Megjegyzések: A Parkinson-kór egérmodelljében a futópad gyakorlat növelte a dopamin D2 receptorokat. Az addikciók a D2 receptorok csökkenését okozzák, ami részben a deszenzitizáció oka. A testmozgás másik oka.
Mozgási zavarok
25, 16 kiadás, 2777-2784, 15 2010, XNUMX.
Absztrakt
A vizsgálat célja a dopamin D2 receptor (DA-D2R) expressziójának változásainak vizsgálata az intenzív futópad edzésnek kitett MPTP egerek bazális ganglionjaiban. A synaptoneurosomes és a nyugati immunoblot analízis segítségével in vivo pozitron emissziós tomográfia (PET) képalkotás DA-D2R specifikus ligandumot alkalmazva [18F] fallypride, azt tapasztaltuk, hogy a nagy intenzitású futópad edzés a striatális DA-D2R expresszió növekedéséhez vezetett, amely az MPTP-nél volt a legnagyobb a sóoldattal kezelt egerekhez képest. A DA-D2R gyakorlatban indukált változásai a dopamin-kimerült bazális ganglionokban összhangban vannak a receptor potenciális szerepével a közepes tüskés neuronok (MSN) működésében és a viselkedési helyreállításban. Fontos, hogy a tanulmány eredményei alátámasztják a PET képalkotás [18F] fallypride a DA-D2R változások vizsgálatára a Parkinson-kórban (PD) szenvedő egyénekben, akik nagy intenzitású futópad képzésen mennek keresztül.
A gyakorlat javítja a motoros teljesítményt a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél (PD).1-3 Az állati modellek, mint például az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) egér, kritikus eszközként szolgálnak a motoros viselkedés javulásának molekuláris mechanizmusainak vizsgálatához.4-6 A dopamin D1 és D2 receptorok (DA-D1R és DA-D2R) a dopamin elsődleges céljai a striatális közepes tüskés neuronoknál (MSN), és modulálják a fiziológiai tulajdonságokat és a sejtjelzést. Pontosabban, a DA-D2R jelentős szerepet játszik a hosszú távú depresszióban (LTD), a szinaptikus plaszticitás egyik formájában, amely magában foglalja a glutamatergikus és dopaminerg neurotranszmisszió integrálását, ami a motoros funkció kódolásához vezet a dorsolaterális striatumban. A DA-D2R motorvezérlésben betöltött szerepére tekintettel arra törekedtünk, hogy megvizsgáljuk, hogy a motoros funkció fokozott javulása részben a striatális DA-D2R expresszió növekedésének köszönhető-e.
Pozitron-emissziós tomográfia (PET) - a DA-D2R radiotracerekkel való képalkotás lehetővé teszi a testmozgás emberre gyakorolt hatásának hosszirányú vizsgálatát. Az aerob gyakorlattal végzett korábbi vizsgálatok a dopamin felszabadulását normál egyénekben próbálták mérni7 és nincs változás a [11C] raclopridet figyeltünk meg, ami a szerzők arra utal, hogy a dopaminszintek kis változása következett be. Azonban a gyakorlás hatása a DA-D2R expresszióra és a szinaptikus aktivitásra nem vizsgálták. A PET-képalkotó ligandum [18Az F] fallypride kiváló eszköz annak vizsgálatára, hogy a DA-D2R és DA-D3R nagy affinitása és specifitása miatt, és ellentétben [11C] racloprid, az endogén dopamin kiindulási szintjei nem könnyen eltolódnak.7-10 Ezt megerősítette az állatok rezerpin előkezelése (az endogén dopamin lebontása), amely nem befolyásolta a [18F] fallypride kötés,9,11 de jelentősen megnövekedett [11C] racloprid kötődés8 ez a látszólagos kötődési affinitás változásának tulajdonítható (Kd) helyett a receptor száma (Bmax).
A [18Az F] fallypride rezisztens a dopamin kimerülése miatt bekövetkező változásokkal szemben, ami kevés hatással van rá Kd or Bmax alapállapotban vagy kimerült állapotban [18F] fallypride teszteli a hipotézisünket, hogy a DA-D2R expresszió intenzív edzéssel nő az MPTP egér modellben.9,10,12,13 Továbbá, a PET-képalkotó intézkedések támogatása érdekében a szinaptoneuroszómális készítmények nyugati immunoblot-analízisének kiegészítő technikáját használtuk a DA-D2R fehérje expressziójának változásainak mérésére ugyanazon állatok szinapszisának szintjén. Itt bemutatjuk a gyakorlás hatásait a DA-D2R kifejezésre és [18F] fallypride egércsoportokban, sóoldattal vagy MPTP-vel kezelt csoportokban.
MÓD
Állatok, kezelési csoportok és MPTP-kezelés
A hím C57BL / 6 egerek 8 hetes (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) csoportosították egy hőmérséklet-szabályozott szobában 12 h fény / 12 h sötét ciklus alatt. Minden eljárást az USI IACUC által jóváhagyott laboratóriumi állatok kezelésére és használatára vonatkozó NIH útmutatóval összhangban hajtottunk végre. Összesen 164 egereket használtak négy kezelési csoportban: (1) sóoldat (n = 42), (2) sóoldat és gyakorlat (n = 55), (3) MPTP (n = 57) és (4) MPTP plus gyakorlat (n = 42). A sérüléshez az egereknek négy intraperitoneális injekciót kaptak 20 mg / kg MPTP (szabad bázis; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) oldatban 0.9% sóoldatban, 2-h időközönként vagy négy intraperitoneális 0.1 ml 0.9% NaCl injekcióban. mint kontroll. A sérülést a striatális dopamin szintek HPLC-analízisével igazoltuk. Az MPTP-beadást követő 10 napokban az MPTP egerekben 82.2% dopamin-kimerülés volt (48.0 ± 8.4 ng / mg fehérje) a sóoldatú egerekhez képest (269.5 ± 24.9 ng / mg fehérje). A vizsgálat végén nem volt szignifikáns különbség a striatális dopamin szintek között az MPTP és a testmozgás egerek között (69.8 ± 11.7 ng / mg fehérje), összehasonlítva az MPTP-vel (77.9 ± 12.0 ng / mg fehérje). A sóoldat és a testmozgás egerekben (315.2 ± 9.0 ng / mg fehérje) összehasonlítva a sóoldattal (246.9 ± 19.8 ng / mg fehérje) jelentősen nőtt a striatális dopamin.F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Futópad gyakorlása
A testmozgás a sérülés után 5 napot indított. A két edzőcsoportból származó egereket (fiziológiás sóoldat és MPTP plusz edzés) az 100 (6M, Columbus Instruments, OH) 6 cm-es motoros futópadján, az 5 héten (60 nap / hét) növekvő sebességgel végezték. 18 min / nap és az 20 – XNUMX m / min sebessége.5,6
Mágneses rezonancia képalkotás
Egy 1-T mikro-MRI rendszerrel (Bruker Biospin, Billerica, MA) háromdimenziós térfogati T7-súlyozott mágneses rezonancia (MR) képet kaptunk az egér agyáról. A képszerzés paraméterei: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, 0.4-mm szeletvastagság, 0.45-mm interslice vastagság, 128 × 128 × 128 mátrixméret.
Radiokémiai
[[18Az F] fallypridet úgy hajtottuk végre, ahogyan azt a tosil prekurzor nukleofil szubsztitúciós reakciójával [[18F] egy személyre szabott radiokémiai berendezés használatával.12 A tisztítást fordított fázisú HPLC-vel C8 (2) Phenomenex Luna oszlopon végeztük acetonitril és nátrium-foszfát puffer alkalmazásával, mint mobil fázist (55: 45). Az UV-abszorbanciát 254 nm-en és AUFS 0.05-en mértük. Radioaktív csúcs (retenciós idő 17 min), amely megfelel [18Az F] fallypridet összegyűjtjük és az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk. A végterméket pirogén, sterilitás, pH és szerves oldószerek eltávolítása céljából gázkromatográfiásan vizsgáltuk. A specifikus aktivitást és a radiokémiai tisztaságot Waters HPLC rendszerrel C8 (2) Phenomenex Luna analitikai módszerrel értékeltük. A specifikus aktivitás az 3,000 – 12,000 Ci / mmol tartományban volt.
PET-mérések és képelemzés
Húsz egeret használtunk PET-képalkotásra (n = 6 sóoldat; n = 3 sóoldat és gyakorlat; n = 5 MPTP és n = 6 MPTP plusz gyakorlat). A szkenneléseket egy Concorde microPET R4 szkennerrel (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) szereztük be 60-min listamódszer-megszerzési protokolldal az 20-min átviteli szkennelés után a csillapítási korrekció vizsgálatával egy 68Ge forrás. [18Az F] fallypridet (10.92 – 11.28 MBq) a farokvénán keresztül (egyetlen bolus) adtuk be a kibocsátási vizsgálat elején. Az egereket 2% izofluoránnal és 98% oxigénnel érzéstelenítettük. A dinamikus listamódadatokat 26 keretekkel (6 × 20 sec, 4 × 40 sec, 6 × 1 min és 10 × 5 min) szinkronizálva soroltuk, és az OSEM két iterációjával rekonstruáltuk (megrendelt alcsoportok várakozási maximalizálása), majd 18 a MAP (maximális a posteriori) rekonstrukciós algoritmus iterációi.14 A rekonstruált képeket levágtuk a fej befogadására és lineárisan interpoláltuk a Z-Direction 128 × 128 × 63 kép előállításához izotróp 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 voxels. A striatum nagyfelbontású kötési potenciálját (BP) a rekonstruált dinamikus képekből számítottuk ki, többszörös szöveti referencia modell alkalmazásával15 és Logan telkek16 a striatumban nagy aktivitással és nagyon kis aktivitással rendelkezik a kisagyban (referencia régió). Az érdeklődésre számot tartó anatómiai régiókat (striatum és cerebellum) manuálisan határoztuk meg mindkét féltekén PET-képekben, amelyek az RRI-vel (8.21Beta verzió) MRI-vel vannak bejegyezve.17 A [18Az F] fallypride-t az egér striatumban olyan BP érték alkalmazásával végeztük, amely a specifikus / nemspecifikus kötődés egyensúlyának mértékét mutatja.18,19 Ahhoz, hogy a striatumban a kötődési specifitást kimutassuk, négy egeret gyűjtöttünk össze 60 perccel a ligand injekció után, az agy gyorsan fagyott folyékony nitrogénben, 30-μm vastagságban metszett, és a foszfo-imagerhez illesztett részek (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Ábra 1). Tanulmányok kimutatták, hogy [18Az F] fallypride specifikusan kötődik a DA-D2R-hez, és mivel nagyon kevés DA-D3R van a striatumban, a kötés DA-D2R-t foglal magában.9,10,12,13
Szövetgyűjtés HPLC és fehérje-analízishez
A vizsgálat végén az agyat gyorsan eltávolítottuk, és a dorzális striatumot a bregma 1.2-tól az 0.6-ig terjedő anatómiai régióknak megfelelően frissen szétvágták, a corpus callosum dorsalis határként, a corpus callosum oldalirányú oldala és az elülső commissure fölött. a ventrális határ.20
Dopamin és metabolitjai HPLC-analízise
A striatum homogenizátumokban a dopamin szinteket (n = 4 csoportonként) HPLC-vel határoztuk meg elektrokémiai kimutatással.6 A rendszer egy ESA automata mintavevőből (ESA, Chelmsford, MA) állt, amely egy 150 × 3.2 mm fordított fázisú C-18 oszlop (3μm átmérő) és egy CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), amely négy darab -csatornás analitikus cella, amely a –75, az 50, az 220 és az 350 mV potenciálokkal rendelkezik.
Western Immunoblot analízis
A DA-D1R és DA-D2R szinaptikus expressziójára gyakorolt hatást a nyolc összevont dorsolaterális striatumból frissen előállított synaptoneurosome készítményekben vizsgáltuk.21 Ezt az eljárást három egérkészleten végeztük, összesen egy 24 egeret kísérleti csoportonként (n = 3 előkészületek csoportonként). A fehérjék relatív expressziója a DA-D1R (~ 50 kDa), a DA-D2R (~ 50 kDa), a tirozin-hidroxiláz (58 kDa), a dopamin transzporter (68 kDa) és az a-tubulin (50 kDa) esetében (betöltési kontrollként) Western-immunoblottal analizáltuk22 kereskedelmi forgalomban kapható primer antitesteket alkalmazva (nyúl poliklonális és egér monoklonális antitestek, Millipore, Temecula, CA). A fehérje sávokat az IRDye-hez konjugált affinitással tisztított kecske anti-nyúl vagy anti-egér másodlagos antitestekkel vizualizáltuk680 vagy IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). A fluoreszcens jelet úgy detektáltuk, hogy a szűrőt egy LI-COR Odyssey infravörös képalkotó platform közelében szkenneltük, és az Odyssey 2.1 szoftverrel (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE) számszerűsítettük. Az eredményeket a sós csoporthoz viszonyított relatív expressziós szintekként mutatjuk be (100% -ra állítva).
Statisztikai elemzés
A [BP18F] fallypride, DA-D1R és DA-D2R fehérjék szintjét kétirányú varianciaanalízissel (ANOVA) elemeztük, kezelést végezve az alany faktor (sóoldat és MPTP) között, és a testmozgást, mint az alanyi faktoron belül (nincs gyakorlás vs. gyakorlat). A maximális futópad sebesség-vizsgálathoz az alany faktor (1, 2, stb.) Közötti időt alkalmaztuk, és a kezelést a szubjektív faktoron belül (sóoldat vs. MPTP) alkalmaztuk. A Bonferroni post hoc tesztet az érdeklődés jelentőségének értékelése során a többszörös összehasonlítások korrigálására használtuk. A szignifikancia szintet beállítottuk P <0.05. A csoportok közötti különbségek gyakorlati jelentőségének feltárása érdekében a hatások méretének (ES) (ES = átlagGroup 1 - Azt jelentiGroup 2/SDösszegyűjtjük). Az ES tükrözi a kezelés hatását az érdeklődésre számot tartó populációban, és a megállapított kritériumok szerint jelentik kicsi (<0.41), közepes (0.41–0.70) vagy nagy (> 0.70).23 Az elemzést Prism5 for Windows (GraphPad, San Diego, CA) segítségével végeztük.
EREDMÉNYEK
Nagy intenzitású futópad Az MPTP-károsodott egerekben jobb motor viselkedést gyakorol
Az MPTP-sérülés és a testmozgás megkezdése előtt az összes egér átlagos kiindulási sebessége két edzéscsoportban hasonló volt (sóoldat plusz gyakorlat: 11.7 ± 1.1 m / perc, MPTP plusz edzés: 11.2 ± 1.1 m / min). Napi edzés az 6 hetekben javította a maximális futópad sebességét mindkét edzéscsoportban a fiziológiás sóoldattal és az edzés egerekkel, amelyek jelentősen nagyobb maximális sebességet mutattak az MPTP plusz edzés egerekhez képest 1-en keresztül (4)Ábra 2). Az MPTP plusz edzés egerek ugyanolyan maximális futópad sebességgel rendelkeztek, mint a sóoldat plusz edzés egerek az 5 héten (MPTP plusz edzés: 17.2 ± 3.6 m / perc és sóoldat plusz edzés: 22.0 ± 1.5 m / perc) és a hét 6 (19.2 ± 1.2 m / perc és 22.2 ± 0.9 m / min). Amint azt korábban jeleztük, az MPTP-károsodott egerek, amelyek nem mentek át a futópadon, nem mutattak spontán helyreállítást a motoros viselkedésükben, az 7.0 ± 0.3 m / perc maximális sebességével az 6-heti edzésidőszak végén.5
Nagy intenzitású futópad gyakorlása fokozott striatális DA-D2R, de nem DA-D1R fehérje
A nagy intenzitású futópad különböző módon befolyásolta a DA-D2R és DA-D1R szinteket a dorzális striatum szinaptoneuroszómális készítményeiben, amint azt a Western blot analízis mutatja (Ábra 3). Az MPTP plusz testmozgás egerek 48.8% -os növekedést mutattak a striatális DA-D2R-ben az MPTP egerekhez képest (3B), és a gyakorlás és az MPTP károsodás közötti jelentős kölcsönhatás DA-D2R fehérje szintjén (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Ezzel szemben a csoportok között nem volt gyakorolt hatás a DA-D1R fehérje szintre (3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Az MPTP-károsodás önmagában nem változtatott szignifikánsan a DA-D2R \ tF(1,8) = 0.0; P = 0.88) vagy DA-D1R kifejezés (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Ezenkívül a középső agy dopaminerg rostok integritásának két különböző fehérje markere, a tirozin-hidroxiláz (TH; 3C) és dopamin transzporter (DAT; 3D) kimutatta, hogy az MPTP szignifikánsan csökkentette a striatális TH \ tF(1,8) = 757.3; P <0.05) és a DAT kifejezés (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Nagy intenzitású futópad gyakorlása fokozott Striatus [18F] Fallypride kötési potenciál (BP)
Míg a nyugati immunoblot analízis a receptor fehérje expresszióját méri, a teljes antitest epitópokat (mind a felületi, mind a belső cellás tárolókat) mértük, in vivo PET-képalkotás a nagy affinitású DA-D2R-specifikus radioligandummal [18F] fallypride képes leírni az edzés hatásait a DA-D2R hozzáférhetőségére a ligandum kötődésére (Ábra 4). A statisztikai elemzés kimutatta, hogy a gyakorlat jelentős hatást gyakorolt (F(1,16) = 12.3; P <0.05), valamint MPTP elváltozás (F(1,16) = 160.3; P <0.05), az MPTP és a testmozgás között nincs szignifikáns interakció (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) a [18F] fallypride BP. A Bonferroni post hoc analízis jelentős különbséget mutatott a BP értékek között az MPTP és az MPTP plusz edzés egerek között (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), és nincs szignifikáns különbség a fiziológiás sóoldat és a fiziológiás sóoldat plusz testedzéses egerek között (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Pontosabban, az MPTP plusz testedző egereknél 73.1% -kal nőtt a18F] fallypride BP az MPTP egerekhez viszonyítva (az MPTP plusz gyakorlat átlagos BP értékei: 7.1 ± 0.7; MPTP egerek átlagos BP értékei: 4.1 ± 0.3) (4B). Ezen túlmenően a sóoldat és a testmozgás egerek 8.2% -os növekedést mutatnak a [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) a sóoldatú egerekhez képest (12.2 ± 0.3). Ezeknek a megállapításoknak megfelelően a „hatásméret” számítások nagyobb gyakorisági hatást mutattak az MPTP csoportok között (ES = 2.61), mint a sós csoportok (ES = 0.94) között.
VITA
Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a nagy intenzitású futópad edzés a [18F] fallypride BP (DA-D2R rendelkezésre állása) az MPTP-vel kezelt egerek striatumában. Ezzel ellentétben az MPTP plusz testmozgás közötti teljes striatális dopaminszintben nem volt szignifikáns változás, mint az MPTP nem gyakorolt egerek. [18F] fallypride egy igen szelektív DA-D2 / D3R antagonista, amelynek BP-je in vivo a rendelkezésre álló receptorok mértéke (Bmax) / kötési affinitás (Kd). Mivel a DA-D2R a dorsalis striatumban a domináns dopamin receptor altípus, a gyakorlás által indukált növekedés a [18Az F] fallypride BP a DA-D2R szám növekedését jelenti, és a fehérje expressziójának növekedése a nyugati immunoblotolással és a korábbi tanulmányainkkal, amelyek a striatális DA-D2R mRNS transzkript expressziójának növekedését mutatják in situ hibridizációs hisztokémiával.5 A BP emelkedésének ezt az értelmezését alátámasztja az a tény is, hogy a [18Az F] fallypride dopamin nem valószínű, hogy az MPTP egerekben a dopamin szint alacsony marad.24 Ezért a látszólagos kötődési affinitás változása (Kd) elhanyagolhatóak és nem valószínű, hogy hatással vannak a BP-re. Az MPTP egerekben a testmozgás fokozott hatása tükrözi a sérült agy kísérletét a dopaminerg neurotranszmisszió optimalizálására a megnövekedett receptorszám mellett, miközben a dopamin szintek kimerültek maradnak. Az MPTP egerek gyakoribb reagálása a sérült és az ép agy nagyobb potenciálját mutatja, hogy neuroplasztikussá váljon, ami nem feltétlenül szükséges, ha a striatális áramkör ép. Az a tény, hogy a dopamin szintek nem változnak jelentősen az MPTP egerek edzésénél, azt sugallják, hogy a DA-D2R kompenzációs változásai kritikusak a gyakorlathoz kapcsolódó motoros teljesítmény javításához.
PET-képalkotás alkalmazásával a DA-D2R BP csökkenését figyeltük meg az MPTP-sérülés után a sóoldattal kezelt egerekhez képest. Ez ellentétben állt a nyugati immunoblotálással, amelyben a DA-D2R fehérje expressziójának változása nem volt megfigyelhető. A DA-D2R dinamikus egyensúlyban van a felszíni és az intracelluláris rekeszek között, az utóbbiak általában nem állnak rendelkezésre PET-radioligandumokhoz való kötődéshez. A dopamin-kimerült állapotban a kompenzációs mechanizmusok a DA-D2R intracelluláris medencéjének változásához vezethetnek, ami nem áll rendelkezésre [18F] fallypride kötődés, de még Western-immunoblotban történő kimutatásra rendelkezésre áll.
Eltéréseinkkel ellentétben a DA-D2R kompenzációs növekedését jelentették PD-ben szenvedő és MPTP-t nem humán főemlősökben vagy 6-OHDA-val patkányokban.25 A szakirodalomban a DA-D2R-ok veszteségét a dopaminerg neuronok degenerációja okozza, míg a DA-D2R-ek növekedése a megmaradt dopaminerg terminálok fokozott expressziójából és / vagy a striatopallid neuronok vagy a kolinerg interneuronok fokozott szintéziséből ered. Ez a PET-vizsgálatunk és a szakirodalom közötti különbség a károsodás súlyossági különbségei lehetnek a vizsgálatok között.11 Pontosabban, az MPTP által kiváltott sejtkárosodás által okozott nagyobb számú preszinaptikus DA-D2R csökkenése elegendő lehet a csak a lézió által kiváltott posztszinaptikus kompenzációs változások ellensúlyozására. Alternatívaként, a DA-D2R BP növekedésének és az MPTP (nem edzés) egerek expressziós szintjének megfigyelésének sikertelensége a dopamin szint mérsékelt visszanyerése lehet a vizsgálat végén (82% dopamin-kimerülés 10 napokban, szemben az 68-szel) % -os lecsökkenés az 42 napokban. Ez azonban valószínűtlen, mivel az MPTP plusz testmozgás egerek, amelyek szintén kis dopaminfelújulást mutattak (amelyek nem különböztek jelentősen az MPTP-től), a DA-D2R BP növekedését mutatják.
A DA-D1R-ek és a D2R-ek többsége az MSN-ek dendritikus tüskéin fejeződik ki, további receptorokkal expresszálva kolinerg interneuronokon és glutamáterg és dopaminerg neuronok terminálisán, amelyek a kéregből (vagy thalamusból) és a materia nigra pars compacta-ból származnak.26 A dopamin egyik fő szerepe a corticostriatális vagy thalamostriatális glutamatergikus neurotranszmisszió modulálása az MSN-en. A DA-D1R-ek révén fokozódik a glutamatergikus neurotranszmisszió, és a DA-D2R-eken keresztül csökken.27-29 A dopamin-kimerülés körülményei között a spinek és a szinaptikus kapcsolatok szelektíven elvesznek a közvetett útvonal MSN-eit tartalmazó DA-D2R-en.30 Ezt a veszteséget a fokozott glutamatergikus corticostriatális neurotranszmisszió miatt az MSN-eken belüli túlérzékenység jellemzi.31-33 A PD állatmodelljeiben ez a megnövekedett glutamatergikus hajtás korrelál a parkinson-szerű motoros viselkedéssel.34 Ennek a túlérzékeny állapotnak a gyengítése a dopamin vagy agonistái alkalmazásával a parkinsonizmus motorhiányának megfordulásához vezet.35,36 E jelentések és eredményeink fényében azt feltételezzük, hogy a nagy intenzitású edzés előnyei a dopaminerg jelátvitel fokozása a DA-D2R fokozott expressziójával a közvetett útvonalon (de nem a DA-D1R közvetlen útvonala) és a motor funkció javítása a a glutamatergikus ingerlékenység elnyomása.
Vizsgálatunk elsődleges következtetése, hogy az intenzív futópad futás formájában végzett gyakorlat megkönnyíti a neuroplasticitást a striatális DA-D2R-ek fokozott expressziójával, ami a sérült agyban legnyilvánvalóbb. Megállapításaink alapján nem invazív PET-képalkotó megközelítés a [18Az F] fallypride segítségével kivizsgálható, hogy az intenzív futópad-edzés szintén a DA-D2R változásaihoz vezet-e a PD-ben szenvedő egyéneknél. Vizsgálataink rávilágítanak a preklinikai kutatások értékére a dopamin-kimerülés állatmodelljeiben és a transzlációs kutatás fontosságában, hogy mind a logikai, mind a szemléletmódot megismerjék a képalkotás és a testmozgás tanulmányozása során.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát támogatta az USC CTSI teljes pilóta támogatási programja, valamint a Parkinson-kór alapítvány, a Parkinson (Los Angeles), a Parkinson-szövetség, a Whittier Parkinson-kór oktatási csoportja, a NINDS RO1 NS44327-1, a NIA (NIADS). AG 21937) és az US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. Az MGV az USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship címzettje. Köszönetet szeretnénk mondani Ryan Parknak és Dr. Peter Conti-nek az USC kisállat-képalkotó magról, hogy segítséget nyújtsanak a mikro-PET képalkotáshoz, és Dr. Rex Moats-t a kis állatképző kutatási alapból a Saban Kutatóintézetben az egér MRI támogatásához. Szeretnénk megköszönni Yi-Hsuan (Lilian) Lai segítségét a futópad edzéshez, és Avery Abernathy-t a HPLC-elemzés terén szerzett szakértelméről. Hálásak vagyunk a USC Parkinson-kór kutatócsoportjának barátaihoz, köztük George és MaryLou Boone, Walter és Susan Doniger, és Roberto Gonzales nagylelkű támogatásukért.
Lábjegyzetek
Lehetséges összeférhetetlenség: Semmi sem jelenteni.
Megjegyzések: Ezt a cikket az 19 október 2010-on közzétették. Ezt követően hiba történt. Ez a közlemény az online és a nyomtatott változatban szerepel, jelezve, hogy mindkettőt kijavították.
Pénzügyi közzétételek: USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ és GP), USC CTSI teljes kísérleti támogatási program (QL, AN, MJ, GP).
Szerzői szerepek: A szerzők mindegyike fontos szerepet játszott a kézirat létrehozásában. Kutatási projekt koncepció: GP, BF, MJ, RL, JW. Projekt megvalósítása: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Adatgyűjtés, feldolgozás, statisztikai elemzés: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Kéziratkészítés: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Referenciák
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Szinaptikus plaszticitás és fiziológiai kölcsönhatások a dopamin és a gluta között
;
