je zamijeniti ovu maladaptivnu sklonost upotrebi droga alternativnim aktivnostima ili ponašanjem bez lijekova.
U studijama o ovisnosti na životinjama, preferencije lijekova mogu se proučavati davanjem pristupa drugim bihevioralnim mogućnostima ili izborima tijekom pristupa drogama - prilika kojoj nedostaju standardne eksperimentalne postavke (Ahmed 2005, 2010). U tipičnom eksperimentu odabira, životinje se suočavaju s dvije mogućnosti ponašanja: reagiranjem na lijek ili nagradom bez lijekova, uglavnom malim komadom hrane (Aigner i Balster 1978). Studija prvog izbora - koja je bila i prva studija koja je pokazala samo-primjenu lijeka kod nečovječnih životinja - provedena je kod odraslih čimpanza (jedan mužjak, jedna žena) koje je pasivno davanje lijeka fizički ovisilo o morfinu (Spragg 1940). Šimpanze su preferirale morfij iznad komadića svježeg voća (narančasta, banana) tijekom povlačenja lijeka, ali inače preferirane hrane (vidi također Negus 2006). Naknadna istraživanja su pokazala da je prednost lijeka kod životinja ovisna o dozi (npr. Nader i Woolverton 1991; Paronis i sur. 2002; Negus 2003) i mogu se savladati povećanjem vrijednosti alternativnog pojačivača bez lijekova (npr. povećanjem njegove veličine; Nader i Woolverton 1991). Samo je podskupina životinja ustrajala u preferiranju lijeka, unatoč mogućnosti izbora drugačijeg (Nader i Woolverton 1991; Lenoir i sur. 2007; Cantin i sur. 2010; Kerstetter i sur. 2010; Augier i sur. 2011; Norman i sur. 2011; Perry i sur. 2011; za nedavne recenzije, Ahmed 2010, 2012).
Na primjer, u nedavnom nizu eksperimenata, štakorima je ponuđen izbor između kokaina i nagrade bez lijeka (tj. Vode zaslađene saharinom ili saharozom). Suočavajući se s ovim izborom, štakori su preferirali kokain ili su bili indiferentni kada je očekivana vrijednost slatke vode bila niska, ali je preokrenula svoju sklonost prema alternativnom pojačivaču kada je njegova vrijednost bila dovoljno visoka. Ta promjena sklonosti dogodila se bez obzira na raspoloživu dozu kokaina i čak nakon dugog razdoblja proširenog pristupa samoupravljanju kokainom (Lenoir i sur. 2007; Cantin i sur. 2010). Ti su nalazi uglavnom u skladu s prethodnim istraživanjima (Carroll i sur. 1989; Carroll i Lac 1993) i nedavnim studijama ponašanja koje pokazuju da je potražnja hrane (ili saharoze) bila više neelastična od potražnje za kokainom (Christensen i sur. 2008; Koffarnus i Woods 2011; za pregled, vidi Kearns i sur. 2011). Oni su također u skladu s nedavnim istraživanjem koje je pokazalo da miševi preferiraju konzumiranje saharoze preko direktne optostimulacije neurona dopamina na srednjem mozgu (Domingos i sur. 2011). Međutim, nakon proširenog pristupa samokontroli kokaina, podskupina štakora (tj. Otprilike 15% –20%) i dalje preferira kokain u odnosu na alternativnu opciju - ponašanje koje se ne može pripisati pukoj nezainteresiranosti ili odbojnosti prema , slatka voda. Doista, kada je slatka voda bila jedina dostupna opcija, štakori koji preferiraju kokain pili su jednako brzo i jednako brzo kao štakori koji ne preferiraju lijek (Cantin i sur. 2010). Ono što je najvažnije, ova podskupina štakora koji preferiraju kokain nastavila je uzimati kokain čak i kada je bila gladna i ponudila saharozu da im olakša potrebu kalorija (Cantin i sur. 2010). Postojanost kokainske preferencije unatoč oportunitetnim troškovima snažno upućuje na gubitak kontrole i kompulzivnu uporabu kokaina kod ovih štakora (vidi također niže). Podgrupa štakora koji preferiraju kokain može stoga predstavljati najnapredniji i najteži stupanj u prijelazu na ovisnost o kokainu. Ovaj je zaključak nedavno generaliziran na druge prehrambene nagrade (Kerstetter i sur. 2010; Perry i sur. 2011) i na druge droge zlouporabe, uključujući heroin (M Lenoir, L Cantin, F Serre, et al., unpubl.) i nikotin (Le Sage 2009; Norman i sur. 2011). Konačno, to je u skladu s drugim metodološkim pristupima koji su također identificirali podskupine štakora otporne na supresivne učinke kažnjavanja na kokain, amfetamin ili nikotinsku samoupravu (Deroche-Gamonet i sur. 2004; Galli i Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux i sur. 2007; Belin i sur. 2008).
Otpor kazne
Posljednjih godina vidljiva je znatna količina studija koje su pokušale oponašati uporabu droga unatoč saznanju o štetnim posljedicama u pokusu na životinjama. Ove studije imaju zajedničko da su koristile kazne, u kojima je traženje ili uzimanje droge bilo povezano s negativnim stimulusom. U studijama koje su koristile oralno uzimanje lijekova (u najvećem dijelu etanola), to je učinjeno dodavanjem otopine lijeka gorkim okusom kinina. Osim toga, druge studije su kažnjavale potragu za drogom ili uzimanje bolesti nakon primjene litij klorida ili uz pomoć šokova ili podražaja povezanih s šokom (npr. Grove i Schuster 1974; Bergman i Johanson 1981; Kearns i sur. 2002).
Kvinin model je prvi put objavio Wolffgramm i Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm i Heyne 1991). Ova studija, kao i naknadni rad, pokazala je da nakon dugog razdoblja pijenja etanola, nakon kojeg slijedi razdoblje prisilne apstinencije, unos etanola postao je neosjetljiv na dodatak kinina. To jest, ako je kinin dodan etanolu koji je bio dostupan štakorima koji su prije pili etanol za 6-9 mo, njihov unos nije bio, ili je bio samo u ograničenoj mjeri, smanjen gorkim okusom kinina. Nasuprot tome, štakori s ograničenim iskustvom u etanolu znatno su smanjili unos. Usporedna neosjetljivost na kininsku adulteraciju nakon produljenog unosa lijeka naknadno je pronađena za opijatni etonitazen (Wolffgramm i Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamin (Heyne i Wolffgramm 1998; Galli i Wolffgramm 2004), i nikotin (Galli i Wolffgramm 2011). Zanimljivo, posljednje dvije studije (Galli i Wolffgramm 2004, 2011) su izvijestili da se neosjetljivost na kininsko kvarenje razvila s dugim iskustvom amfetamina i nikotina samo u podskupini štakora.
Kulinski model adulteracije nedavno je praćen u dvije odvojene studije (Hopf i sur. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf i sur. (2010) pokazali su da su štakori kojima je dopušteno ispijati etanol isprekidano (3 d / wk) za 3-4 mo bili neosjetljivi na dodavanje kinina u etanol kada je procijenjena njihova motivacija za samoprimjenu etanola u progresivnom rasporedu rasporeda pojačanja. Zanimljivo, osjetljivost na kinin pronađena je nakon kraćeg iskustva s etanolom (1.5 mo). U postavci za piće u kućnom kavezu, štakori s povremenim iskustvom u etanolu bili su manje osjetljivi na kinin nego na životinje koje su imale stalan pristup etanolu, odražavajući, primjerice, nalaze Mudro (1973) da povremeni pristup etanolu dovodi do većih količina unosa etanola u odnosu na kontinuirani pristup. U paradigmi izbora ograničenog pristupa, Lesscher et al. (2010) Pokazalo se da su miševi postali neosjetljivi na aditiviranje kinina samo nakon 2 wk iskustva etanola. Prema tome, dok je dodavanje kinina potisnulo ispijanje etanola, dodavanje averzivne koncentracije kinina etanolu nije smanjilo pijenje kod miševa s 2 wk iskustvom etanola, kada je to bio njihov jedini izvor etanola. Znakovito je da se nakon 6 više tjedana iskustva s etanolom pojavio još jedan znak neosjetljivosti na kinin, jer su miševi s poviješću pijenja etanola sa 8 wk postali ravnodušni prema kininu, jer su pili jednake količine iz boca etanola sa i bez kinina na neugodan način koncentracija.
U nizu studija osmišljenih za procjenu uobičajenih aspekata traženja droga, Dickinson i njegovi kolege (Dickinson i sur. 2002; Miles i sur. 2003) testirao je da li je devalvacija oralno unesenog etanola ili kokaina, sparivanjem njegove potrošnje s bolestima izazvanima litijevim kloridom, smanjila odgovor na ove lijekove. Dok je operant koji je reagirao na hranu bio osjetljiv na devalvaciju, reagirajući na izumiranje na etanol ili kokain nije bio. Značajno je da je i tijekom averzije okusa kondicioniranje s litijem i tijekom ponovnog preuzimanja odgovora za lijek, reagiranje i unos otopine lijeka povezane s slabošću izazvanom litijem značajno smanjen (Dickinson i sur. 2002; Miles i sur. 2003). To pokazuje da unos droge može biti osjetljiv na devalvaciju, dok odgovaranje za izumiranje lijeka nije. S obzirom da su druge studije, sažete gore (Wolffgramm 1991; Wolffgramm i Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli i Wolffgramm 2004, 2011; Hopf i sur. 2010; Lesscher et al. 2010), jasno pokazuju da unos lijeka može postati neosjetljiv na kaznu nakon dugotrajnog iskustva s drogama, moguće je da se razvoj nefleksibilne uporabe droga odvija postupno. Distalni lijekovi ili aktivnosti povezane s drogom postaju neosjetljive na kaznu prije nego što sam uzme lijek, što možda predstavlja postupno pogoršanje sindroma ovisnosti s povećanjem iskustva droga.
U skladu s tim pojmom, pokazalo se da operant koji reagira na lijekove u početku je osjetljiv na kaznu, ali da se ta fleksibilnost u ponašanju postupno gubi nakon dugotrajnog iskustva s lijekom (Deroche-Gamonet i sur. 2004; Vanderschuren i Everitt 2004; Pelloux i sur. 2007; Belin i sur. 2009). U tim istraživanjima kokain koji se traži kod štakora bio je kažnjen šokom, ili je procijenjen u prisutnosti uvjetovanog stimulansa (CS). Kod životinja s ograničenim iskustvom samouprave s kokainom, averzivni CS je izrazito potisnuo traženje kokaina. Nasuprot tome, CS povezan s nožnim šokom nije imao učinka na traženje kokaina kod štakora s dugom poviješću kokainske samouprave (Vanderschuren i Everitt 2004). Nakon kažnjavanja šokom (prije CS-a), štakori s proširenim pristupom kokainu nastavili su samoupravu lijekovima brže od životinja s ograničenim pristupom kokainu (Ahmed 2012). Isto tako, kažnjavanje kokaina koji traži šok također je izrazito potisnuto reagiranje na kokain kod životinja s ograničenim iskustvom, ali podskupina životinja nakon toga je pokazala neosjetljivost na kaznu (Pelloux i sur. 2007). U skladu s tim rezultatima, Deroche-Gamonet i kolege (Deroche-Gamonet i sur. 2004; Belin i sur. 2009) primijetio je da je intravenska primjena kokaina sa šokom dramatično potisnula kokain u životinja s ograničenim iskustvom, ali da je ta osjetljivost na kaznu izgubljena u podgrupi štakora nakon dugog iskustva s kokainom.
Posljednje, u postavu baziranom na klasičnom "Okviru prepreka", u kojem štakori moraju preći elektrificiranu mrežu da bi došli do nagrade (Jenkins i sur. 1926), Cooper i sur. (2007) pokazali su da povećanje intenziteta udara štakora koji su vodili mrežu s ograničenom poviješću kokainske samouprave da se suzdrže od lijeka, iako je intenzitet potreban za postizanje toga varirao između životinja. Zanimljivo je da su prezentacije kokain-povezanih znakova zatim izazvale ponovnu uspostavu odgovora za te znakove, ali samo u podskupini štakora. Zajedno, ovi podaci pokazuju da uz dovoljno iskustva s uzimanjem lijekova, traženje i uzimanje droga može postati neosjetljivo na kaznu. Međutim, postoje značajne razlike između pojedinaca s iskustvom u liječenju s obzirom na razvoj ove otpornosti na štetne posljedice.
Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak
ZAKLJUČNE NAPOMENE
Ovdje smo saželi empirijske dokaze za pojavu simptoma ovisnosti o drogama kod životinja. Na temelju kriterija DSM-IV za ovisnost o drogama (Tablica 1) (Američko udruženje psihijatara 2000Pokazalo se da se kod laboratorijskih životinja pojavljuje nekoliko simptoma ovisničkog ponašanja, tj. eskalacija upotrebe droga, neurokognitivni deficiti, otpornost na izumiranje, povećana motivacija za lijekove, sklonost lijekovima u odnosu na nagrade bez lijekova i otpornost na kaznu. Ovi podaci ukazuju na to da se ponašanje ovisnosti može pojaviti i proučiti na životinjskim modelima, pokazujući da je neuronska mašina koja je u pozadini traženja i uzimanja lijekova prisutna i može postati neregulirana u neljudskim životinjama kao i kod ljudi. To nam daje uzbudljivu priliku za proučavanje neuronske i genetske pozadine ovisnosti o drogama u studijama na životinjama. U slučaju eskalacije unosa kokaina, ovo je istraživanje već u tijeku i počinje otkrivati važne neurobiološke spoznaje. Primjerice, nedavno je kulminiralo otkriće potpuno novih molekularnih puteva u dorzalnom striatumu koji kontrolira eskalaciju kokainske samouprave (Hollander i sur. 2010; Im et al. 2010; za nedavni pregled pogledajte Ahmed i Kenny 2011). Nadamo se da će ovo istraživanje na kraju dovesti do razvoja učinkovitijeg liječenja ovog razornog poremećaja.
Ovdje predstavljeni sažetak također identificira nekoliko otvorenih pitanja koja se trebaju rješavati u budućim istraživanjima. Prvo, treba priznati da pojava jednog simptoma ovisnosti u životinjskom modelu ne odgovara modelu ovisnosti o drogama. Jasno je da kriteriji DSM-IV navode da je potrebno ispuniti tri ili više od sedam kriterija (Američko udruženje psihijatara 2000). Stoga je jedno važno pitanje odrediti da li se odvojeni izrazi ovisničkog ponašanja o kojima se ovdje raspravlja događaju u određenim pojedincima ili pod određenim uvjetima. Postoje neki empirijski dokazi koji upućuju na to da se različiti aspekti ponašanja ovisnosti zaista događaju (npr. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet i sur. 2004). Na primjer, pokazalo se da se eskalacija upotrebe kokaina javlja u istoj skupini pojedinaca s povećanom motivacijom, neurokognitivnim deficitom, sklonošću lijekovima ili otpornošću na kaznu (za nedavni pregled, vidi Ahmed 2012). Sljedeći veliki izazov za polje je rasvijetliti okolnosti koje određuju zajedničko pojavljivanje različitih aspekata ovisničkog ponašanja i relevantne osnovne neuronske promjene. Još jedan srodni izazov za buduća istraživanja bit će utvrditi mogu li se pojaviti svi simptomi ovisnosti kod životinja ili su neki simptomi specifični za ljude. Potonja mogućnost potaknut će zanimljive probleme evolucije mozga. Osim toga, moramo ostati svjesni da se ovisnost o drogama, čak i nakon dugotrajne izloženosti drogama, javlja samo u podskupini pojedinaca. Stoga je nužno odrediti genetske, neuralne i okolišne čimbenike koji pojedinca čine ranjivim na razvoj ovisničkog ponašanja. One uključuju, ali svakako nisu ograničene na, postojeće karakteristike temperamenta kao što je impulzivnost (Dalley i sur. 2007b; Belin i sur. 2008), spol (Anker i Carroll 2011) i društveni status (npr. Wolffgramm 1991; Morgan i sur. 2002). Na primjer, dvije nedavne studije neovisnog izbora na štakorima pokazale su da je prednost kokaina u odnosu na ukusnu hranu oko 2-3 puta češća kod žena nego kod muškaraca, što ukazuje na to da su žene podložnije ovisnosti o kokainu (Kertstetter et al. 2009; Perry i sur. 2011). Posljednje, droge koje izazivaju ovisnost dolaze iz široko raznolikih farmakoloških klasa, kao što su psihostimulansi (kokain, amfetamin, metamfetamin), opijati (heroin), etanol i nikotin. Iako je poznato da je svaki od ovih lijekova jako ovisan, njihov relativni potencijal ovisnosti varira, a njihova snaga jačanja ovisi o čimbenicima okoline (npr. Caprioli i sur. 2009; Solinas i sur. 2011). Stoga, moramo identificirati u kojoj mjeri pojava ovisničkog ponašanja i njegovih temeljnih neuronskih, genetskih i okolišnih čimbenika vrijede za opojne droge ovisnosti ili su specifične za lijekove (Badiani i sur. 2011). Na primjer, nedavno je ustanovljeno da eskalacija kokainske samouprave nije uopćena na samoupravu heroina i obrnuto, što upućuje na činjenicu da su razlike u drogama doista bitne (Lenoir i sur. 2011).
Čak i uz ova neriješena pitanja i otvorena pitanja na umu, mislimo da su posljednjih pet desetljeća pretkliničkih istraživanja o ovisnosti proizveli izvrsnu informaciju i da je nedavni interes za proučavanje stvarnog ponašanja sličnog ovisnosti u pokusima na životinjama rezultiralo razvojem lansirne podloge za uzbudljiva daljnja istraživanja koja će nam pomoći da bolje razumijemo prirodu sindroma ovisnosti.
Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak
ZAHVALA
LJMJV podržavaju ZonMw (Nizozemska organizacija za istraživanje i razvoj zdravstva) Grant 91207006 (dodjeljuje se LJMJV, P. Voorn i AB Smit), ZonMw (Nizozemska organizacija za istraživanje i razvoj zdravlja) / Nacionalni institut za zlouporabu droga (NIDA) ) Suradnja Grant 60-60600-97-211 (dodjeljuje se LJMJV i RC Pierce). SHA je podržan od Francuskog istraživačkog vijeća (CNRS), Nacionalne agencije za istraživanje (ANR), Sveučilišta Bordeaux-Segalen i Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak
fusnote
- Urednici: R. Christopher Pierce i Paul J. Kenny
- Dodatne perspektive o ovisnosti dostupne na adresi www.perspectivesinmedicine.org
- Autorska prava © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sva prava pridržana
REFERENCE
*Referenca je također u ovoj zbirci.
Ahmed SH. 2005. Neravnoteža između dostupnosti droga i naknade koja nije povezana s lijekovima: Glavni čimbenik rizika za ovisnost. Eur J Pharmacol 526: 9-20.
Ahmed SH. 2010. Validacijska kriza u životinjskim modelima ovisnosti o drogama: Iza nerazorane uporabe droga prema ovisnosti o drogama. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Eskalacija uporabe droga. Životinjski modeli ovisnosti o drogama. Neuromethods 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Znanost o stvaranju životinja ovisnih o drogama. Neuroznanost 211: 107-125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Disocijacija psihomotorne senzibilizacije od kompulzivne konzumacije kokaina. Neuropsihofarmakologija 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Razbijanje molekularnog koda ovisnosti o kokainu. ILAR časopis 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Prijelaz s umjerenog na prekomjeran unos lijeka: Promjena u hedoničnoj točki. Znanost 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Dugotrajno povećanje zadane vrijednosti za samokontrolu kokaina nakon eskalacije kod štakora. Psihofarmakologija 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Trajno povećanje motivacije za uzimanje heroina u štakora s poviješću eskalacije droge. Neuropsihofarmakologija 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Izbor ponašanja kod rezus majmuna: kokain protiv hrane. Znanost 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Kontinuirano izlaganje kompetitivnom antagonistu N-metil-D-aspartat receptora, LY235959, olakšava eskalaciju konzumacije kokaina u Sprague-Dawley štakora. Psihofarmakologija 191: 341 – 351.
Američko udruženje psihijatara. 2000. Dijagnostički i statistički priručnik mentalnih poremećaja, IV-TR ed. Američko udruženje psihijatara, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Ženke su podložnije zlouporabi droga nego muškarci: dokazi iz pretkliničkih studija i uloga hormona jajnika. Nezavisnost Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsivnost predviđa eskalaciju kokainske samouprave u štakora. Pharmacol Biochem Behav 93: 343-348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Da li odgađanje diskontiranja ima etiološku ulogu u pušenju ili je to posljedica pušenja? Ovisi o alkoholu droge 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam promiče izbor apstinencije kod štakora samokopirajući kokain. Ovisnik Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Opijat protiv psihostimulantne ovisnosti: Razlike su važne. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Donošenje odluka, kontrola impulsa i gubitak snage volje da se odupre lijekovima: neurokognitivna perspektiva. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Visoka impulzivnost predviđa prijelaz na kompulzivno uzimanje kokaina. Znanost 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Uzorak unosa i žudnja za drogom predviđaju razvoj ponašanja sličnog kokainu u štakora. Biol Psihijatrija 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Povećana motivacija za traženje droge nakon produljenog dnevnog pristupa kokainu koji se sam primjenjuje. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Učinci električnog udara na odgovor koji se održava kokainom u rezus majmuna. Pharmacol Biochem Behav 14: 423-426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Preuzimanje rizika u testovima osjetljivim na disfunkciju ventromedijalnog prefrontalnog korteksa u ovisnosti o alkoholu: pilot studija. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17: 417-420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Trajne promjene u kognitivnoj funkciji i prefrontalnim dopaminskim D2 receptorima nakon produljenog, ali ne i ograničenog pristupa kokainu koji se sam primjenjuje. Neuropsihofarmakologija 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Povlačenje iz kokainske samouprave proizvodi dugotrajne deficite u obrnutom učenju orbitofrontalnog sustava kod štakora. Naučite Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokain je nisko na vrijednosnim ljestvicama štakora: Mogući dokazi za otpornost na ovisnost. PLOS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Izbor ambijenta i droga: uzimanje kokaina i heroina kao funkcija okolišnog konteksta u ljudi i štakora. Biol Psihijatrija 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autokompresija iv kokainske samouprave u štakora: Učinci alternativnih pojačivača bez lijekova na akviziciju. Psihofarmakologija 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Istodobno dostupan pojačivač koji sprečava dobivanje lijeka sprječava akviziciju ili smanjuje održavanje ponašanja ojačanog kokainom. Psihofarmakologija 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Uvid u neuronsku osnovu inhibicije odgovora od kognitivne i kliničke neuroznanosti. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Rani oporavak od ovisnosti o alkoholu: Čimbenici koji promiču ili sprječavaju apstinenciju. J Poduzimanje zlostavljanja tretira 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Osnovna vrijednost kokaina i hrane u štakora: Testovi eksponencijalnog modela potražnje. Psihofarmakologija 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Model sukobljenih štakora uzrokovanih povratnim djelovanjem na kokain. Psihofarmakologija 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Sklonost pozornosti i motivacije kod štakora povučena iz intravenske samouprave kokaina ili heroina. Psihofarmakologija 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. 2007a. Nucleus accumbens D2 / 3 receptori predviđaju impulzivnost svojstava i pojačanje kokaina. Znanost 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Trajni nedostaci u trajnoj vizualnoj pozornosti tijekom povlačenja intravenske primjene metilendioksimetamfetamina kod štakora: Rezultati usporedne studije s d-amfetaminom i metamfetaminom. Neuropsihofarmakologija 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Samoupravljanje kokainom poboljšava performanse u vrlo zahtjevnom zadatku za vodeni labirint. Psihofarmakologija 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Samokontrola kokaina povećava motivacijska svojstva lijeka kod štakora. Eur J Neurosci 11: 2731-2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Dokazi o ponašanju sličnom ovisnosti kod štakora. Znanost 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Radnje i navike: Razvoj autonomije ponašanja. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Traženje alkohola od štakora: djelovanje ili navika? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulsivni izbor i impulzivno djelovanje predviđaju ranjivost na različite faze traženja nikotina kod štakora. Biol Psihijatrija 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Adolescenti i odrasli mužjaci štakora uzimali su morfij koji ovisi o dobi i povratno se pojavio, ali ne i eskalacija. Pharmacol Biochem Behav 92: 164-172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptin regulira vrijednost nagrađivanja hranjivih tvari. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Neuronska i bihevioralna plastičnost povezana s prijelazom iz kontroliranog u eskaliranu upotrebu kokaina. Biol Psihijatrija 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Dugoročna dobrovoljna potrošnja D-amfetamina i prediktori ponašanja za naknadnu ovisnost o D-amfetaminu u štakora. Ovisi o alkoholu droge 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Dugoročni razvoj prekomjernog i nefleksibilnog uzimanja nikotina štakorima, učinci novog pristupa liječenju. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurokognitivni uvidi u zlouporabu tvari. Trendovi Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Prošireni pristup samouprave kokainom proizvodi dugotrajna oštećenja radne memorije ovisna o prefrontalnom korteksu. Neuropsihofarmakologija 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Prošireni pristup samoprimjeni amfetamina povećava impulzivan izbor u zadatku odgode s odgodom kod štakora. Psihofarmakologija 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Neurocircuitry of oslabljen uvid u ovisnosti o drogama. Trendovi Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubacija žudnje za kokainom nakon povlačenja. Priroda 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Suzbijanje samouprave kokaina izumiranjem i kažnjavanjem. Pharmacol Biochem Behav 2: 199-208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Bihevioralni i funkcionalni dokazi metabotropnog glutamatnog receptora 2 / 3 i disregulacija 5 metabotropnog receptora glutamata kod štakora eskaliranih kokainom: Faktor u prijelazu u ovisnost. Biol Psihijatrija 68: 240 – 248.
Heyne A. 1996. Razvoj ovisnosti o opijatima kod štakora. Pharmacol Biochem Behav 53: 11-25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Razvoj ovisnosti o d-amfetaminu u životinjskom modelu: Isti principi kao i kod alkohola i opijata. Psihofarmakologija 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Progresivni omjer kao mjera nagrađivanja. Znanost 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatal microRNA kontrolira unos kokaina putem CREB signalizacije. Priroda 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Dugotrajna etanolna primjena s ponovljenim epizodama deprivacije etanola mijenja uzorak pijenja etanola i povećava ponašanje povezano s anksioznošću tijekom deprivacije etanola kod štakora. Behav Pharmacol 9: 41-48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motivacija za alkohol postaje otporna na kininsku adulteraciju nakon 3 do 4 mjeseci intermitentne alkoholne samouprave. Alkohol Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 kontrolira ekspresiju BDNF i unos kokaina putem homeostatskih interakcija s mikroRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, upravitelj CJ. 1926. Standardni aparat za proučavanje motivacije životinja. J Comp Psihol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Ovisnost o drogama kao patologija stupnjevane neuroplastičnosti. Neuropsihofarmakologija 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Prijelaz na ovisnost povezan je s trajnim oštećenjem sinaptičke plastičnosti. Znanost 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Uvjetovano suzbijanje ponašanja koje održava kokainska samouprava. Ovisi o alkoholu droge 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Pregled predkliničkih istraživanja koja pokazuju da supstance koje sadrže droge i one koje nisu lijekovi različito utječu na ponašanje. Curr Drug Abuse Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Sustavi nagrađivanja mozga i prinudna uporaba droga. Trends Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Nikotinska samouprava akutno aktivira sustave nagrađivanja mozga i potiče dugotrajno povećanje osjetljivosti nagrađivanja. Neuropsihofarmakologija 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Utjecaj spola i doze u izboru hrane i kokaina, Program br. 266.6. U planeru sastanka za neuroznanost. Društvo za neuroznanost, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, vidi RE. 2006. Doprinosi dugotrajnog i nekontinuiranog izlaganja kokainu pojačanom ponovnom uspostavljanju traženja kokaina u štakora. Psihofarmakologija 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Eskalacija samoprimjene metamfetamina kod štakora: Funkcija doza-učinak. Psihofarmakologija 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Prošireni pristup samokontroli kokaina povećava ponovno uspostavljanje lijeka, ali ne i senzibilizaciju ponašanja. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Individualne razlike u diskontnoj stopi povezane su s potražnjom za kokainom koji se sam primjenjuje, ali ne i saharozom. Ovisnik Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Razvoj farmakoterapija za ovisnost: pristup Rosetta Stone. Nat Rev Drug 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Učinci estrogena i progesterona na eskalaciju samouprave kokaina kod ženki štakora tijekom proširenog pristupa. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Prema nečovečnom modelu upravljanja nepredviđenim događajima: učinci pojačavanja apstinencije od samoprimjene nikotina u štakora s alternativnim pojačivačem bez lijekova. Psihofarmakologija 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Ponovna uspostava heroina izazvana heroinom specifična je za prinudnu upotrebu heroina i razdvojena od nagrade za heroin i senzibilizacije. Neuropsihofarmakologija 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Nabava nadomjestka bez štetnih tvari smanjuje eskaliranu potrošnju heroina. Neuropsihofarmakologija 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intenzivna slatkoća nadilazi nagradu za kokain. PLOS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Specifičnost lijekova u kokainu i samoupravljanju heroinom s povećanim pristupom. Ovisnik Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amigdala protein kinaza C epsilon kontrolira konzumaciju alkohola. Geni Mozak Ponašanje 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Nefleksibilan i indiferentan alkohol u miševima. Alkohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Učinci samo-davanja s produljenim pristupom i lišavanja na prijelomne točke održavane kokainom kod štakora. Psihofarmakologija 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Senzibilizacija pojačavajućih učinaka kokaina koji se samostalno primjenjuje kod štakora: Učinak doze i brzine intravenske injekcije. Eur J Neurosci 22: 195-200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Unakrsna senzibilizacija pojačavajućih učinaka kokaina i amfetamina kod štakora. Psihofarmakologija 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Inkubacija žudnje za kokainom nakon povlačenja: Pregled pretkliničkih podataka. Neurofarmakologija 47 (Dodatak 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Učinci proširenog pristupa visokim i niskim dozama kokaina na samoupravljanje, ponovno uspostavljanje kokaina i razine mRNA u mozgu kod štakora. Psihofarmakologija 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Ponovno uspostavljanje faktora induciranog stresom i kortikotropinom i reakcije na ponašanje povezane s aktivnim stresom povećavaju se nakon kokainskog samo-davanja s dugim pristupom kod štakora. Psihofarmakologija 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metilfenidat kao pojačivač u štakora: Kontingentna isporuka i eskalacija unosa. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Impulsivnost nalik na osobinu ne predviđa eskalaciju samo-davanja heroina kod štakora. Psihofarmakologija 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Kokain koji je sam primijenio uzrokuje dugotrajno povećanje impulzivnog izbora u zadatku odgađanja kašnjenja. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Oralni kokain koji traže štakori: akcija ili navika? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Utjecaj impulzivnosti na uporabu i zadržavanje kokaina u liječenju. J Poduzimanje zlostavljanja tretira 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Društvena dominacija kod majmuna: receptori dopamina D2 i samokontrola kokaina. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Samoprimjena i deprivacija uzrokuju preosjetljivost na pojačavajuće učinke kokaina kod štakora. Psihofarmakologija 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Brza i trajna senzibilizacija za pojačavanje učinaka kokaina. Neuropsihofarmakologija 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Učinci povećanja veličine alternativnog pojačivača na izbor droge u postupku odabira diskretnih ispitivanja. Psihofarmakologija 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Brza procjena izbora između kokaina i hrane u rezus majmuna: Učinci manipulacija okolinom i liječenja d-amfetaminom i flupentiksolom. Neuropsihofarmakologija 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Izbor heroina i hrane kod neovisnih i ovisnih o heroinu rezus majmunima: Učinci naloksona, buprenorfina i metadona. J Pharmacol Exp Ther 317: 711-723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Loša inhibicija odgovora kao prediktor problematične konzumacije alkohola i nedopuštenih droga u adolescenata izloženih riziku od alkoholizma i drugih poremećaja uporabe droga. J Am Acad Child Adolesc Psihijatrija 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Uspostavljanje istovremenih postupaka izbora s intravenskim nikotinom i saharozom u štakora. U 14th EBPS dvogodišnjem sastanku. Amsterdam, Nizozemska.
O'Brien CP. 2008. Liječenje ovisnosti utemeljeno na dokazima. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Prediktivna valjanost modela samouprave štakora za odgovornost za zlouporabu. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Bihevioralna ekonomska procjena cijene i potrošnje kokaina nakon istorije samouprave koja dovodi do eskalacije konačnih omjera ili unosa. Neuropsihofarmakologija 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Kokain koji traže štakori je ciljno usmjerena akcija. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Uloga endokanabinoidnog sustava u povećanoj motivaciji za kokain u uvjetima proširenog pristupa. J Neurosci 29: 4846-4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, vidi RE. 2011. Medijacija dorzalnog striatuma u potrazi za kokainom nakon povlačenja iz kratkog ili dugotrajnog dnevnog pristupa kokainu samoprimjene kod štakora. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Učinci kokaina pod istodobnim rasporedom fiksnog omjera hrane i dostupnosti IV lijeka: Novi postupak izbora kod majmuna. Psihofarmakologija 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Vidi RE. 2011. Samoprimjena metamfetamina proizvodi nedostatke koji mijenjaju pažnju i mijenja prefrontalnu kortikalnu neurofiziologiju kod štakora. Biol Psihijatrija 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Povećana motivacija za kokain koji se samostalno primjenjuje nakon povećanog unosa kokaina. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Produžena ovisnost o nikotinu povezana je s proširenim pristupom samo-primjeni nikotina kod štakora. Psihofarmakologija 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Disfunkcija odlučivanja u psihijatriji - izmijenjena homeostatska obrada? Znanost 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Kompulzivno traženje droge od štakora pod kaznom: Učinci povijesti uzimanja droge. Psihofarmakologija 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, njemački JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsivnost (odgađanje kašnjenja) kao prediktor stjecanja IV kokainske samouprave kod ženki štakora. Psihofarmakologija 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Spolne razlike u razvoju preferencija kokaina i gubitak interesa za ukusne prehrambene nagrade, broj programa 688.06. U planeru sastanka za neuroznanost. Društvo za neuroznanost, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiologija inkubacije žudnje za drogom. Trendovi Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Racionalni razvoj farmakoterapija ovisnosti: uspjesi, neuspjesi i izgledi. Hladno proljeće Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Samokontrola kroničnog kokaina u rezus majmuna: Utjecaj na asocijativno učenje, kognitivnu kontrolu i radnu memoriju. J Neurosci 31: 4926-4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulzivnost predviđa individualnu osjetljivost na visoke razine samoupravljanja alkoholom. Behav Pharmacol 6: 810-814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Dva načina intenzivnog kokainskog bingeinga: Povećana postojanost nakon socijalnog poraznog stresa i povećana stopa unosa zbog produljenih uvjeta pristupa štakorima. Psihofarmakologija 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Raspored progresivnih omjera u ispitivanjima samouprave lijekovima na štakorima: Metoda za procjenu djelotvornosti pojačanja. J Neurosci Metode 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Ovisnost o drogama i memorijski sustavi mozga. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Učinci ponovnog lišenja alkohola na samoprimjenu operantnog etanola od štakora koji preferiraju alkohol (P). Neuropsihofarmakologija 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, vidi RE. 2008. Proširena samoprimjena metamfetamina pojačava ponovno uspostavljanje traženja lijekova i umanjuje prepoznavanje novog objekta kod štakora. Psihofarmakologija 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Nova memorija prepoznavanja objekata: problemi s mjerenjem i učinci MDMA samouprave nakon kratkih inter-probnih intervala. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Jednosmjerni odnos između samouprave heroina i impulzivnog odlučivanja u štakora. Psihofarmakologija 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Prevencija i liječenje ovisnosti putem obogaćivanja okoliša. Prog Neurobiol 92: 572-592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Doprinos povijesti lijeka i vremena od završetka uzimanja droge do kokaina izazvanog stresom u stadiju kod štakora. Psihofarmakologija 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Dugotrajno uzimanje alkohola s ponovljenim fazama uskraćivanja alkohola: Životinjski model alkoholizma? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Ovisnost za morfij u čimpanzama. Comp Psihol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Mjerenje nagrade s uvjetovanom paradigmom preferencije mjesta (CPP): Ažuriranje posljednjeg desetljeća. Narkoman Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, RW RW. 2004. Teret složene genetike u poremećajima mozga. Arch Gen Psihijatrija 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Farmakološko liječenje poremećaja uporabe tvari i patološkog kockanja na temelju dokaza. Curr Drug Abuse Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Traženje lijekova postaje kompulzivno nakon produljene samokontrole kokaina. Znanost 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Bihevioralni i neuronski mehanizmi prinudnog traženja droge. Eur J Pharmacol 526: 77-88.
Ward SJ, nedostatak C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Samoprimjena heroina na diskretna ispitivanja izaziva senzibilizaciju na pojačavajuće učinke kokaina u štakora. Psihofarmakologija 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Učinak aripiprazola, djelomičnog agonista dopaminskog D2 receptora, na povećanu brzinu samo-davanja metamfetamina kod štakora s produljenim trajanjem sesije. Neuropsihofarmakologija 32: 2238 – 2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekić DM, Koob GF. 2008. Uloga α1-Noradrenergičkog sustava u povećanoj motivaciji za unos kokaina kod štakora s produljenim pristupom. Eur Neuropsihofarmakol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Inhibicija kapa opioidnih receptora oslabila je povećani unos kokaina kod štakora s proširenim pristupom kokainu. Psihofarmakologija 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Zelena TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Povećana impulzivnost tijekom povlačenja iz kokainske samouprave: Uloga za DFosB u orbitofrontalnom korteksu. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Mudro RA. 1973. Dobrovoljni unos etanola kod štakora nakon izlaganja etanolu u različitim rasporedima. Psychopharmacologia 29: 203 – 210.
Mudro RA. 1996. Ovisnost o drogama i nagrada za stimulaciju mozga. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Ethopharmakološki pristup razvoju ovisnosti o drogama. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Društveno ponašanje, dominacija i socijalna deprivacija štakora određuju izbor droge. Pharmacol Biochem Behav 38: 389-399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Od kontroliranog unosa lijeka do gubitka kontrole: nepovratni razvoj ovisnosti o drogama kod štakora. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Prebacivanje s cilja usmjerenog na traženje kokaina nakon dugotrajnog iskustva kod štakora. J Neurosci 30: 15457-15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Učinci treninga i perioda povlačenja na traženje heroina izazvani uvjetovanim znakom u životinji modela recidiva. Psihofarmakologija (Berl) 203: 677 – 684.
;