Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillaci Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, urednik
Informacije o autoru ► Bilješke o člancima ► Informacije o autorskim pravima i licenci ►
Ovaj članak je bio citirani od strane ostale članke u PMC-u.
Sažetak
pozadina
Procjena relativne vrijednosti kokaina i kako se on mijenja s kroničnom uporabom droga predstavlja dugogodišnji cilj u istraživanjima ovisnosti. Iznenađujuće, nedavni pokusi na štakorima - daleko najčešće korištenim životinjskim modelom na ovom polju - sugeriraju da je vrijednost kokaina niža nego što se mislilo.
Metodologija / glavni nalazi
Ovdje smo izvijestili o nizu eksperimenata s izborima koji bolje definiraju relativni položaj kokaina na ljestvici vrijednosti štakora (tj. Preferiranje redoslijeda različitih nagrada). Štakorima je bilo dopušteno da odaberu kokain ili piju vodu zaslađenu saharinom - alternativnom drogom koja nije biološki bitna. Sustavnim mijenjanjem troškova i koncentracije slatke vode otkrili smo da je kokain nizak na ljestvici vrijednosti velike većine štakora, u blizini najnižih koncentracija slatke vode. Uz to, retrospektivna analiza svih pokusa u proteklih 5 godina otkrila je da, bez obzira koliko bila prošla upotreba kokaina, većina štakora se lako odriče upotrebe kokaina u korist alternative bez droge. Samo je manjina, manja od 15% na najtežoj razini prethodne uporabe kokaina, nastavila uzimati kokain, čak i kad su gladni i ponudili im prirodni šećer koji bi im mogao olakšati potrebe za kalorijama.
Zaključci / Značaj
Ovaj obrazac rezultata (apstinencija od kokaina kod većine štakora; preferiranost kokaina kod nekoliko štakora) dobro se podudara s epidemiologijom ovisnosti o ljudskom kokainu i sugerira da bi samo manjina štakorica bila ranjiva na ovisnost o kokainu, dok bi velika većina bila otporna i pored opsežnih droga koristiti. U ljudi se već dugo sumnja na otpornost na ovisnost o drogama, ali nije ih moguće pouzdano utvrditi, ponajviše zbog toga što je teško retrospektivno kontrolirati razlike u samoizloženosti i / ili dostupnosti droga. Ovaj zaključak ima važne implikacije na pretklinička istraživanja neurobiologije ovisnosti o kokainu i za budući razvoj lijekova.
Uvod
Smatra se da je neposredna vrijednost kokaina, pogotovo ako se brzo pušta u mozak nakon pušenja ili intravenske injekcije, veća od one većine prirodnih ili društveno vrijednih nagrada - razlika koja bi pridonijela objašnjenju njegovog potencijala ovisnosti [1]-[5], Ova se pretpostavka u velikoj mjeri temelji na retrospektivnim samoizvještavanjima trenutnih ili bivših ovisnika o kokainu ili na dokazima eksperimentalnih životinja kojima je omogućen pristup samo-primjeni kokaina, a ne postoje druge mogućnosti ponašanja. Čini se da je to potkrijepljeno, mada i neizravno, neurobiološkim istraživanjima koja pokazuju da kokain izaziva porast dopamina u ventralnom striatumu koji je nenormalno visok i koji ne navikava na opetovano izlaganje drogama, u usporedbi s onim koje izaziva nagrada bez droga [3], [5], [6], Međutim, procjena relativne vrijednosti kokaina kod sadašnjih ili bivših zlostavljača kokaina - koji pripadaju nereprezentativnoj manjini - sklona je selekcijskoj pristranosti i stoga će vjerojatno dovesti do precjenjivanja ako se generira na većinu druge, neselektirane populacije. Nema sumnje da kokain kod nekih ranjivih osoba može u početku biti vrlo koristan [7]-[10]; da li je to istina u velikoj većini ostalih neizabranih pojedinaca ostaje za pokazati [11]-[13], Slično tome, iako nema sumnje da većina eksperimentalnih životinja lako daje kokain kad nisu dostupni drugi vrijedni izbori, sami dokazi ne daju podatke o njegovoj relativnoj vrijednosti u usporedbi s onim drugim nagradama bez droga. Zapravo, od seminarskog rada Pickensa i Thompsona u 1968-u [14], provedeno je relativno malo istraživanja na pokusnim životinjama radi utvrđivanja relativne vrijednosti kokaina (tj. u usporedbi s nagradom bez droga) [15], [16].
Najnovija istraživanja na (neselektiranim) štakorima - daleko najčešće korištenim životinjskim modelom u istraživanjima istraživanja o ovisnosti [17] - otkrio je da je relativna vrijednost kokaina iznenađujuće slabija nego što se prije mislilo [18]-[21], Na primjer, koristeći se pouzdanim ekonomskim pristupom ponašanja, nedavno je procijenjeno da su gladni štakori iz različitih sojeva nagradna vrijednost hrane uvelike veća od vrijednosti nagrade intravenskog kokaina [18], [19], razlika koja je i dalje postojala nakon dugotrajne primjene kokaina [20], S obzirom da je hrana ključna za opstanak, rast i razmnožavanje, ovaj rezultat možda neće biti iznenađujući. Možda je još iznenađujuće što smo otkrili da kada se nude obostrano isključivom izboru, većina štakora koji nisu uskraćeni lako se odriču upotrebe kokaina da bi pili vodu zaslađenu nekloričnim zaslađivačem (tj. Saharinom) [21] - inače biološki nebitno nagradno ponašanje. Ovo je općenito općenito u skladu s prethodnim istraživanjima koja pokazuju da pristup alternativnim nagradama ili aktivnostima bez droga može smanjiti samo-primjenu kokaina i štakorima, majmunima i ljudima. [22]-[27], Preferiranje slatke vode se po sebi nije moglo pripisati žeđi ili ponašanju pijenja i uočeno je unatoč maksimalnoj stimulaciji kokainom i dokazima o snažnoj osjetljivosti na kokain [21] - dobro dokumentirana promjena u ponašanju povezana s trajnim promjenama mozga glutamata i dopaminskih sinapsi [28], Što je još iznenađujuće, većina štakora se brzo suzdržava od upotrebe kokaina u korist alternative bez droga nakon dužeg razdoblja samokopiranja kokainom [21], Prethodna istraživanja pokazala su da će nakon proširenog pristupa samokokaciji kokaina štakori povećati svoju konzumaciju kokaina [29], da radim jače [30] i riskirati da tražite i / ili nabavite kokain [31], Uz to, sposobnost kokaina da obnovi kokain koji traži nakon izumiranja - fenomen ponašanja koji je u posljednjim 10 godinama značajno proučavan kao model relapsa ili žudnje [32]-[34] - također se povećava nakon dugog razdoblja samokokacije kokaina [35]-[38], Jasno, sva ta se ponašanja mijenjaju i druge [39] izdati dosljedno povećanje ojačavajuće i / ili poticajne vrijednosti kokaina nakon duže uporabe droga; ipak, bez obzira koliko je ovo povećanje vrijednosti droga bilo veliko, naizgled nije dovoljno poništiti preferenciju za alternativnu drogu i promicati prednost kokaina kod štakora.
Kao cjelina, ta zapažanja pokazuju da upotreba kokaina ima iznenađujuće nisku relativnu vrijednost kod velike većine štakora. Cilj ove serije eksperimenata bio je ispitivanje pouzdanosti i općenitosti ovog zaključka i preciznije definiranje položaja kokaina na ljestvici vrijednosti štakora (tj. Preferiranje redoslijeda različitih nagrada) [40], [41], Prvo smo pokušali usporediti rezultate postupka izbora s onima različitih metoda ocjene nagrade - rasporedom progresivnog omjera (PR) [42], PR-ov raspored je najčešće korištena metoda za mjerenje vrijednosti nagrade i nagrada lijeka i nelijeka kod pokusnih životinja [43], [44], U PR rasporedu, maksimalna količina posla koju štakori prihvaćaju da bi dobili pristup određenoj nagradi (tj. Prijelomnoj točki) služi kao indeks njezine vrijednosti. Intuitivno, moglo bi se očekivati da će štakori raditi više kako bi dobili pristup svojoj preferiranoj nagradi (tj. Slatkoj vodi). Zatim smo, koristeći postupak izbora, pokušali precizno kvantificirati veličinu razlike u vrijednosti nagrade između kokaina i slatke vode. Da bismo postigli ovaj cilj, izmjerili smo vrijednost ravnodušnosti (ili subjektivne jednakosti) između nagrada 2 podešavanjem troškova i koncentracije slatke vode [45], [46], Također smo procijenili uvjetnu poticajnu vrijednost svake vrste nagrade testiranjem štakora tijekom izumiranja [47], Konačno, napravili smo retrospektivnu analizu svih eksperimenata s izborima provedenih u laboratoriju tijekom proteklih 5 godina kako bismo procijenili utjecaj ozbiljnosti prethodne uporabe kokaina na preferencije. Sveukupno, otkrili smo da bez obzira na to koliko je prošla samouprava kokainom bila velika, većina štakora slabo kokain cijeni i lako se suzdržava od upotrebe kokaina kad im se pruži prilika da donesu drugačiji izbor. Samo manjina štakora, manja od 15% na najvišem stupnju ozbiljnosti prethodne upotrebe kokaina, preferira kokain nad alternativnom bezalkoholnom nagradom, čak i kad su gladni i nude prirodni šećer (tj. Saharozu) koji bi im mogao olakšati potrebu za kalorijama. Upornost davanja kokaina usprkos velikim ulogama snažno sugerira stanje ovisnosti.
Rezultati
Dvadeset i devet štakora iz 2-ove neovisne kohorte isprva je trenirano na alternativnim dnevnim sesijama kako bi se preusmjerio pritisak za samostalnu primjenu bilo vode zaslađene saharinom (0.2%) ili intravenskog kokaina (0.25 mg) prema rasporedu 1 (FR) sa fiksnim omjerom (tj. , jedan odgovor rezultira jednom nagradom) (vidi Slika 1 i Materijali i metode). Nakon stjecanja i stabilizacije performansi FR, alternativno su testirani prema rasporedu progresivnog omjera 3 (PR) (tj. Zahtjev za odgovorom se povećava unutar sesije u konstantnom koraku 3 nakon svake uzastopne nagrade) bilo slatke vode ili samo kokaina. uprave za mjerenje prijelomne točke svake vrste nagrade (vidi Slika 1 i Materijali i metode). Konačno, nakon stabilizacije performansi PR-a, iste štakorice testirane su u postupku izbora diskretnih ispitivanja za procjenu individualnih preferencija (vidjeti Slika 1 i Materijali i metode). U rasporedu FR, većina štakora samostalno je upravljala maksimalnim raspoloživim brojem nagrada koje su bile ograničene na 30 po 3-h sesiji. U rasporedu PR-a, štakori su reagirali snažnije na kokain nego na slatku vodu [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Slika 2A]. Kao rezultat, zaradili su više doza kokaina nego slatke nagrade [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Slika 2B] i lomna vrijednost kokaina bila je dva puta veća od prijelomne vrijednosti slatke vode [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Slika 2C]. Na prvi pogled, ovi nalazi sugeriraju da kokain ima veću vrijednost u usporedbi s alternativnom nagradom za ne-drogu. Međutim, kada im je dopušteno da biraju međusobno-isključivo između dviju nagrada, isti štakori koji su radili teže za kokain nego za slatku vodu u rasporedu PR-a, očito su preferirali potonjeg od onog prethodnog [od dana 1 do 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Slika 3A]. Prednost slatkoj vodi bila je očita prvog dana izbora i nakon toga se povećala [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Dijagram dizajna prvog eksperimenta.
Diferencijalni PR koji odgovara kokainu i saharinu.
Usporedba između postupaka ocjene nagrade.
Da bismo dodatno istražili izvor ove očitih kontradikcija između postupaka ocjenjivanja nagrade, izračunali smo za svakog pojedinca razliku prijelomnih točaka između vode zaslađene saharinom i kokainom, koja se nakon toga naziva PR ocjenom. Pozitivni PR rezultati ukazuju na to da su štakori radili više za slatku vodu nego za kokain, a negativni PR rezultati ukazuju na suprotno. Zatim smo crtali pojedinačne PR ocjene s individualnim preferencijalnim rezultatima, mjereno postupkom izbora diskretnih ispitivanja (vidi Analiza podataka u Materijali i metode), i dobio je grafikon s linijama ravnodušnosti 2 usredotočenim na 0, čime se definiraju 4 kvadranti (Slika 3B). Rezultati ispod horizontalne linije ravnodušnosti označavaju pojedinačne štakore koji preferiraju kokain nad slatkom vodom (tj. 5 od ukupno 29; 17.2%); bodovi na lijevoj strani okomite linije označavaju štakore koji više djeluju na kokain nego na slatku vodu (tj. 65.5%). Jasno je da je većina pojedinaca (65.5%; otvoreni krugovi) u postupcima ocjenjivanja nagrada bila neprimjereno ponašanju: radili su više (ili otprilike jednako) za kokain nego za slatku vodu u PR rasporedu, ali su preferirali potonjeg nad prvim tijekom izbora. Samo je manjina pojedinaca (34.5%; zatvoreni krugovi) bila u ponašanju u skladu. Ova kvalitativna analiza potvrđena je linearnom regresijskom analizom koja je pokazala da su PR rezultati vrlo loš, iako značajan, prediktor preferencijalnih rezultata [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Kontradiktornost rezultata između rasporeda PR-a i postupka izbora sugerira da ova dva postupka ocjene nagrade ne mjere u potpunosti istu stvar. Prethodna istraživanja sugeriraju da bi odgovaranje na kokain prema PR rasporedu ne odražavalo samo vrijednost kokaina, već i izravan stimulativni učinak akumulacije kokaina na radni učinak ili proizvodnju napora [48]-[50], Ovaj posljednji učinak neovisan o vrijednosti trebao bi dovesti do sustavnog precjenjivanja stvarne vrijednosti kokaina u rasporedu odnosa s javnošću. Imajte na umu da se nagomilavanje kokaina u postupku izbora sprječava tako što ćete pokrenuti razmake s intervalima od 10-min (vidi Materijali i metode). Deset minuta je potrebno da se postigne stimulacija djelovanja planirane doze kokaina [21], Za testiranje ove hipoteze, 23 dodatne štakore iz zasebnih kohorti 2 obučeni su identično kao što je opisano u prethodnom eksperimentu, osim što je PR raspored promijenjen na sljedeći način: nakon svake uzastopne nagrade dodano je određeno kašnjenje od 10 min. Za vrijeme svakog kašnjenja nakon nagrađivanja, raspoloživa ručica povlačila se kako bi se izbjeglo izumiranje. Dodavanje kašnjenja nakon nagrade duboko je smanjilo reakciju na kokain, ali ne i za vodu zaslađenu saharinom, u usporedbi s prethodnim eksperimentom bez odgađanja [Odgoda X Vrsta nagrade: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Slika 4A]. Kao rezultat toga, prijelomna vrijednost kokaina smanjila se na razinu usporedivu s prijelomnom vodom slatke vode koja je ostala konstantna [kašnjenje X Vrsta nagrade: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Slika 4B]. Ovaj ishod sada sugerira da bi dvije nagrade bile jednake vrijednosti. Međutim, još jednom, kada je istim štakorima bilo dopušteno da odaberu ili kokain ili slatku vodu, izrazile su neposrednu i snažnu sklonost slatkoj vodi [od dana 1 do 6, rezultati preferencija bili su znatno iznad linije ravnodušnosti; t(22)> 4.42, P<0.01]. Sveukupno, prva dva eksperimenta neočekivano otkrivaju da je postupak odabira osjetljiviji i pouzdaniji za procjenu relativne vrijednosti kokaina od rasporeda PR, potonji je selektivno pristran u korist kokaina.
Učinci kašnjenja nakon nagrađivanja na PR kao kokain.
Da bi se definitivno isključio zbunjujući učinak nakupljanja kokaina na procjenu njegove relativne vrijednosti, izmjerena je razlika u odgovoru na kokain i vodu, zaslađene saharinom, tijekom izumiranja u zasebnoj skupini štakora (n = 12). Ti su štakori prethodno dobili tijekom razdoblja od 6 mjeseci 59 naizmjeničnih dnevnih FR sesija samokontrole kokaina i saharina, nakon čega je slijedilo 40 naizmjeničnih PR sesija samokontrole kokaina i saharina, koje su na kraju slijedile 52 sesije izbora. Kao rezultat toga, imali su samoprimjenu 1296.7 ± 54.4 intravenskih doza kokaina što odgovara 324.2 ± 13.6 mg kokaina (što približno odgovara 926 mg / kg). Tijekom ispitivanja izumiranja, štakori su istovremeno imali pristup 45 minuta poluzi povezanoj s kokainom i poluzi pridruženoj vodi zaslađenoj saharinom, ali reagiranje na bilo kojoj poluzi nije imalo programirane posljedice. Dakle, tijekom izumiranja, odgovor je motiviran uvjetnom vrijednošću poticaja koju je svaka poluga prethodno stekla od pripadajuće nagrade. U skladu s njihovim ocjenama pre-ekstinkcije [10.4 ± 5.2% izbora kokaina, t(11) = −7.60, P<0.01], ali ne i njihove PR ocjene prije izumiranja [granična vrijednost kokaina: 65.0 ± 7.8; točka prijelaza slatke vode: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], štakori su žustrije reagirali na polugu povezanu sa slatkom vodom nego na polugu kokaina [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Slika 5A), posebno unutar prvih 3 min u kojima je razlika u odgovaranju na dvije poluge bila najveća [Vreme X Vrsta nagrade: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Slika 5B]. Ovaj ishod pokazuje da kad se isključi izravni stimulativni učinak kokaina, štakori više rade na pokušaju dobivanja slatke vode nego kokaina.
Istodobno izumiranje reakcija na kokain i saharin.
Zajedno s prethodnim istraživanjima [21], gornji niz eksperimenata snažno sugerira da je za većinu štakora nagradna vrijednost intravenskog kokaina slabija od vrijednosti vode zaslađene saharinom. Sljedeća serija eksperimenata imala je za cilj precizno kvantificirati veličinu ove razlike u vrijednosti nagrade korištenjem analize troškova i učinka prilagođene proceduri izbora (vidi Materijali i metode). U tim eksperimentima, štakori su prvo uvježbavani za samostalno davanje kokaina ili saharina u alternativnim danima, prema rasporedu pojačanja FR1, kako je gore opisano. Zatim su testirani u postupku izbora diskretnih pokusa tijekom najmanje 6 uzastopnih dana do stabilizacije slatkih preferencija (bez povećanja ili smanjenja trenda tijekom 3 dana uzastopno). U prvom pokusu koji je uključivao 11 štakora, nakon stabilizacije preferencija, broj odgovora potrebnih za dobivanje slatke vode (ili troškova) postupno se povećavao od 1 do 16 puta nego za kokain (fiksno na 2 odgovore po nagradi) do ukidanja preferencija i na taj način identifikacija točke ravnodušnosti. Točka ravnodušnosti (ili je ponekad nazivana i točka subjektivne jednakosti) odgovara relativnom trošku po kojem štakori biraju ili nagradu podjednako (vidi Materijali i metode). Točke ravnodušnosti daju kontinuiranu zajedničku mjernu vrijednost za mjerenje i uspoređivanje vrijednosti nagrade različite vrste kao što je intravenski kokain sa slatkom vodom. Na primjer, ako je točka ravnodušnosti između kokaina i saharina jednaka X, može se zaključiti da je vrijednost kokaina jednaka vrijednosti slatke vode kada je trošak potonjeg X puta veći od vrijednosti kokaina. Kao što se očekivalo, kad su se povećali troškovi vode zaslađene saharinom, štakori su postupno preusmjeravali svoju kokain [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Slika 6A]. Uz najveću cijenu (tj. 16 puta veću vrijednost od kokaina), gotovo su svi štakori prebacili svoju prednost na kokain (tj. 10 od ukupno 11 štakora koji nisu preferirali drogu). Imajte na umu da na broj dovršenih pokusa s izborom nije utjecao trošak saharina [F(4, 44) = 1.6, NS; Slika 6B]; to pokazuje da na promjenu sklonosti nije utjecalo generalizirano smanjenje performansi. Slični rezultati dobiveni su kada se relativni trošak slatke vode povećao unutar sesije [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Slika 6A, B], sugerirajući da su štakori donijeli svoju odluku temeljenu na naporima za brzu ponovnu procjenu dostupnih opcija, pokusno ispitivanje. Važno je da je u određivanju između i unutar sesije došlo do točke ravnodušnosti kada je napor za slatku vodu bio 7.8 (određivanje unutar sesije, R2 = 0.98, P<0.01) do 8.5 (određivanje između sesija, R2 = 0.99, P<0.01) puta veći od kokaina, što se procjenjuje uklapanjem krivulje postotnih podataka s normalnom sigmoidnom funkcijom (vidi Materijali i metode). Ovaj veliki relativni trošak sugerira da je vrijednost kokaina mnogo niža od vrijednosti vode zaslađene saharinom. Konačno, za daljnje kvantificiranje relativne vrijednosti kokaina, točka ravnodušnosti (ili subjektivne jednakosti) između kokaina i saharina izmjerena je unutar sesije kao funkcija koncentracije saharina (0.0016 – 0.2%) u dodatnoj skupini (n = 10) štakora. Kao što se očekivalo, krivulja troškova i učinka za preferencije saharina pomaknuta je udesno s porastom koncentracija saharina [Koncentracija saharina: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Slika 7A]. Kao rezultat toga, točka ravnodušnosti (sve R2 su bili veći od 0.96, P<0.01) između kokaina i saharina linearno se povećavao do 8.3 s koncentracijom saharina [R2 = 0.988, P<0.01; Slika 7B]. Od posebnog interesa, točka ravnodušnosti bila je blizu 1-a pri najnižoj koncentraciji saharina (tj. 0.0016%), što sugerira da je prosječno vrijednost intravenskog kokaina bila jednaka vrijednosti ove niske koncentracije kod većine štakora.
Procjena relativne vrijednosti kokaina.
Procjena relativne vrijednosti kokaina kao funkcije koncentracije saharina.
Iako velika većina štakora više voli slatku vodu od intravenskog kokaina, tijekom eksperimenata dosljedno smo otkrivali postojanje male manjine štakora koji preferiraju kokain (tj. Odabir kokaina> 50% završenih ispitivanja). Kako bismo procijenili učestalost štakora koji preferiraju kokain, proveli smo retrospektivnu analizu svih eksperimenata odabranih u laboratoriju tijekom posljednjih 5 godina, uključujući većinu štakora sadašnje serije pokusa. Ova analiza otkriva da samo 16 štakora od ukupno 184 (tj. 8.7%) preferira intravenski kokain nad vodom zaslađenom saharinom. Kako bi se procijenio utjecaj prijašnje upotrebe kokaina na učestalost štakora koji preferiraju kokain, izračunata je ukupna količina samokontroliranog kokaina prije testiranja izbora za svakog pojedinca. Ta se količina kretala od 0 do 486.8 mg (ili približno 1388 mg / kg) i podijeljena je u 5 jednakih intervala (tj. Po 75 mg, osim zadnjeg otvorenog intervala), definirajući tako 5 rastućih razina ozbiljnosti prethodne upotrebe kokaina (Slika 8A). Učestalost osoba koje preferiraju kokain povećala se neznatno, ali ne i značajno, s ozbiljnošću prethodne uporabe kokaina [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] i ostao je ispod 15% (Slika 8B). Slično tome, iako se sklonost slatkoj vodi lagano smanjila s ozbiljnošću korištenja kokaina u prošlosti, očito nije došlo do pomaka u preferencijama, čak ni na najvišem stupnju ozbiljnosti [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Slika 8C]. Stoga, bez obzira na to koliko je prošla samouprava kokainom, prednost kokaina kod štakora ostaje rijetka i iznimna.
Učinci ozbiljnosti prijašnje upotrebe kokaina na izbor kokaina.
Ono što je važno, preferencije kokaina kod štakora koji preferiraju kokain nisu se mogli pripisati pukom nedostatku interesa ili odbojnosti prema vodi, zaslađenim saharinom, budući da su tijekom pokusa uzorkovanja saharina te štakori pojeli koliko i većina ostalih štakora (0.28 ± 0.02 u odnosu na 0.31 ± 0.01 ml po 20-s pristupu). Suprotno tome, tijekom pokusa uzorkovanja kokaina, štakori koji preferiraju kokain odgovorili su mnogo brže nego većina ostalih štakora na samo-davanje kokaina [16.0 ± 7.6 nasuprot 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], što ukazuje na veću avidnost prema lijeku. Ova relativna avidnost prema kokainu kod štakora koji preferiraju kokain nije posljedica povećane osjetljivosti na psihomotorne učinke intravenskog kokaina [Grupa: F(1, 182) = 1.09, grupa x vrijeme: F(9, 1638) = 1.72; Slika 9], izmjereno nakon prvog uzorkovanja kokaina prosječnog tijekom posljednjih sesija 3 stabilnog ispitivanja. Konačno, za bolje utvrđivanje snage preferiranja kokaina, podskupina štakora koji preferira kokain (n = 3) s anamnezom FR1 treninga (24 naizmjenična dnevna seansa samokontrole kokaina i saharina) i testiranje izbora (36 dnevnih sesija) bilo je kronično ograničeno hranom (tj. 85% njihove tjelesne težine bez hrane) i dopušteno odabrati između kokaina i saharina (0.2%), a zatim između kokaina i saharoze (10%) - prirodnog kaloričnog šećera. Cilj zamjene saharina saharozom kod štakora s ograničenom hranom bio je povećati vrijednost i udio slatke vode povećavajući njezinu fiziološku korisnost (tj. Olakšanje kalorijske potrebe). U skladu s prethodnim istraživanjima [51], pokazali smo u pilot studiji da štakori s ograničenom hranom uglavnom preferiraju i teže rade na dobivanju saharoze (5 – 20%) nego najveća koncentracija saharina koja je testirana (0.2%) (Eric Augier i Serge Ahmed, neobjavljeni podaci). Pored toga, u paralelnoj podskupini štakora s ograničenom hranom, onih koji preferiraju drogu (n = 8, ista kohortna i bihevioralna povijest kao gore opisana 3 štakora koja preferiraju kokain), saharoza je pomaknula i prema dolje i prema desno krivulju troškovnog učinka za slatku prednost pred kokainom [Vrsta zaslađivača: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Slika 10A]. Kao rezultat toga, točka ravnodušnosti između dviju nagrada povećala se s oko 5.5 na 10.6, sugerirajući da je saharoza plus potreba za kalorijama gotovo udvostručena vrijednost slatke vode u odnosu na kokain. Suprotno tome, kod štakora koji preferiraju kokain, saharoza nije značajno promijenila sklonost kokainu usprkos potrebama kalorija [Vrsta zaslađivača: F(1, 2) = 15.43; Slika 10B].
Kokain izazvana lokomocija kao funkcija individualne preferencije.
Učinci ograničavanja hrane na preferenciju kokaina.
Rasprava
Nekoliko važnih značajki ove serije eksperimenata potrebno je izričito navesti kako bi se izbjegla naknadna zbrka i / ili pogrešna interpretacija. Prvo, osim posljednjeg pokusa sa saharozom, štakori nisu bili uskraćeni za hranu niti za vrijeme eksperimentalnog testiranja, pa preferiranje slatke vode - alternativnog lijeka za nelegalnu drogu - nad kokainom koji je ovdje prijavljen ne može pripisati gladi ili žeđi. Drugo, u ovoj studiji, štakori su prvo obučeni za samostalno davanje kokaina i slatke vode nekoliko alternativnih dana prije nego što su testirani u postupku izbora. Ovaj početni trening jasno je pokazao da štakori lako samostalno primjenjuju intravenski kokain kada nije dostupan drugi izbor - kao što je dobro pokazano u prethodnim istraživanjima [29], [31], [47], [52], Treće, u postupku izbora diskretnih pokusa štakorima je bilo dopušteno da odaberu kokain ili vodu zaslađenu saharinom (tj. Izbor je bio uzajamno isključiv ili jedan ili drugi). Kao rezultat toga, odabirom jedne nagrade isključena je alternativna nagrada, omogućujući tako pojedinim štakorima da izraze svoju sklonost. Drugim riječima, odabir jedne nagrade bio je ekvivalentan odricanju od alternativne nagrade. U pogledu oportunitetnih troškova, trošak odabira jedne nagrade odgovarao je gubitku mogućnosti dobivanja druge nagrade. Četvrto, broj suđenja za izbor bio je ograničen na samo 8 dnevno kako bi se spriječio mogući zbunjujući učinak diferencijalne zasićenosti nagrade procjenom vrijednosti nagrade [53], Međutim, u pilot studiji otkrili smo da povećanje broja pokusa svakodnevnog izbora do 40 nije imalo značajnog utjecaja na slatke preferencije (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin i Serge Ahmed, neobjavljeni rezultati). Peto, ispitivanja su raspoređena za najmanje 10 min da bi se smanjio izravni anoreksigeni učinak nakupljanja kokaina na ponašanje kod gutanja - učinak koji bi očito pristranuo izboru u korist kokaina, kao što je sugerirano u drugim istraživanjima [54]. Međutim, kao što je ovdje prikazano, ova mjera opreza bila je suvišna jer se većina štakora spontano odlučila ne nastaviti uzimati kokain. Imajte na umu da razmak između pokusa sam po sebi nije uzrok relativnog nezainteresiranosti štakora za kokain. Kad nije dostupan drugi izbor, štakori sami primjenjuju kokain u prisilnim intervalima doza od 10 minuta ili više [21], [55], Konačno, jedinična doza kokaina testirana u gore opisanom nizu eksperimenata (tj., 0.25 mg po infuziji) je umjerena do visoka doza koja se intenzivno koristi u prethodnim istraživanjima na štakorima [29], [38], [56], U stvari, kao što je pokazano u prethodnoj studiji, većina štakora je i dalje više voljela vodu zaslađenu saharinom čak i kada je jedinična doza kokaina 6 povećana, od 0.25 pa sve do subkonvulzivne doze 1.5 mg [21], Ono što je također važno, uočen je i nedostatak učinaka doza kokaina na preferiranje slatkog nakon duže uporabe droga i eskalacije unosa, što sugerira da je maksimalna vrijednost kokaina niža od vrijednosti slatke vode [21], Ovi nalazi objašnjavaju zašto je ostatak ove rasprave fokusiran na relativnu vrijednost kokaina neovisno o njegovoj dozi.
Sveukupno i uzimajući u obzir gore navedene podatke, ova studija pokazuje da, koliko god bila teška prošlost samouprave kokaina, velika većina štakora se lako i gotovo u potpunosti odriče upotrebe kokaina da bi se uključila u drugu nagradnu aktivnost koja je biološki nebitna (tj. Pijenje voda zaslađena nekaloričnim zaslađivačem nije bitna za rast, preživljavanje i / ili razmnožavanje). Samo mala manjina štakora, manja od 15% na najvišem stupnju ozbiljnosti prethodne upotrebe kokaina, i dalje uzima kokain, unatoč mogućnosti drugog izbora. Ono što je važno, ovih nekoliko štakorica nastavilo je preferirati kokain, čak i kad su bili gladni i nudili su prirodni šećer (tj. Saharozu) koji bi im mogao olakšati potrebe za kalorijama, ponašanje koje podsjeća na ovisnost o drogama (tj. Kontinuirano korištenje droga na štetu drugih važnih aktivnosti odnosno zanimanja). Suprotno tome, brza, samoinicijativna apstinencija od upotrebe kokaina kod velike većine štakora snažno ukazuje na to da je vrijednost intravenskog kokaina slabija nego što se mislilo. U prilog ovom tumačenju, sustavna analiza troškova i učinka kod ovih štakora otkrila je da je kokain nizak na njihovoj ljestvici vrijednosti, blizu najniže koncentracije slatke vode. Ovaj hedonski položaj može se prikazati u jednom grafu koji predstavlja raspodjelu točaka ravnodušnosti koja odgovara različitim alternativama kokainu testiranom u ovom nizu eksperimenata (Slika 11). Niska vrijednost kokaina objašnjava zašto je uvjetovana poticajna vrijednost poluge povezane s kokainom, izmjerena tijekom izumiranja, i dalje relativno niska, usprkos više puta ponovljenoj samo-primjeni kokaina iz ove poluge. Slaba relativna vrijednost intravenskog kokaina također može objasniti zašto u prethodnoj studiji očigledno nije bilo dovoljno povećati dozu kokaina od 1000 (s 6 na maksimalno 0.25 mg), čak i nakon produženog pristupa kokainu samouprave [21], Napokon, može također pridonijeti objašnjenju zašto je za proučavanje sklonosti kokainu često potrebno povećati cijenu alternativne nagrade [57], [58], Primjerice, u nekoliko nedavnih studija na majmunima troškovi kokaina (tj. FR10) bili su mnogo niži od troškova hrane (tj. FR100), što je pogodovalo preferiranju kokaina [57], [58], Kao što je ovdje prikazano, kada su troškovi slatke vode mnogo veći od troškova kokaina, štakori previše vole kokain.
Položaj kokaina na ljestvici vrijednosti štakora.
Ovaj obrazac rezultata (tj. Apstinencija od kokaina kod većine štakora, preferiranje kokaina u nekoliko štakora) mogao bi se protumačiti kao dokaz otpornosti i osjetljivosti na kokainsku ovisnost [16], Točnije, moglo bi sugerirati da će samo manjina štakora biti ranjiva na ovaj poremećaj među velikom većinom otpornih osoba, odnosno na osobe koje ne mogu konstitutivno razviti ovisnost čak i nakon opsežne uporabe droga. U standardnim eksperimentalnim okruženjima koja nemaju drugog izbora osim upotrebe droga, otporni štakori uzimali bi kokain samo prema zadanim postavkama. Njihovo bi ponašanje bilo „samo očekivana reakcija“ na nenormalnu situaciju (tj. Nedostatak izbora ili mogućnosti) i ne bi nužno odražavalo temeljnu disfunkciju povezanu sa ovisnošću [16], Tumačenje u smislu otpornosti i ranjivosti na ovisnost dobro se podudara s onim što znamo o epidemiologiji ovisnosti o drogama općenito, a posebno o ovisnosti o kokainu. Prvo, među općom populacijom u dobi od 15 do 54 godina, otprilike 12 – 16% onih koji su ikad probali kokain nastavljaju razvijati ovisnost o kokainu [59], [60], Drugo, među nedavno započinjenim uživanjem kokaina samo je manjina (u rasponu od 4 do 16% ovisno o odabranom modelu latentne klase) postala ovisna o kokainu u roku od 24 mjeseci nakon početka upotrebe kokaina [61], Sveukupno, ovi epidemiološki nalazi pokazuju da velika većina korisnika ljudskog kokaina na kraju ne postane ovisna o drogi, zaključak je koji je očigledno u skladu s obrascem izbora kokaina primijećenim ovdje kod štakora. Važno je, međutim, napomenuti da je interpretacija ovih nalaza u smislu otpornosti na ovisnosti o kokainu osjetljiva i trenutno nejasna. Moguće je da većina korisnika kokaina kod ljudi ne razvije ovisnost, ne zato što su otporni, kao što se ovdje pretpostavlja, već samo zato što kokain nisu dovoljno koristili (npr. Zbog neprofitnih postavki). U idealnom slučaju, da se odlučite između ove dvije mogućnosti, prvo se selektivno treba identificirati među ljudima koji su ikad probali kokain one koji su ga koristili intenzivno, a zatim procijeniti koliko njih je otporno na ovisnost o kokainu (tj. Nisu razvili ovisnost usprkos širokoj upotrebi kokaina) ,
Možda je najbliži mogao doći do ovog epidemiološkog ideala bio je u sada već starom, iako još uvijek važećem, epidemiološkom istraživanju korisnika heroina Lee Robinsa i njegovih suradnika [62], [63], Ovo istraživanje izvijestilo je da je velika većina vijetnamskih veterana (oko 90%) koji su koristili heroin na kroničnoj osnovi u Vijetnamu, čak do te mjere da je postala fizički ovisna, lako i trajno zaustavila uporabu heroina po povratku iz rata [62]. Samo je manjina pojedinaca (tj. Oko 10%) nastavila koristiti heroin i nakon rata. Za vojnike tijekom vijetnamskog rata bile su malo mogućnosti, a upotreba heroina bio je jeftin, lako dostupan način da se "život u službi učini podnošljivim", "ugodnim" i da se vjerojatno nose s ratnim stresom [62], Kao rezultat toga, vojnici su vjerojatno koristili heroin prema zadatcima drugih aktivnosti nagrađivanja ili prodaje, a ne zato što su izgubili moć kontrole droge. Ovo tumačenje objašnjava zašto su usprkos kroničnoj i teškoj upotrebi heroina i dokazima o fizičkoj ovisnosti, mnogi veterani (tj. 90%) prestali s uporabom heroina po povratku kući. Stoga je, usprkos kroničnoj i velikoj konzumaciji heroina, većina vojnika ostala otporna na ovisnost o heroinu. Kao što je spomenuto gore, trenutno nema ekvivalentnih dokaza o otpornosti na ovisnosti o kokainu nakon kronične, teške uporabe kokaina kod ljudi. Međutim, postoje neki mogući dokazi o otpornosti na ponašanje ovisnosti o kroničnim dopaminergičkim lijekovima kod Parkinsonove bolesti [64], [65], Da bi se nadoknadio nepovratni gubitak dopaminskih neurona srednjeg mozga uslijed neurodegeneracije, pacijenti s Parkinsonijom primaju kronične nadomjesne terapije dopaminom, uključujući levodopu prekursora dopamina i izravne agoniste dopamina. Tijekom ovog kroničnog liječenja, neki od ovih bolesnika s vremenom razviju prekomjernu upotrebu dopaminergičkih lijekova, usprkos jakim motoričkim i nemotoričkim nuspojavama [64], Ovaj se sindrom često naziva sindromom disregulacije dopamina i trenutno se pretpostavlja da je sličan stanju ovisnosti o drogama [65], Trenutno se procjenjuje da se ovaj sindrom pojavljuje samo u maloj manjini bolesnika koji su kronično liječeni nadomjesnim terapijama dopaminom (tj., Manje od 10%), što sugerira da je preostala većina vjerojatno otporna na ovaj sindrom unatoč godinama korištenja dopaminergičkih lijekova ,
Hipotezu da bi i kod štakora, kao i kod ljudi, samo manjina korisnika kokaina postala ovisna o kokainu, čak i nakon opsežne uporabe droga, prethodno su postigli drugi istraživači koristeći drugačiji pristup [66], [67], Iako inovativan i zanimljiv, valjanost ovog pristupa ipak treba razmatrati s oprezom. Temeljila se na kružnoj statističkoj metodi koja apriori i proizvoljno ograničava na manje od 33% najveću moguću učestalost štakora sa ponašanjem poput ovisnosti. Konkretno, za pojedinca se smatralo da ima specifičan kriterij sličan ovisnosti (npr. Povišena prekidna vrijednost kokaina u standardnom PR postupku) ako je njegov rezultat za ovaj kriterij bio iznad 66th postotak raspodjele. Očito, takva metoda identifikacije ovisna o frekvenciji podrazumijeva da ponašanje poput ovisnosti može utjecati samo na manjinu štakora, s unaprijed definiranom maksimalnom učestalošću od 33%. Dodavanje drugih kriterija ovisnih o frekvenciji moglo bi je samo dodatno smanjiti proporcionalno stupnju povezanosti odabranih kriterija. Prema tome, kada se primijeni, ova metoda može prepoznati samo nekoliko štakora s ponašanjem nalik dodatku. Činjenica da dizajn ne može omogućiti drugačiji ishod, izaziva zabrinutost u pogledu njegove valjanosti u objektivnom mjerenju učestalosti štakora koji su otporni ili osjetljivi na ponašanje poput ovisnosti. Suprotno tome, metoda odabira temeljena na izboru ovdje ne postavlja proizvoljno i unaprijed ograničenje na najveću moguću učestalost štakora koji preferiraju kokain. U principu, ta frekvencija može dostići 100%. Činjenica da je promatrana maksimalna učestalost bila znatno niža (tj. ∼15%) mogla je objektivno pokazati, umjesto pretpostaviti, da ovisnost o kokainu utječe samo na manjinu ljudi među morem otpornih. Dakle, s metodološkog stajališta, ovdje opisani postupak odabira mogao bi poslužiti kao pouzdano sito za ovisnost o kokainu: uklonio bi većinu otpornih štakora i zadržao samo nekoliko štakora koji su potencijalno ovisni o kokainu [16], U prilog opravdanosti ove metode odabira utemeljene na izboru, nedavna laboratorijska studija na ljudima pokazala je da kad dobiju izbor između kokaina i novca, korisnici kokaina s dijagnozom ovisnosti na temelju DSM-a biraju kokain češće nego dugo bez ovisnosti -končni korisnici kokaina, bez obzira na količinu novca koji je na raspolaganju [68].
Ova otkrića imaju nekoliko potencijalnih implikacija na buduća istraživanja životinjskih modela ovisnosti o drogama. Prvo, prethodna istraživanja o neurobiologiji ovisnosti o drogama nisu razlikovala životinje opsežne uporabe kokaina manjina koja je ranjiva na ovisnost od većine otpornih [16], Kao rezultat toga, moždane promjene povezane s opsežnom uporabom kokaina teško je protumačiti, a njihov je značaj za neurobiologiju ovisnosti o kokainu neizvjestan. U stvari, budući da čini se da otporne životinje predstavljaju veliku većinu, vjerojatno mnoge od ovih promjena u mozgu ne predstavljaju neurobiološke korelate ovisnosti, već druge, možda normalne, neuroplastične prilagodbe romanu, istaknuto i jedinstveno iskustvo opetovane uporabe kokaina , Jedan od načina da se razjasni ovo važno pitanje u budućim neurobiološkim istraživanjima jest sustavno uspoređivanje i uspoređivanje manjine ranjivih štakora sa otpornom većinom. Takve bi usporedbe doista mogle donijeti neviđeni uvid u neurobiološke disfunkcije za koje se pretpostavlja da su temelj ovisnosti o kokainu. Drugo, druga vezana implikacija ovih nalaza je njihova relevantnost za predkliničke modele samo-primjene kokaina za razvoj lijekova za liječenje ovisnosti o kokainu. Unatoč mnogim nadanjima i obećanjima, eksperimentalna istraživanja na životinjskim modelima ovisnosti o drogama do sada su imala samo skroman translacijski utjecaj. Ovo istraživanje identificiralo je mnoge potencijalne farmakološke ciljeve, ali nije bilo učinkovito liječenje ovisnosti o kokainu [69], Stoga je očito potrebno više da bi se poboljšala prediktivna valjanost predkliničkih modela samo-primjene u razvoju lijekova za ovisnost. U tom kontekstu, lijekovi za probir njihove sposobnosti za smanjenje izbora kokaina u maloj podskupini štakora koji preferiraju kokain mogu bolje predvidjeti njihovu terapijsku učinkovitost kod ljudi ovisnih o kokainu.
Jedan od prvotnih ciljeva ove studije bio je potvrditi slabiju vrijednost kokaina, kako je procijenjeno u postupku izbora diskretnih ispitivanja, koristeći klasični PR raspored. Paradoksalno je da smo otkrili da iako većina štakora uglavnom voli slatku vodu nad intravenskim kokainom, oni još više rade na njihovom dobivanju nego prvi. Izgledno, ovaj ishod podsjeća na dobro dokumentovani fenomen „preokreta preferencija“ u istraživanju ekonomskog odlučivanja na ljudima (tj. Subjekti preferiraju ekonomsku opciju koju su manje vrednovali u neovisnoj evaluaciji) [70], Dodatna istraga, međutim, pokazala je da ovaj prividni paradoks proizlazi iz selektivne pristranosti u rasporedu PR-a kokaina. Suprotno prijelomu slatke vode koji ovisi samo o vrijednosti ove nagrade, prijelomna vrijednost kokaina ovisi o dva neovisna učinka: nagradnoj vrijednosti planirane doze kokaina i izravnom stimulativnom učinku nakupljanja kokaina na radni učinak ili proizvodnju napora [48], [50], Kada je potonji, efekt kokaina neovisan o vrijednosti smanjen smanjenjem akumulacije kokaina prisilnim raspoređenim ispitivanjima, probojna vrijednost kokaina znatno se smanjuje, što je u skladu s prethodnim istraživanjima na majmunima [49], [71], Ono što je važno, razmak između pristupa slatkoj vodi nije imao sličan utjecaj. Stoga, prijelomna vrijednost kokaina, mjerena standardnim PR rasporedom, pruža pristranu precjenjivanje vrijednosti kokaina, što dijelom objašnjava očitu odstupanje od postupka izbora. Moguće je da bi s više raspoređenih pokusa u PR-u (tj. Većim od 10 min) prijelomna vrijednost kokaina mogla biti smanjena ispod one u slatkoj vodi - predviđanje koje zahtijeva daljnja istraživanja. Ova selektivna pristranost vjerojatno objašnjava i zašto je lom kokaina općenito mnogo viši od onog drugih, nestimulativnih droga (npr. Heroina; nikotina) koje su podjednako ili čak više ovisne od kokaina kod ljudi [72]-[74]. Stoga, ovaj niz eksperimenata neočekivano otkriva da je standardni raspored PR selektivno pristran u korist kokaina i stoga je manje prikladan od postupka odabira za procjenu njegove relativne vrijednosti. Ipak, ovdje je vrijedno spomenuti da, iako ova studija pokazuje važnost stimulativnih svojstava kokaina u vrlo visokim prijelaznim točkama kokaina, koje se obično postižu u standardnom PR-rasporedu, ljudi imaju tendenciju da sami primjenjuju kokain u sličnom opijanju, u relativno kratkim intervalima između uzastopnih doza. Stoga je možda najvaljanije, za određena istraživačka pitanja, proučavati kratki interval doziranja samo-primjene na štakorima, iako rezultirajuća točka prijeloma odražava i pojačavajuće i stimulativne učinke.
Konačno, unatoč mnogim prednostima, metoda prepoznavanja ranjivih ili otpornih na ovisnosti o drogama, koja se temelji na izboru, ima i određena potencijalna ograničenja. Možda je najvažnije ograničenje to što sam nedostatak sklonosti drogama nije uvijek dovoljan dokaz da se isključi ovisnost o kokainu. Na primjer, u slučaju ovisnosti o polis supstanci, prednost jedne tvari ne isključuje ovisnost o drugoj tvari. To samo ukazuje da je jedna ovisnost jača od druge. U ovom istraživanju, ako se dogodilo da su štakori ovisni i o slatkoj vodi i o kokainu, tada bi slatka sklonost samo ukazivala na to da je ovisnost o slatkoj vodi jača od ovisnosti o kokainu. Međutim, iako sve je više dokaza o ovisnosti o hrani i šećeru, kako kod životinja, tako i kod ljudi [75]-[78]ko-ovisnost o slatkoj vodi i kokainu vjerojatno neće objasniti uzorak odabira kokaina ovdje prijavljen. U prethodnom istraživanju, štakori sa širokom upotrebom kokaina prebacili su svoju sklonost slatkoj vodi u roku od samo dva dana i nakon što su popili manje od 5 ml slatke vode [21], Čini se vrlo malo vjerojatnim da bi se većina štakora tako brzo mogla ovisiti o slatkoj vodi i nakon tako niske razine konzumacije. Osim toga, nedavne procjene na ljudima sugeriraju da će ovisnost o hrani, poput ovisnosti o kokainu, utjecati samo na manjinu ljudi [76], Konačno i općenitije, potrebno je u tumačenju sadašnjih nalaza uzeti u obzir da sama preferencija vjerovatno nije dovoljan dokaz za zaključivanje stanja ovisnosti. Također se računaju i oportunitetni troškovi ili negativne posljedice povezane s preferencijama. Na primjer, ako bi se pokazalo da ženke štakora sustavno preferiraju svoje štence prije kokaina, s pravom ne bi smatrali da ta sklonost odražava ovisnost. Majčinska preferencija štenaca je normalno, očekivano ponašanje kod ženki štakora i s njima povezano odricanje od upotrebe kokaina nije glavni trošak. Suprotno tome, ako je malo ženskih štakora preferirano kokain na štetu dobrobiti i / ili preživljavanja svojih štenaca, onda bi se to moglo temeljiti na tumačenju takve sklonosti kao mogućeg dokaza za ponašanje nalik ovisnosti [79]-[81], Doista, u ovom slučaju, oportunitetni trošak je relativno težak jer dovodi do smanjenja biološke sposobnosti. U ovom istraživanju sklonost kokainu bila je povezana s smanjenim blagostanjem, jer je postojao i kad su štakori bili gladni i nudili su prirodni šećer (tj. Saharozu) koji bi im mogao olakšati potrebe za kalorijama. Upornost davanja kokaina usprkos velikim ulogama snažno sugerira stanje ovisnosti.
Materijali i metode
Etička izjava
Svi su pokusi provedeni u skladu s institucionalnim i međunarodnim standardima skrbi i uporabe laboratorijskih životinja [UK Animals (Scientific Procedure) Act, 1986; i pridružene smjernice; Direktivom Vijeća Europskih zajednica (86 / 609 / EEZ, 24 studeni 1986) i francuskom direktivom o uporabi laboratorijskih životinja (dekret 87 – 848, 19 listopad 1987)]. Svi eksperimenti odobreni su u Odboru veterinarskih službi Gironde, broj ugovora B-33-063-5, 13 lipanj 2006.
Teme
Naivno, mlada odrasla osoba (2 mjeseci i pol na početku eksperimenata), mužjak, štakori Wistar (n = 83, Charles River, Francuska) dovršio je ovu studiju. Štakori su bili smješteni u skupine od po dvoje ili troje i održavani su u svjetlu (12-satni ciklus obrnutog svjetla i mraka) i vivariju s kontroliranom temperaturom (22 ° C). Sva ispitivanja ponašanja dogodila su se tijekom tamne faze ciklusa svjetlo-mrak. Hrana i voda bili su slobodno dostupni u kućnim kavezima, osim ako nije navedeno u nastavku. Hrana se sastojala od standardnog chow chowa A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francuska) koji je sadržavao 60% ugljikohidrata (uglavnom kukuruzni škrob), 16% proteina, 12% vode, 5% minerala, 3% masti i 4% celuloze. Nije dodan sintetički ili rafinirani šećer.
Aparat
Dvanaest identičnih operacijskih komora (30 × 40 × 36 cm) korišteno je za sve treninge i testiranja u ponašanju (Imétronic, Francuska). Sve su komore bile smještene izvan sobe u koloni u slabo osvijetljenoj sobi. Pojedinačno su zatvoreni u drvenim kabinama opremljenim bijelim zvučnikom zvuka (45 ± 6 dB) za prigušivanje zvuka i ispušnim ventilatorom za ventilaciju. Svaka komora imala je rešetku od nehrđajućeg čelika koja je omogućavala prikupljanje otpada u uklonjivu ladicu s kukuruznom piljevinom. Svaka komora bila je sastavljena od dvije neprozirne operacione ploče s desne i lijeve strane i dva prozirna zida od pleksiglasa na stražnjoj i prednjoj strani (prednja strana odgovara ulazu / izlazu komore). Svaka ploča operatora sadržavala je ručicu koja se automatski uvlači, postavljenu na srednju liniju i 7 cm iznad rešetke. Lijeva radna ploča također je bila opremljena uvučenim izljevom za piće u obliku cilindra, 9.5 cm s lijeve strane poluge i 6 cm iznad rešetke. Krug likometra omogućio je nadgledanje i snimanje lizanja. Bijela svjetlosna dioda (1.2 cm OD) postavljena je 8.51cm iznad svake poluge (od središta diode). Svaka komora također je bila opremljena s dvije pumpe za špriceve smještene vani, na vrhu kabineta. Jedna crpka za štrcaljku bila je kontrolirana lijevom ručicom i silovitom cijevi (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) dovodila vodu zaslađenu otopinom saharina u izljev za piće. Drugom se pumpom kontrolira desna poluga i dostavlja otopina lijeka kroz Tygonove cijevi (Cole Parmer) spojene preko jednokanalnog tekućeg okretnog mehanizma (Lomir biomedicinski inc., Quebec, Kanada) na priključak kanila (Plastics One, Roanoke, VA ) na leđima životinje. Tygon cijev bila je zaštićena oprugom od nehrđajućeg čelika (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francuska) koja je u središtu komore suspendirana iz okretnog konektora. Vertikalni pokreti životinje nadoknađeni su uređajem za uravnoteženje utege koji uravnoteži.
Kirurgija
Štakori s anestezijom [kloral hidrat (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nizozemska) ili mješavina ksilazina (15 mg / kg, ip, Merial, Francuska) i ketamina (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Francuska )] kirurški su pripremljeni silastičkim kateterima (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) u desnoj jugularnoj veni koji je izlazio iz kože u sredini leđa oko 2 cm ispod lopatice. Nakon operacije, kateteri se svakodnevno ispiraju s 0.15 ml sterilnom otopinom antibiotika koja sadrži hepariniziranu fiziološku otopinu (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francuska) i ampicilin (Panpharma, Francuska). Kada se posumnjalo na istjecanje katetera, propusnost katetera provjerena je intravenskom primjenom etomidata (1 mg / kg, Braun Medical, Francuska), kratko djelujući anestetik bez barbiturata. Testiranje u ponašanju počelo je 7-10 dana nakon operacije.
Raspored s fiksnim omjerom
Štakori s naivnim drogama i nativima droga uvježbavani su prema 1 (FR1) fiksnom omjeru samo-davanja saharina i kokaina na alternativnim dnevnim sesijama, šest dana u tjednu. Na saharin sesijama je poluga povezana sa saharinom proširena da označi početak sesije i da signalizira dostupnost saharina; druga je poluga ostala povučena. Jednom pritiskom poluge na produženu ručicu nagrađen je 20-ov pristup vodi zaslađenom 0.2% natrijevog saharina isporučenom u susjednu šalicu za piće i pokrenuo je istodobno razdoblje istekanja vremena 20 s naznakom osvjetljenja lampice iznad poluge. Tijekom razdoblja odgode, odgovaranje nije imalo predviđenih posljedica. Prvi 3-ovi svakog 20-ovog pristupa slatkoj vodi, čaša za piće automatski se napunila slatkom vodom; tijekom sljedećih 17-ova, dodatna količina slatke vode dobijena je na zahtjev dobrovoljnim lizanjem (približno 0.02 ml po lizanju 10). Imajte na umu da je 20-ov pristup slatkoj vodi kratak pristup. Kada im je omogućen besplatan pristup slatkoj vodi, štakori mogu gotovo stalno piti tijekom 20-30 minuta prije nego što postignu sitost (Magalie Lenoir i Serge Ahmed, neobjavljena zapažanja). Na kokain sesijama, poluga povezana s kokainom proširena je da označi početak sesije i da signalizira dostupnost kokaina; poluga povezana sa saharinom ostala je povučena. Jednom pritiskom poluge na produženu ručicu nagrađena je jedna intravenska doza kokaina 0.25 mg u volumenu 0.15 ml isporučena tijekom 4 s i pokrenula je istodobni vremenski period 20-a naznačen osvjetljenjem lampice iznad ručice. , Tijekom razdoblja odgode, odgovaranje nije imalo predviđenih posljedica. Doza kokaina naširoko se koristi u prethodnim istraživanjima samo-primjene kokaina, uključujući naša vlastita istraživanja. Sesije su završile nakon što su štakori zaradili najviše 30 saharina ili kokaina, ili 3 h.
Raspored progresivnog omjera
Nakon treninga u FR rasporedu, štakori su testirani pod linearnim progresivnim omjerom (PR) rasporeda saharina ili kokaina tijekom alternativnih dnevnih sesija, šest dana u tjednu. Svi su eksperimentalni uvjeti bili identični onima korištenim u rasporedu FR, osim što su zahtjev ili trošak odgovora povećani unutar sesije stalnim priraštajem 3 nakon svake nagrade slatkim ili kokainom (tj. 1, 4, 7, 10…). PR sesije su završene nakon što je proteklo 30 min bez nagrade ili je proteklo 4 h. Nakon stabilizacije performansi, PR sesije su prestale unutar 3 h za većinu štakora (tj. Preko 90%). Točka prekida definirana je kao posljednji ispunjeni zahtjev za odgovorom i odgovarala je ukupnom broju nagrada ostvarenih tijekom PR sesije.
Postupak izbora diskretnih suđenja
Štakorima je bilo omogućeno da odaberu tijekom nekoliko uzastopnih dnevnih sesija između poluge povezane s kokainom (poluga C) i poluge povezane s vodom zaslađenom saharinom (poluga S) u postupku izbora diskretnih ispitivanja. Svaka sesija dnevnog izbora sastojala se od diskretnih pokusa 12, raspoređenih u 10 min i podijeljena u dvije uzastopne faze, uzorkovanje (4 ispitivanja) i izbor (8 ispitivanja). Tijekom uzorkovanja, svako je ispitivanje započelo s prikazom jedne jedine poluge ovim alternativnim redoslijedom: C - S - C - S. Prstom je predstavljena prva poluga C kako bi se spriječilo moguće kondicijsko odbacivanje okusa lijeka ili negativni afektivni efekti kontrasta. Ako su štakori odgovorili unutar 5 min na dostupnoj poluzi, bili su nagrađeni odgovarajućom nagradom (tj. 0.25 mg kokaina koji je isporučen intravenski ili 20-ov pristup vodi, zaslađenom saharinom 0.2%, kako je gore opisano). Naknada za isporuku signalizirana je povlačenjem ručice i 40-ovim osvjetljenjem svjetla za kulise iznad ove ručice. Ako štakori nisu uspjeli reagirati u roku od 5 min, poluga se povukla i nije bilo dostavljeno svjetlo ili nagrada. Dakle, tijekom uzorkovanja štakorima je bilo dopušteno da zasebno procjenjuju svaku nagradu prije nego što donesu svoj izbor. Tijekom izbora, svako je ispitivanje započelo istodobnom prezentacijom obje poluge S i C. Štakori su morali odabrati jednu od dviju poluga. Tijekom izbora, nagrada za nagradu signalizirala se povlačenjem obje poluge i 40-ovim osvjetljenjem svjetla za bijelo iznad odabrane ručice. Ako štakori nisu uspjeli odgovoriti ni na jednoj poluzi u roku od 5 min, obje su se poluge povukle i nije im dostavljeno svjetlo za osiguranje niti nagrada. Zahtjev za odgovor svake nagrade postavljen je na 2 uzastopne odgovore kako bi se izbjegao eventualni slučajni izbor. Poništavanje odgovora na zamjensku polugu prije nego što ispuni zahtjev za odgovorom. Poništavanje odgovora ipak se događalo vrlo rijetko.
Kvantitativna procjena relativne vrijednosti kokaina: određivanje između sesije
Nakon stabilizacije preferencija (tj. Ne rastućih ili opadajućih trendova tijekom 3 uzastopnih dana), broj odgovora ili trošak potreban za dobivanje vode zaslađene saharinom - poželjna nagrada - postupno su uvećavani između sesija od 1 do 16 puta nego za kokain koji ostali konstantni (tj. 2 odgovori po nagradi). Cilj je bio stvoriti pomak u premještanju točke za mjerenje točke ravnodušnosti (ili subjektivne jednakosti) između nagrada 2. Svaka razina troškova testirana je za najmanje 5 uzastopne sesije i do stabilizacije izbora. Točka ravnodušnosti između nagrada 2 procijenjena je prilagođavanjem krivulje (prosjek grupe) troškovnog učinka s normalnom (tj. Troparametarskom) sigmoidnom funkcijom (najmanje-kvadratni nelinearni regresi, Sigmaplot 2002, verzija 8.02). Za podešavanje krivulje, podaci su izraženi u postocima izbora kokaina s maksimalnim zadatkom na 100%. Grafički gledano, točka ravnodušnosti odgovara, dakle, relativnom trošku alternative kod koje uklopljena krivulja prelazi liniju ravnodušnosti od 50%.
Kvantitativna procjena relativne vrijednosti kokaina: određivanje unutar sesije
Nakon stabilizacije preferencija, relativni trošak slatke vode - poželjna nagrada - postupno se povećavao na način unutar sesije, u svim ispitivanjima izbora 4. U prvoj analizi troškova i učinka unutar sesije koja je provedena na istim štakorima nakon analize između sesija, bilo je ukupno pokusa diskretnog izbora 16, koji odgovaraju razinama troškova slatke vode 4: 1, 4, 8 i 16 je veći od cijene kokaina ovim redoslijedom. U svim narednim analizama troškova i učinka unutar sesije, svaka dnevna sesija sastojala se od ispitivanja uzorkovanja 4, kao u standardnom postupku, nakon čega su slijedila ispitivanja diskretnog izbora 20, koja odgovaraju razinama 5 relativnog troška: 1, 2, 4, 8 i 16 puta trošak kokaina ovim redoslijedom. Inače su eksperimentalni uvjeti identični onima u standardnom postupku izbora. Za svaku testiranu varijablu (npr. Koncentracija saharina), štakori su testirani najmanje 5 uzastopne sesije i do stabilizacije krivulje troškova i učinka unutar sesije. Točka ravnodušnosti između kokaina i slatke vode procijenjena je odgovarajućim krivuljama kako je gore opisano.
Retrospektivna analiza učestalosti osoba koje preferiraju kokain
Tijekom proteklih 5 godina, ukupno 184 štakora koji su pripadali neovisnim kohortama 13 testirano je u gore opisanom postupku odabira tijekom najmanje 5 dnevnih sesija do stabilizacije ponašanja (tj. 3 uzastopnih sesija s više od 50% završenih izbora ispitivanja [ raspon: 58 do 100%; medijan: 100] i bez smanjenja ili povećanja trendova u preferencijalnoj ocjeni; vidi također, Analiza podataka). Podaci nekih od štakora objavljeni su drugdje [21], iako ne pod ovim oblikom (tj. frekvencijama) i ne kao funkcija prijašnje upotrebe kokaina. Ovi štakori imali su široku raznolikost povijesti samo-primjene kokaina prije testiranja izbora, u rasponu od prethodne izloženosti produženoj izloženosti kokainu. Kao rezultat, količina kokaina koja se sama primjenjuje kretala se u rasponu od 0 do 486 mg (ili otprilike 1388 mg / kg) i definirala razinu ozbiljnosti 5: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Zatim smo procijenili učestalost štakora koji preferiraju kokain brojeći za svaki stupanj ozbiljnosti broj osoba s rezultatom preferencija ispod 0 (tj. Odabir kokaina> 50% ispitivanja tijekom 3 stabilne sesije; vidi Analizu podataka).
Droge
Kokain hidroklorid (Coopération Pharmaceutique Française, Francuska) otopljen je u sterilnim vrećicama 500% NaCl u 0.9-ml i čuvan na sobnoj temperaturi (21 ± 2 ° C). Doze lijeka izražene su kao težina soli. Natrijev saharin (Sigma-Aldrich, Francuska) ili saharoza (Sigma-Aldrich, Francuska) je otopljen u vodi iz slavine na sobnoj temperaturi (21 ± 2 ° C). Slatka rješenja obnavljala su se svaki dan.
Analiza podataka
Razina ravnodušnosti između vode zaslađene saharinom (ili saharozom) i kokaina prikladno je normalizirana na 0 u postupku odabira diskretnih pokusa. Rezultati iznad 0 označavaju sklonost alternativi bez lijekova (tj. Odabir ove nagrade> 50% dovršenih probnih ispitivanja), dok rezultati ispod 0 pokazuju preferenciju prema kokainu (tj. Odabir ove nagrade> 50% dovršenih pokusnih izbora). U PR rasporedu, rezultati odgovaraju razlici u točki prijelaza između alternative za lijek i kokaina. Smatralo se da osobe s PR rezultatom između -3 i +3 (tj. Što odgovara razlici od jednog koraka u rasporedu PR3) rade podjednako za obje vrste nagrada. Statističke analize provedene su pomoću Statistice, verzija 7.1 (Statsoft, Inc, Francuska).
Zahvale
Zahvaljujemo Anne Fayoux i Stephane Lelgouach na njezi životinja, Pierreu Gonzalezu na tehničkoj pomoći, Marie-Hélène Bruyères na administrativnoj pomoći, Christianu Darracku za pomoć u izvlačenju podataka i Alainu Labarriereu za pomoć u čuvanju kuća. Zahvaljujemo i dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem i Kevin Freeman za komentare na prethodni nacrt i Prs. Bernard Bioulac i Michel Le Moal za opću podršku. Na kraju, zahvaljujemo dvojici anonimnih recenzenata na promišljenim i konstruktivnim komentarima.
fusnote
Natjecateljski interesi: Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi.
Financiranje: Ovaj rad podržali su potpore Centra National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, Nacionalne agencije za istraživanje (ANR), Fondacije za la Recherche Médicale (FRM) i Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Financijeri nisu imali ulogu u dizajnu studije, prikupljanju i analizi podataka, odluci o objavljivanju ili pripremi rukopisa.
Reference
1. Dackis CA, Gold MS. Novi koncepti u ovisnosti o kokainu: hipoteza o smanjivanju dopamina. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Gawin FH. Ovisnost o kokainu: psihologija i neurofiziologija. Znanost. 1991; 251: 1580-1586. [PubMed]
3. Redish AD. Ovisnost kao računski proces otišao je naopako. Znanost. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Kokain. Znanstveni američki. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Kako ovisnost o drogama može pomoći u razumijevanju pretilosti? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Ovisnost o drogama kao asocijativni poremećaj učenja ovisan o dopaminu. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Promjenjivost u subjektivnim reakcijama na kokain: početna iskustva studenata. Ovisnik Behav. 1993; 18: 445-453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Pojačanja iz prvog iskustva s drogama mogu predvidjeti kasnije navike droga i / ili ovisnosti: rezultati s kavom, cigaretama, alkoholom, barbituratima, manjim i većim lijekovima za smirenje, stimulansima, marihuanom, halucinogenima, heroinom, opijatima i kokain. Ovisi o alkoholu od droga. 1983; 11: 147-165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektivni odgovori na početno iskustvo s kokainom: istraživanje teorije poticajne senzibilizacije za zlouporabu droga. Ovisnost. 2006; 101: 713-725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individualne razlike u subjektivnom odgovoru na dimljeni kokain kod ljudi. Am J Zlouporaba alkohola. 2000; 26: 591-602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M i sur. Sviđanje i želja za nagradom droga i droga na aktivnim korisnicima kokaina: upitnik STRAP-R. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257-266. [PMC slobodan članak] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ i sur. Predviđanje pojačanih odgovora na psihostimulanse u ljudi pomoću razine D2 receptora u mozgu. Am J Psihijatrija. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J i sur. Mozak DA D2 receptori predviđaju pojačani učinak stimulansa na ljude: ispitivanje replikacije. Sinapsa. 2002; 46: 79-82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Ponašanje kokainom kod štakora: učinci veličine i pojačanja učvršćenja. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122-129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Neravnoteža između dostupnosti lijekova i lijekova: glavni faktor rizika ovisnosti. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9-20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev u tisku; 2010. Kriza validacije u životinjskim modelima ovisnosti o drogama: Iza neuređene uporabe droga prema ovisnosti o drogama. [PubMed]
17. Tjednima JR. Eksperimentalna ovisnost o morfiju: metoda za automatske intravenske injekcije u neobuzdanih štakora. Znanost. 1962; 138: 143-144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Potražnja za hranom i kokainom u štakora Fischer i Lewis. Behav Neurosci. 2009; 123: 165-171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Bitna vrijednost kokaina i hrane za štakore: testovi eksponencijalnog modela potražnje. Psihoparmakologija (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Potražnja za kokainom i hranom tijekom vremena. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209-216. [PMC slobodan članak] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzivna slatkoća nadilazi nagradu za kokain. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC slobodan članak] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Automatsko oblikovanje iv-samouprave kokaina kod štakora: učinci netrgovačkih alternativnih pojačivača na stjecanje. Psihoparmakologija (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Paralelno dostupan ojačavač bez droga sprječava stjecanje ili smanjuje održavanje ponašanja ojačanih kokainom. Psihoparmakologija (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Haney M. Samo-primjena kokaina, kanabisa i heroina u ljudskom laboratoriju: koristi i zamke. Ovisnik Biol. 2009; 14: 9-21. [PMC slobodan članak] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Učinci povećanja veličine alternativnog pojačivača na izbor lijeka u postupku diskretnog ispitivanja. Psihoparmakologija (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Utjecaj alternativnog pojačivača na ljudsku primjenu kokaina. Znanost o životu 1994; 55: 179-187. [PubMed]
27. Spealman RD. Ponašanje se održava prekidom rasporeda kokaina koji se daje sam. Znanost. 1979; 204: 1231-1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Promjene dopaminergičkog i glutamatergičkog prijenosa u indukciji i ekspresiji senzibilizacije u ponašanju: kritički pregled predkliničkih studija. Psihoparmakologija (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Prijelaz s umjerenog na prekomjerni unos lijeka: promjena u hedoničnoj točki. Znanost. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Povećana motivacija za samo-primjenu kokaina nakon eskaliranog unosa kokaina. Neiirorepoii. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Traženje lijekova postaje kompulzivno nakon produljene samokontrole kokaina. Znanost. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Prema modelu relapsa lijeka: procjena valjanosti postupka obnove lijekova. Psihoparmakologija (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC slobodan članak] [PubMed]
33. Kalivas PW. Hipoteza ovisnosti o glutamatnoj homeostazi. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologija relapsa na heroinu i kokainu koja traži: pregled. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, vidi RE. Doprinosi dugotrajnog izlaganja kokainu i bez kokoina povećanom obnavljanju kokaina koji traga za štakorima. Psihoparmakologija (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Prošireni pristup samo-primjeni kokaina povećava ponovno uspostavljanje lijeka, ali ne i osjetljivost na ponašanje. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103-1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Učinci proširenog pristupa visokim u odnosu na niske doze kokaina na samo primjenu, ponovno postavljanje kokainom i razinu mRNA u mozgu u štakora. Psihoparmakologija (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Disocijacija psihomotorne senzibilizacije od kompulzivne konzumacije kokaina. Neuropsvchopharmacologv. 2006; 31: 563-571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Eskalacija uporabe droga. U: Olmstead MC, urednik. Neurometodi: životinjski modeli ovisnosti o drogama. Humana press, Inc. Vol in press; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Preferiranje kvalitativno različitih pojačanja. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375-380. [PMC slobodan članak] [PubMed]
41. Miller HL. Hedonsko skaliranje goluba na temelju podudaranja. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335-347. [PMC slobodan članak] [PubMed]
42. Hodos W. Progresivni omjer kao mjera nagrađivanja. Znanost. 1961; 134: 943-944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Raspored progresivnih omjera u studijama samo-primjene lijekova na štakorima: metoda za procjenu jačanja učinkovitosti. J Neurosci metode. 1996; 66: 1-11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Rasporedi progresivnog omjera isporuke lijekova u analizi samo-primjene lijeka: pregled. Psihoparmakologija (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Vrednovanje vokalizacija Rhesus majmuna tijekom zadatka slobodnog izbora. PLoS Jedan. 2009; 4: e7834. [PMC slobodan članak] [PubMed]
46. Mazur JE. Izbor. U: Iverson IH, Lattal KA, urednici. Tehnike u bihejvioralnim i neuronskim znanostima: Eksperimentalna analiza ponašanja, Dio 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. pp. 219 – 250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubacija žudnje za kokainom nakon povlačenja. Priroda. 2001; 412: 141-142. [PMC slobodan članak] [PubMed]
48. Smeđi G, Stephens DN. Učinci kokaina na reagiranje na etanol ili saharozu prema rasporedu progresivnih omjera. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157-162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Učinak trajanja istekanja na jačanje kokaina procijenjen prema rasporedu progresivnog omjera kod rezusa majmuna. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743-746. [PMC slobodan članak] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Plan progresivnog omjera kao model za proučavanje psihomotorne aktivnosti lijekova u štakora. Psihoparmakologija (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Post-ingestivne pozitivne kontrole ingestivnog ponašanja. Apetit. 2001; 36: 79-83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Nabava iv amfetamina i kokaina za samostalno davanje štakorima u ovisnosti o dozi. Psihoparmakologija (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Smanjenje unosa heroina u babunima ekonomskim ograničenjem. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729-731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Odabir ponašanja kod rezusa majmuna: kokain naspram hrane. Znanost. 1978; 201: 534-535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Učinci doza i ograničenja pristupa na periodičnost davanja kokaina kod štakora. Ovisi o alkoholu od droga. 1993; 33: 119-128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiološki dokazi za hedonsku alostazu povezanu s eskalacijom upotrebe kokaina. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
57. Negus SS. Brza procjena izbora između kokaina i hrane kod rezusa majmuna: učinci ekoloških manipulacija i liječenja d-amfetaminom i flupentiksolom. Neuropsvchopharmacologv. 2003; 28: 919-931. [PubMed]
58. Negus SS. Učinci kazne na izbor između kokaina i hrane kod rezusa majmuna. Psihoparmakologija (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Usporedna epidemiologija ovisnosti o duhanu, alkoholu, kontroliranim tvarima i inhalantima: Osnovni nalazi Nacionalnog istraživanja komorbiditeta. Eksperimentalna i klinička psihofarmakologija. 1994; 2: 224-268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Procjena ovisnosti o kokainu i drugim drogama u općoj populaciji: "zatvoreni" u odnosu na "nevezane" pristupe. Ovisi o alkoholu od droga. 2008; 93: 227-232. [PMC slobodan članak] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Postoje li epidemiološki dokazi koji podržavaju ideju da se sindrom ovisnosti o kokainu pojavi odmah nakon početka upotrebe kokaina? Neuropsvchopharmacologv. 2006; 31: 2055-2064. [PMC slobodan članak] [PubMed]
62. Robins LN. Šesto memorijalno predavanje Thomas James Okey. Brzi oporavak vijetnamskih veterana od ovisnosti o heroinu: slučajnost ili normalno očekivanje? Ovisnost. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Upotreba droga od strane američke vojske najavila je muškarce u Vijetnamu: praćenje njihovog povratka kući. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235-249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Kronična dopaminergička stimulacija kod Parkinsonove bolesti: od diskinezija do poremećaja kontrole impulsa. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Sindrom poremećaja regulacije dopamina kod Parkinsonove bolesti. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dokazi o ponašanju sličnom ovisnosti kod štakora. Znanost. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Visoka impulzivnost predviđa prelazak na kompulzivno uzimanje kokaina. Znanost. 2008; 320: 1352-1355. [PMC slobodan članak] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Zlouporaba kokaina nasuprot ovisnosti o kokainu: samo-primjena kokaina i farmakodinamički odgovor u ljudskom laboratoriju. Ovisi o alkoholu od droga. 2010; 106: 28-37. [PMC slobodan članak] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Razvoj farmakoterapije za ovisnost o drogama: pristup Rosetta kamenu. Nat Rev Otkrivanje lijekova. 2009; 8: 500-515. [PMC slobodan članak] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Uokvirivanje odluka i psihologija izbora. Znanost. 1981; 211: 453-458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, i sur. Pojačavajuća snaga novog liganda za transporter dopamina: farmakodinamički i farmakokinetički mehanizmi. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211-217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiologija ovisnosti o lijekovima. U: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, urednici. Neuropsychopharmacology: peta generacija napretka. Philadelphia: Lippincott Williams i Wilkins; 2002. pp. 1557 – 1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prevalencija DSM / ICD-ovisne nikotinske ovisnosti. Ovisi o alkoholu od droga. 2006; 85: 91-102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Izrada racionalne skale za procjenu štete od mogućih zlouporaba lijekova. Lanceta. 2007; 369: 1047-1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi za ovisnost o šećeru: bihevioralni i neurokemijski učinci povremenog unosa šećera. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC slobodan članak] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Preliminarna validacija Yale skale ovisnosti o hrani. Apetit. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Žudnja za hranom i "ovisnost o hrani": kritički pregled dokaza iz biopsihosocijalne perspektive. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Prehrambena ovisnost kod ljudi. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Usporedba dva pozitivna pojačana podražaja: štence i kokain tijekom postporođajnog razdoblja. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Sklonosti komorama povezanim s kokainom ili štenadama razlikuju inače identične postpartumne majčinske štakore. Psihoparmakologija (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC slobodan članak] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI i dr. Poticajna izraženost kokaina tijekom postporođajnog razdoblja ženke štakora. Psihoparmakologija (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC slobodan članak] [PubMed]
;