התמכרות: מחלת הלמידה והזיכרון (2005)

התמכרות מוגדרת כתרופות כפייתיות למרות השלכות שליליות. המטרות של אדם מכור להיות צמצמו להשגת, שימוש, והחלמה של סמים, למרות כישלון בתפקידים חיים, מחלה רפואית, סיכון של כליאה, ועוד בעיות. מאפיין חשוב של התמכרות הוא ההתמדה העיקשת שלה (1, 2). למרות שחלק מהאינדיבידואלים יכולים להפסיק את השימוש הכפייתי בטבק, באלכוהול או בסמים בלתי חוקיים בעצמם, עבור מספר גדול של אנשים שהופכים לפגיעים על ידי גורמים גנטיים ולא נוגנטיים (3-5), התמכרות מוכיחה להיות סרבני, כרוני, ומצב חוזר (2). הבעיה המרכזית בטיפול בהתמכרות היא שאפילו לאחר תקופות ממושכות של סמים, הרבה אחרי שהתסמין האחרון של הנסיגה נסוג, הסיכון להישנות, שהוזזק לעיתים קרובות על ידי רמזים הקשורים לסמים, נשאר גבוה מאוד (6, 7). אם זה לא היה המקרה, הטיפול יכול פשוט לכלול נעילת אנשים מכורים בסביבה מגן, עד שתסמיני הגמילה היו מאחוריהם בנוחות, כשהם מתריעים על התנהגות עתידית, ועושים זאת.

הפרעות בזכרון נחשבות לעתים קרובות כתנאים הקשורים לאובדן זיכרון, אבל מה אם המוח זוכר יותר מדי או חזק מדי הרשומות האסוציאציות פתולוגי? במהלך העשור האחרון, ההתקדמות בהבנת התפקיד של דופמין בלמידה הקשורים לגמול (8) הפכו מקרה משכנע למודל של "למידה פתולוגית" של התמכרות העולה בקנה אחד עם תצפיות מתמשכות על התנהגותם של אנשים מכורים (6). עבודה זו, יחד עם ניתוחים חישוביים האחרונים יותר של פעולה דופמין (9, 10), הציע מנגנונים שבאמצעותם תרופות ותרופות הקשורות סמים עשוי להשיג כוח המוטיבציה שלהם. במקביל, חקירות תאית ומולקולרית חשפו דמיון בין פעולות של תרופות ממכרות וצורות למידה וזיכרון רגילות (11-14), עם אזהרה כי הידע הנוכחי שלנו איך הזיכרון מקודד (15) ואיך זה נמשך (15, 16) הוא רחוק מלהשלים עבור כל מערכת זיכרון יונקים. כאן אני טוען שהתמכרות מייצגת גירוי פתולוגי של המנגנונים העצביים של למידה וזיכרון שבנסיבות רגילות משמשות לעיצוב התנהגויות הישרדות הקשורות למרדף אחר התגמולים והרמזים המנבאים אותם (11, 17-20).

חטיפה של מערכות עצביות הקשורות למרדף של פרסים

הישרדות של אנשים ומינים דורשת מאורגניזמים למצוא ולהשיג משאבים נדרשים (למשל מזון ומקלט) והזדמנויות להזדווגות למרות עלויות וסיכונים. יעדים טבעיים רלוונטיים להישרדות כאלה משמשים כ"תגמולים ", כלומר הם נמשכים מתוך ציפייה שצריכתם (או השלמתם) תניב תוצאות רצויות (כלומר" ישפרו את הדברים "). התנהגויות עם מטרות מתגמלות נוטות להתמיד חזק למסקנה ולהגדיל עם הזמן (כלומר, הן מחזקות באופן חיובי) (21). מצבי מוטיבציה פנימיים, כגון רעב, צמא ועוררות מינית, מגדילים את ערך התמריצים של רמזים הקשורים למטרה ואת מטרות המטרה עצמם וגם מגדילים את ההנאה של הצריכה (למשל, טעם המזון טוב יותר כאשר הוא רעב) (22). רמזים חיצוניים הקשורים לתגמולים (תמריצים תמריצים), כגון המראה או הריח של המזון או הריח של נקבה אסטרונית, יכולים ליזום או לחזק מצבי מוטיבציה, ולהגדיל את הסבירות שרצפים התנהגותיים מורכבים וקשים לעיתים קרובות, כגון חיטוט או חיפוש אחר מזון, יובא למסקנה מוצלחת, גם לנוכח מכשולים. רצפים התנהגותיים המעורבים בהשגת התגמולים הרצויים (למשל, רצפים המעורבים בציד או בחיפוש אחר מזון) מתבלטים. כתוצאה מכך, רצפי פעולה מורכבים ניתן לבצע בצורה חלקה וביעילות, כמו ספורטאי לומד שגרות עד כדי כך שהם אוטומטית אבל עדיין גמיש מספיק כדי לענות על מצבים רבים. רפרטואר התנהגותי כזה אוטומטי, אוטומטי, יכול גם להיות מופעל על ידי רמזים מנבא של פרס (19, 23).

תרופות ממכרות מעוררות דפוסי התנהגות המזכירים את אלו המתעוררים על ידי תגמולים טבעיים, אם כי דפוסי ההתנהגות הקשורים בסמים נבדלים בכוחם להחליף כמעט את כל שאר המטרות. בדומה לתגמולים הטבעיים, התרופות מתבקשות לקראת תוצאות חיוביות (למרות המציאות המזיקה), אך כאינדיבידואלים נופלים עמוק יותר לתוך ההתמכרות, חיפושי סמים נוטלים כוח שכזה על מנת להניע הורים להזניח ילדים, בעבר אנשים שומרי חוק לבצע פשעים , ואנשים עם מחלות כואבות אלכוהול או טבק כדי לשמור על שתייה ועישון (24). עם סמים חוזר לוקח הסתגלות הומיאוסטטית המייצרים תלות, אשר במקרה של אלכוהול ואופיואידים יכול להוביל תסמונות נסיגה מצער עם הפסקת הסמים. הנסיגה, במיוחד הרכיב הרגשי, יכולה להיחשב כמדינה מוטיבציונית (25) ולכן יכול להיות מקביל לרעב או לצמא. למרות הימנעות או סיום של תסמיני הגמילה מגביר את התמריץ כדי להשיג סמים (26), התלות והנסיגה אינם מסבירים התמכרות (7, 19). במודלים של בעלי חיים, החזרת התרופה למינהל עצמי לאחר הפסקת התרופה מונעת בכוח על ידי חשיפה מחדש לתרופה מאשר על ידי נסיגה (27). אולי באופן משמעותי יותר, תלות נסיגה לא יכול להסביר את ההתמדה האופיינית של הסיכון להישנות זמן רב לאחר דטוקסיפיקציה (6, 7, 19).

הישנות לאחר דטוקסיפיקציה מתבטאת לעיתים קרובות ברמזים, כגון אנשים, מקומות, אביזרים, או רגשות גופניים הקשורים לשימוש בסמים קודם (6, 7) וגם על ידי מתח (28). מתח ו הורמוני לחץ כגון קורטיזול יש השפעות פיזיולוגיות על מסלולי שכר, אבל זה מעניין לציין כי מתח מניות עם תרופות ממכר את היכולת להפעיל את שחרורו של דופמין (28) וכדי להגביר את עוצמת הסינפסות מעוררות על נוירונים דופאמין באזור tegmental הגחון (29). רמזים להפעיל סמים המבקשים (11, 30), סמים המבקשים (19, 31), וצריכת סמים. הרפרטוארים של חיפוש תרופות / חיפושים המופעלים על ידי רמזים הקשורים לסמים חייבים להיות גמישים דיים כדי להצליח בעולם האמיתי, אך יחד עם זאת, עליהם להיות בעלי איכות יתר באופן אוטומטי ואוטומטי אם הם יעילים (19, 23, 31). ואכן ההפעלה תלוי תלות של אוטומציה סמים המבקשים כבר משוער לשחק תפקיד מרכזי הישנות (18, 19, 23).

תשוקה סובייקטיבית סובייקטיבית היא הייצוג המודע של סמים המבקשים; הדחף הסובייקטיבי יכול להיות רק התנסו או מנוסה מאוד אם סמים אינם זמינים או אם אדם מכור עושה מאמצים להגביל את השימוש (19, 23, 31). שאלה פתוחה היא האם תשוקה סובייקטיבית סובייקטיבית, בניגוד לתהליכים אוטומטיים במידה רבה, מעוררת תפקיד סיבתי מרכזי בחיפוש סמים ובטיפול בסמים (32). ואכן, אנשים יכולים לחפש ולנהל את הסמים בעצמם, גם אם במודע לפתור לעולם לא לעשות זאת שוב.

בהגדרות מעבדה, ניהול סמים (33, 34) ורמזים הקשורים לסמים (35-37) הוכחו לייצר דחפים סמים ותגובות פיזיולוגיות כגון הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית. למרות שמדובר בקונצנזוס מלא, מחקרים על תפקוד הדמייה הפונקציונלית דיווחו בדרך כלל על פעולות בתגובה לרמזים בסמים באמיגדלה, סינגולה קדמית, קליפת המוח הקדם-חוליית, הקדם-גירויים הקדמית, והגרעין הנלווה.

השערת הדופמין

גוף גדול של עבודה, כולל פרמקולוגיות, הנגע, מהונדס, מחקרים microdialysis, קבעה כי תכונות מתגמלת של תרופות ממכר תלוי ביכולתם להגדיל את דופמין בסינפסות שנעשו על ידי נוירונים באזור הגחון התיכון הגחון התיכון על הגרעין accumbens (38-40), אשר תופסת את הסטרייטום הגחון, במיוחד בתוך האזור פגז גרעין accumbens (41). תחזיות דופאמין של אזור הגחון לאזורי המוח הקדמיים האחרים, כמו הקורטקס הפריפרונטלי והאמיגדלה, ממלאים תפקיד מכריע בעיצוב התנהגויות של נטילת תרופות (42).

תרופות ממכרות מייצגות משפחות כימיות מגוונות, מעוררות או חוסמות מטרות מולקולריות ראשוניות שונות, ויש להן פעולות רבות שאינן קשורות מחוץ למעגל הטגנטלי של הגחון / מעגל הגרעין, אך באמצעות מנגנונים שונים (למשל, ראה התייחסויות 43, 44), הם בסופו של דבר להגדיל דופמין סינפטי בתוך הגרעין accumbens. למרות התפקיד המרכזי שלה, דופמין הוא לא כל הסיפור עבור כל תרופות ממכרות, במיוחד אופיואידים. בנוסף לגרימת שחרור דופמין, אופיואידים יכולים לפעול ישירות בגרעין המכהן כדי לייצר פרס, ונוראדרנלין עשוי למלא תפקיד גם בהשפעות הגמישות של אופיואידים (45).

עבודות חדשות ברמה ההתנהגותית, הפיזיולוגית, החישובית והמולקולרית החלו להבהיר מנגנונים שבאמצעותם פעולה של דופמין בגרעין המרכיב, קליפת המוח הפריפרונטלית ומבנים אחרים של המוח הקדמי עשויים להעלות את התמריצים של נטילת התרופה עד כדי שליטה על התרופה אבוד. שתי אזהרות חשובות בבדיקת מחקר זה הן כי תמיד זה בוגדני להרחיב את מה שאנו לומדים מחיות מעבדה רגילות למצבים אנושיים מורכבים כגון התמכרות, וכי שום מודל של התמכרות לבעלי חיים אינו משחזר באופן מלא את תסמונת האדם. עם זאת, בשנים האחרונות יש התקדמות חשובה בחקר הפתוגנזה של התמכרות.

פעולה דופמין: חיזוי תגמול, השערה השערה

תחזיות הדופאמין מאזור הטגמנטל הגחוני לגרעין המרכיבים הם מרכיב המפתח במעגל הגמול במוח. מעגל זה מספק מטבע משותף להערכת תגמולים מגוונים על ידי המוח (21, 46). בתוך אזור tegmental הגחון / מעגל גרעין accumbens, דופמין נדרש לגירויים טבעיים, כגון מזון והזדמנויות להזדווגות, להיות מתגמל; באופן דומה, דופמין נדרש עבור תרופות ממכר לייצר פרס (22, 39, 40, 47). ההבדל הבולט ביותר בין חפצי מטרה טבעיים, כגון מזון, ותרופות ממכרות הוא שאין להם יכולת טבעית לשרת צורך ביולוגי. עם זאת, מכיוון שתרופות ממכרות ותגמולים טבעיים משחררים דופאמין בגרעין הנקבוביות ומבנים אחרים של המוח הקדמי, תרופות ממכרות מחקות את ההשפעות של תגמולים טבעיים ולכן יכולות לעצב התנהגות (9, 22, 23). ואכן, יש להניח כי תרופות ממכרות יש יתרון תחרותי על פני רוב הגירויים הטבעיים בכך שהם יכולים לייצר רמות גבוהות יותר של שחרור דופאמין ועוד גירוי ממושך.

איזה מידע מקודד על ידי שחרור דופאמין? ראייה מוקדמת של תפקוד הדופמין הייתה שהיא פעלה כאות הדוני (הנאה של איתות), אך השקפה זו נקלטה בספק על ידי חסימה פרמקולוגית, נגע (48), ומחקרים גנטיים (49) בהן החיות המשיכו להעדיף ("כמו") תגמולים כגון סוכרוז למרות דלדול הדופמין. יתר על כן, פעולות הניקוטין נותרו תמיד בגדר תעלומה מטעם זה, מכיוון שניקוטין ממכר מאוד וגורם לשחרור דופמין אך אינו מייצר מעט אופוריה אם בכלל.

במקום לפעול כאות הדוני, נראה שהדופמין מקדם למידה הקשורה לתגמול, מחייב את המאפיינים ההדוניים של המטרה לרצון ולפעולה, ובכך לעצב התנהגות הקשורה לתגמול הבא (48). בסדרה חשובה של ניסויים של הקלטות מקופים ערניים, שולץ ועמיתיו (8, 50-52) חקרו את הנסיבות שבהן נוירונים דופאמין של המוח התיכון ביחס לתגמולים. ניסויים אלה סיפקו מידע כללי חשוב על תשומות דופאמין, אך לא על הפעולות השונות של דופמין על גרעין הנבדקים, הסטריאטום הגבי, האמיגדלה וקליפת המוח הפריפרונטלית. שולץ ואח ' עשה הקלטות של נוירונים דופאמין בעוד קופים הצפויה או לצרוך מיץ מתוק, תמריץ מתגמל. קופים הוכשרו לצפות את המיץ לאחר זמן קבוע לאחר רמז חזותי או שמיעתי. מה שהתגלה היה דפוס משתנה של ירי של נוירונים דופאמין כאשר הקופים למדו את הנסיבות שבהן מתרחשות תגמולים. בקופים ערים, נוירונים דופאמין מפגינים תבנית בסיסית יחסית (טוניק) של ירי; על גבי תבנית בסיסית זו הם פרצי פאסיק קצרים של פעילות ספייק, שעיתוים נקבע על ידי הניסיון הקודם של החיה עם תגמולים. באופן ספציפי, פרס לא צפוי (מסירה של מיץ) מייצר עלייה זמנית של ירי, אבל כמו הקוף לומד כי אותות מסוימים (צליל או אור) לחזות את הפרס, העיתוי של פעילות phasic זה משתנה. נוירונים דופאמין כבר לא התערוכה פרץ phasic בתגובה למסירה של המיץ, אבל הם עושים זאת מוקדם יותר, בתגובה לגירוי מנבא. אם גירוי מוצג כי הוא בדרך כלל קשור עם פרס אבל הפרס הוא נימנע, יש הפסקה בירי טוניק של נוירונים דופאמין באותו זמן כי הפרס היה צפוי. לעומת זאת, אם פרס מגיע בזמן בלתי צפוי או עולה על הציפייה, פרץ phasic בירי הוא ציין. זה היה משוער כי אלה fasic bursts ו הפסקות לקודד אות חיזוי שגיאה. פעילות הטוניק אינה מעידה על סטייה מהציפייה, אך פרצי פאסיק מעידים על שגיאת חיזוי חיובי (יותר מהצפוי), בהתבסס על ההיסטוריה המסוכמת של מסירת שכר, והפסקות אותות על שגיאת חיזוי שלילית (גרועה מהצפוי) (9, 53). אף על פי שהם עולים בקנה אחד עם תצפיות רבות אחרות, ממצאי הניסויים התובעניים הללו לא שוכפלו במלואם במעבדות אחרות וגם לא בוצעו לתמורה לתרופות; לפיכך, יישומם על תרופות ממכרות נותר יוריסטי. חשוב לציין כי עבודה זו תצפה יתרון נוסף לתרופות על פני תגמולים טבעיים. בגלל פעולותיהם הפרמקולוגיות הישירות, יכולתם להגביר את רמות הדופמין בעת ​​הצריכה לא תפוג עם הזמן. לפיכך, המוח יקבל שוב ושוב את האות שתרופות "טובות מהצפוי".

ברידג 'ורובינסון (48) הראה כי דופמין אינו נדרש לתכונות המענגות (ההדוניות) של סוכרוז, אשר בחקירתם המשיכו להיות "אהובים" על ידי חולדות המדוללות מדופמין. במקום זאת הם הציעו כי גרעין מועבר להעברת דופמין בתיווך הקצאת "בולטות תמריץ" לתגמולים ולרמזים הקשורים לתגמול, כך שרמזים אלה יכולים לגרום לאחר מכן למצב של "רצון" לאובייקט המטרה להבדיל מ"החיבה ". לדעתם, בעל חיים עדיין יכול "לחבב" משהו בהעדר העברת דופמין, אך בעל החיים אינו יכול להשתמש במידע זה כדי להניע את ההתנהגויות הדרושות להשגתו. באופן כללי, ניתן להסיק כי שחרור הדופמין אינו הייצוג הפנימי של תכונותיו ההדוניות של האובייקט; הניסויים של שולץ ואח '. מציע במקום זאת שדופמין ישמש כאות שגיאת ניבוי המעצב התנהגות בכדי להשיג תגמולים בצורה היעילה ביותר.

תצוגה זו של פונקציה דופמין עולה בקנה אחד עם מודלים חישוביים של למידה חיזוק (9, 53, 54). מודלים של למידת חיזוק מבוססים על ההשערה שמטרתו של אורגניזם היא ללמוד לפעול בצורה שתמקסם את התגמולים העתידיים. כאשר מודלים כאלה מוחלים על הנתונים הפיזיולוגיים שתוארו קודם לכן, ניתן להמחיש הפסקות ותנועות פאזיות של נוירונים דופמין כייצוג פנימי של שגיאות חיזוי תגמול לפיהן "ביקורת" על הפעולות המתוכננות או האמיתיות של הקוף ("סוכן") אותות חיזוק (כלומר, תגמולים שמתגלים כטובים יותר, גרועים יותר או כצפוי). שחרור הדופמין יכול לפיכך לעצב למידת תגמול לגירוי כדי לשפר את החיזוי בעוד שהוא גם מעצב למידה של גירוי לפעולה, כלומר, התגובה ההתנהגותית לגירויים הקשורים לתגמול. (8, 9). בהינתן הסבירות שתרופות ממכרות עולה על גירויים טבעיים באמינות, בכמות ובהתמדה של רמות דופאמין סינפטיות גבוהות יותר, תוצאה צפויה של השערות אלה תהיה עמוקה יותר לגבי המשמעות המוטיבציונית של רמזים המנבאים את אספקת התרופות. עם זאת, הרבה עדיין לא ברור. לדוגמה, בקופים שנחקרו על ידי שולץ ועמיתיו, התפרצויות קצרות והפסקות בירי נוירונים של דופאמין שימשו כטעויות של ניבוי שגיאות. עם זאת, תרופות כגון amphetamine עשוי לפעול במשך שעות רבות ובכך היה לשבש את כל הדפוסים הרגילים של שחרור דופמין, הן טוניק ו phasic, לייצר אות דופמין חריגה באופן חריג. השפעתם של קינטיקות דופאמין הקשורות לתרופה על התנהגות הקשורה לתגמול מתחילה רק ללמוד (55).

תפקיד בקורטקס הפריפרונטלי

בנסיבות רגילות, אורגניזמים מעריכים מטרות רבות, מה שהופך את הצורך לבחור ביניהם. היבט משמעותי של התמכרות הוא צמצום פתולוגי של בחירת המטרה לאלה הקשורים סמים. ייצוג המטרות, הקצאת הערך להן, ומבחר הפעולות המבוססות על ההערכה המתקבלת תלויים בקליפה הפריפרונטלית (56-59). השלמה מוצלחת של התנהגות מכוונת מטרה, בין אם בחיפוש אחר מזון (או בעת החדשה, קניות) עבור מזון או בחיפוש אחר מזון להרואין, נדרש רצף מורכב ומורכב של פעולות שיש לשמור על אף המכשולים וההסחות. שליטה קוגניטיבית המאפשרת התנהגויות המטרה מכוונת להמשיך למסקנה מוצלחת נחשב להיות תלוי תחזוקה פעילה של ייצוגים המטרה בתוך קליפת המוח הקדם חזיתית (56, 59). יתר על כן, יש להניח כי היכולת לעדכן מידע בתוך הקורטקס הפריפרונטלי, כגון מטרות חדשות ניתן לבחור התמדה נמנע הוא נשלטים על ידי שחרור דופמין phasic (8, 60).

אם שחרור דופמין Phasic מספק איתות gating בקליפת המוח הקדם-פרונטלית, תרופות ממכרות יניבו אות חזק אך מעוות שמשבש את הלמידה הרגילה של דופאמין בקליפת המוח הפריפרונטלית, כמו גם את הגרעין הנלווה ואת הסטריאטום הגבי (9, 19). יתר על כן, אצל אדם מכור, הסתגלות עצבית להפגזות דופאמינרגיות חוזרות ונשנות (61) עשוי להפחית את התגובות לתגמולים טבעיים או לרמזים הקשורים לגמול, אשר מעוררים גירוי דופאמין חלש יותר, בהשוואה לתרופות הגורמות ישירות לשחרור דופאמין; כלומר, גירויים טבעיים עלולים להיכשל לפתוח את מנגנון השערים הפריפרונטליים המשוערים באדם מכור ולכן אינם משפיעים על בחירת המטרה. התוצאה של תרחיש כזה תהיה ייצוג מוטה של ​​העולם, מעודף משקל חזק כלפי רמזים הקשורים לתרופות ומרחק של בחירות אחרות, ובכך תורם לאובדן שליטה על שימוש בסמים המאפיין התמכרות. מעניין לציין כי מחקרים ראשוניים בתחום הדמייה דיווחו על דפוסי פעולה לא תקינים בקורטקס הסינגולי וקליפת המוח הפריפרונטאלית במסלול של נושאים מכורים (62-64).

אמנם יש צורך בחקירה נוירוביולוגית הרבה יותר כדי להבין את ההשפעות של אותות דופאמין טוניק ופאסי, הדרכים שבהן תרופות ממכרות משבשות אותן, ואת ההשלכות הפונקציונליות של הפרעה זו, הבנה עכשווית של תפקידה של הדופאמין הן בתמריצים והן בתמריצים ללמידה אינטראקטיבית יש כמה השלכות חשובות על התפתחות התמכרות לסמים. רמזים אשר מנבאים את זמינות התרופות ייקחו על עצמם את התמריצים העצומים, באמצעות פעולות דופאמין בגרעין האקומבנס וקליפת המוח הפרה-פרונטאלית, ורפרטורים התנהגותיים המחפשים תרופות יתאחדו בצורה חזקה באמצעות פעולות דופאמין בקורטקס הפריפרונטלי וסטריאטום הגבי (9, 18, 19, 23, 65).

השלכות הספציפיות של רמזים הקשורים בסמים

למידת תגמול וגירוי לפעולה מקשרת רמזים ספציפיים, המתרחשים בהקשרים ספציפיים, עם השפעות מסוימות כמו "רצון" תגמול, נקיטת פעולה כדי לזכות בתגמול וצריכת הגמול. (היבט חשוב בהקשר הוא האם הרמז מוגש פחות או יותר לתמורה [66]; לדוגמה, לחוות רמז הקשור לתרופה במעבדה יש ​​משמעות אחרת לפעולה מאשר לחוות את אותו רמז ברחוב). לימוד המשמעות של רמז וחיבור מידע זה לתגובה הולמת מחייב אחסון של תבניות מידע ספציפיות במוח. מידע זה מאוחסן חייב לספק ייצוגים פנימיים של תמריץ הקשורות תגמול, הערכה שלה, סדרה של רצפים פעולה, כך שהרמז יכול לעורר תגובה התנהגותית יעילה ויעילה (19). אותו הדבר חייב להיות נכון לגבי רמזים מרתיעים המעידים על סכנה.

אם השערה השערה-טעות של פעולה דופאמין נכונה, דופמין phasic נדרש המוח כדי לעדכן את המשמעות הצפויה של רמזים. אם השערת הדופמין-גייט של תפקוד הקורטקס הפריפרונטאלי נכונה, דופמין phasic נדרש לעדכון בחירת המטרה. בכל מקרה, עם זאת, דופמין מספק מידע כללי על מצב המוטיבציה של האורגניזם; נוירונים דופאמין אינם מפרטים מידע מפורט על תפיסות הקשורות לתגמול, תוכניות או פעולות. הארכיטקטורה של מערכת הדופאמין - מספר קטן יחסית של גופי תאים הממוקמים במרכז המוח היכולים לשרוף באופן קולקטיבי ולפרויקט נרחב ברחבי המוח הקדמי, כאשר נוירונים בודדים משרתים מטרות מרובות - אינו תורם לאחסון מידע מדויק (67). במקום זאת, ארכיטקטורה "ספרייית" זו אידיאלית לתיאום תגובות לגירויים בולטים במעגלי המוח הרבים התומכים בייצוגים מדויקים של מידע חושי או של רצפי פעולה. מידע מדויק על גירוי ועל מה שהוא מנבא (למשל, כי סמטה מסוימת, טקס מסוים או ריח מסוים - אך לא ריח קשור זה לזה - מנבא העברת תרופות) תלוי במערכות חישה וזיכרון המתעדות את פרטי החוויה. בנאמנות גבוהה. מידע ספציפי על רמזים, הערכת משמעותם ותגובות מוטוריות נלמדות תלויים במעגלים התומכים בהעברה עצבית מדויקת מנקודה לנקודה ומשתמשים במוליכים עצביים מעוררים כגון גלוטמט. לפיכך, זהו האינטראקציה האסוציאטיבית בין נוירונים גלוטמט לדופמין במבנים מגוונים מבחינה פונקציונאלית כמו גרעין האקומבנס, קליפת המוח הקדם-חזיתית, האמיגדלה והסטריאטום הגבי. (68, 69) אשר מפגיש מידע סנסורי ספציפי או רצפים פעולה ספציפיים עם מידע על מצב המוטיבציה של האורגניזם ואת התמריץ הבולטות של רמזים בסביבה. הדרישות הפונקציונאליות לרישום מידע מפורט על גירויים הקשורים לתגובות ותגובות פעולה עשויות להיות דומות לאותם צורות בסיסיות אחרות של זיכרון לטווח ארוך אסוציאטיבי, שממנה עולה באופן ישיר ההשערה כי ההתמכרות מייצגת חטיפה פתולוגית של מערכות זיכרון הקשורות לתגמול (11, 19).

רובינסון וברידג ' (30, 70) הציע השקפה חלופית - השערת רגישות התמריצים של התמכרות. לפי השקפה זו, מינהל התרופות היומי מייצר סובלנות לתופעות מסויימות של סמים, אך שיפור מתמשך - או רגישות - של אחרים (71). לדוגמה, אצל חולדות, הזרקה יומית של קוקאין או אמפטמין מייצרת גידול פרוגרסיבי בפעילות התנועה. רגישות היא מודל אטרקטיבי להתמכרות משום שרגישות היא תהליך ארוך טווח, ומכיוון שכמה צורות של רגישות יכולות להתבטא באופן תלוי-הקשר (72). כך, לדוגמא, אם חולדות מקבלות זריקת אמפטמין יומית בכלוב בדיקה ולא בכלובי הבית שלהן, הן מציגות התנהגות תנועתית רגישה כאשר הן מונחות שוב בכלוב הבדיקה. תאוריית רגישות התמריצים גורסת שכמו שניתן לרגישות בהתנהגות תנועתית, מתן תרופות חוזרות ומרגישות מערכת עצבית שמקצה בולטות תמריצים (בניגוד לערך הדוני או "חיבה") לתרופות ולרמזים הקשורים לתרופות. בולטות תמריץ זו תוביל ל"רצון "אינטנסיבי של תרופות שיכולות להיות מופעלות באמצעות רמזים הקשורים לתרופות (30, 70). בראש ובראשונה, תצוגת הרגישות של התמריצים עולה בקנה אחד עם ההשקפה כי פונקציות דופאמין כאות לחיזוי תגמול (9). זה גם נראה לא שנוי במחלוקת, כי התמריצים הבולטים של רמזים הקשורים לסמים משופרת אצל אנשים מכורים. יתר על כן, אין חולק כי היכולת של רמזים אלה כדי להפעיל סמים המבקשים או סמים מחפשים תלוי מנגנוני למידה אסוציאטיבי. נקודת המחלוקת היא האם המנגנון העצבני של הרגישות, כפי שהיא מובנת כיום ממודלים של בעלי חיים, ממלא תפקיד הכרחי בהתמכרות האנושית. במודלים של בעלי חיים, התנהגות תנועה רגיש הוא יזמה באזור tegmental הגחון ולאחר מכן לידי ביטוי בגרעין accumbens (73, 74), ככל הנראה באמצעות שיפור של תגובות דופמין. בהינתן ההומוגניות היחסית של תחזיות אזור הטגמנטליות הגחון אל הגרעין או אל הקורטקס הפריפרונטאלי ויכולתם של תחזיות אלה ליצור אינטראקציה עם נוירונים רבים, קשה להסביר כיצד ניתן לשפר את היענות הדופאמין המשופרת (רגישה) ללא קשר למנגנונים של זיכרון אסוציאטיבי. למרות ספרות ניסויית מבולבלת עדיין, ראיות עדכניות ממחקר של עכברי גנים נוקאאוט שחסרו קולטני גלוטמט AMPA פונקציונליים מצאו דיסוציאציה בין רגישות לקוטאין הנגרמת על ידי תנועה של קוקאין (אשר נשמרה בעכברים בנוקאאוט) ולמידה אסוציאטיבית; כלומר, העכברים כבר לא הוכיח תגובה מותנית תנועה כאשר להציב בהקשר שקשורים בעבר קוקאין, ולא הראו העדפה מקום מותנה (75). לכל הפחות ניסויים אלה מדגישים את התפקיד הקריטי של מנגנוני למידה אסוציאטיביים עבור קידוד ספציפי רמזים תרופה לחיבור רמזים אלה עם ספציפי תגובות (19, 23). גם אם יש להפגין רגישות אצל בני אדם (אשר לא נעשתה בצורה משכנעת), לא ברור מה תפקידה יהיה מעבר לשיפור מנגנוני הלמידה התלויים בדופאמין על ידי הגדלת שחרור הדופאמין בהקשרים ספציפיים. זה בסופו של דבר אלה מנגנוני למידה כי הם אחראים על קידוד הייצוג של ספציפיים מאוד, overvalued רמזים תרופה חזקה על חיבורם עם התנהגויות ספציפיות תרופה ותגובות רגשיות.

לבסוף, הסבר על התמכרות דורש תיאוריה של ההתמדה שלה. שאלות רבות נותרו על המנגנונים שבאמצעותם זיכרונות ארוכי טווח נמשכים שנים רבות או אפילו חיים (15, 16, 76). מנקודת מבט זו, תגובות דופאמין רגישות לסמים ולרמזים לתרופות עשויות להוביל לאיחוד משופר של זיכרונות אסוציאטיביים הקשורים לסמים, אך נראה כי ההתמדה של ההתמכרות מבוססת על שיפוץ של סינפסות ומעגלים שנחשבים למאפיינים של זיכרון אסוציאטיבי לטווח ארוך (15, 16).

מנגנוני התמכרות סלולרית ומולקולרית וזיכרון לטווח ארוך

כפי שמשתמע מהדיון האמור, מנגנוני התמכרות מולקולריים ותאיים מועמדים ברמת ההתנהגות והמערכת חייבים להסביר בסופו של דבר 1) כיצד פרקים חוזרים ונשנים של שחרור דופמין מגבשים התנהגות של נטילת סמים לשימוש כפייתי, 2) כמה הסיכון להישנות מתרופה מצב חופשי יכול להימשך שנים, ו- 3) כיצד רמזים הקשורים לסמים מגיעים לשליטה בהתנהגות. מנגנוני איתות תאיים המייצרים פלסטיות סינפטית הם מנגנוני מועמד אטרקטיביים להתמכרות מכיוון שהם יכולים להמיר אותות הנגרמים מתרופות, כגון שחרור דופמין, לשינויים ארוכי טווח בתפקוד העצבי ובסופו של דבר לשיפוץ מעגלים עצביים. פלסטיות סינפטית היא מורכבת, אך ניתן לחלק אותה ביורשת למנגנונים המשנים את חוזקם או "משקלם" של הקשרים הקיימים וכאלה העלולים להוביל להיווצרות סינפסה או לחיסול ושיפוץ מבנה הדנדריטים או האקסונים. (15).

כפי שתואר, הספציפיות של רמזים לתרופות ואת הקשר שלהם רצפים התנהגותיים מסוימים מצביעים על כך שלפחות חלק מהמנגנונים שבבסיס ההתמכרות חייבים להיות אסוציאטיביים וסינפסה ספציפיים. מנגנוני המועמדים המאופיינים בצורה הטובה ביותר לשינוי כוח סינפטי, הן סינפסה אסוציאטיבית והן סינפסה ספציפית, הם טווח ארוך טווח ודיכאון לטווח ארוך. מנגנונים אלה הונחו לשחק תפקידים קריטיים בצורות רבות של גמישות תלויית ניסיון, כולל צורות שונות של למידה וזיכרון (77, 78). מנגנונים כאלה של פלסטיות סינפטית עשויים להוביל לאחר מכן לארגון מחדש של מעגלים עצביים על-ידי שינוי ביטוי גנים וחלבון בנוירונים המקבלים אותות משופרים או פוחתים כתוצאה מפוטנציאל ארוך טווח או דיכאון לטווח ארוך. לטווח ארוך potentiation ודיכאון לטווח ארוך הפכו ובכך להיות מנגנונים מועמדים חשובים עבור שינויים המושרה על ידי התרופה של המעגל העצבי פונקציה כי הם הניחו להתרחש עם התמכרות (11). יש כעת ראיות טובות כי שני מנגנונים להתרחש בגרעין accumbens ומטרות אחרות של נוירונים דופמין mesolimbic כתוצאה של ניהול התרופה, וראיות עולה עולה כי הם עשויים לשחק תפקיד חשוב בהתפתחות של התמכרות. דיון מפורט בממצאים אלה עולה על היקף הסקירה (עבור ביקורות, ראה התייחסות 11, 79-81). מנגנונים מולקולאריים המונחים ביסודם של פוטנטיאציה לטווח ארוך ודיכאון לטווח ארוך כוללים הרגולציה של מצב הזרחון של חלבונים מרכזיים, שינויים בזמינות של קולטני גלוטמט בסינפסה, ורגולציה של ביטוי גנים (78, 82).

השאלה איך זיכרונות נמשכים (15, 16, 76) הוא רלוונטי מאוד התמכרות עדיין לא ענה בצורה משביעת רצון, אבל ההתמדה הוא חשב בסופו של דבר כרוך רה-ארגון פיזי של סינפסות ומעגלים. תוצאות מוקדמות פרובוקטיביות הוכיחו כי אמפטמין וקוקאין יכולים לייצר שינויים מורפולוגיים ב דנדריטים בתוך הגרעין accumbens ו קליפת המוח הקדמי (83, 84).

מנגנון מועמד חשוב עבור שיפוץ פיזי של הדנדריטים, האקסונים, ואת הסינפסות הוא שינוי בסמים המושרה ביטוי גנים או בתרגום חלבון. בקיצוניות של זמן, שני סוגים של רגולציה גנטית יכולים לתרום לזיכרון לטווח ארוך, כולל תהליכי זיכרון פתולוגיים מתוחכמים שמתבססים על ההתמכרות: 1) לאורך זמן - למעלה או למטה - הרגולציה של ביטוי של גן או חלבון ו- 2 ) פרץ קצר של ביטוי גנים (או תרגום חלבונים) שמוביל לשיפוץ פיזי של סינפסות (כלומר, שינויים מורפולוגיים המביאים לשינויים בחוזק הסינפטית, יצירת סינפסות חדשות או גיזום של סינפסות קיימות), ולכן, לארגון מחדש של מעגלים. שני סוגי השינויים בביטוי גנטי נצפו בתגובה לגירוי דופאמין ולתרופות ממכרות כגון קוקאין (85, 86).

השינוי המולקולרי הארוך ביותר המתרחש כיום בתגובה לתרופות ממכרות (וגירויים אחרים) בגרעין האקומבנס ובסטריאטום הגבי הוא רגולציה מוגברת של צורות יציבות, לאחר טרנספורמטיביות, של גורם השעתוק ΔFosB (85). בקצה השני של הספקטרום הזמני הוא הביטוי הארעי (דקות עד שעות) של מספר רב של גנים התלויים כנראה בהפעלת דופמין D₁ קולטנים ו גורם שעתוק CREB, תגובה מחזורית AMP תגובה חלבון חלבון (86). CREB מופעל על ידי קינאזות חלבון מרובות, כולל קינאז מחזורי AMP תלויי חלבון וכמה Ca²⁺קינאזות חלבון תלויים כגון סידן / calododulin תלוי חלבון סוג קינאז הרביעי (87, 88). כי CREB יכול להגיב הן AMP מחזורי ו Ca²⁺ נתיבים ולכן יכול לשמש גלאי מקרי, ההפעלה שלו כבר נתפס כמועמד למעורבות פוטנציאליים לטווח ארוך בזיכרון אסוציאטיבי. למעשה, גוף גדול של מחקר הן חסרי חוליות ועכברים תומך תפקיד חשוב עבור CREB בזיכרון לטווח ארוך (עבור ביקורות, עיין הפניות 87 ו 88).

בהתחשב בתיאוריה של התמכרות כגירוי פתולוגי של זיכרון לטווח ארוך, בהתחשב בתפקוד המושרש יותר ויותר של CREB במספר צורות של זיכרון לטווח ארוך (87, 88), ובהינתן היכולת של קוקאין אמפטמין להפעיל CREB (88-90), יש כבר עניין רב בתפקיד אפשרי של CREB ב איחוד של זיכרונות הקשורים לגמול (11, 19). עדויות ישירות לתפקיד כזה עדיין חסרות. יש, לעומת זאת, ראיות חזקות יחסית המקשר קוקאין ו גירוי אמפטמין של דופמין D₁ מסלול קולטן-CREB לסובלנות ולתלות. הגן הנבדק ביותר CREB- מוסדר הגן שיכול להיות מעורב סובלנות ותלות הוא הגן prodynorphin (91-93), אשר מקודד את endopous אופיואידים dynorphin פפטידים כי הם kapa אופיואידים קולטן אגוניסטים. קוקאין או אמפטמין מוביל גירוי דופמין של D₁ קולטנים על נוירונים בגרעין accumbens ו הסטריאטום הגב, המוביל בתורו זרחון CREB והפעלה של ביטוי הגן prodynorphin (93). פפטידים dynorphin וכתוצאה מכך מועברים אל אקסונים חוזרים ונשנים של נוירונים סטריאטלי, שממנו הם לעכב שחרור של דופמין מן המסופים של נוירונים דופמין midbrain, ובכך להקטין את היעילות של מערכות דופמין (91, 94). ד₁ גידולים מתווכת קולטן dynorphin ולכן יכול להיחשב כהסתגלות הומיאוסטית לגירוי מופרז דופאמין של נוירונים היעד בגרעין accumbens ו הסטריאטום הגבי כי להאכיל בחזרה לדכא שחרור דופאמין נוספת (91). בקנה אחד עם רעיון זה, overexpression של CREB בגרעין accumbens בתיווך על ידי וקטור ויראלי מגביר ביטוי prodynorphin הגן ומקטין את ההשפעות מתגמלת של קוקאין (95). ההשפעות המתגמלות של קוקאין ניתן לשחזר במודל זה על ידי ניהול של אנטגוניסט קולטן קאפה (95).

הסתגלות הומיאוסטטית כמו אינדוקציה של דינורפין, אשר מקטינה את היענותן של מערכות הדופמין, עשויה למלא תפקיד בתלות ובנסיגה (26, 96). בהתחשב בתפקיד המוגבל של התלות בפתוגנזה של התמכרות (6, 11, 19, 27, 40), מחקרים אחרים התמקדו מנגנונים מולקולריים פוטנציאליים שעשויים לתרום להגדלת תגמול סמים (עבור ביקורות, ראה הפניות 12, 13). המועמד הנחקר ביותר עד כה הוא גורם שעתוק ΔFosB. Overexpression ממושך של ΔFosb במודל עכבר מהונדס מהונדס הגדיל את ההשפעות מתגמלת של קוקאין, overexpression של CREB והביטוי לטווח קצר של ΔFosB היה השפעה הפוכה של הפחתת פרס סמים (97). בנוסף, פרופיל שונה לחלוטין של ביטוי גנים במוח העכבר הופק על ידי ביטוי ממושך של ΔFBB, לעומת CREB או ביטוי לטווח קצר של ΔFosB (97). ההשלכות של ממצאים אלה הן שלפחות חלק מהגנים מבטאים במורד הזרם של CREB, כגון הגן הפרו-דינורפין (93), מעורבים סובלנות ותלות וכי גנים הביע במורד הזרם של ΔFosB עשוי להיות מועמדים להגברת התגובות התגמולים כדי לתגמל הקשורות רמזים. הניתוח מסובך על ידי טכנולוגיות ניסוי קיימות כי כל המנגנונים overexpress overexpress באופן מלאכותי CREB עולה במידה ניכרת על הזמן הרגיל (דקות) של זרחון CREB ו dphosphorylation בנסיבות רגילות. לכן, תפקיד של CREB באיחוד של זיכרונות אסוציאטיביים הקשורים לגמול לא צריך להימחק על בסיס הראיות הקיימות. מאמצים חדשים לפתח מודלים של בעלי חיים של התמכרות (98, 99) עשוי להוכיח שימושי ביותר במאמצים להתייחס ביטוי גנים התרופה לסמים כדי פלסטיות סינפטית, שיפוץ סינפטי, והתנהגויות רלוונטיות.

מסקנות

תַקצִיר  |  חטיפה של מערכות עצביות הקשורות למרדף של פרסים  |  השלכות הספציפיות של רמזים הקשורים בסמים  |  מנגנוני התמכרות סלולרית ומולקולרית וזיכרון לטווח ארוך  |  מסקנות  |  הפניות

השערת הדופמין של פעילות התרופה זכתה למטבע לפני פחות משני עשורים (38-40). באותה עת, דופאמין הונהג במידה רבה כאות הדוני, וההתמכרות הובנה במידה רבה במונחים הידוניים, כאשר התלות והנסיגה נתפסו כגורמי המפתח של התרופה הכפייתית. מאמצים חדשים יותר ברמות שונות של ניתוח סיפקו תמונה עשירה ומורכבת הרבה יותר של פעילות דופאמין וכיצד היא עשויה לייצר התמכרות, אך מידע חדש ומבנים תיאורטיים חדשים העלו שאלות רבות כפי שענו. בסקירה זו טענתי כי מה שאנו יודעים על התמכרות עד היום הוא הטוב ביותר שנלכד על ידי הדעה כי היא מייצגת גניבה פתולוגית של מנגנוני למידה הקשורות ללמידה וזיכרון. עם זאת, צריך גם להיות ברור כי חלקים רבים של הפאזל חסרים, כולל כמה גדולים למדי, כגון הדרך המדויקת שבה תרופות שונות לשבש טוניק ו phasic דופמין איתות במעגלים שונים, את התוצאות הפונקציונליות של הפרעה זו, ואת מנגנונים תאיים ומולקולריים שבאמצעותם סמים ממכרים מעבדים מחדש סינפסות ומעגלים. למרות האתגרים הללו, מדעי המוח הבסיסיים והקליניים יצרו תמונה מדויקת וחזקה יותר של התמכרות מכפי שהיתה לנו לפני מספר שנים.

קיבל אוגוסט 19, 2004; גרסה שהתקבלה בנובמבר 15, 2004; קיבל את דצמבר 3, 2004. מהמחלקה לנוירוביולוגיה, בית הספר לרפואה של הרווארד, בוסטון; ואת המשרד של Provost, אוניברסיטת הרווארד. כתובת התכתבות בקשות להדפסה מחדש ד"ר הימן, המשרד של Provost, מסצ 'וסטס הול, אוניברסיטת הרווארד, קיימברידג', MA 02138; [מוגן בדוא"ל] (דואר אלקטרוני).

הפניות

תַקצִיר  |  חטיפה של מערכות עצביות הקשורות למרדף של פרסים  |  השלכות הספציפיות של רמזים הקשורים בסמים  |  מנגנוני התמכרות סלולרית ומולקולרית וזיכרון לטווח ארוך  |  מסקנות  |  הפניות