נציג BMB 2013 נובמבר; 46 (11): 519 – 526.
עשו you 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
פרטי משתמש ► סעיף הערות ► זכויות יוצרים ורשיון מידע ◄
מאמר זה כבר שצוטטו על ידי מאמרים נוספים ב PMC.
תַקצִיר
דופמין (DA) מווסת התנהגות רגשית ומוטיבציונית דרך המסלול הדופמינרגי המזולימבי. שינויים באיתות ה- DA בהעברת עצבים mesolimbic הם האמינו כי הם משנים התנהגויות הקשורות לתגמול ולכן קשורות קשר הדוק להתמכרות לסמים. עדויות אחרונות מעידות כעת שכמו בהתמכרות לסמים, השמנת יתר עם התנהגויות אכילה כפייתיות כרוכה במעגלים מתוגמלים של המוח, ובמיוחד במעגלים הכרוכים במצעים עצביים דופמינרגיים. כמות הולכת וגוברת של נתונים ממחקרי הדמיית בני אדם, יחד עם ניתוח גנטי, הראו כי אנשים שמנים ומכורים לסמים נוטים להראות ביטוי משתנה של קולטני DA D2 באזורים מוחיים ספציפיים, וכי אזורי מוח דומים מופעלים על ידי מזון הקשורים לתרופות, רמזים קשורים. סקירה זו מתמקדת בפונקציות של מערכת ה- DA, תוך התמקדות ספציפית בפרשנות הפיזיולוגית ובתפקיד אותות הקולטנים של DA D2 בהתמכרות למזון. [דוחות BMB 2013; 46 (11): 519-526]
מילות מפתח: התמכרות, דופמין, קולטן דופאמין, תגמול מזון, מעגל תגמול
מבוא
קטכולאמינים נקשרו לעיתים קרובות לפתולוגיה התנהגותית של מספר הפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות כמו מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, התמכרות לסמים, דיכאון וסכיזופרניה. דופמין (דופמין) הוא הקטכולאמין השולט במוח ומסונתז על ידי נוירונים מזנספאליים בסובסטינריה ניגרה (SN) ובאזור הטגמנטלי הגחון (VTA). נוירונים של DA מקרינים מה- SN ו- VTA לאזורים רבים ושונים במוח. קבוצות תאים דופמינרגיות אלה מיועדות לתאי A קבוצה, המציינות תאים המכילים DA אמינרגיות, ומחולקות לקבוצות תאים A8 עד A14. תאי DA בתוך ה- pars compacta (A8) והאזורים הסמוכים (groupA9) של פרויקט ה- SN לגנגליה הבסיסית (striatum, globus pallidus, and subthalamic nucleus). השלכה זו מהווה את המסלול הניגרוסטריאטאלי, המעורב בעיקר בשליטה על תנועה מרצון אך גם בהתנהגויות מכוונות מטרה (האיור 1). מה- VTA, קבוצת תאים A10 מקרינה עד גרעין accumbens (NAc), קליפת המוח הפרה-פרונטלית ואזורים לימביים אחרים. לפיכך, קבוצת תאים זו מכונה מסלולי המזולימביים וה mesocortical (האיור 1). נוירונים אלה ממלאים תפקיד מכריע בהתנהגויות ומוטיבציה הקשורים לתגמולים. קבוצה אחרת מובהקת של תאים מהווה את המסלול tubero-infundibular. תאים אלה נובעים מהגרעין הקמור (GroupgroupA12) והגרעין הפרי-צנטרולרי (CellgroupA14) של ההיפותלמוס ומשליכים אל יותרת המוח. מסלול זה ידוע כבקרת שחרור וסינתזה של הורמון יותרת המוח, בעיקר פרולקטין (1-4).
מסלולי DAergic במוח. מוצגים שלושה מסלולי דופמינרגיים עיקריים: ראשית, מסלול ניגרוסטריאטאלי שבו תאי DA בתוך pars compacta (A8) והסביבה (קבוצה A9) מפרויקט SN לסטריאטום, השלכה זו מעורבת בעיקר בשליטה ...
הסדרת מערכת ה- DA להתנהגויות הקשורות לתגמול מתווכת במסלולי המזולימביים וה mesocortical. תפקידו של התובע הראשי בהתנהגויות הקשורות לתגמולים זכה לתשומת לב רבה בגלל התוצאות הקשות של תפקוד לקוי במעגלים mesolimbic ו- mesocortical, הכוללים התמכרות לסמים ודיכאון. לאחרונה התקבל כי תגמול מזון בתיווך DA קשור בהשמנת יתר, מהווה בעיה מרכזית בבריאות הציבור.
ידוע כי מרכז ויסות הומאוסטטי להתנהגויות האכלה קיים במוח, ובייחוד ההיפותלמוס, ומשמש לשילוב אותות הורמונליים ועצבניים שונים השולטים על הומאוסטזיס של התיאבון והאנרגיה בבקרת משקל הגוף. ויסות הומאוסטטי זה של משקל הגוף עוקב אחר רמת השומן בגוף על ידי שימוש בווסתים שונים כמו לפטין, אינסולין וגרלין. (5). עם זאת, המוטיבציה למזון קשורה מאוד לתגמול, ומענה לתכונותיו ההדוניות של אוכל כמו מראהו, ריחו וטעמו עשוי להיות קשור לרמזי מיזוג. תכונות hedonic אלה יכולות לעקוף את המערכת ההומאוסטטית (6). לפיכך, תיחום כיצד מעגל תגמול המזון הזה במוח יכול לשלוט על התנהלות התיאבון והתנהגות האכילה בקשר למערכת ההומאוסטטית של המוח באיזון האנרגיה, קשה.
עדויות ניכרות מראות כי שינויים סינפטיים של מערכת DA mesolimbic קשורים באופן קריטי להשפעות המתגמלות של שימוש בסמים כמו גם בתגמול מזון (7-9). עם זאת, איתות תגמול של DA הוא מורכב בהרבה מכפי שהוא נראה, והוא מעורב גם בתהליכי למידה והתניות, כפי שמעידים מחקרים שחשפו כי אותות תגמול דופמינרגי מעורבים בקידוד עבור שגיאת חיזוי של תגמולים בלימוד התנהגותי. (10-13). בהתמכרות לסמים, ידוע היטב כי ההשפעות המתגמלות של תרופות נגרמות בעיקר על ידי שחרור מוגבר של DA לאחר הכוונה למצע מסוים, כמו למשל טרנספורטר DA במקרה של קוקאין. עם זאת, בהתמכרות למזון יש להבהיר כיצד שכר מזון יכול להפעיל את אות תגמול DA באופן דומה לזה שמעורר התמכרות לסמים. חשוב להבין את המנגנונים שבאמצעותם מרכיבי תגמול אלו גורמים לשינויים אדפטיביים במעגלי DA האחראים להתנהגויות ממכרות אלה. (7-9).
בסקירה זו אביא סיכום קצר של איתות דופמינרגי בהתנהגויות הקשורות לתגמולים במזון, תוך התמקדות במחקרים אחרונים על תפקידם של תת-סוגים של קולטני DA, בפרט קולטני D2, בתהליך זה.
מקבלי DA D2
ה- DA מקיים אינטראקציה עם קולטני קרום השייכים למשפחה המונה שבעה קולטנים מצומדים חלבון G-חלבון. זה מוביל להיווצרות של שליחים שניים ולהפעלה או דיכוי של מסלולי איתות ספציפיים. עד היום שיבוטו חמש תת-סוגים שונים של קולטני DA ממינים שונים. חלוקה כללית לשתי קבוצות נעשתה על סמך תכונות הצימוד המבניות וחלבון ה- G: הקולטנים דמויי D1, המעוררים את רמות ה- CAMP התוך-תאי וכוללים D1 (14,15) ו- D5 (16,17) קולטנים, וקולטנים דמויי D2, המעכבים את רמות ה- CAMP התאים ומהווים את ה- D2 (18,19), D3 (20)ו- D4 (21) הקולטנים.
קולטני D1 ו- D2 הם קולטני ה- DA השכיחים ביותר במוח. הביטוי של קולטני D3, D4 ו- D5 במוח מוגבל וחלש משמעותית מזה של קולטני D1 ו- D2. הקולטן D2 מיוצג על ידי שני איזופורמים הנוצרים על ידי שחבור אלטרנטיבי של אותו גן (18,22). איזופורמים אלה, כלומר D2L ו- D2S, זהים למעט הכנסה של חומצות אמינו 29 שנמצאות בלולאה התוך-תאית השלישית של D2L, אשר למעשה מקודדת על ידי אקסון 6 של גן הקולטנים D2, תחום תוך-תאיים שנחשב שיש לו תפקיד בצירוף סוג הקולטן הזה למסרים שניים מסוימים. נראה כי האיזופורם הגדול הוא הצורה השולטת ביותר בכל אזורי המוח, אם כי היחס המדויק של שתי איזופורמות יכול להשתנות (22). למעשה, הפנוטיפ של עכברי הנוק-אאוט הכולל של הקולטן D2 התגלה כשונה לחלוטין מעכברי הנוקאאוט של D2L. (23-25), מה שמצביע על כך ששתי האיזופורמות הללו של הקולטן D2 עשויות להיות בעלות פונקציות שונות in vivo. תוצאות אחרונות של מוייר ועמיתים לעבודה תומכות בפונקציה דיפרנציאלית in vivo של שני האיזופורמים של קולטני D2 במוח האנושי. הם הדגימו כי שתי הגרסאות של הגן הקולטני D2 (Drd2), שנגרמו כתוצאה משחבור אלטרנטיבי של קולטני D2, היו פולימורפיזמים חד-נוקליאוטידים אינטראוניים (SNP) שקשורים באופן דיפרנציאלי להתעללות בקוקאין בקווקזים. (26,27). רמות mRNA של D2S ו- D2L נמדדו ברקמות מתוך נתיחות המוח האנושית (קליפת המוח הקדמית והפוטמן) שהתקבלו מתעללי בקוקאין וביקורת, ונבדק הקשר בין סוג הגנום של הקולטנים, D2S / L, והתעללות בקוקאין. התוצאות תמכו בהשפעה חזקה של ההבדל בין SNPs ספציפיים בהפחתת הביטוי היחסי של D2S בבני אדם, המייצגים גורמי סיכון חזקים במקרים של מנת יתר של קוקאין. (26). בהתחשב בכך ששני איזופורמים אלו נוצרים על ידי שחבור אלטרנטיבי של גן בודד, יהיה מעניין גם לראות אם היחס בין שני האיזופורמים יכול להיות גורם שתורם למחלה מסוג זה.
קולטני D2 גם לוקליזציה presynaptically, כפי שמצוין על ידי ניסויים הבוחנים ביטוי קולטן ואתרי קשירה בנוירונים DA בכל המוח התיכון. (28). קולטנים אוטומטיים מסוג D2 אלה עשויים להיות קולטנים אוטוטודנדריטיים, הידועים כמפחיתים את ההתרגשות העצבית. (29,30), או קולטנים אוטומטיים סופניים, שמפחיתים בעיקר את הסינתזה והאריזה של DA (31,32) ומעכבים את שחרור DA (33-35). הוצע כי בשלב העוברי, הרספטור D2 עשוי למלא תפקיד בהתפתחות העצבית של DA (36-38).
חברי בלו ועמיתים לעבודה יצרו עכברים חסרי תנאי לקולטן D2 בנוירונים DA המוחיים (מכונים עכברים autoDrd2KO). עכברים AutoDrd2 KO חסרים תגובות סימפטטיות סומטודינדרטיות בתיווך DA ועיכוב לשחרור DA. (39) והציג סינתזה ושחרור מוגברים של DA, hyperlocomotion, ורגישות יתר להשפעות הפסיכומוטוריות של קוקאין. העכברים הראו גם העדפת מקום מוגברת לקוקאין ומוטיבציה משופרת לתגמול מזון, מה שמצביע על חשיבותם של קולטני D2 ברגולציה של העברה עצבית של DA והמחישו כי קולטני D2 הם חשובים לתפקוד מוטורי תקין, להתנהגות המחפשת מזון ורגישות לקטר. ותגמל תכונות של קוקאין (39). לפיכך, נראה כי התפקיד העיקרי של קולטני האוטורור הללו הוא עיכוב ומודולציה של העברה עצבית של DA. כפי שהודגם עם עכברים חסרי-Autoreptor חסרי D2, ניתן להניח כי אפנון רמת הרגישות לתגובת התגמול באמצעות הקולטן D2-Presynaptic עשוי להיות קריטי בתגובות התנהגותיות מוטיבציוניות לתרופות ממכרות כמו גם לתגמולים במזון, אם כי התפקיד התאית והמולקולרית של קולטני D2 presynaptic אלה נותרו להיבדק עוד יותר.
איתות דופמין בהענקת מזון
כאמור, סמים של שימוש לרעה עלולים לשנות את מערכות התגמול במוח שלנו, ובמיוחד את המערכת mesolimbic הדופמינרגי. בנוסף, הוכח כי אוכל טעים עם אחוז שומן וסוכר יכול להפעיל באופן משמעותי מעגלי תגמולים של DA. ממצאים אלה מצביעים על מצעים עצביים נפוצים קיימים הן להתמכרויות למזון והן להתמכרויות לסמים, וששניהם תלויים במעגלים הדופמינרגיים. יתרה מזאת, מחקרי הדמיית מוח אנושי תומכים מאוד בתפקיד במעגלים הדופמינרגיים בבקרה על צריכת מזון (40-43).
סמים של שימוש לרעה מעוררים עלייה גדולה בריכוזי ה- DA הסינפטיים במערכת המזולימבית (44). בדומה, דווח כי מזון מתגמל מעורר את ההעברה הדופמינרגית ב- NAc (45-47). כאשר נמדד DA באמצעות מיקרו-דיאליזה בגרעין המתחם של חולדות הנעות בחופשיות בנוכחות תגמולים במזון, נצפה כי הזרקת אמפטמין וקוקאין העלו את רמות ה- DA ב- NAc, המופעל בדרך כלל על ידי אכילה; לפיכך, ההצעה כי שחרורו של DA על ידי אכילה עשוי להיות גורם להתמכרות לאוכל (46). בנוסף, באמצעות וולטמטריה מחזורית סריקה מהירה במיקרואלקטרודות סיבי פחמן ב- NAc של חולדות שהוכשרו ללחוץ על מנוף לסוכרוז, רוטימן ועמיתים לעבודה הראו שרמזים המסמנים את ההזדמנות להגיב לתגמול סוכרוז, או למסירה בלתי צפויה של סוכרוז, עורר את שחרורו של ד.א. (47); לפיכך, יש לכך השלכה חזקה על איתות ה- DA ב- NAc כמעצב בזמן אמת של התנהגות המחפשת מזון. עם זאת, כמה מחקרים אחרים חשפו את חשיבותה של שכבת הגב ולא של ה- NAc בשליטה על תגמול המזון. לדוגמה, הזרקת אנטיסוניסט DA cis-flupenthixol של ה- DA לחלל הגבי אך לא ל- NAc, amygdala או קליפת המוח הקדמית של חולדות מייצרת ירידה בלחיצת המנוף הקשורה לתגמול המזון. (48). בנוסף, עכברים חסרי DA הם היפופגיים, ושחזור מתווך ויראלי של ייצור ה- DA בעכברים חסרי DA מחזיר את אפגיה רק כאשר שוחזרו על ידי ה- DA באיתות הכאדטות והמחזור הגבי. לעומת זאת, שחזור איתות דופמינרגי ל- NAc לא הפך את אפגיה, אם כי התגובה הקטר לסביבה חדשה או אמפטמין הוחזרה על ידי מסירה ויראלית ל- NAc (49,50).
אצל בני אדם, נראה כי רובע הגב נמצא בקורלציה עם התנהגויות האכלה. לדוגמה, עובדים קטנים ועמיתים לעבודה השתמשו בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרון (PET) בנושאים אנושיים כדי להראות שזרימת דם מוחית אזורית שנמדדה בזמן אכילת שוקולד מתאימה לדירוגי הנעימות בקאודיאט הגב ובפוטמן, אך לא ב- NAc (41). במחקר הדמות PET שנערך על אנשים בריאים, נצפתה מתאם בין הפחתה בכריכת ליגנד DA בשכבת הגב לבין האכלה (42). בהתאם לממצא זה, התבטא ביטוי הקולטנים ל- D2 striatal אצל אנשים שמנים יחסית לאינדקס מסת הגוף שלהם. (40); נושא זה יידון בהמשך בחלק הבא.
קולטני D2 בתגמול מזון
אף שהאכלה מגדילה את ריכוז ה- DA החוץ תאי בגרעין המצטבר אצל חולדות, (45,46)כמו סמים של שימוש לרעה, דלדול DA ב- NAc בחולדות בעקבות הזרקות דו-צדדיות של הסוכן הנוירוטוקסי 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) לגרעין המצויים בלבד אינו משנה את ההזנה (51). המצור הפרמקולוגי של קולטני D1 ו- D2 ב- NAc משפיע על ההתנהגות המוטורית ועל תדירות ההאכלה ומשך הזמן, אך אינו מקטין את כמות האוכל הנצרך. (52). מחקר אחר דיווח כי כאשר הם נחשפים לאותה תזונה עתירת שומן, עכברים עם צפיפות קולטן D2 נמוכה יותר בפוטמן עולים במשקל רב יותר מאשר עכברים עם צפיפות קולטן גבוהה יותר של D2. (53), מראה שהמערכת הדופמינרגית מגיבה לאוכל טעים. דייויס ועמיתים לעבודה העריכו את ההשערה כי השמנת יתר הנגרמת על ידי תזונה מפחיתה את תפקוד ה- DA mesolimbic (54). הם השוו בין מחזור DA במערכת DA mesolimbic בין חולדות שהזינו דיאטה עתירת שומן לאלו שצרכו תזונה סטנדרטית דלה בשומן. (54). התוצאות הראו כי בעלי חיים שצרכו תזונה עתירת שומן, ללא תלות בהתפתחות השמנת יתר, הציגו ירידה במחזור DA ב- NAc, הפחיתו את העדפת רמז לאמפטמין ותגובות הפעולה של הנפילה לסוכריםה. החוקרים ציינו כי השמנת יתר הנגרמת כתוצאה מתזונה עתירת שומן במחזור DA של mesolimbic נחלשה בגרעין הגרעין, בעוד שלא היו הבדלים בריכוז DA או במחזור בקליפת המוח האורביטו-פנים, מה שמצביע על השפעה ספציפית של תזונה עתירת שומן מוגבלת ל ה- NAc (54).
לאחרונה בדקו הלפרן ועמיתים לעבודה את ההשפעה של גירוי מוחי עמוק (DBS) של קליפת ה- NAc (55). מכיוון שתהליך זה נמצא כעת בבדיקה אצל בני אדם לטיפול בדיכאון מזורתי, הפרעה טורדנית-כפייתית והתמכרות, הם שיערו שהוא עשוי להיות יעיל גם בהגבלת אכילה זלילה. מעניין לציין כי DBS של מעטפת ה- NAc מפחיתה אכילה זלילה והעלתה את רמות ה- C-Fos באזור זה. Raclopride, אנטגוניסט קולטן של DA D2, הקטין את השפעות ה- DBS, ואילו אנטגוניסט הקולטן D1 SCH-23390 לא היה יעיל, מה שמרמז כי איתות DA הכרוך בקולטני D2 נדרש להשפעת DBS במעטפת NAc (55). כאשר בדקו את ההשפעה של DBS מעטפת כרונית של NAc בעכברים שמנים הנגרמים על ידי דיאטה, נמצא כי היא מפחיתה באופן חריף את צריכת הקלוריות ומעוררת ירידה במשקל, ובכך תומכת במעורבות של מסלולי DA המכילים קולטי D2 בפרס המזון התורם להשמנה. , כמו גם את היעילות של מעטפת NAc DBS במודולציה של מערכת זו (55).
מחקר שנערך לאחרונה על ידי ג'ונסון וקני הצביע על קשר חזק בין ביטוי קולטן D2 לבין התנהגויות אכילה כפייתיות. (56). במחקר זה נצפתה כי בבעלי חיים שקיבלו 'דיאטת קפיטריה', המורכבת ממבחר אוכל טעים מאוד וצפוף אנרגיה הקיים במזנונים לצריכה אנושית, בעלי חיים אלה עלו במשקל והפגינו התנהגות אכילה כפייתית. (56). בנוסף לעדיפותם המוגזמת ואכילתם הכפייתית, חולדות בתזונה לקפיטריה פחתו בביטוי הקולטנים של D2 בשכונה.. במחקר שנערך לאחרונה, המחיקה הסלקטיבית של קולטני אינסולין בנוירונים דופמינרגיים במוח התיכון בעכברים הדגימה כי מניפולציה זו מביאה לעלייה במשקל הגוף, עליית מסת השומן והיפר-פגיה. (57). מעניין, בעכברים אלה, ביטוי הקולטנים של DA D2 ב- VTA הצטמצם בהשוואה לזה בעכברי הביקורת, מה שמצביע על התנגדות אפשרית של תאי VTA / SN דופמינרגיים במנגנון תלוי קולטנים D2. (57). Hאנו חייבים, במעבדה שלנו, כי בהשוואה לעכברים מסוג WT), עכברים לקולטני KO של D2 הם בעלי פנוטיפ רזה והם מראים צריכת מזון ומשקל גוף מופחתים באמצעות איתות לפטין משופר. (58). בהתבסס על ממצאים אלה, איננו יכולים לשלול כי לקולט ל- D2 תפקיד בוויסות ההומאסטטי של חילוף החומרים בשילוב עם ווסתים הומאוסטטיים של איזון אנרגטי, כמו לפטין, בנוסף לתפקידו בהתנהגות המוטיבציה של המזון. טלפיכך, נראה כי הביטוי של קולטן D2 קשור קשר הדוק לתגמול מזון והתנהגויות אכילה, וכי בהתאם למיקום של קולטני D2 במוח, הדבר עלול להוביל לתוצאות שונות במעגלים הרלוונטיים.
קולטני DA D2 בהשמנת אדם
מחקרים אנושיים רבים הראו את חשיבותו של הקולטן DA D2 בוויסות תגמול המזון בהקשר של השמנת יתר, ובמיוחד הראו שינוי בתפקוד הקולטנים D2 וההבעה (59,60). אנשים הסובלים מהשמנת יתר ומכורים לסמים נוטים להפגין ביטוי מופחת של קולטני DA D2 באזורים חשופתיים, ומחקרי הדמיה הראו כי אזורי מוח דומים מופעלים על ידי רמזים הקשורים למזון וסמים. (61,62). מחקרי PET מראים כי זמינותם של קולטני DA D2 פוחתת בקרב אנשים שמנים יחסית לאינדקס מסת הגוף שלהם (40); לפיכך, מה שמציע כי מחסור ב- DA בקרב אנשים שמנים עשוי להנציח אכילה פתולוגית כאמצעי לפצות על הפחתה בהפעלה של מעגלי תגמול דופמינרגי. הסבר חלופי הוא שאנשים עם מספר נמוך של קולטני D2 עשויים להיות פגיעים יותר להתנהגויות ממכרות, כולל צריכת מזון כפייתית, ובכך לספק ראיות ישירות לגירעון בקולטני DA D2 בקרב אנשים שמנים (40).
בהתבסס על זמינות הקולטנים D2 המופחתת באזור הסטרטאלי של אנשים שמנים, מה שמצביע על תפקיד אפשרי עבור קולטני D2 בבקרה המעכבת של התנהגויות אכילה כפייתיות, וולקוב ועמיתים לעבודה בדקו האם זמינות הקולטנים של D2 בנבדקים שמנים תהיה קשורה למטבוליזם בפרה-פרונטלית אזורים כמו הגירוס הצינגולטי (CG), קליפת המוח הקדמית הדו-צדדית (DLPFC) וקליפת המוח האורביטו-פנים, שהם אזורי מוח שהוטמעו במרכיבים שונים של בקרה מעכבת. (63). המחקר שלהם גילה קשר משמעותי בין רמות הקולטנים של D2 בשכונה לבין הפעילות ב- DLPFC, מדיאלי OFC ו- CG בנבדקים הסובלים מהשמנת יתר. מכיוון שאזורי מוח אלה מעורבים בשליטה מעכבת, ייחוס בולטות ותגובתיות רגשית, ממצא זה מצביע על כך ששיבוש באזורים אלה יכול לגרום להתנהגויות אימפולסיביות וכפייתיות, וכי זה עשוי להיות אחד המנגנונים שבאמצעותם דרגות הקולט D2 הנמוכות בהשמנת יתר. תורמים לאכילת יתר ולהשמנה (63).
הקשר בין גנוטיפ קולטן D2 לבין השמנת יתר אצל בני אדם נחקר, והוצע כי גרסאות אלליות של Taq1A פולימורפיזם בגן הקולטנים D2 משפיע על ביטוי הקולטן של D2 (64,65). פולימורפיזם זה שוכן 10 kb במורד הזרם של האזור המקודד של הגן ונופל באזור המקודד חלבון של גן שכנה תחום אנקירין חוזר וקינאז המכיל 1 (ANKK1). ה Taq1A לפולימורפיזם שלוש גרסאות אלליות: A1 / A1, A1 / A2 ו- A2 / A2. מחקרי PostMortem ו- PET מראים כי אנשים עם עותק אחד או שניים של האלל A1 הם בעלי קולטני D30 פחות מ- 40-2% בהשוואה לאלה ללא אלל A1. (64) והוצע קשר של האלל מסוג A1 לאלכוהוליזם (64,66). באופן מעניין, דווח כי לחיזוק המזון השפעה משמעותית על צריכת האנרגיה, ואפקט זה ממתן על ידי האלל A1 (67,68). אפשטיין ועמיתים לעבודה בדקו את חיזוק המזון, פולימורפיזמות בגנים הקולטנים לדופמין D2 וטרנספורטר DA, וצריכת אנרגיה במעבדה אצל אנשים שמנים ולא שמנים. חיזוק המזון היה גדול יותר בקרב שמנים מאשר בקרב אנשים שאינם שמנים, במיוחד בקרב אנשים שמנים עם טאקי אלל A1. צריכת האנרגיה הייתה גדולה יותר עבור אנשים עם רמות גבוהות של חיזוק מזון והגדולה ביותר בקרב אלה עם רמות גבוהות של חיזוק מזון כמו גם של ה- טאקי אלל A1 (68). עם זאת, שום השפעה של גני-טרנספורטר DA לא נצפתה במחקר זה, מה שמצביע על קשר בין פולימורפיזם של קולטני הגנים של D2 לבין חיזוק מזון.
בהתאם למחקר זה, סטייס ועמיתים לעבודה השתמשו בהדמיית תהודה מגנטית פונקציונאלית (fMRI) כדי להראות שבאנשים עם האלל A1 של טאקיה פולימורפיזם בגן הקולטנים D2, הפעלה חשפנית חלשה יותר בתגובה לצריכת מזון הייתה קשורה באופן משמעותי יותר למסת הגוף הנוכחית ולעלייה במשקל עתידי במהלך מעקב של 1 שנים, בהשוואה לאלו שחסרו את אלל ה- A1 (59,69,70). בעזרת פרדיגמה ניסיונית שונה של fMRI, סטייס ועמיתים לעבודה הדגימו כי הפעלה חלשה יותר של הניתוח הקדמי, קליפת המוח הטרוליתית והלוחית, והתגובה לתגובה לאכילה מדומיינת של אוכלים מעוררי תיאבון, לעומת אכילה מדומיינת של אוכלים פחות טעימים או שתיית מים, חזתה משקל מוגבה רווח לבעלי האלל A1 (71). הפעלה חלשה יותר של הניתוח הקדמי, קליפת המוח הלטבולית והסטרפטום כתגובה לצריכה מדומיינת של אוכלים טעימים, גם ניבאה עלייה עתידית במסת הגוף אצל אלו עם טאקיה A1 אלל של גן הקולטנים D2 (71)מה שמציע כי עבור אלה חסרי האלל, היענות רבה יותר של אזורי תגמול מזון אלה ניבאה עלייה עתידית במסת הגוף.
מעניין לציין כי דוח שפורסם לאחרונה על ידי דייוויס ועמיתים לעבודה הדגים היבט נוסף של הקשר בין אותות קולטן D2 לבין התנהגות אכילה כפייתית. (72). הם הראו כי מבוגרים הסובלים מהשמנת יתר עם הפרעת אכילה זלילה נבדלים ביולוגית ממקביליהם שאינם בולמוסים. למעשה, מבוגרים שמנים עם הפרעת אכילה זלילה התאפיינו בסימן DA חזק יותר בהשוואה לעמיתיהם שמנים אך לא נקשרים, הבדל שהיה קשור לפולימורפיזם גנטי מובהק של טאקיה של גן הקולטנים D2 (72).
בנוסף, בעוד שנראה כי קולטני D2 מאותתים בשכבת הגב מעורבים בבקרה המעכבת של התנהגויות אכילה כפייתיות, קרוואג'יו ועמיתים לעבודה דיווחו לאחרונה על מתאם חיובי בין מסת הגוף לבין קשירת אגוניסט קולטני D2 / D3 בשכונת הגחון (NAc) של אנשים שאינם שמנים, אך לא מצאו קשר עם קשר אנטגוניסטי. נתונים אלה מראים כי בקרב אנשים שאינם שמנים, מסת גוף גבוהה יותר עשויה להיות קשורה לעלייה בזיקה לקולטני D2 ב- NAc, וכי זיקה מוגברת זו עשויה לחזק את רמת התמריצות של רמזי מזון ועלולה להגביר את המוטיבציה לצרוך אוכלים טעימים. (73).
לפיכך, אף כי עדויות ניכרות מצביעות על כך שרמות הקולטנים הנמוכות של D2 קשורות לעלייה בצריכת המזון, עלייה במשקל והסיכון להתמכרות למזון, כפי שנצפה בבני אדם עם בעיות שימוש בסמים. (74)יהיה כדאי לקבוע כיצד ביטוי הקולטנים של D2 וסימני הזרמתו במורד הזרם עשויים לשלוט על הקשר הזה.
מסקנות והוראות עתיד
הוכחות גוברות והולכות על מנת לתאר את מעגל המוח השולט בוויסות ההומאוסטטי של צריכת המזון. ממצאים אחרונים עזרו להדגים את האינטראקציה המופלאה בין מעגלי ההומאוסטטיקה והתגמול של התנהגויות האכלה. מחקרים בבני אדם מדגימים בצורה מדהימה את חשיבותן של מערכות תגמול, בפרט מערכת DA, בבקרה על התנהגות אכילה והשמנה. בהתבסס על רגישות גנטית ידועה ועל ויסות הקולטן D2 במחקרי תגמול מזון, ברור כי תפקוד הקולטנים של D2 הוא קריטי למוטיבציה של מזון ולאותות מוח בשמנת יתר. עם זאת, עדיין קשה להגדיר מסגרת של מעגלי המוח המעורבים הכוללת את המצעים המולקולריים הרלוונטיים לבקרת התמכרות למזון. מחקרים עדכניים מהמעבדה שלנו הראו שקולט D2 אינו נדרש לרכישת התמכרות לסמים, אך הוא ממלא תפקיד מפתח בוויסות שינויים סינפטיים המופעלים על ידי חוויות כמו לחץ. לפיכך, הקולטן D2 מתפקד כמתווך להתנהגויות הנגרמות, מחפשות תרופות, ונסיגות. (75), המציין את תפקידו הספציפי בהתנהגויות ממכרות.
באשר להתמכרות לסמים, נראה כי גירויים למזון מפעילים את המעגל mesolimbic הדופמינרגי VTA-NAc, עם החשיבות הפנוטיפית של התנהגויות האכלה המתורגמות באמצעות איתות במעשה הקאודאטה ובסטריאטום הגבי, אשר מקיימים אינטראקציה עם קליפת המוח הקדם-פרונטאלית לקבלת החלטות וביצוע התנהגויות אכילה. . הרגולטורים ההומאוסטטיים שהוזכרו לעיל, כמו לפטין, אינסולין וגרלין, מפעילים את השפעתם על מערכת המחזור האמצעי של DA המווסת את הקשר בין המערכות ההומאוסטטיות וההדוניות של צריכת מזון, (6,9,76) (האיור 2). אין ספק שקווי החקירה הללו סיפקו בסיס למחקרים עתידיים על המעגלים העצביים של מערכת DA, שיסייעו בבירור הפתופיזיולוגיה העומדת בבסיס ההתמכרות למזון. פריצות דרך אחרונות בכלים כמו אופטוגנטיקה ו- DREADDs (קולטני מעצבים שמופעלים באופן בלעדי על ידי תרופות מעצבים) יאפשרו מחקרים אלה באמצעות אפשרות לאפשר גישה לתאים עצביים או מעגלים ספציפיים השולטים על התנהגויות ספציפיות לתגמול.
מעגל תגמול מזון הכולל קולטני מערכת DA ו- D2. כהתמכרות לסמים, נראה כי גירויים למזון מפעילים מעגל מזולימבי VTA-NAc DA עם חשיבות פנוטיפית של התנהגויות האכלה המתורגמות באמצעות איתות בפוטוד קאודאט, הגבי ...
תודות
עבודה זו נתמכה במענק פרויקט המחקר והפיתוח של טכנולוגיית הבריאות הקוריאנית (A111776) מטעם משרד הבריאות והרווחה, ובחלקה על ידי תוכנית חקר המוח באמצעות הקרן הלאומית למחקר בקוריאה (NRF) במימון משרד המדע, התקשוב. ותכנון עתידי (2013056101), הרפובליקה של קוריאה.
הפניות
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) ותפקוד המוח. פרמקול. כומר (1966); 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB מערכות נוירונים דופמין במוח: עדכון. מגמות Neurosci. (2007); 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR הפיזיולוגיה, האיתות והפרמקולוגיה של קולטני הדופמין. פרמקול. כומר (2011); 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL אפנון דופמינרגי להולכה סינפטית בקליפת המוח וסטריאטום. עיצבון. (2012); 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW בקרת מערכת העצבים המרכזית על צריכת המזון ומשקל הגוף. טבע. (2006); 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD האם דופמין הוא מתווך רלוונטי מבחינה פיזיולוגית להתנהגות האכלה? מגמות Neurosci. (2007); 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA ג'וניור מעגל התגמול הדופמין המזולימבי בדיכאון. ביול. פסיכיאטריה. (2006); 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW רצון לסמים: רגישות התנהגותית והישנות להתנהגות המחפשת תרופות. פרמקול. כומר (2011); 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ מנגנונים תאיים ומולקולריים נפוצים בתחום השמנת יתר והתמכרות לסמים. Nat. הכומר Neurosci. (2011); 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. שולץ W. אות תגמול חזוי של נוירונים דופאמין. ג 'יי נוירופיסיול. (1998); 80: 1 – 27. [PubMed]
11. שולץ וו. אותות דופמין התנהגותי. מגמות Neurosci. (2007); 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. שולץ וו. מעדכן אותות תגמול לדופמין. קור. דעות נוירוביול. (2012); 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
13. חכם RA דופמין, למידה ומוטיבציה. Nat. הכומר Neurosci. (2004); 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG שיבוט מולקולרי וביטוי הגן עבור קולטן דופמין אנושי. טבע. (1990); 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. שיבוט והבעה של קולטני דופמין אנושיים וחולדות. טבע. (1990); 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. גרנדי DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. גנים רצפטורים לדופמין D5 אנושיים מרובים: קולטן תפקודי ושני פסאודוגנים. Proc. Natl. אכד. Sci. ארה"ב (1991); 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
17. סונהארה RK, גואן HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB שיבוט של הגן לקולטני D5 לדופמין אנושי עם זיקה גבוהה יותר לדופמין. יותר מ- D1. טבע. (1991); 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. שיבוט וביטוי של cDNA לקולטן דופמין חולדה חולדה. טבע. (1988); 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH הרצפטור לדופמין D2: שתי צורות מולקולריות הנוצרות באמצעות שחבור אלטרנטיבי. EMBO J. (1989); 8: 4025 – 4034. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
20. סוקולוף פ., ג'ירוס ב., חבר פרלמנט של מרטר, בותנת ML, שיבוט מולקולרי שוורץ JC ואפיון קולטן דופמין חדש (D3) כמטרה לנוירולפטים. טבע. (1990); 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. ואן טול HH, בונזוב ג'יי.אר, גואן HC, סונהארה RK, סיימן פ., ניזניק HB, סיוולי או. שיבוט של הגן לקולטני דופמין D4 אנושי עם זיקה גבוהה לקלוזפין האנטי-פסיכוטי. טבע. (1991); 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. ביטוי דיפרנציאלי של isoforms של הקולטן דופמין של העכבר. פבס לט. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonian-like locomotor- דמויות אצל עכברים חסרי קולטני D2 דופמין. טבע. (1995); 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. פונקציות מובחנות של שני האיזופורמים של קולטני דופמין D2. טבע. (2000); 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. וואנג י., שו ר., סאסאוקה ט., טונגאווה ס., קונג פרלמנט, סנקוריקאל EB דופמין D2, עכברים ארוכים חסרי רצפטור, מראים שינויים בפונקציות תלויי-סטרום. ג 'יי Neurosci. (2000); 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. פולימורפיזמות אינטרוניות המשפיעות על שחבור אלטרנטיבי של קולטן דופמין אנושי מקבוצת D2 קשורות להתעללות בקוקאין. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
27. גורווד פ., לה סטרט י., רמוז נ., דובררט סי. מואליק ג'.מ., סימונו מ. גנטיקה של קולטני דופמין והתמכרות לסמים. ז 'קט. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickal VM לוקליזציה אולטרה-תשתית של D2 דמויי קולטן דמויי רצפטורים בנוירונים דופמין-מוחיים וביעדיהם הסטרטליים. ג 'יי Neurosci. (1994); 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. תכונות ממברנות של נוירונים דופמין מזנספליים מזוהים בתרבית תאים ניתנת ראשונית. סינפסה. (1992); 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. לייסי MG, Mercuri NB, North RA דופמין פועל על קולטני D2 כדי להגביר את מוליכות האשלגן בנוירונים של העכברוש substantia nigra zona compacta. ג'יי פיזיול (לונד). (1987); 392: 397 – 416. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. הוכחות לכך שאדנוזין A2 ודופמין autoreceptors מווסתות בצורה אנטגוניסטית טירוזין הידרוקסילאז בפעילות סינפטוזומים של חולדה. מוח. מילואים (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. הקלטה פרסינפטית של קוונטה מנוירונים דופמין במוח התיכון ומודולציה בגודל קוונטל. ג 'יי Neurosci. (1998); 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. קאס WA, חוסמי ערוצי אשלגן של Zahniser NR מעכבים דופמין D2, אך לא אדנוזין A1, עיכוב מתווך לקולטן לשחרור הדופמין הסטרטאלי. ג 'יי Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM התבוננות דינאמית בהשפעות של דופמין autoreceptor בפרוסות חולדה של חולדה. ג 'יי Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. קונגר פ ', ברבווין א', טרודו LE D2-קולטנים מעכבים את התהליך ההפרשה במורד הזרם מסידן בסידן בנוירונים דופמינרגיים: השלכה של תעלות K +. ג 'יי נוירופיסיול. (2002); 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH. הקולט דופמין D2 מווסת את התפתחותם של נוירונים דופמינרגיים באמצעות קינאז המווסת מחוץ לתאים והפעלת Nurr1. ג 'יי Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamine D2 אינטראקציות קולטנים מווסתות את התפתחות העצבים של הדופמין באמצעות הפעלת קינאז (regulated signal kintras) (ERK). J. Biol Chem (2011); 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamine D2 הניתן מחדש פעולת קולטני אפידרמיס בגורם האפידרמיס באמצעות הפירוק והמטאל-פרוטאזיס מסדיר את התפתחות העצבים הדופמינרגיים באמצעות הפעלה קינאזית הקשורה לאות תאי. J. Biol Chem (2013); 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Over C sensitine over sensitivity and משפר את המוטיבציה לתגמול בעכברים חסרי דופמין D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
40. וואנג GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS מוח דופמין והשמנה. אִזְמֵל. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. DM קטן, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. שינויים בפעילות המוח הקשורה לאכילת שוקולד: מהנאה לסלידה. מוֹחַ. (2001); 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / מוח / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. DM קטן, ג'ונס-גוטמן מ ', ד'ג' א. שחרור דופמין הנגרם על ידי האכלה בשכבת הגב מתאם לדירוג נעימות הארוחות אצל מתנדבים אנושיים בריאים. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, דופמין ובקרת צריכת המזון: השלכות על השמנת יתר. מגמות. Sci. (2011); 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. סמים שעברו שימוש לרעה על ידי בני אדם מעלים עדיפות את ריכוזי הדופמין הסינפטי במערכת המזולימבית של חולדות הנעות בחופשיות. Proc. Natl. אכד. Sci. ארה"ב (1988); 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. השפעה דיפרנציאלית של מנגנוני למידה אסוציאטיביים ולא-אסוציאטיביים על תגובת ההעברה של הדופמין הטרום פרונטאלי והצטבר לגירויים למזון אצל חולדות הניזונות ad libitum. ג 'יי Neurosci. (1997); 17: 851 – 861. [PubMed]
46. הרננדז ל., הובל ב. תגמולים של מזון וקוקאין מגבירים את הדופמין החוץ תאי בגרעין המתחם, כפי שנמדד על ידי מיקרו-דיאליזה. החיים Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. רויטמן MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine פועל כמודולטור משנה לשנה של חיפוש מזון. ג 'יי Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. בנינג'ר RJ, רנאלדי ר. מיקרו זריקות של פלפנטיקסול למערך הקאודאטה, אך לא גרעין האצ'ומבנים, האמיגדלה או קליפת המוח הקדמית של חולדות, מייצרים ירידות תוך הפעלה בתגובה המפעילה המתוגמלת. התנהגות. המוח מוח. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD ייצור הדופמין בכדור השומן הקודיאטאי משחזר את האכילה בעכברים חסרי דופמין. עיצבון. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. הנאסקו TS, פרז FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre שיקום מתווך רקומבינאזית של דופמין nigrostriatal בעכברים חסרי דופמין הופכים את היפופגיה וברדיקינזיה. Proc. Natl. אכד. Sci. ארה"ב (2006); 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
51. סלמון ג'יי, מהאן ק., רוג'רס ש. דלדול הדופמין הסטרפטראלי פוגעים בהאכלה וטיפול במזון אצל חולדות. פרמקול. ביוכמה. התנהגות. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE השפעות של דופמין סלקטיבי D1 או חסימת רצפטורים D2 בתוך אזורי תת-גרעין של אקומבנס על התנהגות בליעה ופעילות מוטורית נלווית. התנהגות. המוח מוח. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. הואנג XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamine transporter and D2 צפיפות קשירה לקולטנים בעכברים מועדים או עמידים בפני השמנת יתר כרונית בשומן גבוה. התנהגות המוח מוח. (2006); 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. דייוויס JF, טרייסי AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC חשיפה לרמות גבוהות של שומן תזונתי מקטינה את התמורה הפסיכוסטימולנטית ואת מחזור הדופמין המזולימבי בעכברוש. התנהגות Neurosci. (2008); 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
55. הלפרן CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL שיפור באכילה של זלילה על ידי גרעין אקומבנס, מגן גירוי מוחי עמוק בעכברים כרוך במודולציה של קולטי D2. ג 'יי Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
56. ג'ונסון ראש הממשלה, קנני PJ דופמין קולטנים D2 בתפקוד תגמולים התמכרות ואכילה כפייתית אצל חולדות שמנות. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, הס ס, Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC תפקיד לאיתות אינסולין ב- נוירונים קטכולמינרגיים בשליטה על הומאוסטזיס אנרגטי. מטאב סלולרי. (2011); 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. קים KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH שיפרו את הלפטין ההיפותלמי בעכברים חסרי קולטני דופמין D2. J. Biol Chem (2010); 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. דופמין מבוסס מעגל תגמולים, גנטיקה ואכילת יתר. קור. Top Behav. נוירושי. (2011); 6: 81 – 93. [PubMed]
60. סלמונה ג'יי.די, קוראה מ. דופמין והתמכרות למזון: לקסיקון נחוץ מאוד. ביול. פסיכיאטריה. (2013); 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS הדמיה של מסלולי דופמין במוח: השלכות על הבנת השמנת יתר. ג'יי מכור מד. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. הדמיית תפקידו של דופמין בהתעללות בסמים והתמכרות. נוירופרמקולוגיה. (2009); 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
63. וולקוב ND, וואנג GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. קולטני D2 נמוכים לדופמין קשורים למטבוליזם פרה-פרונטלי אצל שמנים. נושאים: גורמים תורמים אפשריים. Neuroimage. (2008); 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Association של שבעה פולימורפיזמים של גן הקולטנים לדופמין D2 עם מאפייני קשירת קולטני מוח. Neurochem. Res. (2003); 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. הערכה של פולימורפיזם מבני בתחום תחזוקת אנקירין וקינאז המכיל גן 1 (ANKK1) והפעלת רשתות תשומת לב מנהלים. Cogn. להשפיע. התנהגות. Neurosci. (2006); 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. גן קולטני דופמין נובל EP EPX בהפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות ופנוטיפים שלו. עם. J. Med. ז'נה. נוירופסיכיאטר. ז'נה. (2003); 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. אפשטיין LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. הקשר בין חיזוק מזון לגנוטיפים של דופמין והשפעתו על צריכת מזון אצל מעשנים. Am ג. Nutr. (2004); 80: 82 – 88. [PubMed]
68. אפשטיין LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ חיזוק מזון, הגנוטיף של הקולטנים D2 וצריכת אנרגיה אצל אנשים שמנים ואינם סובלים. התנהגות. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., DM קטן. הקשר בין השמנת יתר לתגובה סטריאתית בוטה למזון מנוהל על ידי אלל TaqIA A1. מדע. (2008); 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM יחסי תגמול מצריכת מזון וצריכה צפויה להשמנה: מחקר הדמיית תהודה מגנטית פונקציונלית. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. תגובת מעגלי התגמול למזון חוזה עלייה עתידית במסת הגוף: השפעות מתונות של DRD2 ו- DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]
72. דיוויס סי, לויתן ר.ד., יילמז ז., קפלן א.ש., קרטר ג'יי.סי, קנדי JL הפרעת אכילה בולמרית וקולטן הדופמין D2: גנוטיפים ותת-פנוטיפים. Prog. נוירו-פסיכופרמקול. ביול. פסיכיאטריה. (2012); 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Ventr striatum binding of dopamine D2 / 3 agonist receptor but not antagonist מנבא אינדקס מסת גוף תקין. ביול. פסיכיאטריה. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
74. מרטינז ד., ברופט א., פולטין RW, סליפשטיין מ., הוונג DR, הואנג י., פרז א., פרנקל וויג, קופר ט., קלבר HD, פישמן מ.וו., לרואלה מ. תלות בקוקאין וזמינות רצפטורים של d2 בקווי מחלקות משנה פונקציונליות של הסטריאטום: קשר להתנהגות המחפשת קוקאין. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH תפקידם של קולטני דופמין D2 בפלסטיות של התנהגויות ממכרות הנגרמות על ידי לחץ. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamine איתות בהתנהגויות הקשורות לתגמולים. חזית. עצביים. מעגלים. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC מאמר חינם] [PubMed] [Cross Ref]