התמכרות לסמים כפתולוגיה של נוירופלסטיות מבוים (2007)

1. ¹מחלקות של מדעי המוח, האוניברסיטה הרפואית של דרום קרולינה, צ'רלסטון, ארה"ב, ארה"ב
2. ²המחלקה לפסיכיאטריה, המרכז הרפואי בפילדלפיה, אוניברסיטת פנסילבניה, פילדלפיה, ארה"ב, ארה"ב

התכתבות: ד"ר P Kalivas, מחלקות של מדעי המוח, האוניברסיטה הרפואית של דרום קרוליינה, 173 אשלי Ave, BSB 410, צ'רלסטון, SC 29425, ארה"ב. טלפון: + 1 843 792 4400; פקס: + 1 843 792 4423; דואר אלקטרוני: [מוגן בדוא"ל]

תַקצִיר

ראש הדף

נוירופלסטיות ושלבי ההסתגלות

לצורך בדיקה זו, הניתוח הנוירופלסטיות יופץ לשתי קטגוריות: ראשית, שינויים זמניים יחסית בתפקוד העצבתי הנמשכים שעות עד שבועות של התנזרות על סמים, והשני, שינויים יציבים יחסית שנמשכים בין שבועות לשינויים קבועים יחסית. נוירופלסטיות חולפת תואמת את השינויים הנחוצים המתפתחים להתפתחות התנהגות חדשה, בעוד שנוירופלסטיות יציבה תואמת את המידע היציב שנלקח כדי להדריך את ביצוע ההתנהגות הנלמדת. עבור התמכרות, שלבים אלה מתוארים בדרך כלל כמו פיתוח התמכרות (כלומר, ללמוד להתמכר), וכן מצב יציב יחסית של פגיעות גבוהה כדי להישנות לאחר הפסקת התרופה. התפתחות ההתמכרות מושגת בדרך כלל על ידי שימוש חברתי חוזר של התרופה, והיא כוללת שינויים רבים יחסית קצרי כימיה במוח ופיזיולוגיה המבוססת בעיקר על הפרמקולוגיה המולקולרית של התרופה עצמה (נסלר, 2005). ב איור 1a, שלב זה מכונה שימוש חברתי. השלב השני נגרם על ידי עלבונות סמים חוזרים והוא מבוסס על שינויים מתמשכים בפיזיולוגיה הסינפטית של מעגלי המוח המסדירים תגובה קוגניטיבית ורגשית לגירויים סביבתיים חשובים. זה מודגם ב איור 1a כמו שני שלבים של הישנות. השלב הראשון של הישנות מוגדר כמו נסיגה מוסדר, השני כמו נסיגה כפייתית. נסיגה חוזרת מתייחסת לתהליך קבלת החלטות יחסית, לפיו מכור מחליט במודע להישנות. לדוגמה, הפרט יכול לבחור בין לעזור לילד עם שיעורי הבית או לשתות כוס יין. בשלב זה, מכור לעתים קרובות עושה את הבחירה המתאימה מבחינה חברתית. בהידרדרות כפייתית, מכור לא עושה בחירה מודעת. לדוגמה, אם כי לעזור לילד שלהם עם שיעורי הבית עשוי להיות פריט סדר היום עבור הערב, חשיפה לרמזים סביבתיים שונים או לחצים כי האדם קשורה לשימוש חוזר בסמים מפעיל חיפוש סמים, החלטה מודעת מעולם לא עשה, האדם חוזר באופן אוטומטי.

 

ברור, הישנות כפייתית היא שלב חמור יותר, כפי שנראה, מכיל מטרות נוירופתולוגיות פוטנציאליות לפיתוח התערבויות תרופתיות. כפי שמוצג ב איור 1, אנו מציעים לקראת סוף הסקירה כי על סמך נוירופתולוגיה של חזרה כפייתית להיות צורה של neuroplasticity יציבה, תפקיד עיקרי של psychopharmacology בטיפול התמכרות היא לפתח תרופות המקדמות מווסתת על חזרה כפייתית. במילים אחרות, בין התרופות היעילות ביותר יהיו אלה המקלטים קבלת החלטות פעילה, המאפשרים למכור לבחור לא לקחת את התרופה. לעומת זאת, המעבר מנסיגה חוזרת ונשנית לשימוש חברתי או התנזרות מטופל בצורה הטובה ביותר בשילוב של פרמקולוגיה והתערבויות התנהגותיות המחזקות ותומכות בהחלטות נכונות (סנטונזה ואח', 2005). לדוגמה, התערבויות התנהגותיות יכולות לנוע בין גישות קלאסיות כגון הכשרה להכחדה וטיפול התנהגותי קוגניטיבי, למציאת עבודה קבועה או להתאחד עם יקיריהן.

שלבים של התמכרות ושלבים של למידה פרסים רגיל

איור 1b ניסיונות למפות את ההבנה הנוכחית של זיכרון גמול ביולוגי ותהליכי למידה על שלבי ההתמכרות (קלי, 2004; LaLumiere ו Kalivas, 2006). לפיכך, רכישת זיכרונות ופיתוח התגובות ההתנהגותיות הסתגלות לגירויים חשובים מכונה רכישה ומתאימה לשימוש בסמים חברתיים. המקביל להישנות מוסדרת הוא אחזור של זיכרונות הצהרתיים, כלומר זיכרונות המובהקים ומשמשים בקבלת החלטות מודעת. לבסוף, הישנות כפייתית יכולה להיחשב שווה להרגל או זיכרונות פרוצדורליים. אחזור הזיכרונות הפרוצדורליים אינו מתבטא, ומנחה את הביצוע הלא מודע של התנהגויות מוטוריות מסתגלות. התנהגויות אלו נלמדות היטב ומתקדמות בצורה היעילה ביותר ללא קבלת החלטות מתמשכת (למשל, רכיבה על אופניים או פתיחת דלת המקרר כאשר רעב).

היו התקדמות גדולה בעשור האחרון בהבנתנו את מעגל המוח והמעבירים המוחיים המרכיבים תפקידים מרכזיים על הדרך שבה נרכשים זכרונות מוטיבציוניים, והתנהגויות הלימוד בוצעו. מעניין, רוב הידע הזה הגיע דרך תהליך גילוי איטרטיבי בין החוקרים לומדים מנגנונים של למידה מוטיבציה נורמלית ואלו הלומדים התמכרות לסמים כפתולוגיה בלמידה רגילה. איור 1b ממחישה כיצד מעגלים מרכזיים במוח ונוירוטרנסמיטרים מתאימים מפתחים על שלבי ההתמכרות. לפיכך, למידה להתמכר באמצעות שימוש בסמים חברתיים גורמת באופן ביקורתי לתאי דופאמין באזור הטגמנטלי הגחון (VTA) המשחרר דופמין לקורטקס הפריפרונטלי (PFC), האמיגדלה והגרעין (NA)ברידג 'ו רובינסון, 1998; קלי, 2004; שולץ, 2004; חכם, 2004; ג 'ונס ובונסי, 2005). רצף סביר אחד הנתמך על ידי מודלים של בעלי חיים הוא שכמו שחיפוש הסמים הופך למדו היטב, מסתמכת הסתמכות על ההתנהגות על תחזיות גלוטמטריות מ - PFC ועד NA (פירס וקליבס, 1997; הקרדינל ואוריט, 2004; זְאֵב ואח', 2004). לכן, הישנות מוסדר מאוד תלוי באחזור של זיכרונות הקשורים סמים שילוב של זיכרונות הצהרתיים אלה באמצעות תחזיות glutamatergic מ PFC ל NA. בעוד הגלוטמט ממשיך לשחק תפקיד דומיננטי בהישנות כפייתית במודל זה, מעגלי המעגל הגלוטמרגריים ממעגלים סינטטיים-תרמו-מוטוריים סטילאטו-סטאלאטו-תלאמיים קלאסיים יותר, למעגל ההילוכים הקדם-סיסטו-תאלאמי, והזיכרונות הפרוצדורליים המניעים את המעורבות הלא מודעת של התנהגויות מוכרות היטב (בארנס ואח', 2005; אווריט ורובינס, 2005).

שאר הסקירה הזו כוללת ניתוח עמוק יותר של הנוירופלסטיות שבבסיסה בשלבי ההתמכרות, ושילוב של נוירופלסטיות זו עם לקוחות פוטנציאליים לפיתוח תרופות חדשות למעבר ממכרים מכפיית כפייתיות ועד נסיגה חוזרת.

ראש הדף 

רכישת ADDICTION באמצעות חשיפה חוזרת

כפי שצוין ב איור 1, צריכת סמים חוזרת (שימוש בסמים חברתיים) כוללת את השחרור החוזר ונשנה של דופמין מתאים ב- VTA לתוך ה- PFC, Stative complex (כולל NA), ואמיגדלה. מעגל זה מאויר ב איור 2a. Akin עם גירויים ביולוגיים רלוונטי מוטיבציה, כל התרופות ממכר להגדיל את שחרור דופמין בתוך המעגל הזה, אם כי על ידי מנגנונים שונים של פעולה מולקולרית (ג 'יי, 2003; קלי, 2004; נסלר, 2005). קשר זה בין העברת דופאמין מוגברת והתנהגויות למידה לשם השגת תגמול הוביל להבנה כי שחרור הדופאמין הוא אירוע מפתח כדי להקל על הלמידה. לפיכך, מחקרים רבים מראים כי עיכוב שידור דופאמין מקטין את המוטיבציה ואת הלמידה, בעוד שדופמין מגרה בדרך כלל מקדם את רכישת ההתנהגויות הנלמדות. שחרורו של הדופמין תוכנן להחדיר אירוע בעל חשיבות, ויצר תחושה פנימית כי מדובר באירוע חשוב יחסית הדורש התפתחות של תגובה התנהגותית (ברידג 'ו רובינסון, 1998). הבדלים חשובים קיימים בין דופמין משוחרר על ידי תרופות ממכרות vs גירויים סביבתיים מוטיבציוניים רלוונטיים, והבחנות אלה נחשבות כקריטיות להתפתחות של סמים מבוקרים וכפייתיים.

 

איור 2b ממחישה שתי הבחנות עיקריות בין שחרור דופאמין בעקבות גירויים ביולוגיים מוטיבציוניים vs בעקבות חשיפה לתרופה ממכרת. ראשית, שחרור של דופמין על ידי תרופות ממכרות הוא משרעת גדולה יותר ומשך מאשר ניתן להשיג באמצעות מנגנונים פיזיולוגיים. במילים פשוטות, פרמקולוגיה של תרופות מניעה שחרור דופאמין מעבר לגבולות הפיזיולוגיים על ידי התגברות על מנגנונים הומיאוסטטיים רגילים לשליטה על שחרור הדופאמין. לדוגמה, פסיכוסטימולנטים דמויי אמפטמינים מעכבים חיסול של דופמין מסינפסות, ובמקרים מסוימים מקדמים שחרור דופמין presynaptic (סיידן ואח', 1993), בעוד שתרופות אחרות כגון ניקוטין או אופיואידים פועלות לשינוי ויסות המשוב של תאי דופמין, דבר הגורם לעלייה בפעילות תאי הדופמין. לפיכך, ניקוטין מקדם שידור גלוטמט מעורר ב VTA, בעוד אופיואידים להפחית את שחרור GABA מעכב על נוירונים דופאמין (נאדר ואן דר קוי, 1997; לביאולט וואן דר קוי, 2004; פירס וקומארסן, 2006). ההבדל העיקרי השני ניכר ב איור 2b בין שחרור דופאמין המושרה על ידי התרופה לבין התוצר המיוצר על ידי גירויים ביולוגיים, הוא כי סובלנות מתפתחת לשחרור של דופמין על ידי גירויים ביולוגיים, בעוד תרופות ממכרות משחררות דופמין בכל פעם שהתרופה נלקחת. ב משתמשים כרוניים, מינון מוגבר נדרש עקב סובלנות, אבל עם מינון מספיק, עלייה דופמין מתרחשת באופן אמין. יוצא דופן זה כולל binges עם פסיכוסטמולנטים, כמו אמפטמינים, אשר יכול לגרום דלדול לטווח קצר של דופאמין ומשתמשי כרונית הממריצים אשר דיווחו על חוסר רגישות קיצונית או סובלנות את ההשפעות המפעילות של התרופה באמצעות מנגנוני ידוע עדיין (מרטינז ואח', 2007). לכן, עבור תגמולים ביולוגיים, פעם האדם למד את ההתנהגות היעילה ביותר כדי לקבל פרס, שחרור דופמין כדי להקל על לימוד נוסף לא הכרחי ולא מתרחשת (דוטש ורוט, 1990; שולץ, 2004). עם זאת, חשוב לציין כי דופמין ממשיכה לאותת הגעתו של פרס על ידי גירויים מותנה (שולץ, 1998). לדוגמה, בעוד משלוח של תגמול מזון בתגובה רמז מותנה לא יכול עוד להפעיל שידור דופאמין בחיה מאומן, את המראה של רמז שקושר בעבר עם אספקת מזון יגביר ירי תא דופמין, כנראה להכין את החיה ליזום מזון אדפטיבית - תגובה. לכן, בתוך הפרמטרים הפיזיולוגיים, הדופמין משרת שתי פונקציות (1) כדי להקל על הלמידה הראשונית של הסתגלות להגיב לגירויים חשובים, ו (2) לרמז על אחזור המידע הדרוש כדי לבצע את התגובה ההתנהגותית אדפטיבית כאשר הנסיבות הסביבתיות צופים כי המזון הוא קרוב. לעומת זאת, כל מינהל של תרופת סמים ממכרת קשור עם שחרור גדול של דופמין שניתן לצפות לקדם למידה חדשה (כלומר, אסוציאציות חדשות בין התרופה לסביבה) או לחזק את הלמידה הקודמת, כמו גם לרמז למכור לבצע התנהגות סמים המבקשים (כלומר, הישנות). במודלים של בעלי חיים, רמזים עשויים גם להגדיל את התגובה לממריצים ובכך לייצר תגובה רגישה למינון נתון של הממריץ. בדרך זו, שימוש חוזר בתרופות ממכרות מקדם קשרים הולכים וגדלים בין התרופה לאירועי החיים, בעוד שגירוי ביולוגי חשוב אינו גורם לכך. זה עשוי להסביר מדוע שימוש חוזר של התרופה גורם התנהגויות סמים מבקש להכות על כל ההיבטים של חיי היומיום כמו האדם הופך להיות תלוי יותר.

כפי שצוין לעיל, תרופות שונות של התעללות לשחרר דופמין באמצעות מנגנונים מולקולריים שונים. אחת הפעולות של אתנול היא ההפעלה של מערכת האופיואידים האנדוגניים, כך שאם קולטנים אופיום נחסמים על ידי אנטגוניסט כגון naltrexone, עלייה בדופמין הנגרמת על ידי אלכוהול אינה מתרחשת והגמול נחסם (גונזלס ווייס, 1998). לפיכך, התופעות ההתנהגותיות של הפלסטיות במכורים אנושיים עשויות להשתנות בהתאם לתרופה. במכורים להרואין, למשל, שימוש חוזר בסמים מייצר סובלנות מסומנת עם רמזים מותנים המייצרים תגובות מנוגדות לתרופות,O'Brien, 1975; אובראיין ואח', 1977). רמזים לתרופות המכורים קוקאין מייצרים תשוקה קוקאין הפעלה לימבית (ילד ואח', 1999) עם שחרור דופמין מותנה הקשורים (וולקוב ואח', 2006). בסך הכל, מכורים אנושיים, סובלנות היא neuroadaptation הנצפים ביותר לעתים קרובות אפילו מכורים קוקאין (אובראיין ואח', 2006). התוצאה היא הגדלת מינונים של תרופות מנוהל עצמי כדי להשיג את ההשפעות התרופה שהושגו במקור.

נוירופלסטיות של דופאמין המושרשת ביסוד ההתפתחות של נסיגה מבוקרת וכפייתית

D1 ו דלתא-FosB איתות אשד

 

שחרור הדופמין על ידי גירויים חשובים או תרופות ממכרות מייצר שינויים באופן שבו נוירונים משלבים את ההעברה הנוירוטרנסמית המעוררת והמעכבת. ההשפעות של הפעלת קולטן דופאמין הן מורכבות קיימים הבדלים בין ההפעלה של D1 דמויי vs קולטנים דמויי D2 תלוי בנוכחות של לוקליזציות לפני ו postsynaptic בתוך המעגל המקומי של גרעין נתון. ישנם מספר ביקורות מצוינות המתארות את המצב הנוכחי של ידע לגבי דופאמין איתות כפי שהוא נוגע התמכרות למידה מוטיבציה (ברק והיימן, 2000; ניקולה ואח', 2000; אל גונדי, 2007). לענייננו, איור 3 ממחיש כמה אירועים מפתח זירז ישירות על ידי הפעלת קולטן D1 כי הם נחשבים כמקדמים חשובים לפיתוח השינויים המתמשכים בפיזיולוגיה העצבית, כי ביסוד הקמת התנהגויות הסתגלות לאירועים רלוונטיים מוטיבציה, כמו גם התנהגויות סובלנות התרופה. חשוב לציין, מפל זה איתות כרוך שינויים בתעתיק גנים שיפוץ הכרומטין אשר נחשבים ביסוד המעבר מן השימוש החברתי כדי regulated ו כפייתי כפייתי. לפיכך, גירוי של קולטנים D1 ב הסטריאטום וקורטקס מגביר cAMP, cAMP תלויי חלבון קינאז (PKA), ו- CAMP תגובה רכיב מחייב חלבון (CREB) אשר מקדם את התעתיק של גנים רבים מעורבבים התמכרות, כגון cfos, deltaFosB, הומר, ו preprodynorphin (הרד והירקנהם, 1993; נסטלר ואח', 2001; McClung ו Nestler, 2003; Benavides ו Bibb, 2004). חשוב לציין, עלייה של CREB ב NA, ובמידה פחותה, VTA כבר מקושרים חיזוק מופחת חיזוק סמים (קרלזון ואח', 1998; נסלר, 2005). אמנם לא כל התרופות ממכר נראה להגדיל CREB ב accumbens (פנדי ואח', 2004), overexpression של CREB ב accumbens מעכב את ההשפעות מתגמלת של psychostimulants, mu opioids, ואת התגמולים הביולוגיים, בעוד overexpression של דומיננטי שלילי CREB מוטציה מקדם תגמול סמים (בארו ואח', 2002; Lu ואח', 2003; McClung ו Nestler, 2003). מעניין, כמה מחקרים מראים כי CREB הוא הכרחי עבור ההשפעות מתגמלת של תרופות ממכר חיזוק ביולוגי (ג'ין ואח', 2005; וולטרס ואח', 2005; צ'וי ואח', 2006), מה שמציב את האפשרות כי בעוד רגולציה חריפה של CREB נדרשת עבור התנהגויות מוטיבציה, upregulation חוזרות ונשנות של CREB גורם סובלנות השפעות חיזוק של גירויים מתגמלת. גנים מסוימים של CREB-regulated, כגון preprodynorphin, NAC-1 והומר, ללא ספק תורמים לאפקט הפיצוי המגדיל את CREB כדי להפחית את הערך של תגמול סמים. לדוגמה, דינורפין מוגבר מעכב את פעילותם של תאי דופאמין ושחרור דופמין presynaptic (קרלזון ואח', 1998; מנהלים ואח', 2000; היימן ואח', 2006), ו overexpression ויראלי של NAC-1 או Homer1c ב accumbens מעכב את הפיתוח של התנהגויות מנוע רגיש על ידי קוקאין חוזרות (מקלר ואח', 2000; Szumlinski ואח', 2006). חשוב לציין, שניים של חלבונים אלה, preprodynorphin ו NAC-1 להראות upregulation מתמשך התנזרות, המציין עיכוב מפצה לאורך זמן של פרס סמים (הרד והירקנהם, 1993; Cha ואח', 1997). למרבה הצער, כפי שנדון בפירוט להלן, את הפיחות של תרופה לתגמל עשוי גם להרחיב את rewards הביולוגי.

 

של גנים CREB- regulated, הגידול הרגולטור תעתיק, deltaFosB, הוכיח מעניין במיוחד (נסטלר ואח', 2001). הגידול במספר רב של ווסתים תעתיקים וגנים מוקדמים מיידיים על ידי תרופות ממכרות או גירויים מוטיבציוניים ביולוגיים, כגון cfos, Arc, Homer1a ונראפ, פוחת לאחר חשיפה חוזרת. לעומת זאת, deltaFosB מצטבר בשדות מסוף דופמין בקליפת המוח והסטריאטום (נסטלר ואח', 2001; McClung ו Nestler, 2003). הצטברות זו מתרחשת בתגובה ניהול כרוני של כל התרופות של התעללות נבדק עד כה, כמו גם בתגובה חוזרים ביולוגית המניעים גירויים. לכן, הצטברות של deltaFosB הוא קריטי עבור למידה ופיתוח התנהגויות מוטיבציה באופן כללי. במקרה של סמים ממכרים, הפרעה פרמקולוגית או גנטית של מפל זה מעכב את הפיתוח של צורות מסוימות של גמישות התנהגותית הקשורה בהתמכרות, כגון התנהגויות מוטוריות רגישות (נסטלר ואח', 2001; McClung ו Nestler, 2003). Akin לגנים מוסדר על ידי CREB, חלק מן הגנים מוסדר ישירות על ידי deltaFosB עשוי להיות פיצוי לשמש להגבלת חיזוק סמים, ואולי סמים מחפשים (נסלר, 2005). לפיכך, אינדוקציה של Cdk5 phsophorylates דופאמין מוסדר phosphatase DARPP-32, ובכך למנוע זרחון שלה הפעלה על ידי PKA (Benavides ו Bibb, 2004). עם זאת, אינדוקציה של גנים אחרים על ידי deltaFosB סביר מקדם תגמול סמים ואת רוב המחקרים עולה כי overexpression של deltaFosB מגדילה תגמול סמים (קלץ ואח', 1999; קולבי ואח', 2003; זכריה ואח', 2006). דוגמאות של תקנה הגן deltaFosB כי יקדם פרס סמים כוללים את אינדוקציה של GluR2 בקליפה של accumbens (טודטקוף ואח', 2006), וכן דיכוי ביטוי dynorphin (זכריה ואח', 2006). חשוב לציין, אינדוקציה של deltaFosB ואת מוצרי הגן הוא הרגולציה נראה להיות חולף יחסית מנרמל במהלך ההתנזרות. לכן, למרות שחשובים לרכישת התנהגויות המבקשות סמים, deltaFosB עצמו אינו מהווה דוגמא לתרופות נוירופלסטיות המושרות על ידי התרופה, המתווכת ישירות על ביצוע של התקף מוסדר או כפייתי. ואכן, זהו טבע חולף הביטוי דלתאפוסב שהופך אותו למועמד אידיאלי לחלבון המתווך את המעבר משימוש חברתי לשימוש חוזר בסמים (נסטלר ואח', 2001). לפיכך, בעוד שהביטוי הגנטי של deltaFosB עצמו הוא זמני, הנוירופלסטיות המווסתת על ידי גנים אלה עשויה להיות יציבה ביותר במהלך ההתנזרות. לדוגמה, עלייה מתמשכת בצפיפות עמוד השדרה הדנדריטי דווחה בתאים קוצניים, במהלך התנזרות ממושכת ממנהל פסיכוסטימולנטי (רובינסון וקולב, 2004), ואת הגידול הזה מתווך בין היתר על ידי גירוי deltaFosB של Cdk5 (Norrholm ואח', 2003).

לסיכום, ההפעלה של D1, CREB, ו deltaFosB איתות אשד הוא בבירור הכרחי נהיגה neuroplasticity הבסיסית הן ביולוגי מוטיבציה למידה ופיתוח התנהגויות סמים מחפשים (נסלר, 2001; היימן ואח', 2006). עם זאת, התפקידים עבור הסתגלות סמים המושרה מפל זה בביצוע של סמים המבקשים או את הפגיעות כדי הישנות הוא מורכב. לדוגמה, נוירופלסטיות לטווח קצר ומתמשך המושרה על ידי ההפעלה של CREB מוצג לרוב לשמש פונקציה פיצוי כדי להפחית את דופמין או גלוטמט הילוכים ב accumbens, בעוד deltaFosB מוגברת מסדיר ביטוי גנים באופן שהוא גם מפצה (גדל Cdk5 ) ותומכת בתרופות סמים (גדל GluR2, ירידה dynorphin). הסתגלויות אלה יפחיתו באופן יחסי את הערך היחסי של גירויים ביולוגיים מוטיבציוניים, והדבר עלול לתרום באופן עקיף לפגיעות המתמשכת להישנות של תרופות. לכן, על ידי תפקוד באופן מפצה כדי לפחת את כל התגמולים, התוצאות המולקולריות המתמשכות של potentiation חולף של אשד איתות D1-CREB (למשל, דינורפין מוגבר, NAC1, ו- Homer1c) מקדמים חיפוש תרופתי לטובת קבלת תגמולים ביולוגיים.

המוח נגזר Neurotrophic פקטור תקנה של פלסטיות סינפטית התמכרות

שינוי נוסף בדופאמין תלוי בסינתזת החלבון, שנראה חשוב במיוחד בהקמת נוירופלסטיות פיזיולוגית וכן בתרופות נוירופלסטיות המופיעות בתרופות, הוא עלייה בגורם הנוירוטרופי המופק מהמוח (BDNF). BDNF נמצאת בקטגוריה של גנים מוקדמים מיידיים, כולל Arc, c-fos ו- zif / 268 (דונאי ומקגינטי, 1994; מורטאללה ואח', 1996). עם זאת, BDNF ו Arc נראים ייחודיים כי mRNA שלהם הוא המושרה מאוד ומועבר דנדריטים על ידי פעילות הסלולר (סטוארד וורלי, 2001). עניין מסוים, ונראה כי הוא שונה מן הגנים שהוסדרו על ידי deltaFosB, כמו גם גנים תלויי פעילות אחרים, אשר גובשו על ידי פסיכו-אסטמונולנטים, השינויים המתמשכים ב- BDNF מצטברים עם תקופות גוברות של התנזרות (גרים ואח', 2003; Lu ואח', 2004a; פיליפ ואח', 2006). כמו כן, גירוי קולטני BDNF באמיגדלה, NA, או VTA מקדם (הורגר ואח', 1999; Lu ואח', 2004b; גרהם ואח', 2007; Pu ואח', 2006), בעוד microinjection של BDNF לתוך PFC מעכב סמים המבקשים (ברגלינד ואח', 2007), מה שמראה כי דומה ההפעלה של deltaFosB, BDNF משרתת תפקיד פיזיולוגי כללי בתמיכה neuroplasticity כי הוא לגזול על ידי תרופות ממכר בסופו של דבר להקים regulated ו כפייתי כפייתי.

BDNF ידועה לקדם צורות של פלסטיות סינפטית מעוררת, כגון potantiation בשלב מוקדם ומאוחר-שלב (LTP), וכן מקדם את היווצרות עמוד השדרה הדנדריטי (Bramham ו Messaoudi, 2005). המנגנונים המונחים ביסודו של דבר הם שיפור בתמסורת מעוררת, הם כוללים הגדלת עגינה שלפוחית ​​סינפטי, הגדלת שחרור גלוטמט, וקידום איתות NMDA postsynaptic. בהתחשב במנגנונים סלולריים אלה, אין זה מפתיע כי BDNF היה מעורב ב neuroplasticity הבסיסית למידה וזיכרון תהליכים. באשר התמכרות לסמים, BDNF מתווכת potentiation המתמשכת של שידור מרגש על גבי תאים דופמין ב VTA עורר על ידי שוב ושוב קוקאין הממשל (Pu ואח', 2006), וכן יחד עם שחרור orexin (בורגלנד ואח', 2006), יכולה לתרום לסדרה המרגשת של התצפיות של LTP פוטנציאלי בתאי דופאמין של VTA, לאחר ניהול יחיד של תרופה ממכרת (לבדיקת ממצאים אלה וכיצד הם עשויים לתרום לאינדוקציה של צורות מתמשכות של נוירופלסטיות המונחות ביסוד הישנות, ראו ג 'ונס ובונסי, 2005). חשוב לציין, רמת BDNF ב VTA, כמו גם NA ואמיגדלה, עולה בהדרגה במהלך הינזרות (גרים ואח', 2003). זו עלייה מתמשכת כבר שיערו לבסס את העלייה המתקדמת של חיפוש תרופה המתרחשת במהלך נסיגה קוקאין, אשר עשוי להתרחש, בין היתר, על ידי הגברת דופמין ביטוי D3 קולטן (גווילין ואח', 2001; לה פול ואח', 2005). העובדה כי BDNF מוגברת על ידי טיפול בסמים חריפה וגם נשארת גבוהה באזורים מסוימים במוח לאחר התנזרות ממושכת מסמן את החלבון הזה כמועמד יציב neuroplasticity שעשויים לתרום הן לרכישת סמים המבקשים, ואת ביצוע של סמים מחפשים לאחר המורחבת תקופות של הינזרות.

נוירופלסטיות חולפת המשויכת לאתר מולקולרי של פעילות סמים

צורות אחרות, יחסית, של נוירופלסטיות, הנגרמות על ידי תרופות ממכרות, תוארו גם כן. עם זאת, בניגוד המסלול D1-CREB-deltaFosB איתות, אלה אירועים איתות ספציפיים יותר לתרופות בודדות. לדוגמה, שינויים במובילי דופאמין קשורים לפסיכו-סמים דמויי אמפטמינים (Daws ואח', 2002), GABA-A קולטן שינויים נצפו לאחר אלכוהול כרוני (צ'רלטון ואח', 1997), וניקוטין desensitizes קולטני ניקוטין (מנסוולדר ומק'גיי, 2000). שינויים אלה ספציפיים לתרופה לתרום ניואנסים חשובים של התמכרות לכל תרופה, בפרט, תסמונות הגמילה מכילים מאפיינים ייחודיים עבור כל מחלקה סמים. כמו כן, שינויים ספציפיים לסמים משפיעים על המעגלים הקריטיים לתגמול רגיל ולמידה בסמים. באופן כללי, ההשפעות הספציפיות לתרופה נמצאות מעבר לתחום של הסקירה הנוכחית, המתמקדת במה שנראה כמאפיינים נפוצים של גמישות המוח המשותפת לרוב או לכל סוגי ההתעללות ובעקרון הכללי, גם הם מעורבים בגירויים ביולוגיים מניעים.

סיכום של Neuroplasticity ביסוס רכישת השימוש בסמים המעבר מ שימוש בסמים חברתי כדי שביתת מוסדר כפייתי

איור 4 ממחישה קטגוריות שונות של נוירופלסטיות הקשורות לשימוש חוזר בסמים ממכרים ובהימנעות שלאחר מכן. חשוב לציין כי ניסויים שנערכו עם ממשל פסיכוסטימולנטי חוזר, ובמידה פחותה של אופיואידים, מספקים את רוב המידע שבבסיס הדפוסים המוצגים איור 4a. שלוש קטגוריות כלליות מוצעות. הקטגוריה הראשונה כוללת אינדוקציה של גנים תלויים בפעילות על ידי ניהול חריף, ופיתוח סובלנות לאינדוקציה זו לאחר ניהול חוזר. חלבונים בקטגוריה זו כוללים c-fos, Arc, Homer1a, נראפ, ו- zif / 268. חשוב לציין, לאחר תקופה של התנזרות, סובלנות שוכך וחלבונים אלה יכולים שוב להיות המושרה על ידי טיפול פסיכוטימולנטי אקוטי, לעתים קרובות ברמות או עם דפוסי הביטוי שונה מזה המושרה על ידי החשיפה הראשונה בסמים. חלבונים אלה נחשבים קריטיים ליזום neuroplasticity הדרושים כדי לרכוש התנהגויות חדשות, כמו גם לחדש התנהגויות למד, כולל סמים המבקשים.

 

הקטגוריה השנייה מאופיינת בחלבונים שהבעתם עולה בהדרגה או יורדת עם חשיפה חוזרת ונשנית לסמים, ונמשכת לתקופות שונות של התנזרות. מוצגות שתי קטגוריות משנה איור 4b. הראשון כולל שינויים בחלבון שנמשכים שעות עד ימים להימנעות ומתאימים בדרך כלל לשינויים הקשורים קשר הדוק לאתר הפעולה המולקולרי של התרופה. קטגוריית המשנה האחרת מאופיינת על ידי הצטברות של deltaFosB, כאשר רמות גבוהות יכולות להחזיק מעמד במשך ימים או שבועות. מחשבים כי תת-קטגוריה אחרונה זו תורמת לרכישת למידה מונעת, אך חשוב מכך, בתגובה לשימוש חוזר בסמים, השערת deltaFosB הייתה בתיווך המעבר לשימוש בסמים חברתיים לשימוש חוזר (נסלר, 2005).

הקטגוריה השלישית מכילה חלבונים שמרוממים או מופחתים לאחר התנזרות ממושכת. שתי קטגוריות משנה נחשבות ב איור 4c. הראשון מאופיין על ידי BDNF המצטבר באזורים מסוימים במוח לאחר ניהול פסיכוסטימולנטי חוזר והצטברות זו מתמשכת עם הגברת משך ההתנזרות (גרים ואח', 2003; Lu ואח', 2004a). תת הקטגוריה השנייה תיחשב בפירוט רב יותר להלן, והיא מכילה חלבונים שאינם משתנים במידה ניכרת במהלך הטיפול בסמים, אך הם מורמים או מופחתים במהלך ההתנזרות. יש להניח כי קטגוריה זו מכילה אירועים נוירופלסטיים, אשר סביר להניח שהם אחראים למצב של פגיעות להישנות. רוב השינויים המתמשכים הללו לא הוכחו כמענים לחשיפה חוזרת ונשנית לגירויים ביולוגיים מוטיבציוניים, והם עשויים להיות סמנים ביולוגיים עבור הנוירופתולוגיה של ההתמכרות.

ראש הדף 

תקינות ניירופלסטיות העלולה לשפר את יכולת הנטייה לשחרור

כפי שתואר לעיל, ברגע שהתנהגות המתוכננת לקבל פרס או להימנע מתוצאה שלילית נלמדת, התפקיד של השינויים בדופאמין מאחד מקידום הלמידה החדשה לאחת מאפשרות שימוש במידע מלומד כדי לבצע ביעילות את התגובה ההתנהגותית האדפטיבית (שולץ, 2004). לעומת זאת, שידור גלוטמט מקליפת המוח והקורטקס (למשל, האמיגדלה וההיפוקמפוס) למעגל המוטורי הסטריאטלי (כולל ה- NA) מתגלה כחיונית לביצוע התנהגות מלומדת (Kalivas ו Volkow, 2005). יתר על כן, הוא חשב כי כמו התנהגות מתבצע שוב ושוב, את התפקיד של גלוטמט קורטיקופוגלי הקרנה מ PFC ו amygdala לתוך NA, הופך להיות פחות חשוב לטובת גלוטמט הקרנה מ אזורים קורטיקליים חושי מוטורי הסטריאטום הגבי (אווריט ורובינס, 2005). בדרך זו, ההתנהגות מתפתחת מהיותה תהליך הצהרתי הכולל תפקודים ניהוליים פריפרונטליים להתנהגות הרגילה תוך ניצול מעגל זיכרון עבודה (בארנס ואח', 2005). מבחינה פיזיולוגית, מעבר זה מהתנהגויות הצהרניות לאוטומטיות יכול להיות מסתגל על ​​ידי מתן התנהגויות מוכרות היטב כדי להתקדם ביעילות ללא מעורבות מודעת, ואם התמריצים החשובים או ההקשר המוטיבציוני משתנה, פונקציות המבצעת מפריעות להפריע להרגל כחלק מהתפתחות התנהגות אדפטיבית חדשה המתאים לשינויים הסביבתיים. במקרה של חיפוש תרופתי, מעבר זה ממעגל טרום-מעגלי למעגל מוטורי, מסמל את אובדן השליטה ואת ההתקדמות הכפייתית. חשוב עבור הפתולוגיה של התמכרות, את היכולת של מעגלים סינטטיים prefrontal, כדי להפריע לשבש את הרגל המבקש סמים נפגעת, מה שהופך אותו קשה יותר להחלטה המבצעת להפריע בחיפוש סמים (אווריט ורובינס, 2005; Kalivas ו Volkow, 2005). בהבנת הנוירופיזיולוגיה המחזקת את המעבר המסתגל הזה מן הרגולציה לתרופות סמים כפייתיות, ואת הפגיעה בשליטה הפרה-פרונטאלית המחודשת על חיפוש תרופות, נדרש להבין את הנוירופלסטיות הסלולרית המתמשכת הנגרמת על ידי שימוש חוזר בסמים. בפרט, זה כולל זיהוי שינויים בתמסורת גלוטמט ואת הופעתה של hypofrontality המאפשרים סמים המבקש להמשיך ללא התערבויות מודעת (ינטש וטיילור, 1999; גולדשטיין ופולקוב, 2002).

מתמשך Neuroplasticity ב מעגל גלוטמט קליפת המוח: הדמייה אנושית

רוב neuroplasticity במעגלים קליפת המוח כבר דמיינו ישירות מכורים באמצעות גישות הדמייה שונים. לכן, יש ירידה כללית של צעדים קליפת המוח הקדם-פרונטלית של חילוף החומרים הסלולר ואת זרימת הדם של אנשים מכורים למגוון של תרופות שונות, החל קוקאין לאופיואידים אלכוהול (גולדשטיין ופולקוב, 2002). זה כולל אזורים כגון cingulate הקדמי ואת הקורטקס מסלולית הגחון. בהתחשב הקשר בין ההפעלה של cingulate הקדמי ו מרתקים ביולוגית רלוונטי התנהגויות מוטיבציה (רילינג ואח', 2002), ובין הפעלת קורטקס מסלולית הגחון לבין היכולת לעבור התנהגות נלמדת היטב להתנהגות אדפטיבית חדשה (קולב ואח', 2004), זה hypofrontality מאופיין כאינדיקטור חזק של יכולת מופחתת לווסת סמים המבקשים. ירידה נוירונים בקליפת המוח חזיתית דווח גם מכורים לסמים ללא סמים (פרנקלין ואח', 2002), אך לא ידוע אם אינדיקציות פונקציונליות ואנטומיות אלה של היפופרונטליות היו גורמי פגיעות לפני השימוש בקוקאין או בהשפעות של שימוש ממריצה כרונית. מעניין, כאשר נחשף רמז שקושר בעבר עם שימוש בסמים כי מזרז את הרצון של התרופה, יש הפעלת מסומנים ב PFC, כולל cingulate הקדמי ואת הקורטקס אורביטלי הגחון (גולדשטיין ופולקוב, 2002; וילסון ואח', 2004; Kalivas ו Volkow, 2005). במחקרים רבים, פעילות מוגברת ב PFC כבר בקורלציה חיובית עם עוצמת הרצון המושרה רמז עבור התרופה. לכן, ההבדלים בפעילות הפרה-פרונטאלית בין הבסיס לרמות הממריצים ברמזים לתרופות גדולים יותר ממה שמתרחש בנושא בקרה בתגובה לרמזים הקשורים לתגמול ביולוגי, כגון גירויים חזותיים מעוררים מינית. יתר על כן, עקב ההתמכרות המתאפיינת בין היתר בהיענות לתגמולים ביולוגיים, כאשר מכורים לקוקאין הוצגו עם גירוי מיני, הופעלה פגיעה פרו-פרונטלית באופן משמעותי בהשוואה לביקורות (גארוון ואח', 2000). המאמצים להתנגד השתוקקות בתגובה רמזים קוקאין דווחו גם כדי להגדיל את פעילות האונה הפרונטלית (ילד ואח', 2007), דבר המצביע על כך שתפקוד חזיתי פגום יכול להיות מעורב בחוסר יכולת להתנגד להישנות.

ממצא בולט נוסף ממחקרי הדמייה המצביע על תגובה מופחתת לתגמול ביולוגי במכורים הוא ירידה בהפעלת קולטן דופאמין בתגובה למינונים נמוכים של פסיכו-סטימולנטים (וולקוב ואח', 2004, 2005). לפיכך, methylphenidate-induced שחרור דופמין לתוך הסטריאטום נפגעת במכורים קוקאין ביחס לנבדקים שליטה. כמו כן, ללא קשר לתרופה השלטת התעללות, מכורים להראות רמות מופחתות של קולטנים D2 ב striatum (וולקוב ואח', 2004). ככל שהרצפטורים של D2 מצומצמים מצביעים על התפשטות של העברת דופאמין, אין זה מפתיע שמכורים מדווחים על הפחתה גבוהה או הנאה בתגובה למתילפנידט ביחס לנבדקי הבקרה. לעומת זאת, בעוד methylphenidate גורם תשוקה חזקה מכורים, אין תשוקה בנושאים ההשוואה. עם זאת, שאינם תרופות באמצעות בקרת נושאים להשתנות בהתאם steratal שלהם D2 קולטן צפיפות. אלה עם צפיפות נמוכה D2 הדו"ח חיובי, מהנה ההשפעות של methylphenidate, ואילו אלה עם צפיפות D2 גבוהה יותר לא אוהב את ההשפעות של ממריץ (וולקוב ואח', 2002). ממצא זה בנבדקים נורמליים מקביל לממצא דומה בפרימטים לא אנושיים (נאדר וצ'וטי, 2005).

יחדיו, אלה מחקרים הדמיה להצביע על שינויים מתמשכים במעגל mesocorticolimbic. לכן, במצב הבסיסי, המכור הוא יחסית heporesponsive לגירויים מוטיבציה ביולוגית, כפי שמעידים שתי neuroadaptations, (1) הפחית את הפעילות ב PFC, ו (2) מופחת רמות steratal של קולטני dopamine D2. אולי אפילו יותר קריטי הפתולוגיה של התמכרות, את היכולת לגירויים רלוונטי ביולוגית להפעיל PFC נפגעת. באופן דומה, שחרור פרמקולוגי המושרה של דופמין בסטריאטום ואת התחושה הסובייקטיבית המקביל של גבוה או הנאה נפגעת. עם זאת, גירויים הקשורים סמים להפעיל באופן משמעותי PFC במכורים באופן מתואם עם הרצון סמים. יחד, נתונים אלה הדמייה לספק תבנית neurocircuitry עבור תכונות הממשלה של התמכרות; מוגזמת, בלתי מבוקרת להגיב לתרופות, ועניים או לא הולמים להגיב לגירויים חשובים מבחינה ביולוגית.

מתמשך Neuroplasticity ב מעגל גלוטמט קליפת המוח: מודלים של בעלי חיים

כדי להבין את הבסיס הסלולרי כיצד שינויים אלה במעגלים corticolimbic להתרחש ואנו מקווים לזהות מנגנונים עבור היפוך או נגד השינויים, יש צורך להשתמש במודלים של בעלי חיים, המאפשרים ניתוח מכניסטי יותר. חשוב לציין, בעלי חיים המנהלים את עצמם באופן סמים ממכרים בבני אדם, ומעבר מבוסס מעגל מהרכישה תלויה בדופאמין של חיפוש תרופה לביצוע הביצוע תלוי גלוטמט של חיפוש תרופה ניכרת במחקרים בבעלי חיים.

המודל הנפוץ ביותר של הישנות חוזר כרוך באימון חולדות לטיפול עצמי בתרופה, הצבת החיה בהתנזרות מאולצת, עם או בלי הכשרה להכחדה, ולאחר מכן החשיפה מחדש של החיות בהקשר של סמים, רמזים המיוחסים ספציפית למסירת תרופות, ללחץ או התרופה עצמה (אפשטיין ואח', 2006). בתגובה לגירויים אלה, בעל החיים המאומן בסמים יעסוק בחיפוש תרופות גם בהעדר קבלת סמים.

מחקרים מוקדמים על הישנות אצל בעלי חיים היו בשימוש בחולדות העכברות באופיום המטופלות בנלוקסון או בנאלטרקסון. גמול אופציה נחסם ולאחר התגובה הראשונית בתגובה, חלה ירידה מהירה (דייוויס וסמית ', 1974). לאחרונה, אלכוהול עצמי הממשל נמצא כדי להפעיל את מערכת האופיואידים אנדוגניים הפקת שחרור דופמין ב NA ו המבקש אלכוהול בבעלי חיים (גונזלס ווייס, 1998). חולדות מאומנים עצמית ניהול אלכוהול ולאחר מכן נתון naltrexone יראה הפסקה של עליית דופמין ב NA ו הפסקת אלכוהול עצמי הממשל. זה מודל הכחדה פשוטה משתקפת באלכוהוליסטים אנושיים שדיווחו על ירידה או היעדרות של גמול אלכוהול כאשר מטופלים עם naltrexone (וולפיצ'לי ואח', 1995).

לאחרונה, השבתה של גרעיני מוח שונים עם אגוניסטים GABA או תרכובות מעכבות פוטנציאל פעולה, גרעיני המוח הדרושים לביצוע חיפוש סמים כבר ממופה (מקפרלנד וקליבס, 2001; ראה, 2002; מק 'פרלנד ואח', 2004). תוצאות המחקרים שנערכו בעשור האחרון מקבילים להפליא למחקרי ההדמיה האנושית. הסטריאטום הדהודולטרי הוא אזור המוח שהוכח כחובה, ללא התחשבות במודלים של גרימת תרופת סמים, או נוכחות או היעדר אימון הכחדה. זה מזהה את המעורבות של מעגל המנוע הרגיל בהתנהגות מאומן היטב כגון חיפוש סמים. באופן מפתיע, אלא אם כן בעלי חיים עוברים הכשרה להכחדה, חיפוש הסמים הנגרם על ידי הצבת החיות בחזרה בהקשר הסמים אינו מושפע מעכבות כל מבנה מוח אחר הקשור באופן קלאסי ללמידה מונעת או לרצון המושרה על ידי רמזים במחקרי הדמייה של מכורים (למשל, אזורים של PFC, אמיגדלה או NA)פוקס ואח', 2006). עם זאת, אם החיה עוברת הכשרה הכחדה, חיפושי סמים הנגרמים על ידי רמזים, מתח, או את התרופה עצמה עוסקת במעגל הרבה יותר מועשר, המכיל את המעגלים המזוהים הדמיה אנושית של מכורים. לדוגמה, אם הנסיין באופן מקומי מעכב כל הגרעין במעגל הסדרה המכיל את היטל דופמין מ VTA אל PFC הגב, היטל גלוטמט מ PFC ל NA או GABA / פפטיד הקרנה מן accumbens כדי pallidum הגחון (סמנכ"ל), חיפושי סמים בבעלי חיים כבויים חסומים. לפיכך, אימוני הכחדה עוסקת באזורים במוח המעורבים בעיבוד הדקלרטיבי והרגשי יותר בהתנהגות המחפש סמים (מקפרלנד וקליבס, 2001; ראה, 2002; מק 'פרלנד ואח', 2004), מרמז על הטענה של אפנון התנהגותי המבצעת. מקביל להכשרה הכחדה שמביא שליטה התנהגותית, כמות של המבקשים סמים (למשל, מנוף לחיצה) הנגרמת על ידי הקשר סמים בבעלי חיים מתנשא גבוה יותר מאשר סמים המבקש המושרה חיות כבוי (פוקס ואח', 2006). יחד, נתוני המעגלים והנתונים ההתנהגותיים מצביעים על כך שהמעגל המועשר יותר הקשור לחיפוש סמים בנבדקים כבויים משמש להסדרת סמים. תמיכה זו אפשרות, הכחדה אימון גורם GluR1 ו GluR2 גלוטמט קולטן יחידות משנה ב NA של חולדות מאומן קוקאין (סאטון ואח', 2003). באופן דומה, אימון הכחדה בחיות מותנות פחד כרוכה הפעלת הקורטקס infralimbic כי פרויקטים ל NA (סיירה-מרקדו ואח', 2006). לכן, כשם שהתערבויות פסיכו-סוציאליות במכורים אנושיים משתדלים להחזיר את השליטה המבצעת על הרגלי חיפוש הסמים, הכשרת הכחדות בבעלי חיים עוסקת במעגל פרפרונטאלי מועשר יותר, המווסת את חיפוש התרופות בתגובה לרמזים, ללחץ או לתרופה עצמה.

קווי הדמיון במעגל הפריפרונטלי בין בעלי חיים מאומנים לבין מכורים אנושיים משתקפים עוד יותר על ידי עלייה דרמטית בתמסורת גלוטמט במהלך חיסול סמים. לפיכך, חולדות מאומן עצמי קוקאין או הרואין להראות עלייה ניכרת שחרור גלוטמט סינפטית ב NA בתגובה לתרופות סמים או המושרה מתח,מק 'פרלנד ואח', 2003, 2004). יתר על כן, עלייה זו בוטלה על ידי עיכוב של PFC הגב, והוא אינו מתרחש מלוחים מלוחים או קוקאין yoked או קבוצות הרואין שליטה. במילים אחרות, ללא קשר לתרופות חוזרות ונשנות, אם בעלי החיים אינם עוסקים התנהגות המבקש סמים אין שחרור dysregulated של גלוטמט סינפטי. לפיכך, ניהול סמים חריף לבדו אינו מספיק כדי להפעיל את מסלול גלוטמט prephrontal accumbens, אלא מסלול זה מגויס על ידי בעלי חיים ללמוד משימה סמים. חשוב לציין, אין עלייה גלוטמט נצפתה במהלך מזון המבקשים אצל בעלי חיים מאומנים עצמית לניהול מזון, המציין כי neuroplasticity זה אינו נגרם על ידי למידה לחפש תגמולים ביולוגיים (מק 'פרלנד ואח', 2003). תמיכה בחשיבות של dysregulation שחרור גלוטמט ב נהיגה התנהגות המבקש סמים, intra-accumbens הממשל של אנטגוניסטים גלוטמט מונע סמים המבקשים, כמו גם אי פעילות של PFC (קורניש וקליבס, 2000; די צ'יאנו ואווריט, 2001). לאחרונה, חלק מן neuroplasticity מולקולרי מתווך dysregulation של הקרנת גלוטמט prefrontal כדי NA נבדקה. בנוסף, כמה תוצאות מתמשכות של שחרור חוזר של גלוטמט במהלך סמים מחפשים נחקרו.

נוירופלסטיות תורמת לתמסורת גלוטמט Dysregulated

כמו שחרור משופרת של גלוטמט הוא מתמשך, הפלסטיות מולקולרית המקביל הוא גם מתמשך. המפתח בין ההתאמות המולקולריות האלה הוא downregulation של חילופי ציסטין גלוטמט (xc-) (אוֹפֶה ואח', 2003). xc- הוא צעד מגביל קצב שבו תאים לרכוש ציסטין כדי להפוך את גלוטתיון נוגד חמצון תאיים, מתרחשת על ידי החלפת ספיגה של ציסטין אחת תמורת שחרור של מולקולה אחת של גלוטמט תאיים לתוך החלל החוץ תאי (מקביין, 2002). בדרך כלל, זה שחרור nutynaptic גלוטמט תוצאות רמות במרחב תאיים מספיק כדי לעורר מעכבי presynaptic metabotropic גלוטמט autoreceptors (mGluR), ובכך לחסל שחרור גלוטמט סינפטי (מורן ואח', 2005). עם זאת, מופחת xc- ב NA לאחר קוקאין כרונית מסיר את זה עיכוב טוניק, הגדלת הסתברות גלוטמט סינפטי שחרור הסתברות. זה הפחתת הטון הוא בשילוב עם איתות מופחת דרך mGluRs presynaptic, כי הוא חשב תוצאה של זרחן קולטן מוגברת (Xi ואח', 2002), ואת אינדוקציה של חלבון שנקרא activator של G- חלבון איתות 3 (AGS3), אשר משמש להגביל את קולטן איתות דרך Giα מחלקה של חלבונים G (Blumer ו Lanier, 2003; באוורס ואח', 2004; יאו ואח', 2005). יחסים אלה מתוארים ב איור 5.

 

שחרור dysregulated חוזרים של גלוטמט סינפטית במהלך פרקים חוזרים ונשנים של סמים הוא חשב לתרום למספר שינויים postsynaptic מתמשכת. ראשוני בין אלה היא מבוססת היטב שינויים בצפיפות עמוד השדרה הדנדריטים לראות את NA ואת אזורי קליפת המוח הקדמי לאחר ניהול חוזרות ונשנות של תרופות ממכרות (רובינסון וקולב, 2004). זה ידוע היטב כי החלת גלוטמט לתאי נוירונים בשינויים בצפיפות עמוד השדרה, או להגדיל או להקטין בהתאם לכמות של גירוי קולטני גלוטמט ואולי תת הסובבים מגורה (ליפמן ודונבסקי, 2005; ריצ'רדס ואח', 2005). לכן, זה אולי לא מפתיע כי בהתאם לסמים אשר מנוהל כרונית, יש עלייה (psychostimulants) או ירידה (אופיואידים) בצפיפות עמוד השדרה (רובינסון וקולב, 1999, 2004; Jedynak ואח', 2007). המנגנונים הסלולאריים הבסיסיים של נוירופלסטיות המווסתים את מורפולוגיה בעמוד השדרה הם תחום מתפתח של פעילות מחקרית אינטנסיבית ביותר. עם זאת, הרגולציה של אקטין cytoskeleton שיכולים לייצב או לשנות את מורפולוגיה עמוד השדרה הוא מועמד הממשלה לתהליך שעשוי לבסס שינויים בצפיפות עמוד השדרה (ראו וקרייג, 2000; ליסמן, 2003; Blanpied ו Ehlers, 2004; Matus, 2005). בהתאם לכך, קיימת עלייה מתמשכת באופני רכיבה באקטין לאחר נסיגה מניהול פסיכוסטימולנטי כרוני (כל ואח', 2006). העלייה באופני האקטין מתרחשת, לפחות בחלקה, מהפחתת קינאז של Lim, אשר מסדירה בצורה ביקורתית את דה-פולימריזציה של F-actin, וכן את התבגרות עמוד השדרה (מנג ואח', 2002; Soosairajah ואח', 2005). בנוסף שינויים מורפולוגיה עמוד השדרה תוצאה נוספת של רכיבה אקטין גדל יהיה שינויים בסחר של חלבונים לתוך קרום postsynaptic (קסאי ואח', 2003). אמנם לא בהכרח תוצאה של אקטין אקטין גדל, שינוי קריטי פוטנציאלי ב קולטן postsynaptic סחר היא עלייה מתמשכת הכניסה ממברנה של קולטני גלוטמט AMPA (Mangiavacchi וולף, 2004; שמש ואח', 2005; בודרו וולף, 2005). באופן מפתיע, העלייה ברצפטורים של AMPA קשורה בחוסר יכולת לגרום לדיכאון לטווח ארוך (אשר קשור בדרך כלל עם קולטני AMPA מופחתים)סנונית ואח', 2006). למרות הממצא הזה לאחרונה היה במחלוקת במחקר מראה כי לאחר הנסיגה מקוקאין יש עלייה ניכרת של AMPA הנוכחי בתאים קוצני accumbens (קורץ' ואח', 2007). באופן כללי, הקושרים האלקטרו-מכאניים של התמכרות לתאים קוצניים, מהווים כיום חלק מהבלבול בספרות (Kalivas והו, 2006).

מעניין, גירוי קולטני BDNF מקדם אקטין רכיבה ומודולים צפיפות עמוד השדרה (Bramham ו Messaoudi, 2005), דבר המעיד על כך שהעליה המתקדמת של BDNF הנ"ל במהלך ההתנתקות עשויה לתרום באופן ישיר להתאמות המתמשכות בהעברה מעוררת. בסתירה לכאורה להשערה זו, גירוי קולטני BDNF אצל הנבדקים מקדם חיפוש קוקאין (גרהם ואח', 2007), השפעה גם עורר על ידי מעכב רכיבה actin ב NA (כל ואח', 2006). עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה גילה כי שחרורו של BDNF לתוך accumbens לאחר הממשל לתוך PFC מנע הן קוקאין- Induced סמים המבקשים ואת שחרורו של גלוטמט הקשורים קוקאין המבקשים (ברגלינד ואח', 2007). זה היה השערות כי BDNF מנוהל לתוך PFC היה anterogradely מועבר ולשחרר לתוך NA כדי לייצר את האפקט ההתנהגותי הזה (מזבח ואח', 1997). לפיכך, שחרור אנדוגני של BDNF מ afferents prefrontal לתוך NA עשוי לייצר השפעה שונה מאשר microinjecting כמויות פרמקולוגיות.

למרות נוירופלסטיות מתמשכת ב NA ו הסטריאטום עשוי לשקף את hypofrontality שנצפה מכורים נוירומג 'ינג, ההנחה היא כי נוירופלסטיות מתמשך מתרחש גם ישירות PFC. ואכן, מינהל פסיכוסטימולנטי חוזר מגביר את צפיפות עמוד השדרה הדנדריטית על תאים פירמידליים פריפרונטליים (רובינסון וקולב, 2004). בניגוד לתאים קוצניים ב accumbens שבו צפיפות עמוד השדרה גדל קשורה עם רגישות קרום פחות פנימי (ג'אנג ואח', 1998), נראה כי תאים פירמידליים פריפרונטאליים מתגרים בקלות רבה יותר (דונג ואח', 2005). זה עולה בקנה אחד עם הגידול הגדול גלוטמט משוחרר סינפטי ב NA המיוצר במהלך חיפוש תרופה, והוא עשוי, בין השאר, להיות קשור neuroadaptations הסלולר כגון הפחתת איתות דרך קולטנים מצמידים ג 'י עקב AGS3 גבוהות (קאליבס ואח', 2005). לפיכך, בעוד שינויי DCNUMX בתיווך קולטני בתאי תאים פרו-פרונטליים מופיעים קהה לאחר נסיגה מקוקאין כרונית, ההשפעות של הפעלת קולטני D2 של Gs מצורפים (נוגיירה ואח', 2006). זה עשוי לתרום את ההתרגשות מוגברת ואובדן של bembability הממברנה דיווחו נוירונים prefrontal לאחר קוקאין כרונית (טראנתאם ואח', 2002), כמו גירוי קולטן D1 מקדם הכנסת קולטן AMPA לתוך הממברנה (שמש ואח', 2005). העובדה כי גירוי קולטן D1 ב PFC נדרש להחזרת סמים המבקש עולה בקנה אחד עם אפשרות זו (קפרילים ואח', 2003; שמש ורב, 2005).

סיכום של Neuroplasticity ביסוד ביצוע של תקנה מוסדר כפייתי

כמו שמוצג ב איור 4c, צורות של neuroplasticity הסובלים במהלך התנזרות לספק את מצעים neuroplastic ביסוד הפגיעות המתמשכת להישנות בהתמכרות. מחקרים רבים תומכים בגידול משוחרר של גלוטמט פרפרונטלי לתוך ה- NA כמגשר ביקורתי של חיפוש תרופות. באופן דומה, שינויים מסומנים איתות גלוטמט postsynaptic, כולל שינויים מורפולוגיים נוירונים striatal לתרום ככל הנראה לשינויים. הפלסטיות הסלולרית שבבסיסה הן את היפופונטראליות הנראית לעין במהלך הבסיס והן את התגובה החזקה של PFC ותפוקות ל - NA במהלך חיפוש תרופה או תשוקה לסמים מתחילה להבהיר, וכפי שמתואר להלן, מהווים אתרי פעולה פוטנציאליים חדשים לפיתוח פרמקותרפיה לטיפול התמכרות.

ראש הדף 

השלכות עתידיות והשלכות קליניות

ככל שאנו מגבירים את הבנתנו את המנגנונים המעגלים והתאים הסלולאריים שבהם החשיפה החוזרת ונשנית מגדילה את הפגיעות להישנות, מטרות חדשות של תרופות פוטנציאליות מתבהרות. כיצד מעברי פגיעות אלה בין הישנות מוסדרת לבין כפייתיות כפייתית מעניקים נימוקים להתפתחות תרופות חדשות, כמו גם הבנה מוגברת של דרכים שבהן תרופות יכולות לשפר את תוצאות הטיפול הפסיכו-סוציאלי.

המרת כפייתי כפייתית מוסדר

שימוש ב- pharmacotherapies כדי להקל על יכולתם של מכורים לערב תהליכים הצהרתיים יותר וקבלת החלטות בנסיגה חוזרת, הוא קריטי לצמצום הישנות כפייתית. כפי שתואר לעיל, המעבר להישנות הופך להרגל המבוסס על מעגל זיכרון עבודה לא מודע כרוך בהפסד של רגולציה פריפרונטלית. עם כמה תרופות של התעללות זה מתבטא על ידי חסרים קוגניטיביים בפונקציות הקשורות תשומת לב, אימפולסיביות ויכולת לשנות התנהגות המבוססת על מידע חדש. בהתבסס על ממצאים אלה, נורמליזציה פרמקולוגית או נגד neuroplasticity המיוצר ב PFC להסדיר מעגל הרגל striatal ייראה גישה רבת ערך. כפי שצוין לעיל, השינויים המולקולריים כרוכים בהורדה מופחתת של הגמול הביולוגי על ידי העברת דופאמין מופחתת, והגברת הפריפרונטלית לתמסורת גלוטמטית כדי להניע קדימה חיפוש תרופה. לפיכך, תרופות שמשנות את העברת הדופמין, שידור גלוטמט או שידור GABA הם מועמדים פוטנציאליים. יתר על כן, הקרנת GABA מ NA הוא colocalized עם מגוון של neuropeptides (מקגינטי, 2007), אלה פפטידים, כמו גם אחרים corticolimibic הם גם מועמדים לפיתוח תרופות.

דופאמינרגים

 

שידור דופאמין עובר שינויים דיפרנציאליים בהתאם לסוג הקולטן. לכן, יש ירידה איתות קולטן D2 (וולקוב ואח', 2004), עלייה פוטנציאלית איתות D1 (קאליבס ואח', 2005), וכן עלייה ניכרת של קולטני D3 כתוצאה מגידול מתמשך BDNF (Neisewander ואח', 2004). זה עושה את זה קשה לחזות כיצד למקד בצורה הטובה ביותר שידור דופמין. עם זאת, יש נתונים פרה קליניים מעולה התומכים בשימוש antagonists D3 כדי לעכב סמים המבקשים (Xi ואח', 2006).

גלוטמטרגים

 

בהתבסס על הנוירופלסטיות המתוארת לעיל, חסימת שחרור הגלוטמט הסינפטיקאי הקשור לחיפוש תרופה נראית כגישה מצוינת להפחתת המוטיבציה להישנות. עם זאת, לא ניתן להשתמש אנטגוניסטים מלא של קולטני גלוטמט ionotropic בשל תופעות לוואי בלתי מקובלות. בהתאם לכך, מגוון מנגנונים פרמקולוגיים מתעוררים לאפנון ולא לחסימת העברת גלוטמט. חלק מן התרכובות הללו כבר נכנסו לניסויים קליניים והראו יעילות צנועה. לדוגמה, acamprosate ו topiramate יש פעולות חלשות כמו אנטגוניסטים קולטן AMPA (מיריק ואנטון, 2004; Cubells, 2006). Topiramate דווחה כדי להפחית הישנות של מכורים קוקאין (קמפמן ואח', 2004). כמו כן, modafinil ו N-אצטילציסטאין פועל להגברת גלוטמט תאיים ובכך מגרה את העיכוב הנגרם על ידי mGluR של שחרור גלוטמט סינפטי הראו יעילות בהשתנות קוקאין או השתוקקות לקיומו, בהתאמה (דקיס ואח', 2005; LaRowe ואח', 2007). שלושה מעבדות עצמאיות דיווחו (דקיס, 2004; מלקולם ואח', 2006; אַיָל ואח', 2007) כי modafinil מפחית את קוקאין גבוה אולי על ידי הגדלת גלוטמט תאיים והפעלת mGluR מעכב כפי שתואר לעיל. יתר על כן, מודלים פרה קליניים, mGluR2 / 3 אגוניסטים הוכחו כדי לעכב סמים המבקשים (Baptista ואח', 2004; פיטרס וקאליבס, 2006).

GABAergics

 

מודלים פרה קליניים של קוקאין והרואין מראים כי שחרור GABA ירד לסמנכ"ל על ידי NA afferents קשורה לחיפוש תרופות (Caille ו Parsons, 2004; ריח חריף ואח', 2005). תמיכה בחשיבות של הסתגלות זו, תרופות המקדמות שידור GABA הראו הבטחה מחקרים קליניים וקליניים, vigabatrin (מעכב של GABA transferase), gabapentin (מנגנון לא ברור), ו baclofen (GABAb אגוניסט). הקורא מופנה לאחרונה סקירה של השימוש GABAergics בטיפול התמכרות לסמים (O'Brien, 2005; Vocci ו Ling, 2005).

Peptidergics

 

נוירופפטידים רבים הם colocalized עם GABA ב הקרנה של NA, כולל נוירוטנסין, חומר P, dynorphin, ו CART (מקגינטי, 2007). למרות שהידע שלנו על האופן שבו פפטידים אלה תורמים או לא כדי להסדיר את תחקירי התרופות המתווכת על ידי ההשלכות של pallidum, הם הוכיחו שחסימת קולטני אנקפאלין בסמנכ"ל מונעת חימצון קוקאין במודלים של בעלי חיים (ריח חריף ואח', 2005), השפעה אולי לתרום את השירות של naltrexone בהתמכרות אתנול (Vocci ו Ling, 2005).

מסקנות

למרות שהיו התקדמות חשובה בהבנתנו את הנוירופלסטיות שבבסיס ההתפתחות של התמכרות ואת הפגיעות המתמשכת להישנות, אנו נמצאים בשלב מתהווה מאוד ביישום ידע חדש זה לטיפול במכורים. אמנם יש לנו כמה מועמדים פרמקולוגיים הוקמה להסדרת נוירוטרנסמינציה בין נוירונים במעגל הראו להיות חשוב, קשה לתמרן את neuroplasticity המיוצר איתות תאיים כי הוא קריטי כל כך להתמכרות. שימוש במידע חדש זה ממתין לפיתוח תרכובות סלקטיביות עבור חלבונים ממוקדים במסלולי האיתות, וחשוב יותר, פירושו לספק את התרכובות. עם זאת, הצורות של neuroplasticity שזוהו עד כה מצביעים על הדרך לטיפולים עתידיים שיהפכו לזמינים עם התפתחות טכנולוגית הלידה.

ראש הדף 

הערות

גילוי

ד"ר אובראיין שימש כיועץ בשלוש השנים האחרונות במעבדות אלקרמס, קפלון, פורסט ומקניל. לד"ר קליבאס אין מה לחשוף.

ראש הדף 

הפניות

1. מזבח CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, קונר JM, Acheson AL ואח' (1997). הובלה אנטרוגרדית של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח ותפקידו במוח. טבע 389: 856–860. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). המדריך האבחוני וסטטיסטי של הפרעות נפשיות. מהדורה שלישית, מתוקן (DSM III-R). ב: איגוד הפסיכיאטרים האמריקאי: וושינגטון.
3. בייקר DA, McFarland K, אגם RW, שן H, טאנג XC, טודה S ואח' (2003). הסתגלות נוירו בחילופי ציסטין-גלוטמט עומדת בבסיס הישנות הקוקאין. נאט ניורושי 6: 743–749. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, מרטין-פרדון R, וייס F (2004). השפעות מועדפות של גלוטמט metabotropic 2 / 3 קולטן אגוניסט LY379268 על חזרה מותנה vs חיזוק ראשוני: השוואה בין קוקאין לחיזוק קונבנציונאלי חזק. J Neurosci 24: 4723–4727. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). פעילות של נוירונים סטריאטליים משקפת קידוד וקידוד דינמי של זיכרונות פרוצדורליים. טבע 437: 1158–1161. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
6. בארו M, אוליבייה JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, ברטון O, Eisch AJ ואח' (2002). פעילות CREB במעטפת הגרעין האקומבנס שולטת בשער של תגובות התנהגותיות לגירויים רגשיים. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | סעיף | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). תפקיד ה- Cdk5 בשימוש בסמים ובפלסטיות. אן ניו יורק Acad Sci 1025: 335–344. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
8. ברגלינד W, ראה R, Fuchs R, ברנהם R, ויטפילד T, מילר S ואח' (2007). עירוי של BDNF לקליפת המוח הפריפרונטאלית המדיאלית מדכא התנהגות המחפשת קוקאין. אור J Neurosci 26: 757-766. הדגמה כי שחרור transynaptic של BDNF יכול לשפר את התרופה. | סעיף | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). התמכרות, דופמין והמנגנונים המולקולריים של הזיכרון. נוירון 25: 515-532. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). מה תפקידו של הדופמין בתגמול: השפעה הדונית, למידת תגמול או בולטות תמריצים? מוח המוח Rev 28: 309–369. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). מיקרואנטומיה של קוצים דנדריטים: עקרונות מתפתחים של פתולוגיה סינפטית במחלות פסיכיאטריות ונוירולוגיות. פסיכיאטריה ביול 55: 1121–1127. | סעיף | PubMed | ISI |
12. בלומר J, Lanier SM (2003). חלבוני אבזר למערכות איתות חלבונים G: מפעילים של איתות חלבוני G וחלבונים אחרים שאינם קולטים המשפיעים על מצב ההפעלה של חלבוני G. ערוצי הקולטנים 9: 195–204. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). אורקסין A ב- VTA הוא קריטי לאינדוקציה של פלסטיות סינפטית ורגישות התנהגותית לקוקאין. נוירון 49: 589–601. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). רגישות התנהגותית לקוקאין קשורה לביטוי מוגבר של פני הקולטן ב- AMPA בגרעין. J Neurosci 25: 9144–9151. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
15. באוורס MS, McFarland K, אגם RW, פיטרסון YK, Lapish CC, גרגורי ML ואח' (2004). מפעיל איתות חלבון G 3: שומר סף של רגישות לקוקאין וחיפוש אחר סמים. נוירון 42: 269–281. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). פונקציית BDNF בפלסטיות סינפטית של מבוגרים: השערת האיחוד הסינפטי. פרוג נוירוביול 76: 99–125. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). הורמון תוך ורידי עצמי הממשל מקטין GABA זרימה של pallidum הגחון: א in vivo מחקר מיקרודיאליזה בחולדות. יור J Neurosci 20: 593–596. | סעיף | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). תפקיד לקליפת המוח הקדם חזיתית בהחזרתם של לחץ קוקאין בחיפוש אחר חולדות. פסיכופרמקולוגיה (ברל) 168: 66–74. | סעיף | PubMed | ChemPort |
19. הקרדינל RN, אווריט ביג '(2004). מנגנונים עצביים ופסיכולוגיים העומדים בבסיס למידה תיאבונית: קישורים להתמכרות לסמים. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
20. קרלזון WA, Thome J, אולסון VG, ליין Ladd SB, Brodkin ES, הירוי N ואח' (1998). ויסות תגמול קוקאין על ידי CREB. מדע 282: 2272–2274. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). הסרת זיכרונות פתוגניים: נוירוביולוגיה של פסיכותרפיה. מול נוירוביול 32: 123–132. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
22. צ'ה XY, פירס RC, Kalivas PW, מקלר SA (1997). NAC-1, mRNA מוחי של חולדות, מוגבר בגרעין האקומבינס שלושה שבועות לאחר מתן עצמי כרוני של קוקאין. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). ניהול אתנול כרוני מסדיר את הביטוי של GABA_A קולט ₁ ו ₅ יחידות משנה באזור הטגמנטלי הגחון וההיפוקמפוס. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. שפר השישי, מורון JA, תקווה B, Rea W, Shippenberg TS (2000). הפעלת קולטן קאפה-אופיואיד מונעת שינויים בהעברה עצבית של דופמין mesocortical המתרחשים במהלך הימנעות מקוקאין. מדעי המוח 101: 619-627. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reichich M, O'Brien CP (1999). הפעלה לימבית במהלך השתוקקות לקוקאין הנגרמת מרמז. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, לי Z, ארמן R, חור א, MacDouball M ואח' (2007). המוח מצעים עבור השתוקקות קוקאין המושרה על ידי אות (GO!) וזה sinhibition (STOP) כפי שנחשף על ידי מכונת מסווג למידה. המכללה על בעיות של התלות סמים מפגש שנתי, קוויבק סיטי (תקציר).
27. צ'וי KH, ויסלר K, גרהם DL, עצמי DW (2006). צמצום המושרה על ידי אנטיסנס בגרעין המוחזר חלבון מחייב של אלמנט תגובה AMP מחליש את חיזוק הקוקאין. מדעי המוח 137: 373–383. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
28. קולבי CR, ויסלר K, סטפן C, נסטלר EJ, DW עצמי (2003). ביטוי יתר ספציפי לסוג תאים מסוג Striatal של DeltaFosB משפר את התמריץ לקוקאין. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. קורניש J, Kalivas P (2000). העברת גלוטמט בגרעין המתווך מתווכת הישנות בהתמכרות לקוקאין. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). טופירמט לתלות בקוקאין. נציג פסיכיאטריה קר 8: 130–131. | סעיף | PubMed |
31. דקיס קליפורניה (2004). התקדמות אחרונה בטיפול התרופתי בתלות בקוקאין. נציג פסיכיאטריה קר 6: 323–331. | סעיף | PubMed |
32. דקיס קליפורניה, קמפמן KM, לינץ 'KG, פטינטי HM, אובראיין CP (2005). ניסוי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, של מודפיניל לתלות בקוקאין. נוירופסיכופרמקולוגיה 30: 205–211. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
33. דייוויס WM, סמית SG (1974). שימוש בנלוקסון למניעת התנהגות מחפשת אופיום: צורך הכחדה של חיזוק מותנה. פסיכיאטריה ביול 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA ואח' (2002). קוקאין מגביר את ספיגת הדופמין ואת ביטוי פני התאים של מובילי הדופמין. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). הגורמים הקובעים להפעלה הנגרמת ממתח של מערכת הדופמין הקליפת המוח הקדמית. פרוג מוח מוח 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). השפעות מנותקות של אנטגוניזם של קולטני NMDA ו- AMPA / KA בגרעין הליבה ובקליפה על התנהגות מחפשת קוקאין. נוירופסיכופרמקולוגיה 25: 341–360. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
37. דונג Y, Nasif FJ, Tsui JJ, ג 'ו WY, קופר DC, הו XT ואח' (2005). פלסטיות המושרה על ידי קוקאין בתכונות הממברנות הפנימיות בתאי עצב פירמידליים בקליפת המוח הקדמית: התאמות בזרמי אשלגן. נוירוש 25: 936–940. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). ניהול קוקאין חריף וכרוני משנה באופן דיפרנציאלי את ה- mRNA של גורם אופיואידים סטריאטלי וגורם שעתוק גרעיני. סינפסה 18: 35–45. | סעיף | PubMed | ChemPort |
39. אל-גונדי M, O'Dowd BF, ג'ורג 'SR (2007). תובנות לגבי תפקידו של הדופמין בלמידה וזיכרון. הכומר נוירוסי (בעיתונות).
40. אפשטיין DH, פרסטון KL, סטיוארט ג'יי, שחם Y (2006). לקראת מודל של הישנות סמים: הערכה של תוקפו של הליך ההחזרה. פסיכופרמקולוגיה (ברל) 189: 1–16. | סעיף | PubMed | ChemPort |
41. , רובינס TW (2005). מערכות עצביות של חיזוק התמכרות לסמים: מפעולות הרגלים עד כפייה. Nat Neurosci 8: 1481-1489. ראשית, ביטוי ברור של המעבר מגלוטמט פרה-פרונטאלי לגלוטמט קורטיקולי-סטראטלי, כאשר המעברים ממכרים מהרגולציה לניתוק כפייתי. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
42. פיליפ M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). שינויים ב- mRNAs BDNF ו- trkB בעקבות טיפולי קוקאין ונסיגה חריפים או רגישים. מוח מוח 1071: 218-225. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
43. פרנקלין TR, Acton PD, Maldjian JA, גריי JD, קרופט JR, Dackis CA ואח' (2002). ירידה בריכוז החומר האפור בקליפת המוח הבודדת, האורביטפרונטאלית, הקינגולציה והטורמפורטית. פסיכיאטריה ביול 51: 134–142. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, ראה RE (2006). מצעים עצביים שונים מתווכים קוקאין מחפשים לאחר התנזרות vs אימונים הכחדה: תפקיד קריטי עבור faudamen caudate-dorsolateral. J Neurosci 26: 3584-3588. הדגמה קריטית כי אימונים הכחדה מטילה מעגל מועשר יותר לתוך נסיגה לחיפוש סמים. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, בלום, Cho JK, Sperry L, רוס TJ ואח' (2000). השתוקקות לקוקאין המושרה מרמזים: ספציפיות נוירו-אנטומית למשתמשים בסמים וגירוי סמים. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
46. גולדשטיין RA, וולקוב ND (2002). התמכרות לסמים והבסיס הנוירוביולוגי העומד בבסיסה: עדויות הדמיה נוירו למעורבות קליפת המוח הקדמית. פסיכיאטריה Am J 159: 1642–1652. | סעיף | PubMed | ISI |
47. גונזלס RA, וייס F (1998). דיכוי התנהגות מחוזקת באתנול על ידי נלטרקסון עם הנחתה של העלייה הנגרמת על ידי אתנול ברמות הדופמין הדיאליזטיות בגרעין. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. גרהם די, אדוארדס S, באכטל RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). פעילות BDNF דינמית בגרעין שמקורו בשימוש בקוקאין מגבירה את הממשל העצמי וההישנות. מדעי המוח של נאט 10: 1029-1037. | סעיף | ChemPort |
49. גרים JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). עליות תלויות זמן ברמות חלבון הגורם הנוירוטרופי שמקורן במוח בתוך מערכת הדופמין המזולימבית לאחר נסיגה מקוקאין: השלכות על דגירה של תשוקה לקוקאין נוירוש 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF שולט בביטוי קולטני D3 לדופמין ומפעיל רגישות התנהגותית. טבע 411: 86–89. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
51. הארט CL, האני M, ווסבורג SK, רובין E, Foltin RW (2007). מעושן קוקאין עצמי הממשל הוא ירד על ידי Modafinil. Neuropsychopharmacology (פרסום מקוון מראש, 13 יוני 2007).
52. הורגר BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). שיפור הפעילות התנועתית והתגמול המותנה לקוקאין על ידי גורם נוירוטרופי שמקורו במוח. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. הרד י.ל, הרקנהאם מ '(1993). שינויים מולקולריים בניאוסטריאטום של מכורים לקוקאין אנושי. סינפסה 13: 357–369. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
54. היימן SE, Malenka RC, נסטלר EJ (2006). מנגנונים עצביים של התמכרות: תפקידם של למידה וזיכרון הקשורים לתגמול. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
55. ג'יי TM (2003). דופמין: מצע פוטנציאלי לפלסטיות סינפטית ולמנגנוני זיכרון. פרוג נוירוביול 69: 375–390. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). פלסטיות מבנית המושרה על ידי מתאמפטמין בסטריאטום הגבי. יור J Neurosci 25: 847–853. | סעיף | PubMed | ISI |
57. ג'נטש קיי, טיילור ג'יי (1999). אימפולסיביות כתוצאה מתפקוד לקוי של הפרו-סטריאטה בשימוש בסמים: השלכות על השליטה בהתנהגות על ידי גירויים הקשורים לתגמול. פסיכופרמקול 146: 373-390. | סעיף | ISI |
58. ג'ין SH, בלנדי JA, תומאס SA (2005). חלבון מחייב אלמנט מחייב תגובה מחזורי נדרש להתנהגות טיפוח אימהית רגילה. מדעי המוח 133: 647-655. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
59. ג 'ונס S, Bonci (2005). גמישות סינפטית והתמכרות לסמים. Curr דעת Pharmacol 5: 20-25. סקירה זו מסכמת היטב את תפקידו של ה- VTA במעבר בין נוירופלסטיות קצרה וארוכת טווח. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). עיכוב מרגש בהתמכרות לפסיכוסטימולנטים. מגמות Neurosci 29: 610-616. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). מוטיבציה בלתי ניתנת לניהול בהתמכרות: פתולוגיה בהעברת גלוטמט לפני החזית. נוירון 45: 647-650. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). הבסיס העצבי של התמכרות: פתולוגיה של מוטיבציה ובחירה. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | סעיף | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, לינץ 'KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C ואח' (2004). ניסוי פיילוט של טופירמט לטיפול בתלות בקוקאין. אלכוהול סמים תלוי 75: 233-240. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). יחסי מבנה-יציבות-תפקוד של קוצים דנדריטים. מגמות Neurosci 26: 360–368. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). זיכרון והתמכרות: מעגלים עצביים משותפים ומנגנונים מולקולריים. נוירון 44: 161-179. הצהרה ברורה מאוד של חפיפה בין למידה מוטיבציה נורמלי ופיתוח ההתמכרות. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
66. קלץ MB, חן י, קרלזון ג 'וניור וו, ויסלר ק, גילדן L, Beckmann AM ואח' (1999). ביטוי של גורם השעתוק deltaFosB במוח שולט ברגישות לקוקאין. טבע 401: 272–276. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
67. קולב ב ', פליס S, רובינסון TE (2004). פלסטיות ותפקודים של קליפת המוח הקדמית. מוח קוגן 55: 104–115. | סעיף | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). ניסיון בקוקאין שולט על פלסטיות סינפטית דו כיוונית בגרעין. J Neurosci 27: 7921–7928. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). גמול וסמים של התעללות. ב: קסנר ר, מרטינז י (עורכים). נוירוביולוגיה של זיכרון ולמידה, 2nd edn. עיתונות אקדמית: ניו יורק. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M ואח' (2007). הרצון קוקאין מופחת על ידי Nאצטילציסטאין. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | סעיף | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). הנוירוביולוגיה של התמכרות לניקוטין: גישור על הפער בין מולקולות להתנהגות. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). חשיפה לקוקאין יחיד מגדילה את ביטוי הקולטן של BDNF ו- D3: השלכות על מיזוג סמים. נמל עצבים 16: 175–178. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). מורפוגנזה ופלסטיות של עמוד השדרה הדנדריטי. נוירוביול 64: 47-57. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
74. ליסמן ג'יי (2003). פעולותיו של אקטין בצמיחת סינפסה הנגרמת על ידי LTP. נוירון 38: 361–362. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). עירוי יחיד של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח לאזור הטגמנטלי הגחון גורם לעוצמה ארוכת טווח של קוקאין המחפש לאחר הנסיגה. J Neurosci 24: 1604–1611. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, גרים JW, תקווה BT, שחם Y (2004a). דגירה של השתוקקות קוקאין לאחר הנסיגה: סקירה של נתונים פרה קליניים. Neuropharmacology 47 (הספקה 1): 214-226. סקירה נאה של החשיבות של neuroplasticity המתקדמת במהלך הינזרות ואת ההשלכות ההתנהגותיות של פלסטיות מתקדמת. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). הסתגלות נוירו-מולקולרית באזור השכבה והגחון בגחון במהלך 90 הימים הראשונים של הימנעות מאולצת מניהול עצמי של קוקאין בחולדות. J Neurochem 85: 1604–1613. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, צ'ה XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS ואח' (2000). NAC-1 הוא חלבון POZ / BTB במוח שיכול למנוע רגישות המושרה על ידי קוקאין בחולדה. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. מלקולם R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N ואח' (2006). אינטראקציות עם מודפיניל וקוקאין. Am J שימוש בסמים באלכוהול 32: 577–587. | סעיף | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). גירוי קולטני הדופמין D1 מגביר את קצב החדרת הקולטן ל- AMPA על פני השטח של גרעין מתורבת המעביר נוירונים דרך מסלול התלוי בקינאז חלבון A. J Neurochem 88: 1261-1271. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). עוצמה ארוכת טווח של תשומות מעוררות לאזורי תגמול מוחי על ידי ניקוטין. נוירון 27: 349–357. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
82. מרטין M, חן BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). ניהול עצמי של קוקאין מבטל באופן סלקטיבי את בע"מ בליבת הגרעין. נאט נוירוסי 9: 868-869. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A ואח' (2007). שחרור הדופמין הנגרם על ידי אמפטמין הוא קהה במידה ניכרת בתלות בקוקאין ומנבא את הבחירה לנהל קוקאין באופן עצמי. Am J Psychiatry 164: 622–629. | סעיף | PubMed | ISI |
84. מטוס א '(2005). גידול קוצים דנדריטים: סיפור מתמשך. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). ספיגת ציסטין מוחית: סיפור של שני מובילים. מגמות פרמקול Sci 23: 299-302. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). ויסות ביטוי גנים ותגמול קוקאין על ידי CREB ו- DeltaFosB. נאט נוירוש 6: 1208–1215. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
87. מקפרלנד K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). מעגלים לימביים ומוטוריים העומדים בבסיס החזרת כף הרגל להופעת התנהגות מחפשת קוקאין. J Neurosci 24: 1551–1560. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
88. מקפרלנד K, Kalivas PW (2001). המעגלים המתווכים על ידי החזרתה של התנהגות מחפשת סמים באמצעות קוקאין. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. מקפרלנד K, לפיש CC, Kalivas PW (2003). שחרור גלוטמט טרום פרונטלי לליבת הגרעין המתווך מתווך החזרתה של קוקאין להתנהגות של חיפוש תרופות. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. מקגינטי JF (2007). לוקליזציה משותפת של GABA עם חומרים נוירואקטיביים אחרים בגרעינים הבסיסיים. פרוג מוח מוח 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. מנג Y, ג 'אנג Y, Tregoubov V, יאנוס C, קרוז L, ג' קסון M ואח' (2002). מורפולוגיה חריגה של עמוד השדרה ושיפור LTP בעכברי נוקאאוט של LIMK-1. נוירון 35: 121–133. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
92. מורן MM, מקפרלנד K, מלנדז RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). חילופי ציסטין / גלוטמט מווסתים את העיכוב הקדם-סינפטי הקולטני הגלוטמט של העברה מעוררת ופגיעות לחיפוש קוקאין. J Neurosci 25: 6389-6393. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). שינויים ברמת הרשת בביטוי של חלבוני fos-jun המושרים בסטריאטום במהלך טיפול כרוני בקוקאין ונסיגה. נוירון 17: 147–156. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
94. מיריק H, אנטון R (2004). התקדמות אחרונה בטיפול התרופתי באלכוהוליזם. נציג פסיכיאטריה קר 6: 332–338. | סעיף | PubMed |
95. נאדר ק ', ואן דר קוי ד' (1997). מצב קיפוח מחליף את המצעים הנוירוביולוגיים המתווכים תגמול אופיום באזור הטגמנטלי הגחון. נוירוש 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. נאדר MA, Czoty PW (2005). הדמיה PET של קולטנים D2 דופמין במודלים קופים של התעללות קוקאין: predisposition גנטי vs אפנון סביבתי. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | סעיף | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). עליות בקשר לקולטן D3 של דופמין בחולדות שקיבלו אתגר קוקאין בנקודות זמן שונות לאחר מתן עצמי של קוקאין: השלכות על התנהגות מחפשת קוקאין. נוירופסיכופרמקולוגיה 29: 1479–1487. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
98. נסטלר E (2001). בסיס מולקולרי של פלסטיות ארוכת טווח בבסיס התמכרות. טבע מהדורה 2: 119–128. | סעיף | ISI | ChemPort |
99. נסלר EJ (2005). האם יש מסלול מולקולרי משותף להתמכרות? Nat Neurosci 8: 1445-1449. סקירה מצוינת של פלסטיות מולקולרית המיוצרת על ידי תרופות ממכרות, תוך התמקדות בזיהוי פלסטיות המכלילה בין סמים. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
100. נסטלר EJ, Barrot M, DW עצמי (2001). DeltaFosB: מתג מולקולרי מתמשך להתמכרות. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | סעיף | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). אפנון דופמינרגי של רגישות עצבית בסטריאטום ובגרעין. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). הסתגלות עצבית לטווח הארוך המיוצרת על ידי נסיגה מטיפול חוזר בקוקאין: תפקידם של קולטנים דופאמינרגיים במוונון הריגוש בקליפת המוח. J Neurosci 26: 12308–12313. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). ריבוי המושרה על ידי קוקאין של קוצים דנדריטים בגרעין האקומבנס תלוי בפעילות קינאז -5 תלוי ציקלין. מדעי המוח 116: 19-22. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
104. או'בריאן CP (1975). ניתוח ניסיוני של גורמי התניה בהתמכרות לסמים אנושיים. פרמקול Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. אובראיין CP (2003). מחקר מתקדם בהבנת וטיפול בהתמכרות. מכור Am J 12 (ספק 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. אובראיין CP (2005). תרופות נגד גילוף למניעת הישנות: סוג חדש אפשרי של תרופות פסיכואקטיביות. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | סעיף | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). נסיגה נרקוטית מוגבלת אצל ג'ומנים. מדע 195: 1000–1002. | סעיף | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). מה יש במילה? הִתמַכְּרוּת vs תלות ב- DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | סעיף | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, רוי A, Zhang H, Xu T (2004). מחיקה חלקית של גן החלבון המחייב אלמנט בתגובת cAMP מקדמת התנהגויות של שתיית אלכוהול. J Neurosci 24: 5022–5030. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
110. פיטרס J, Kalivas PW (2006). אגוניסט קולטן מטבוטרופי גלוטמט קבוצתי II, LY379268, מעכב התנהגות של קוקאין ומזון אחר בחולדות. פסיכופרמקולוגיה (ברל) 186: 143–149. | סעיף | PubMed | ChemPort |
111. פירס RC, Kalivas PW (1997). מודל מעגלי לביטוי של רגישות התנהגותית לפסיכוסטימולנטים דמויי אמפטמין. מוח מוחזר 25: 192-216. | סעיף | ChemPort |
112. פירס RC, קומארסן החמישי (2006). מערכת הדופמין המזולימבית: המסלול המשותף הסופי להשפעה מחזקת של סמים של התעללות? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). רגישות סינפטית תלויה ב- BDNF בנוירונים של דופמין במוח התיכון לאחר נסיגת קוקאין. נאט נורושי 9: 605–607. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
114. ראו A, קרייג AM (2000). איתות בין שלד אקטין לבין הצפיפות הפוסט סינפטית של קוצים דנדריטים. היפוקמפוס 10: 527–541. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
115. ריצ'רדס דה, מטאוס ג'יי.אם, הוגל S, דה פאולה V, Caroni P, Gahwiler BH ואח' (2005). גלוטמט גורם להיווצרות מהירה של בליטות ראש בעמוד השדרה בתרבויות פרוסות בהיפוקמפוס. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | סעיף | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). בסיס עצבי לשיתוף פעולה חברתי. נוירון 35: 395-405. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
117. רובינסון TE, קולב ב '(1999). מורפיום משנה את מבנה הנוירונים בגרעין האביזר ובניאורטקס של חולדות. סינפסה 33: 160–162. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
118. רובינסון TE, קולב B (2004). גמישות מבנית הקשורה בחשיפה לסמים של התעללות. Neuropharmacology 47 (הספקה 1): 33-46. סקירה מעמיקה של השינויים בצפיפות עמוד השדרה הקשורה בשימוש כרוני בסמים ממכרים. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
119. שולץ W (1998). אות תגמול חזוי של נוירונים דופמין. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. שולץ W (2004). קידוד עצבי של מונחי תגמול בסיסיים של תורת למידת בעלי חיים, תורת המשחקים, מיקרו כלכלה ואקולוגיה התנהגותית. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
121. ראה RE (2002). מצעים עצביים של הישנות רפואה מותנית להתנהגות של חיפוש תרופות. פרמקול ביוכם התנהגות 71: 517–529. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). אמפטמין: השפעות על מערכות והתנהגות של קטכולאמין. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
123. סיירה-מרקדו ג'וניור ד ', קורקוראן KA, לברון-מילאד קיי, קווירק ג'יי ג'יי (2006). השבתה של קליפת המוח הקדם-חזיתית החזיתית מפחיתה את ביטוי הפחד המותנה ופוגעת בזיכרון ההכחדה שלאחר מכן. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | סעיף | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B ואח' (2005). יחסי גומלין בין מרכיבי קומפלקס פוספטאז קינאז-רוגטקה חדש מסדיר את הקופילין. EMBO J 24: 473–486. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
125. סטיבן O, Worley PF (2001). מנגנון סלולרי למיקוד mRNAs מסונתזים לאחרונה לאתרים סינפטיים בדנדריטים. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | סעיף | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). תפקידם של קולטנים דמויי D1 ו- D2 בקליפת המוח הקדם-חזיתית בהתנהגות מחפשת קוקאין בחולדות. פסיכופרמקולוגיה (ברל) 177: 315–323. | סעיף | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). גירוי קולטני הדופמין מווסת את הכנסת הסינפטים של הקולטן ל- AMPA בנוירונים של קליפת המוח. J Neurosci 25: 7342–7351. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
128. סאטון MA, שמידט EF, Choi KH, Schad CA, ויסלר K, סימונס D ואח' (2003). הכחדה- Induced upregulation ב AMPA receptors מקטין את ההתנהגות מחפשים קוקאין. טבע 421: 70-75. פריצת דרך המחקר מראה כי ההכחדה היא תהליך למידה פעיל שיוצר שינויים prefrontal כדי accumbens gutamatergic הילוכים. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, הוא DY ואח' (2006). איזופורמים של הומר מווסתים באופן דיפרנציאלי נוירופלסטיות המושרה על ידי קוקאין. נוירופסיכופרמקולוגיה 31: 768–777. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
130. טאנג XC, מקפרלנד K, Cagle S, Kalivas PW (2005). החזרת הקוקאין המושרה מחייבת גירוי אנדוגני של קולטני מו-אופיואידים בפלידום הגחון. J Neurosci 25: 4512–4520. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
131. טודה S, שן HW, פיטרס J, Cagle S, Kalivas PW (2006). קוקאין מגביר אקטין רכיבה על אופניים: השפעות על מודל ההשבה של חיפוש סמים. J Neurosci 26: 1579-1587. נייר המתאר את תפקידה של רכיבה אקטין מוגברת ב ויסות שידור מעורר בהתמכרות. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). תגמול מוח המווסת על ידי יחידות משנה של קולטן AMPA במעטפת הגרעין. J Neurosci 26: 11665–11669. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). ניהול קוקאין חוזר ומשנה את התכונות האלקטרופיזיולוגיות של נוירונים בקליפת המוח הקדם חזיתית. מדעי המוח 113: 749. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, לינג W (2005). פיתוח תרופות: הצלחות ואתגרים. פרמקול תר 108: 94-108. סקירה מעמיקה של המצב הנוכחי של טיפולים פוטנציאליים רבים להתמכרות. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, וואנג GJ, סוונסון JM (2004). דופמין בשימוש בסמים והתמכרות: נובע ממחקרי הדמיה ומשמעות הטיפול. Mol פסיכיאטריה 9: 557-569. מאמר זה מתאר את הירידה המדהימה בתמסורת דופאמין בסטריאטום המלווה התמכרות למגוון של סוגי התעללות. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, לוגן J, Gatley SJ ואח' (2002). קולטני DA D2 במוח צופים השפעות מחזקות של ממריצים בבני אדם: מחקר שכפול. סינפסה 46: 79–82. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, וואנג GJ, מא Y, פאולר JS, וונג C, דינג YS ואח' (2005). הפעלת קליפת המוח הקדם-חזיתית במסלול ובמדיאלי על ידי מתילפנידאט בנבדקים המכורים לקוקאין אך לא בבקרות: רלוונטיות להתמכרות. J Neurosci 25: 3932–3939. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, לוגן J, Childress AR ואח' (2006). רמזים לקוקאין ודופמין בסטריאטום הגבי: מנגנון הכמיהה להתמכרות לקוקאין. J Neuroscience 26: 6583–6588. | סעיף | ISI | ChemPort |
139. וולפיסלי ג'וניור, ווטסון NT, קינג AC, שרמן CE, אובראיין CP (1995). ההשפעה של נלטרקסון על אלכוהול 'גבוה' אצל אלכוהוליסטים. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. וולטרס CL, קלק JN, Kuo YC, בלנדי JA (2005). קולטן מו-אופיואידים והפעלת CREB נדרשים לתגמול לניקוטין. נוירון 46: 933-943. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
141. וילסון SJ, סייט MA, Fiez JA (2004). תגובות לפני חזיתית לרמזים לתרופות: ניתוח נוירו-קוגניטיבי. נאט נורושקי 7: 211–214. | סעיף | PubMed | ISI |
142. ווייז RA (2004). דופמין, למידה ומוטיבציה. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | סעיף | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). ממריצים פסיכומוטוריים ופלסטיות עצבית. נוירופרמקולוגיה 47 (ספק 1): 61–79. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, ניומן AH, גילברט JG, פאק AC, פנג XQ, אשבי ג 'וני CR ואח' (2006). אנטגוניסט הקולטן הדופמין D3 החדש NGB 2904 מעכב את ההשפעות המתגמלות של קוקאין ואת החזרתם לקוקאין להתנהגות של חיפוש סמים בחולדות. נוירופסיכופרמקולוגיה 31: 1393–1405. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
145. XI ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). אפנון של איתות קולטן גלוטמט מטבוטרופי II על ידי קוקאין כרוני. פרמקול Exp Ther 303: 608-615. | סעיף | PubMed | ISI | ChemPort |
146. יאו ל ', מקפרלנד ק', פאן פ ', ג'יאנג זי', אינאו י ', יהלום I (2005). מפעיל איתות חלבון G 3 מווסת הפעלת אופיאטים של חלבון קינאז איתות ונשנות של התנהגות מחפשת הרואין. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | סעיף | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, בולאנוס CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB ואח' (2006). תפקיד חיוני עבור DeltaFosB בגרעין המשפיע בפעולת מורפיום. מדעי המוח של נאט 9: 205–211. | סעיף | ISI | ChemPort |
148. ג'אנג XF, Hu XT, FJ לבן (1998). פלסטיות של תאים שלמים בנסיגת קוקאין: זרמי נתרן מופחתים בתאי עצב בגרעין. נוירוש 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |