N-acetilcistein u psihijatriji: aktualni terapeutski dokazi i potencijalni mehanizmi djelovanja (2011)

 PUNI STUDIJ OVDJE

 autorsko pravo © 2011 Kanadsko medicinsko udruženje

Olivia Dean, dipl. Sc., Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, i Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), dr. Sc.

 Dean, Berk - Institut za istraživanje mentalnog zdravlja, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Odjel za kliničke i biomedicinske znanosti, Zdravlje Barwon, Sveučilište u Melbourneu, Geelong; Berk - Istraživački centar za zdravlje mladih, Parkville i Medicinski fakultet, Fakultet zdravlja, medicine, sestrinstva i bihevioralnih znanosti, Sveučilište Deakin, Geelong, Victoria, Australija

 Dopisnica: dr. O. Dean, Institut za istraživanje mentalnog zdravlja, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australija; E-mail: [e-pošta zaštićena] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->

 Primljeno na ožujak 30, 2010; Izmijenjeno u lipnju 2, 2010; Izmijenjeno u lipnju 22, 2010; Prihvaćen lipanj 24, 2010.

Sažetak

Postoji širenje područja istraživanja koje istražuju prednosti alternativa postojećim farmakološkim terapijama u psihijatriji. N-acetilcistein (NAC) se pojavljuje kao korisno sredstvo u liječenju psihijatrijskih poremećaja. Kao i mnoge terapije, kliničko podrijetlo NAC-a daleko je od trenutne uporabe u psihijatriji. Dok se mehanizmi NAC-a tek počinju shvaćati, vjerojatno je da NAC ima koristi osim što je prethodnik antioksidacijskom, glutationu, koji modulira glutamatergičke, neurotropne i upalne puteve. Ovaj pregled opisuje trenutnu literaturu o korištenju NAC-a kod poremećaja koji uključuju ovisnost, kompulzivne i negovajuće poremećaje, shizofreniju i bipolarni poremećaj. N-acetilcistein pokazao je obećavajuće rezultate u populaciji s tim poremećajima, uključujući one u kojima je djelotvornost liječenja prethodno bila ograničena. Terapijski potencijal ove acetilirane aminokiseline počinje se pojavljivati ​​u području psihijatrijskih istraživanja.

Povijesna upotreba N-acetilcisteina

N-acetilcistein (NAC) upotrebljava se kao prekursor antioksidanata glutationu (γ-glutamilcisteinilglicin; GSH) u liječenju predoziranja paracetamolom više od 30 godina.¹ Što se više razumije o djelovanju NAC-a, kliničke se aplikacije također povećavaju. N-acetilcistein se danas široko koristi kao mukolitik i u liječenju HIV-a, a izvijestio je o učinkovitosti u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti i nefropatiji uzrokovanoj kontrastom.² Specifičan za poremećaje mozga, NAC je ispitivan s određenom učinkovitošću u bolesnika s Alzheimerovom bolešću.³ Ovaj će pregled istražiti ulogu NAC-a u liječenju psihijatrijskih stanja i moguće mehanizme koristi od tih poremećaja.

Uloga u oksidativnoj homeostazi

Primjena NAC-a u obnavljanju razina GSH-a dobro je utvrđena (Slika 1). Glutation je glavni endogeni antioksidans. Glutation neutralizira reaktivne kisikove i dušične vrste iz stanice putem izravnog i neizravnog čišćenja. Kao najobilniji i sveprisutniji antioksidans odgovoran je za održavanje oksidativne ravnoteže u stanici. To se događa izravnim uklanjanjem reaktivnih vrsta putem stvaranja i raspada adukata, a katalizira ga i glutation-peroksidaza (GPx) u nikotinamid adenin dinukleotid fosfatu (NADPH) - ovisna reakcija. Rezultirajući oksidirani glutation smanjuje se glutation-reduktazom da bi opet započeo ciklus.⁴ Glijalne stanice sadrže mnogo više razine GSH od neuronskih stanica i podržavaju proizvodnju neurona GSH. Astrociti oslobađaju GSH u vanćelijski prostor, a γ-glutamiltranspeptidaza razgrađuje GSH do cistein-glicin dipeptida i glutamata. Dipeptid se hidrolizira u glicin i cistein, a sve 3 aminokiseline su tada dostupne za sintezu neurona GSH. Smatra se da je proizvodnja neuronskog GSH primarno posredovana astrocitnim oslobađanjem GSH, a proizvodnja astrocitičke GSH ograničena je brzinom cisteinom i enzimom glutamat-cistein ligaza.^4,5

 Osim što osigurava cistein za proizvodnju GSH, pokazano je da NAC izravno čisti oksidante, posebno smanjenje hidroksilnog radikala, · OH i hipokloročne kiseline.⁶

Samo oralno davanje GSH-a ne obnavlja adekvatno razine GSH-a. Brzo se hidrolizira kroz jetru i crijeva,⁷ a penetracija kroz krvno-moždanu barijeru je loša. Slično tome, pokazalo se da i oralno davanje L-cisteina ima malo utjecaja na razine GSH u mozgu zahvaljujući metabolizmu prvog prolaska.^8-10 Oralna primjena NAC dovodi do povećane razine cisteina u plazmi, što u konačnici dovodi do povećanja GSH u plazmi.^11,12 Pokazano je da je N-acetilcistein uspješno probio krvno-moždanu barijeru i podigao razinu GSH u mozgu na životinjskim modelima,^13-15 što može biti relevantno za psihijatriju, gdje su prikazane promjene u GSH mozga i drugim redox putima.

Interakcija s upalnim medijatorima

Promjene u pro- i protuupalnim citokinima, uključujući interleukin (IL) -6, IL-1P i faktor nekroze tumora (TNF) - α, zabilježene su u populaciji s depresijom, au manjoj mjeri i bipolarnim poremećajem i shizofrenijom.^16,17 Ovi upalni citokini potencijalno doprinose osnovnoj patofiziologiji ovih poremećaja. Pokazalo se da N-acetilcistein ima protuupalna svojstva (Slika 1) koji su povezani s oksidativnim putovima, što može pružiti još jedan potencijalni mehanizam djelovanja u korist NAC-a u psihijatriji.

Pokazano je da N-acetilcistein smanjuje razinu IL-6 u bolesnika na hemodijalizi,¹⁸ iako nisu zabilježene promjene u tim razinama nakon liječenja NAC-om na modelu traumatičnih ozljeda mozga kod štakora.¹⁹ Suprotno tome, povećana razina TNF-a i IL-1β smanjena je nakon liječenja NAC-om u modelima štakora i traumatičnih ozljeda mozga i žarišne moždane ishemije.^19,20 Pokazalo se da i N-acetilcistein poboljšava ishode u lipopolisaharidnim modelima upale. Pretjeravanje s NAC spriječilo je oksidativni stres i gubitak dugotrajne potencijale nakon izlaganja prenatalnoj upali.²¹ Nadalje, liječenje lipopolisaharidom rezultira inhibiranim razvojem oligodendroglialnih stanica i mijelinizacijom koja je prigušena NAC primjenom u miješanim kulturama glija štakorica.²²

Smanjenje upalnih citokina liječenjem NAC-om može biti potencijalni mehanizam kojim NAC modulira simptome psihijatrijskih poremećaja. To može biti izravno povezano s upalnim putem ili djelovati oksidativnim procesima povezanim s upalom. Potrebna su daljnja istraživanja za rasvjetljavanje ovih mehanizama.

Učinci na neurotransmisiju

glutamat

 Uz učinke na oksidacijsku ravnotežu, također je pokazano da promjene u nivou cisteina moduliraju neuro-prijenosne puteve, uključujući glutamat i dopamin (DA; Slika 1).^23,24 Cistein pomaže u regulaciji neuronske intra- i izvanstanične razmjene glutamata kroz cistin-glutamatni antiporter. Dok je ovaj antiporter sveprisutan u svim staničnim tipovima, u mozgu se preferirano nalazi na glialnim stanicama.²⁵ Dimer, cistin, preuzimaju astrociti i zamjenjuju se glutamatom koji se oslobađa u izvanćelijski prostor. Čini se da ovaj slobodni glutamat potiče inhibitorne metabotropne receptore glutamata na glutamatergičkim živčanim terminalima i na taj način smanjuje sinaptičko oslobađanje glutamata.²⁶ S obzirom na taj odnos, količina cisteina u sustavu, kao i povratna veza putem GSH proizvodnje neurona, mogu izravno regulirati količinu glutamata prisutnog u izvanćelijskom prostoru. Nadalje, pokazalo se da je sam GSH potencirao reakciju receptora N-metil-d-aspartata na glutamat u štakora.^27,28 Promjene u razini neuronskog GSH-a mogu ne samo promijeniti dostupne razine glutamata, već također imaju izravne posljedice na glutamatergičku funkciju.

 dopamin

 Uz modulaciju razine glutamata kroz cistin-glutamatni antiporter, pokazalo se i da NAC mijenja otpuštanje DA. Nakon tretmana amfetaminom prema škriljastim križama štakorica, pokazalo se da NAC olakšava oslobađanje vezikularnog DA u malim dozama u strijatalnim neuronima i inhibira otpuštanje u milimolarnim koncentracijama.²⁹ Pokazano je da majmuni NAC štite od smanjenja razine transportera DA nakon opetovane primjene metamfetamina,³⁰ sugerirajući jedan mehanizam kojim je povećano oslobađanje DA bilo olakšano u prethodnoj studiji. Pokazano je da glutation također povećava oslobađanje glutamatnog agonista izazvanog DA u mišjim strijatalnim neuronima.²³

Upotreba u psihijatriji

 Sve je više literature koja istražuje upotrebu NAC-a u liječenju psihijatrijskih bolesti. Postoje privremeni dokazi o potencijalnoj koristi NAC-a u širokom rasponu poremećaja. Mnogi od ovih poremećaja imaju ograničene mogućnosti liječenja ili nedovoljne ishode s trenutnim tretmanima. Ovaj pregled opisuje kliničku upotrebu NAC-a u psihijatriji (sažetak u Tablica 1).

 Ovisnost

 Postoji mnoštvo literature koja implicira glutamatergičke poremećaje ovisnosti.^47,48 U novije vrijeme se pojavljuju podaci koji ukazuju na ulogu oksidativnog stresa u patofiziologiji ovisnosti o drogama.^32,49-51 Istraživanje je istražilo modulaciju glutamatergičkih putova od strane NAC-a u pretkliničkim modelima.^52,53 Pokazano je da je N-acetilcistein preokrenuo pad razmjene cistin-glutamat kroz antigeni cistin-glutamat i tako pomogao obnovi putova glutamatergike u ovisnosti.^32,52 Ova svojstva učinila su potencijalnim izgledom za liječenje ovisnosti. Veliki dio sljedeće literature zasnovan je na malim kliničkim ispitivanjima, neradomiziranim kohortama ili izvještajima o slučajevima, ali je dovoljno obećavajući da ukazuje na potrebu za većim dobro osmišljenim studijama.

Ovisnost o marihuani

Nedavno istraživanje Greya i njegovih kolega³¹ istraživali su uporabu NAC-a (2400 mg / d) u otvorenoj studiji korisnika ovisnosti o marihuani ovisnih o 24-u koji su izvijestili o interesu za smanjenje njihove uporabe. Nakon tretmana, korisnici su izvijestili o smanjenju dana i tjedna upotrebe i "broju hitova". Suprotno tome, mjere kanabinoida u urinu nisu se značajno promijenile tijekom razdoblja liječenja, iako autori navode da je razina kanabinoida u urinu kod korisnika 13 ostala veća od raspona otkrivanja ispitivanja, pružajući nejasne rezultate u pogledu smanjenja uporabe. Pored ukupne uporabe, zabilježena su smanjenja prijavljene kompulzivnosti, emotivnosti i svrhovitosti u korištenju marihuane (mjereno upitnikom o žudnji Marihuane), što odražava poboljšanje u 3 domena ljestvice 4.³¹

Ovisnost o nikotinu

N-acetilcistein je također ispitan kao liječenje ovisnosti o nikotinu. Uz modulaciju glutamata za smanjenje želje i nagradnog ponašanja, NAC može imati ulogu antioksidansa u poremećaju u kojem je označen oksidativni stres. Bilo je placebom kontrolirane 1 studije (n = 29) koja je ispitivala 2400 mg / dan NAC-a kao tretman za prestanak duhana.³² Ova studija bilježi ocjenu upotrebe i želju sudionika, kao i biokemijske mjere za potvrđivanje prijavljene uporabe. Nije bilo značajne razlike u broju pušenih cigareta ili razinama ugljičnog monoksida između NAC i placebo skupina. Pridržavanje liječenja i nuspojave nisu zabilježeni. Autori su primijetili da je alkohol značajan kovarijat, a nakon uklanjanja 2 izdaha koji se temelje na konzumiranju alkohola i proizvedenoj konzumiranju nikotina, postojao je samo post-hoc trend prema smanjenom broju pušenih cigareta u skupini NAC, a to nije odgovaralo smanjena razina ugljičnog monoksida Zbog isključenja sudionika iz analize i varijabilnosti uzorka u pogledu vanjskih čimbenika kao što je upotreba alkohola, veličina uzorka ove studije bila je premala za donošenje konačnih zaključaka.

Postoji još jedna manja studija koja je uključivala pušače koji nisu planirali odustati od ispitivanja biomarkera kod pušača nakon liječenja NAC-om.³³ Ishod studije bio je procijeniti učinke NAC-a na štetne biofizičke aspekte pušenja. Sudionici su nasumično raspoređeni u placebo ili NAC (1200 mg / d) skupinu i liječeni su kroz 6 mjeseci. Studija je utvrdila da je u skupini s NAC došlo do smanjenja lipofilnih adukata DNA između početne i krajnje točke. Razina 8-OH-dG smanjena je između početne i krajnje točke i u usporedbi s placebom skupinom. Ovi podaci ukazuju na smanjenje oštećenja DNA tijekom studije. Uz to, smanjen je broj mikronukleusa prisutnih na oralnoj sluznici u skupini s NAC-om nakon liječenja u usporedbi s početnom vrijednosti.

Kokain ovisnosti

U maloj crossover studiji (n = 13), namijenjenoj određivanju podnošljivosti i sigurnosti, sudionici (trenutno suzdržani od uporabe kokaina) dobili su 2400 mg NAC-a ili placebo tijekom 2 dana.³⁴ Četiri dana kasnije, sudionici su prešli u alternativni krak. Dok nije došlo do promjene između grupe u smanjenju žudnje u usporedbi s placebom, analiza unutar skupine pokazala je da je NAC skupina imala značajno smanjenje težine, povlačenja i upotrebe koji se sam prijavljivao u usporedbi s početnom vrijednosti, što nije primijećeno u placebu skupina. Iako ova studija nije imala za cilj provjeriti učinkovitost, pronađen je signal koji je pružio neke dokaze koji bi opravdali daljnja istraživanja.

U daljnjoj studiji, sličan uzorak tretiran je s 2400 mg NAC-a.³⁵ Rezultati ove studije pokazali su da je, na temelju dijapozitiva reaktivnosti na reakcije, NAC smanjio želju za kokainom i interes za njega, a također je smanjio i vrijeme provedeno razgledavajući dijapozitive povezane s kokainom.

Nakon ovih studija, ova je istraživačka skupina nastavila provoditi veće otvoreno ispitivanje NAC-a primjenom 3 doza tijekom 4 tjedana.³⁶ U početku su sudionici 8 primili 1200 mg / dan NAC-a. Nakon uspostavljanja podnošljivosti ove doze, daljnji sudionici 9-a primali su 1800 mg / dan NAC-a, a na kraju su sudionici 6-a primili 3600 mg / dan NAC-a. Iako nije statistički signifikantno, ova studija otkrila je smanjenje količine utrošene na kokain, broja dana upotrebe i poboljšanja na temelju procjene selektivne ozbiljnosti kokaina. Istraživači su primijetili da je ovo istraživanje nedovoljno i zahtijevao je placebo kontrolirani dizajn kako bi se iznijele konkretne tvrdnje o učinkovitosti NAC-a u liječenju ovisnosti o kokainu. S obzirom na ove rezultate, potrebna su veća dobro osmišljena ispitivanja.

Patološko kockanje

U otvorenoj studiji u kojoj su sudjelovali sudionici 29-a s potvrđenom patološkom ovisnošću o kockanju, Grantu i njegovim kolegama³⁷ primijenjeni 1800 mg (titrirana doza) NAC-a tijekom 8 tjedana. Zatim je provedeno randomizirano ispitivanje odgovora na 13 tijekom sljedećih 6 tjedana (konstantna doza 1800 mg / kg NAC-a u usporedbi s placebom). Tijekom otvorene studije, sudionici 16-a doživjeli su značajno smanjenje ponašanja u kockanju. Od toga je 13 pristao sudjelovati u randomiziranom istraživanju. Nakon daljnjih 6 tjedana liječenja NAC-om, 83% NAC grupe i dalje se smatra odgovornim, sa samo 28% u skupini koja je primala placebo.

Opsesivno kompulzivni poremećaj

Sličnosti postoje među regijama mozga uključenima u ovisnost i opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD), uključujući jezgro jezgre i prednji cingulatni korteks.^54,55 Zabilježena su oksidativna stresa u populaciji s OCD, uključujući povećanu peroksidaciju lipida;^56-59 smanjen vitamin E,⁵⁸ katalaza, GPx i selen;⁵⁹ povećana superoksid dismutaza;⁵⁹ te promjene u ukupnom oksidativnom statusu.⁶⁰ Neke od ovih promjena povezane su sa ozbiljnošću simptoma.^57,59

Standardne terapije prve linije za OCD općenito uključuju kombinaciju inhibitora ponovne pohrane serotonina (SRI) i psihoterapije. Iako postoje neke djelotvornosti s ovim režimom liječenja, do 20% pojedinaca s OCD-om otporne su na liječenje i ne daju malo koristi.⁶¹ Postoje dokazi koji ukazuju na glutamatergičke abnormalnosti kod osoba s OCD; međutim, potrebna je daljnja karakterizacija kako bi se utvrdilo je li to primarni, uzročni učinak ili nusproizvod hipermetabolizma i promijenjene neurotransmisije na drugim putovima.⁶²

Trenutno postoji samo 1 izvješće o korištenju NAC-a u bolesnika s OCD.³⁸ Ovo je izvješće pokazalo značajne prednosti kod osobe koja je bila otporna na liječenje. Ispitivač je iskusio djelomičnu korist od liječenja fluvoksaminom i nastavio s fluvoksaminom tijekom 13-ovog ispitivanja 3 g NAC-a (uključujući titraciju doze na 3 g). Tijekom ispitivanja, sudionik se poboljšao na Yale-Brown opsesivno-kompulzivnoj ljestvici i Hamiltonovoj ljestvici za depresiju. Kontinuirano liječenje fluvoksaminom i NAC dovelo je do dramatičnih poboljšanja u kontroli kompulzivnog pranja i opsesivnih pokretača.

Trihotillomanija i poremećaji njegovanja

Opisan je spektralni odnos između OCD i trihotilomanije (TTM), a zabilježena je i učinkovitost SRI u TTM-u, kao i kod OCD-a.⁶³ Međutim, odgovor na liječenje SRI kod pojedinaca sa TTM nije konzistentan.⁶⁴ Usporedbe između TTM i ovisničkih poremećaja također su napravljene s obzirom na to da impulzivnost i disfunkcionalni načini nagrađivanja mogu djelovati u obje vrste poremećaja, a postojala je i neka korist u liječenju TTM s opioidnim antagonistima.⁶⁵ Trihotillomanija može imati heterogenu prirodu, s tim da je jedna podskupina sličnija OCD-u, a druga podskupina sličnija ovisnosti.⁶⁶ Dvije studije slučaja sugerirale su dobrobit liječenja NAC-om kod osoba koje imaju TTM.³⁹ Prvi je uključivao 28-ovog muškarca, a drugi ženu 40-a. Ovi su autori izvijestili da je 1800 mg NAC (titrirano kroz razdoblje od nekoliko tjedana) poboljšalo povlačenje kose.

Za liječenje TTM-a obavljeno je dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje NAC-a za 1.⁴⁰ U ovom istraživanju, pojedincima 50 (žene 45 i muškarci 5) dodijeljeni su 1200 mg NAC-a ili placebo tijekom 6 tjedana, nakon čega su slijedili daljnji 6 tjedni 2400 mg NAC-a ili placeba. Polovica uzorka istodobno je uzimala lijekove, uključujući SRI, inhibitore ponovne pohrane serotonin-noradrenalina i stimulanse. Četiri sudionika prošla su psihoterapiju. N-acetilcistein je primijenjen u kombinaciji s tim tretmanima. Tijekom studije nađeno je da liječenje NAC-om smanjuje simptome TTM-a u usporedbi s placebom. Većina (88%) sudionika završilo je 12-tjedno istraživanje. Učinci liječenja primijećeni su u tjednu 9 i nastavljeni su tijekom ostatka studije. Sveukupno, činilo se da je NAC učinkovit u liječenju TTM-a.

Osim TTM-a, obećavajući preliminarni rezultati ukazuju na potrebu kontroliranih studija o drugim poremećajima njegovanja, uključujući grickanje noktiju i branje kože.^39,41 Objavljeno je izvješće slučaja o pojedincu s oblicima TTM-a i grickanjem noktiju, a kod kojih je ugriz nokta prestao nakon 9-ovog tjedna liječenja NAC-om.³⁹ Nakon ponovnog prekida liječenja sudionik se ponovi, ali ponovna primjena NAC-a rezultirala je remisijom simptoma.³⁹ Zabilježeno je rijetko otkrivanje koristi liječenja NAC-om u smanjenju ugriza nokta u studiji koja je prvenstveno istraživala NAC (2000 mg / d) u liječenju poremećaja raspoloženja.⁴¹ Troje sudionika koji su uzimali NAC izvijestili su o znatnim smanjenjima grickanja noktiju tijekom X-mjesečnog tečaja liječenja. Svi sudionici 6-a još uvijek su bili suzdržani od grickanja noktiju 3 mjesec dana nakon ukidanja NAC-a.

Konačno, postoji izvještaj o slučaju odabira kože i liječenja NAC-om.³⁹ U žene koja nije primala farmakološke intervencije, primijenjen je 600 mg / dan NAC-a. Tijekom sljedećih tjedana 4-a, doza je povećana na 1800 mg / dan, nakon čega su se u potpunosti povukli i nagon i stvarno ponašanje vezano uz branje kože.

Shizofrenija

Dopaminergičke nepravilnosti povijesno su bile u prvom planu kao istraživački ciljevi za shizofreniju, iako su svi drugi glavni neurotransmiterski sustavi, uključujući γ-aminobuternu kiselinu, serotonin, acetilkolin, glutamat i noradrenalin.⁶⁵ Izvješće o povećanom dopaminergičkom metabolizmu u striatumu. Pokazalo se da je ovo hiperdopaminergično stanje obrnuto povezano s hipodopaminergijom u prefrontalnom korteksu. Vjeruje se da ove promjene posreduju promjenama u izvršnoj funkciji i mnogim pozitivnim simptomima poremećaja.

U populacijama sa shizofrenijom prijavljeni su poremećaji metabolizma glutamata i smanjena razina glutamata u prednjem čeonom korteksu.⁶⁸ Pokazano je da dodavanje cisteina modulira razine glutamata izmjenom glutamat-cistina, a pokazalo se da GSH modulira vezanje glutamata na N-metil-d-aspartat receptore.⁶⁹ N-acetilcistein može biti koristan u liječenju shizofrenije ciljanjem oksidativnog stresa i glutamatergičke disfunkcije, sugerirajući da je fenotip rezultat interakcije više putova neurotransmitera⁷⁰ koji stupaju u interakciju s oksidativnim i upalnim sustavima, koji su dodatno uključeni u poremećaj.

Postoji sve veći broj dokaza koji ukazuju na pojavu oksidativnog stresa kod osoba sa šizofrenijom, a postoje veze između ozbiljnosti simptoma oksidativnog stresa i dijagnostičke podvrsta.^45,71-74 Da li su učinci sinkroni s promijenjenom neurotransmisijom ili su rezultat tih poremećaja potrebno je daljnje istraživanje. Dokaz o ulozi oksidativnog stresa u populacijama s shizofrenijom uključuju polimorfizmi u ključnim genima GSH-a i promijenjena razina antioksidanata (s korelacijom između razine i težine simptoma).⁷⁵ Oksidativni stres može dovesti do promjena u lipidnim membranama, disfunkcije mitohondrija i promjena DNK i proteina. Vjeruje se da kod osoba sa shizofrenijom iako ima malo promjena u stanicama neuronskih stanica, mogu utjecati na veze i klijanje dendriti. Ovo je jedan potencijalni mehanizam pomoću kojeg je oksidativni stres uključen u ovaj poremećaj. Slično, zabilježene su i promjene u funkciji mitohondrija, a veza za stvaranje energije može dati naznaku osnovne patologije shizofrenije. Štoviše, veze između oksidativnog stresa i neurotransmisije kod psihijatrijskih bolesti počinju se prepoznavati.

Provedena je opsežna studija koja je ispitivala NAC kao dodatnu terapiju za shizofreniju,⁴² koji je koristio dvodnevni režim 1000 mg (u usporedbi s placebom) uz postojeće lijekove tijekom 6 mjeseci. Sve u svemu, sudionici 140-a sudjelovali su u ovom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, randomiziranom ispitivanju. Od toga, 60% je završio ispitivanje liječenja u mjesecu 6. Poboljšanja su primijećena u negativnim simptomima, mjereno na skali pozitivnih i negativnih simptoma. Nadalje, zabilježena su i poboljšanja u globalnoj funkciji i poboljšana nenormalna kretanja, posebno akatizija. Ove veličine učinaka bile su umjerene, a poboljšanja su izgubljena 1 mjesec dana nakon prekida liječenja. Ovaj se uzorak smatrao vatrostalnim, s prosječnim trajanjem bolesti od 12 godina, a više od 60% sudionika liječenja klozapinom. S obzirom na to, primjetni su ishodi dodavanja NAC-a. Najčešće su prijavljene gastrointestinalne nuspojave; međutim, NAC i placebo skupine nisu se statistički razlikovale.

Ovi su rezultati dodatno potkrijepljeni kvalitativnom analizom podataka sudionika. U ovom se izvješću, koristeći novu metodologiju, na zaslijepljen način obavljala kvalitativna analiza izvještaja o pacijentima i promatranja kliničara, a uspoređivale su se NAC i placebo skupine. Pojavljujuće teme pokazale su da su sudionici liječeni NAC-om pokazali poboljšanja uvida, brige o sebi, socijalne interakcije, motivacije, volje, psihomotorne stabilnosti i stabilizacije raspoloženja.⁷⁶ U podskupini primarne studije činilo se da NAC modulira slušnu senzorsku obradu, izmjerenu negativnom negativnošću, markerom glutamatergičke funkcije i endofenotipom psihoze. U usporedbi sa zdravim kontrolama, pokazalo se da osobe s shizofrenijom imaju smanjenu negativnost neusklađenosti na početku. Nakon 8 tjedana NAC liječenja (2000 mg / d), pokazalo se da se negativnost neusklađenosti značajno poboljšava.¹² Nedavno izvješće o slučaju također je pokazalo značajna poboljšanja simptoma nakon 600 mg / dan NAC-a kod mlade žene s shizofrenijom otpornom na liječenje. Međutim, nisu navedeni detalji o ukupnom trajanju liječenja.⁴³

Bipolarni poremećaj

Promjene oksidativnog metabolizma također su opisane u populacijama s bipolarnim poremećajem.^61,77 Slično kao kod shizofrenije, zabilježene su promjene u razinama antioksidanata, povećani markeri peroksidacije lipida i karbonilacija proteina. Čini se da su te promjene povezane sa stanjem, posebno u maniji, gdje se čini da je pojačani oksidativni stres očit. To je u skladu s izvješćima o hiperdopaminergičnim stanjima tijekom maničnih epizoda.⁴⁶ Nadalje, utvrđene su i veze između oksidativnog statusa i trajanja bolesti.⁷⁸

Provedeno je dvostruko slijepo, randomizirano, placebo kontrolirano ispitivanje NAC-a kod sudionika 75-a s bipolarnim poremećajem.⁴⁴ Ovo X-mjesečno ispitivanje uključivalo je dodavanje 6 mg / d NAC-a ili placeba na uobičajeni način liječenja. Tijekom razdoblja od 2000 mjeseca nije bilo razlike između skupina stopa napuštanja škole, s tim što je 6% ukupnog uzorka završio ispitivanje. Rezultati ocjenjivanja na skali ljestvice za depresiju Montgomery-Åsberg (MADRS) i bipolarnoj ljestvici depresije pokazali su veliko smanjenje depresivnih simptoma (oko 64 bodova na MADRS-u između NAC-a i placebo skupina u krajnjoj točki). Pokusom shizofrenije, došlo je do poboljšanja na globalnoj ljestvici poboljšanja, ozbiljnosti i funkcija; međutim, ti su učinci bili proporcionalno veći, s velikim veličinama učinka na većini mjera. Opet, nakon prekida liječenja NAC-om, došlo je do konvergencije s rezultatima između NAC-a i placebo skupina, pokazujući gubitak koristi nakon ispiranja.

Rasprava

Čini se da je N-acetilcistein obećavajući u liječenju nekoliko psihijatrijskih poremećaja. Mnogi od razmatranih psihijatrijskih poremećaja pokazali su samo preliminarne podatke o učinkovitosti NAC-a u njihovom liječenju, te je potrebno daljnje istraživanje. Međutim, Čini se da je NAC obećavajući terapijski cilj i pruža mogućnost liječenja u području gdje su trenutni načini liječenja ograničeni ili su ostali nedovoljni.

Prividni nedostatak specifičnosti NAC-a u početnim studijama je intrigantan i sugerira da on može ciljati putove koji su zajednički u svim poremećajima; Čini se da je oksidativni stres prilično nespecifičan nalaz u nizu psihopatologija, a disregulacija glutamata, upalni putovi i DA su slično izvještavani. S obzirom da su trenutni dijagnostički sustavi fenomenološki utemeljeni i da nijedna druga grana medicine nisu fenomenologija i patofiziologija linearno povezane, to može odražavati unutarnje ograničenje našeg klasifikacijskog sustava. To je istaknuto činjenicom da se široko preklapaju s drugim tretmanima i biomarkerima tijekom poremećaja. Kako je mnoštvo dokaza trenutačno za mnoge poremećaje, kako se baza dokaza širi, moguće je da će se u nekim područjima djelotvornost činiti većima od drugih. Uz to, još se mora utvrditi precizna doza NAC-a. Studije o pronalasku doze mogu otkriti veću učinkovitost kod viših doza ili jednaku učinkovitost u nižim dozama. Iako se profil tolerancije NAC-a čini benignim, treba naglasiti da ne postoji opsežna baza dokaza s dugoročnijom upotrebom. Zabilježeni su neki štetni događaji, poput plućne hipertenzije u ispitivanjima na životinjama s velikim dozama, ali nisu primijećeni u studijama na ljudima.⁷⁹ Budući da se NAC čini da ima antiepileptik u malim dozama,⁸⁰ napadaji se prijavljuju kod predoziranja.⁸¹ Potrebna je budnost.

S obzirom da mnogi od ovih poremećaja imaju mnogo interaktivnih potencijalnih patofizioloških puteva, potrebno je daljnje istraživanje kako bi se utvrdilo kako NAC donosi koristi. Platforme za bio-markere i neuro-snimanje imaju sposobnost rasvjetljavanja ovih pitanja. U poremećajima poput ovisnosti glutamat je glavni kandidat za mehanizam djelovanja, dok je kod shizofrenije i poremećaja raspoloženja hipoteza GSH jedna od postulata koja objašnjava mehanizam djelovanja NAC-a. Međutim, s obzirom na interakciju između glutamata, najzastupljenijeg neurotransmitera i ostalih neurotransmitera, uključujući DA i serotonin, pojedinci s poremećajima poput depresije i šizofrenije mogu imati koristi od neizravne modulacije ovih putova kroz promjene glutamatergičke funkcije. Uobičajena veza u učinkovitosti liječenja može biti oksidativni stres, za koji se pokazalo da je promijenjen u većini ovih poremećaja. Međutim, u ovisnosti o kokainu, većina istraživanja koja se fokusirala na mehanizme djelovanja uključivala je modulaciju cistin-glutamatnog antiportera NAC-a kao najvjerojatniji uzrok koristi.^26,82,83 Budući da u ovim poremećajima postoje sličnosti s promjenama oksidativne biologije i neurotransmisije, te promjenama u dugotrajnom potenciranju i plastičnosti neurona ovisnim o glutamatu,⁸⁴ možda heterogenost osnovnih patologija, posebno u moždanim regijama koja su uključena, može dovesti do otkrivanja različitih djelovanja NAC-a, ovisno o poremećaju.

Slično tome, modulacija upalnih putova također može igrati ulogu u koristima koje vide nakon liječenja NAC-om. Uloga upale u depresiji privukla je najveću pozornost; međutim, upalni putevi uključeni su u etiologiju drugih poremećaja, poput shizofrenije. Kao i kod atipičnih antipsihotika, koji imaju nove podatke koji pokazuju raznolike mehanizme djelovanja, uključujući upalu,⁸⁵ neurotrofni faktor izveden iz mozga⁸⁶ i oksidativni stres,⁸⁷ učinkovitost može ispasti sumativna interakcija učinaka na različite putove.

Sveukupno, ovaj malo terapijski alat podrazumijeva nove putove kao održive terapijske ciljeve. To otvara put razvoju drugih racionalnih terapija temeljenih na hipotezama. Taj NAC djeluje sigurno, podnošljivo i pristupačno te je lako dostupan doprinosi zanimanju.

fusnote

Konkurentski interesi: Ovaj je rad dijelom potpomognut grantom Australian National Health and Medical Research Council (OD i MB, NHMRC br. 509109) i Melbourne Research Scholarship (FG) Sveučilišta u Melbourneu. Dr. Berk izjavljuje da je bio savjetnik za AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag i Serviera; njegova je ustanova dobila stipendije od Stanley Medical Research Institute, MBF-a, Nacionalnog vijeća za zdravstvena i medicinska istraživanja, Beyond Blue, Zaklade Geelong Medical Research, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma i Servier; primio je honorar od Astre Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay i Wyeth; a financira putovanja Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth i Pfizer.

 Prilozi: Dr. Dean i Berk su osmislili studiju. Dr. Dean je prikupio podatke i analizirao ih s dr. Sc. Giorlando i Berk. Svi su autori napisali i pregledali članak i odobrili njegovo objavljivanje.

 Reference

1. Scalley RD, Conner CS. Trovanje acetaminofenom: prikaz slučaja upotrebe acetilcisteina. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964-7 [.PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, i sur. N-acetilcistein za antioksidacijsku terapiju: farmakologija i klinička korisnost. Mišljenje stručnjaka Biol Ther. 2008; 8: 1955-62 [.PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrolirano ispitivanje N-acetilcisteina za pacijente s vjerojatnošću Alzheimerove bolesti. Neurologija. 2001; 57: 1515-7 [.PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutation-putevi u mozgu. Biol Chem. 2003; 384: 505-16 [.PubMed]

5. Meister A. Glutation, askorbat i stanična zaštita. Rak Res. 1994, 54 (Suppl): 1969s-75s [.PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM i sur. Antioksidativno djelovanje N-acetilcisteina: njegova reakcija s vodikovim peroksidom, hidroksilnim radikalom, superoksidom i hipokloroznom kiselinom. Besplatno Radic Biol Med. 1989; 6: 593-7 [.PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B i sur. Sustavna dostupnost oralnog glutationa. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667-9 [.PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Održavanje sadržaja glutationa u izoliranim hepatocitima. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [PMC slobodan članak][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A i sur. Metabolizam N-acetil-L-cisteina. Neki strukturni zahtjevi za deacetilacijom i posljedice za oralnu bioraspoloživost. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981-5 [.PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Farmakokinetika N-acetilcisteina ovisna o doziranju nakon oralnog doziranja za čovjeka. Raspored lijekova Biopharm. 1990; 11: 131-6 [.PubMed]

11. Držanje MR. Klinička farmakokinetika N-acetilcisteina. Clin Pharmacokinet. 1991; 20: 123-34 [.PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P i sur. Prekursor glutationa, N-acetilcistein, poboljšava negativnost neusklađenosti u bolesnika sa shizofrenijom. Neuropsvchopharmacologv. 2008; 33: 2187-99 [.PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. Terapijska učinkovitost aortne primjene N-acetilcisteina kao kemoprotektera protiv toksičnosti koštane srži nakon intrakarotidne primjene alkilatora, sa ili bez iscrpljivanja glutation-a u modelu štakora. Rak Res. 2001; 61: 7868-74 [.PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D ​​i sur. N-acetilcistein inhibira iscrpljivanje nivoa glutationa u mozgu kod štakora: implikacije na shizofreniju [sažetak] Int J Neuropsychopharmacol. 2004, 7 (S1) 262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D i sur. Antioksidans alfalipoična kiselina i N-acetilcistein oštećenje obrnutog pamćenja i mozak oksidativni stres u starijih miševa SAMP8. J Neurochem. 2003; 84: 1173-83 [.PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Mononuklearni sustav fagocita i njegove citokinske upalne mreže u shizofreniji i bipolarnom poremećaju. Stručnjak Rev Neurother. 2010; 10: 59-76 [.PubMed]

17. Dinan TG. Upalni markeri u depresiji. Curr Opin psihijatrija. 2009; 22: 32-6 [.PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M i sur. Učinak oralnog liječenja N-acetilcisteinom na markere upalnog i oksidativnog stresa u plazmi kod bolesnika s peritonealnom dijalizom: placebo kontrolirana studija. Perit Dial Int. 2010; 30: 336-42 [.PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Inhibicijski učinak na cerebralni upalni odgovor nakon traumatične ozljede mozga kod štakora: potencijalni neuroprotektivni mehanizam N-acetilcisteina. Medijatori upale. 2008; 2008: 716458. [PMC slobodan članak][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M i sur. Primjena N-acetilcisteina nakon žarišne cerebralne ishemije štiti mozak i smanjuje upalu na štakorskom modelu eksperimentalnog moždanog udara. J Neurosci Res. 2004; 76: 519-27 [.PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J i sur. Kasni tretman N-acetilcisteinom sprječava deficit izazvan potomstvom brana izloženih imunološkom stresu tijekom gestacije. Hipokampus. 2008; 18: 602-9 [.PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M i sur. Modulacija peroksisom-proliferatora-aktiviranog receptora-alfa aktivnosti N-acetil cisteinom smanjuje inhibiciju razvoja oligodendrocita u miješanim glialnim kulturama koje stimuliraju lipo-polisaharid. J Neurochem. 2008; 105: 956-70. [PMC slobodan članak][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P i sur. Modulacija oslobađanja [3H] dopamina glutationom u mišjim trakastim kriškama. Neurochem Res. 2007; 32: 1357-64 [.PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T i sur. Oksidativna smrt neurona uzrokovana inhibicijom prikupljanja glutamata u uzgojenim hipokampalnim neuronima. J Neurosci Res. 2003; 71: 679-88 [.PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H i sur. Podrijetlo i neuronska funkcija in vivo nesinaptičkog glutamata. J Neurosci. 2002; 22: 9134-41 [.PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI i sur. Cistinska / glutamatna razmjena regulira metabotropnu presinaptičku recepciju glutamata za inhibiciju ekscitacijskog prijenosa i ranjivost na traženje kokaina. J Neurosci. 2005; 25: 6389-93. [PMC slobodan članak][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H i sur. Glutation-inhibicija inhibicije Na + neovisnih i ovisnih o vezama L- [3H] glutamata u mozgu štakora. Znanost o životu 1986; 39: 2411-8 [.PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R i sur. Glutation je endogeni ligand receptora N-metil-D-aspartata mozga štakora (NMDA) i 2-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionat (AMPA). Neurochem Res. 1997; 22: 1165-71 [.PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Učinak N-acetilcisteina na oslobađanje dopamina amfetaminom u strijalne kriške mozga štakora pomoću ionske para tekućinske kromatografije reverzne faze. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658-64 [.PubMed]

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S i sur. Učinci N-acetil-L-cisteina na smanjenje transportera dopamina u mozgu kod majmuna liječenih metamfetaminom. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231-5 [.PubMed]

31. Grey KM, Watson NL, Carpenter MJ i dr. N-acetilcistein (NAC) kod mladih korisnika marihuane: otvorena pilot studija. Jesam J ovisnik. 2010; 19: 187-9. [PMC slobodan članak][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Uloga razmjene cistin-glutamata u ovisnosti o nikotinu kod štakora i ljudi. Biološka psihijatrija. 2009; 65: 841-5. [PMC slobodan članak][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S i sur. Učinci oralne primjene N-acetil-L-cisteina: multi-biomarkerska studija kod pušača. Biomarkeri protiv epidemije raka Prev. 2002; 11: 167-75 [.PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Sigurnost i podnošljivost N-acetilcisteina kod pojedinaca ovisnih o kokainu. Jesam J ovisnik. 2006; 15: 105-10. [PMC slobodan članak][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S i sur. Je li želja kokaina smanjena za N-acetilcistein? Am J Psihijatrija. 2007; 164: 1115-7 [.PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S i sur. Otvoreno ispitivanje N-acetilcisteina za liječenje ovisnosti o kokainu: pilot studija. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2007; 31: 389-94 [.PubMed]

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cistein, sredstvo za modulaciju glutamata, u liječenju patoloških kockanja: pilot studija. Biološka psihijatrija. 2007; 62: 652-7 [.PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B i sur. Povećanje N-acetilcisteina kod inhibitora ponovne pohrane serotonina, vatrostalno opsesivno-kompulzivni poremećaj. Psihoparmakologija (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetil cistein u liječenju poremećaja njegovanja. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227-9 [.PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcistein, glutamatni modulator, u liječenju trihotilomanije: dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija. Psihijatrija arh. 2009; 66: 756-63 [.PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O i sur. Grickanje noktiju? Učinak N-acetil cisteina na grickanje noktiju. CNS spektar. 2009; 14: 357-60 [.PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O i sur. N-acetil cistein kao prekursor glutation-a za shizofreniju - dvostruko slijepo, nasumično, placebo-kontrolirano ispitivanje. Biološka psihijatrija. 2008; 64: 361-8 [.PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, et al. Blagotvorni učinci N-acetilcisteina u šizofreniji otpornoj na liječenje. Svjetska J biološka psihijatrija. 2009; 10: 626-8 [.PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O i sur. N-acetil cistein za depresivne simptome u bipolarnom poremećaju - dvostruko slijepo randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje. Biološka psihijatrija. 2008; 64: 468-75 [.PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O i sur. Glutation: nova meta liječenja u psihijatriji. Trendovi Pharmacol Sci. 2008; 29: 346-51 [.PubMed]

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Povišena serumska superoksid dismutaza i reaktivne tvari tiobarbiturne kiseline u različitim fazama bipolarnog poremećaja i kod shizofrenije. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2008; 32: 1677-81 [.PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L i sur. Prijenos glutamata u ovisnosti. Neurofarmakologija. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 73. [PMC slobodan članak][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW i dr. Neuroadaptacije u izmjeni cistin-glutamata su temelj relapsa kokaina. Nat Neurosci. 2003; 6: 743-9 [.PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Stanični i molekularni mehanizmi uključeni u neurotoksičnost opioidnih i psiho-stimulativnih lijekova. Brain Res Rev. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC i sur. Povezanost između ozbiljnosti ranog povlačenja alkohola i oksidativnog stresa u bolesnika s ovisnošću o alkoholu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2009; 33: 66-9 [.PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Božinovska C i sur. Prooksidativna / antioksidativna homeostaza u ovisnosti o heroinu i detoksikaciji. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393-8 [.PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS i sur. Ponovljena primjena N-acetilcisteina mijenja učinke kokaina ovisne o plastičnosti. J Neurosci. 2007; 27: 13968-76. [PMC slobodan članak][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Inhibicija inhibicije prepulse glutatergičkih spojeva sarkozina i N-acetilcistein ameliorata u metabotropnom glukotatskom glukotatu 5 receptora. Psihoparmakologija (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [PMC slobodan članak][PubMed]

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F i sur. Psihološki i neuroanatomski model opsesivno-kompulzivnog poremećaja. J Klinika za neuropsihijatriju Neurosci. 2008; 20: 390-408 [.PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry ovisnosti. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E i sur. Aktivnosti enzima antioksidansa i razine malondialdehida u bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremećajem. Neuropsvchobiologv. 2002; 46: 27-32 [.PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A i sur. Povezanost između razine TBARS izazvane lipidnom peroksidacijom i težine bolesti u opsesivno-kompulzivnom poremećaju. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2009; 33: 363-6 [.PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E i sur. Ispitivanje elemenata slobodnog radikala i antioksidativnih obrambenih sustava u bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremećajem. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2006; 30: 1039-42 [.PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S i sur. Razina malondialdehida u serumu i plazmi te aktivnosti antioksidativnih enzima u bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremećajem. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2009; 33: 62-5 [.PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M i sur. Oksidativna neravnoteža u bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremećajem: ukupna procjena oksidacijsko-antioksidacijskog statusa. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2008; 32: 487-91 [.PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A i sur. Meta-analiza odnosa doze i odgovora SSRI u opsesivno-kompulzivnom poremećaju. Mol Psihijatrija. 2010; 15: 850-5. [PMC slobodan članak][PubMed]

62. Carlsson ML. O ulozi glukonata prefrontalnog korteksa u antitetičkoj fenomenologiji opsesivno-kompulzivnog poremećaja i hiperaktivnosti poremećaja pažnje. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2001; 25: 5-26 [.PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A i sur. Epidemiološka i klinička ažuriranja poremećaja kontrole impulsa: kritički pregled. Klinika za psihijatriju Eur Arch Neurosci. 2006; 256: 464-75. [PMC slobodan članak][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 807-21. kviz 22 – 6. [PubMed]

65. Bloch MH. Trihotilomanija kroz životni vijek. J Am Acad Dječja adolescentna psihijatrija. 2009; 48: 879-83 [.PubMed]

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Ovisni o uvlačenju kose? Kako alternativni model trihotilomanije može poboljšati učinak liječenja. Psihijatrija Harv Rev. 2007; 15: 80-5 [.PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S i sur. Interakcije monoamina, glutamata i GABA kod shizofrenije: novi dokazi. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237-60 [.PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY i sur. Glutamatergična (N-metil-D-aspartat receptor) hipofrontalnost kod shizofrenije: Premalo soka ili moždani zlobni mozak? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317-26 [.PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V i sur. Modulacija glutamatskih funkcija receptora glutationom. Neurochem Int. 2000; 37: 299-306 [.PubMed]

70. Carlsson A. Neurokemijski sklop shizofrenije. Pharmacopsychiatry. 2006; 39 (Suppl 1): S10 – 4. [PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI i dr. Uloga glutationa u patofiziologiji bipolarnog poremećaja i shizofrenije? Životinjski modeli i značaj kliničke prakse. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965-76 [.PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB i sur. Smanjena razina glutation i antioksidativnih enzimskih aktivnosti kod neliječenih i liječenih shizofrenih bolesnika. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2009; 33: 1178-83 [.PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, OK IT, i dr. Oksidativni mehanizmi u shizofreniji i njihov odnos s podtipom bolesti i profilom simptoma. Klinika za psihijatriju Neurosci. 2009; 63: 693-700 [.PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O i sur. Oksidativni stres kod psihijatrijskih poremećaja: baza dokaza i terapijske implikacije. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851-76 [.PubMed]

75. Carter CJ. Geni osjetljivosti na šizofreniju konvergiraju se na međusobno povezane putove povezane s glutamatergičkim prijenosom i dugoročnim potenciranjem, oksidativnim stresom i sposobnošću za oligodendrocite. Schizophr Res. 2006; 86: 1-14 [.PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O i sur. Kvalitativne metode u ispitivanjima lijekova u ranoj fazi: podaci i metode iz ispitivanja s N-acetil cisteinom u shizofreniji. J Clin Psihijatrija. 2010 rujna 1; [Epub ispred ispisa]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN i sur. Oksidativni markeri stresa u bipolarnom poremećaju: metaanaliza. J Utječu na nesklad. 2008; 111: 135-44 [.PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M i sur. 3-Nitrotirozin i glutation-antioksidantni sustav u bolesnika u ranim i kasnim fazama bipolarnog poremećaja. J Psihijatrija Neurosci. 2009; 34: 263-71. [PMC slobodan članak][PubMed]

79. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P i sur. S-nitrozotioli signaliziraju hipoksi-mimetičku vaskularnu patologiju. J Clin Invest. 2007; 117: 2592-601. [PMC slobodan članak][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Olakšavajuće djelovanje N-acetilcisteina na antikonvulzivni učinak natrijevog valproata kod miševa. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521-2 [.PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Statusni epileptik nakon ogromnog intravenskog predoziranja N-acetilcisteinom što dovodi do intrakranijalne hipertenzije i smrti. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401-6 [.PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, i sur. Iskrivljena funkcija cistin-glutamata i tiporista u jezgri jezgre potiče traženje droge izazvane kokainom. Neuroscience. 2008; 155: 530-7. [PMC slobodan članak][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW i dr. N-acetil cistein-inducirana blokada obnove izazvane kokainom. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349-51 [.PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M i sur. N-acetilcistein preokreće metaplastičnost izazvanu kokainom. Nat Neurosci. 2009; 12: 182-9. [PMC slobodan članak][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A i sur. Učinak atipičnih antipsihotika, perospirona, ziprasidona i kvetiapina na mikroglijsku aktivaciju izazvanu interferonom-gama. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2008; 32: 42-8 [.PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R i sur. Izražavanje neurotrofičnog faktora mRNA mozga izvedenog u hipokampusu štakora nakon liječenja antipsihoticima. J Neurosci Res. 2003; 71: 127-31 [.PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr i sur. Dugotrajni antipsihotički tretmani i unakrsne studije na štakorima: različiti učinci tipičnih i atipičnih sredstava na ekspresiju antioksidacijskih enzima i membransku peroksidaciju lipida u mozgu štakora. J Psychiatr Res. 2007; 41: 372-86 [.PubMed]