תפקוד לקוי של הקורטקס הפריפרונטאלי בהתמכרות: ממצאים של הדמייה מוחית והשלכות קליניות (2011)

לימוד מלא

ריטה זי גולדשטיין 1 ונורה ד 'וולקוב

טבע ביקורות Neuroscience 12, 652-669 (נובמבר 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

תַקצִיר

אובדן השליטה על צריכת סמים המתרחשת התמכרות היה האמין בתחילה תוצאה של הפרעה של מעגלים לתגמל subcortical. עם זאת, מחקרים הדמיה בהתנהגויות ממכר זיהו מעורבות מרכזית של קליפת המוח הקדם-פרונטלית (PFC) הן באמצעות תקנה של אזורי תגמול לימבית והן מעורבותה בפונקציה ביצועית גבוהה יותר (לדוגמה, שליטה עצמית, ייחוס ומודעות). סקירה זו מתמקדת במחקרים תפקודיים בתחום הדמייה שנערכו בעשור האחרון, אשר הרחיבו את הבנתנו את מעורבותו של ה- PFC בהתמכרות לסמים. שיבוש ה- PFC בהתמכרות עומד ביסוד לא רק על סמים כפייתיים, אלא גם על התנהגויות נחותות הקשורות בהתמכרות ושחיקה ברצון חופשי.

מבוא

התמכרות לסמים כוללת מעגל חוזר של שכרות, בינגינג, נסיגה וכמיהה המביאה לשימוש מופרז בסמים למרות השלכות שליליות (איור 1). סמים כי הם התעללו על ידי בני אדם להגדיל את דופמין במעגל גמול וזה האמין בבסיס ההשפעות מתגמלת שלהם. לכן, רוב המחקרים הקליניים בהתמכרות התמקדו באזורי הדופמין האמצעיים (אזור הטגמנטל הגחוני ובניגראציה) ומבני הגרעינים הבסיסיים שאליהם הם משליכים (הסטריאטום הגחון, שבו נמצא הגרעין הנמצא, והסטריאטום הגבי), אשר ידועים להיות מעורב גמול, מיזוג והרכב ההרגל XNXX, 1, 2. עם זאת, מחקרים פרה קליניים לאחרונה הביאו אור והחל להבהיר את התפקיד של קליפת המוח הקדמי (PFC) ב addiction3. מספר תהליכים מיוחסים ל- PFC המהווים יסודות לתפקוד נוירו-פסיכולוגי בריא - המקיף רגש, קוגניציה והתנהגות - ומסייעים להסביר מדוע הפרעת PFC בהתמכרות עלולה להשפיע לרעה על מגוון רחב של התנהגויות (טבלה 4).

איור 1 | ההתנהגות ההתנהגותית של תסמונת איריסה של התמכרות לסמים.

נתון זה מראה את הסימפטומים הקליניים העיקריים של התמכרות לסמים - שיכרון, בינגינג, נסיגה וכמיהה - כביטויים התנהגותיים של תסמונת התגובה המעוותת (iRISA). מינהל עצמי של תרופות עלול להוביל לשיכרון, בהתאם לתרופה, כמות ושיעור השימוש ומשתנים אינדיבידואלים. פרקי בינגינג מתפתחים עם כמה תרופות, כגון סדק קוקאין, ושימוש בסמים הופך להיות קומפולסיבי - הרבה יותר של התרופה הוא נצרך לתקופות ארוכות יותר מאשר התכוון - מצביע על שליטה עצמית מופחתת. תרופות אחרות (לדוגמה, ניקוטין והרואין) קשורות לשימוש בסמים יותר. לאחר הפסקת השימוש בסמים מוגזמת או חוזרת ונשנית, מתפתחים תסמיני הגמילה, כולל חוסר מוטיבציה, anhedonia, רגש שלילי ותגובתיות משופרת ללחץ. תשוקה מוגזמת או רצון סמים, או תהליכים אחרים אוטומטיים יותר, כגון הטיה בתשומת הלב ותגובות מותנות, יכולים לסלול את הדרך לשימוש נוסף בסמים גם כאשר האדם המכור מנסה להימנע (ראה טבלה 1 למאפיינים קליניים של התמכרות בהקשר של iRISA ואת תפקידו של PFC בהתמכרות). איור שונה, עם אישור, מ Ref. 7 © (2002) האגודה האמריקאית לפסיכיאטריה.

טבלה 1 | תהליכים הקשורים לקליפה הפריפרונטלית אשר משבשים בהתמכרות

על סמך ממצאי ההדמיה והמחקרים הפרה-קליניים המתפתחים, 5, הצענו ל- 6 שנים כי תפקוד משבש של ה- PFC מוביל לתסמונת של עיכוב תגובה לקוי ושל ייחוס מובהק (iRISA) בהתמכרות (איור 10) - תסמונת שהיא המאופיינת על ידי ייחוס מובהקות מוגזמת לתרופות ולתרופות הקשורות לתרופות, ירידה ברגישות לתומכים שאינם תרופתים וירידה ביכולת לעכב התנהגות התנהגותית בלתי הולמת או נחותה 1. כתוצאה מחסרונות הליבה הללו, חיפושי סמים וקבלתם הופכים לדחף מוטיבציוני מרכזי, המתרחשים על חשבון פעילויות אחרות XNX ומסיימים בהתנהגויות קיצוניות על מנת להשיג סמים XNX.

כאן אנו בודקים לימודי הדמיה לתפקיד של PFC בהתמכרות מן העשור האחרון, שילובם לתוך מודל iRISA במטרה להשיג הבנה טובה יותר של תפקוד לקוי של PFC בהתמכרות. באופן ספציפי, זוהי ההערכה השיטתית הראשונה של התפקיד של אזורים שונים בתוך PFC הטרוגני במנגנונים נוירופסיכולוגיים, כי ביסודו של דבר underlie את מחזור recapping של התמכרות. אנו בודקים טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) ומחקרי MRI (fMRI) פונקציונליים המתמקדים באזורים של ה- PFC שהיו מעורבים בהתמכרות. אלה כוללים את הקורטקס האורביטופרונטלי (OFC), קורטקס הסינגול הקדמי (ACC) והקורטקס הפריפרונטלי (DLPFC) (ראה טבלה 1 עבור אזורי Brodmann, ראה מידע משלים S1 (טבלה) עבור אזורי Brodmann שאינם נדונים בטקסט הראשי). אנו רואים את התוצאות של מחקרים אלה (איור 2) בהקשר של התפקיד כי PFC משחק ב- iRISA: הראשון, בתגובה להשפעות הישירות של התרופה רמזים הקשורים לסמים; שנית, בתגובה לתגמולים שאינם סמים, כגון כסף; שלישית, בתפקוד מנהלים בכיר יותר, כולל שליטה מעכבת; ורביעית, במודעות למחלה. אנו מציגים מודל פשוט המסייע להנחות את ההשערות שלנו לגבי תפקידן של תת-אזורי ה- PFC השונים באנדופנוטיפ של התמכרות לסמים (איור 3), כמתואר בפירוט בהמשך. עבור מחקרים פרה קליני על PFC התמכרות או בחשבונות מעמיק לתוך תפקוד המבצעת של PFC אנו מפנים את הקורא אל ביקורות אחרות 10, 11.

איור 2 | מחקרים שנעשו לאחרונה בתחום הדמייה של פעילות PFC בקרב אנשים מכורים לסמים.

שטחי ההפעלה (נמדדים באמצעות MRI, טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) או טומוגרפיה ממוחשבת של פוטון יחיד (SPECT) (מידע משלים S1 (טבלה)) מתויגים בחלל סטריאוטקסיק, שמוצג על המשטחים הגביים והגלגליים. חלק) ואת המשטחים לרוחב המדיאלי (החלק האמצעי ואת החלק התחתון, בהתאמה) של המוח האנושי. a שינויים בפעילות קשורים לתכונות נוירו-פסיכולוגיות בהתמכרות. אזורים בקורטקס הפריפרונטלי (PFC) מראים הבדלים בפעילות בין אנשים עם התמכרות לבקרות בריאות במהלך משימות של תשומת לב וזיכרון עבודה (מוצג בירוק), קבלת החלטות (מוצג בכחול בהיר), שליטה מעכבת (המוצגת בצהוב), רגש ומוטיבציה (שמוצג באדום), ותגובת רמז וניהול סמים (המוצגים בכתום). בנוסף, באזורים מסוימים PFC פעילות בקורלציה עם ביצועי המשימות או שימוש בסמים (מוצג כחול כהה). b שינויים בפעילות קשורים לתכונות קליניות בהתמכרות, כולל שיכרון ובינגינג (מוצגים באדום, תרופות היו בשימוש בתוך 48 שעות של המחקר), השתוקקות (כפי שמוצג בוורוד, תרופות שימשו 1-2 שבועות לפני המחקר) ואת הנסיגה (מוצג ב סגול, סמים היו בשימוש יותר מ 3 שבועות לפני המחקר). באזורים בהם ניתן לראות הפעלה במחקרים בהם לא צוין שלב ההתמכרות או לא ניתן לקבועם (מוצג בחום). אלה הם אותם מחקרים כמו אלה מתואר א. מחקרים נכללו רק אם x, y ו- z קואורדינטות סופקו ואם אלה הקואורדינטות היו בתוך החומר האפור PFC; מחקרים שבהם לא ניתן היה למקם קואורדינטות x, y ו- z או שכותרתו שגויה לא נכללו. כל x, y ו- z קואורדינטות הומרו שטח Talairach (באמצעות GingerAle, חוצה פלטפורמת Java יישום Meta-Analysis) לפני מתכננים. צפיפות הליבה הרב-שכבתית ToolboxXNXX, 213 שימשה (ראה באתר האינטרנט של אוניברסיטת קולורדו CANLab, ראה גם מידע משלים S214 (איור)).

איור 3 | מודל של מעורבות PFC ב- iRISA בהתמכרות.

מודל של יחסי גומלין בין אזורי משנה קורטקס פריפרונטלים (PFC) עשויים להסדיר שינויים קוגניטיביים, רגשיים והתנהגותיים בהתמכרות. המודל מראה כיצד שינויים בפעילותם של תת-אזורי PFC בקרב אנשים מכורים מתייחסים לסימפטומים קליניים בסיסיים של התמכרות - שיכרון ובינגינג, ומשיכה וכמיהה - בהשוואה לפעילות של PFC אצל אנשים בריאים או לא מכורים או מדינות. המודל מתמקד בעיקר ברגולציה של שליטה ורגשות. הסגלגלים הכחולים מייצגים אזורי משנה של ה- PFC הגבי (כולל ה- PFC הגבי (DLPFC), קליפת המוח הקדמית הגבית הגבית (dACC) והגירוס הקדמי הנחות; ראו טבלה 1) המעורבים בשליטה מסדר גבוה יותר (תהליכי "קור"). הסגלגלים האדומים מייצגים תת אזורי PFC גחון (קליפת המוח האורביטופראונטלית המדיאלית (mOFC), ה- PFC הגחון ו ACC), המעורבים בתהליכים אוטומטיים יותר הקשורים לרגשות (תהליכים 'חמים'). תפקודים נוירופסיכולוגיים הקשורים לתרופות (לדוגמה, חשיבות התמריצים, הרצוי לסמים, הטיית תשומת לב וחיפוש בסמים) המווסתים על ידי תת-אזורים אלה מיוצגים על ידי גוונים כהים ופונקציות שאינן קשורות לתרופות (לדוגמה, מאמץ מתמשך) מיוצגים על ידי גוונים בהירים יותר . a במצב הבריאות, תפקודים קוגניטיביים שאינם קשורים לתרופות, רגשות והתנהגויות שולטים (המוצגים על ידי הצבעים הגדולים בצבע בהיר) ותגובות אוטומטיות (רגשות ומגמות פעולה שעלולות להוביל לתרופות) מדוכאים על ידי קלט של PFC הגב ( שמוצג על ידי החץ עבה). לפיכך, אם אדם במצב בריא נחשף לסמים, מונעים או מפסיקים התנהגות מוגזמת או בלתי הולמת של נטילת סמים ('עצור!'). ב | במהלך הכמיהה והנסיגה, פונקציות קוגניטיביות, רגשות והתנהגויות הקשורות לסמים מתחילות להאפיל על פונקציות שאינן קשורות לתרופות, ויוצרות סכסוך בנוגע לנטילת סמים ('עצור?'). ירידה בתשומת הלב ו / או הערך מוקצה לגירויים שאינם קשורים לתרופות (המוצגים על ידי צבעים קטנים יותר המוצללים באור בהיר), והפחתה זו קשורה לירידה בשליטה עצמית ועם anhedonia, תגובתיות ללחץ וחרדה. יש גם עלייה (כפי שמוצג על ידי גדול יותר כהה צללים אליפסה) ב-מוטה סמים קוגניציה ו-המושרה caving ורצון סמים. ג | במהלך שיכרון וכמוסה, פונקציות קוגניטיביות מסדר גבוה יותר שאינן קשורות לתרופות (המוצגות על ידי הסגלגל התכלת הקטן) מדוכאות על ידי קלט מוגבר (המוצג על ידי החץ העבה) מאזורים המווסתים פונקציות 'חמות' הקשורות לתרופות (גדולות סגלגל אדום כהה). כלומר, יש קלט מופחת מאזורי בקרה קוגניטיביים מסדר גבוה יותר (מוצג על ידי החץ המקווקו הדק), והאזורים 'החמים' באים להשתלט על הקלט הקוגניטיבי מהסדר הגבוה יותר. לכן, תשומת הלב מצומצמת להתמקד ברמזים הקשורים לתרופות על כל המחזקים האחרים, מגביר אימפולסיביות ורגשות בסיסיים - כגון פחד, כעס או אהבה - משתחררים, בהתאם להקשר ולנטייה האישית. התוצאה היא שהתנהגויות אוטומטיות המונעות על ידי גירויים, כמו צריכת סמים כפייתית, תוקפנות והפקרות, שולטים ('לך!').

בהערכת סקירה זו, הקוראים צריכים לאמץ מספר עצום של תוצאות, שיכולות להיות מבלבלות למדי מכיוון שלא תמיד מובאות מסקנות מוגדרות. זה נכון במיוחד לגבי לוקליזציה של פונקציות: למשל, האם ACC הגבי ו- DLPFC מעורבים בתגובת התשוקה או בשליטה על התשוקה, או בשניהם? קביעת איזור ה- PFC המתווך איזו פונקציה יכולה להיות קשה מאוד, ככל הנראה בשל הגמישות הנוירו-אנטומית והקוגניטיבית של פונקציות אלה - כלומר, המשתתפים יכולים להשתמש באסטרטגיות מרובות בעת ביצוע משימות נוירו-פסיכולוגיות, ונראה כי למערכות פרה-חזיתיות יש רמה גבוהה יותר של גמישות תפקודית מאשר מערכות חיישניות מוטוריות ראשוניות יותר. עשור נוסף של מחקר עשוי להוכיח ערך רב בהבנתנו את תפקיד ה- PFC בהתמכרות לסמים. שילוב תוצאות ממגע נגעים פרה-קליניים ומחקרים פרמקולוגיים, בהתחשב במבנים אחרים בקליפת המוח והתת-קליפת המוח בהתמכרות - ה- PFC מחובר בצפיפות עם אזורי מוח אחרים (ראה תיבה 1 לדיון במחקרים מוקדמים שבדקו רשתות אלה בהקשר להתמכרות) - ושימוש בחישוב דוגמנות עשויה לסייע בהמשך ייחוס פונקציות פסיכולוגיות אפשריות לבחירת אזורי PFC ובשיפור הבנתנו את מעורבותם בהתמכרות לסמים. הסקירה שלנו היא צעד בכיוון זה.

תיבת 1 | שינויים הקשורים התמכרות ב- PFC קישוריות ומבנה

קליפת המוח הקדם-חזיתית (PFC) קשורה בצפיפות עם אזורי מוח אחרים של קליפת המוח והתת-קליפת המוח, כולל 'רשת מצב ברירת המחדל' (DMN) ו'רשתות תשומת הלב הגבית ', המעורבות בתהליכי בקרת מנהלים כמו תשומת לב ועיכוב.^{43, 155, 156}. למרות שהשאלה כיצד רשתות אלו - ואזורי מוח אחרים הקשורים במוח - התמכרות לסמים משפיעה רק לאחרונה על מחקר, מחקרים בנושא קישוריות תפקודית של מנוחה, הוכיחו כבר את ההבטחה בחשיפת דפוסים החוזרים את חומרת המחלה ואת תוצאות הטיפול. לדוגמה, במעשנים סיגריות, הקישוריות הקדמית של הקורטקס הקדמי (dACC) של הקורטקס נמצאת בקורלציה הפוכה עם חומרת ההתמכרות לניקוטין; באמצעות תיקון ניקוטין שיפרה באופן משמעותי את כוח קוהרנטיות של נתיבי קישור ACC כמה, כולל אלה מבנים חזיתית קו האמצע¹⁵⁷. בנוסף, במעשנים מתוסכלים, שיפור בתסמיני הגמילה לאחר טיפול תחליפי לניקוטין היה קשור למיתאם הפוך הפוך בין רשת הבקרה המבצעת לבין ה- DMN, עם קישוריות תפקודית שונה בתוך ה- DMN, ועם קישוריות תפקודית שונה בין רשת הבקרה המבצעת לבין אזורים מעורבים בפרס¹⁵⁸. מחקרים שנעשו לאחרונה על התמכרות לניקוטין התאימו לגישה רב-הדמיה חשובה, שבה נבדקת הקישוריות ביחס ליושר החומר האפור ולתגובת האותנטיות^{159, 160}.

כוח קישוריות פונקציונלית ספציפית לרשת ירד גם התמכרויות אחרות. ב Cocaine מכורים אנשים, ACC rostroventral (חלק DMN) היה קישוריות נמוכה עם המוח התיכון, שבו נוירונים דופמין ממוקמים¹⁶¹, ותוצאות דומות דווחו במחקרים אחרים¹⁶². כמו כן, דווח על הפחתות בקישוריות תפקודית בהתמכרות להרואין¹⁶³, שבו קישוריות היה מאופנן על ידי רמזים הקשורים לסמים¹⁶⁴ ו קשורה עם משך זמן רב יותר של שימוש בהרואין¹⁶⁵. יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע אם קישוריות למצב מנוחה מנבאת ביצוע משימות, וכיצד סמים של התעללות או תרופות פוטנציאליות משנים אמצעים אלה - למשל, האם מתן תרופות מגביר הן קישוריות למוח המנוחה והן פעילות המושרה על ידי משימות או שמא מנוחה מוגברת או מצב בסיסי קשור להפעלות מופחתות הנגרמות על ידי משימות? שאלות אלו חשובות מכיוון שהתשובות יסייעו בקביעת נקודות הקצה הקליניות המותאמות באופן אינדיבידואלי - לדוגמא, מינון התרופות יכול להתחדד על סמך קישוריות תפקודית בסיסית של המנוחה במצב האדם.

מחקרים הדמיה מבנית הראו צפיפות חומר PFC אפור מופחת או עובי על פני אוכלוסיות התמכרות (עד 20% הפסד). לדוגמה, החומר האפור PFC הפחתות, במיוחד dccolateral PFC (DLPFC), תועדו אנשים מכורים לאלכוהול. הפחתות אלה קשורות לשימוש ממושך באלכוהול^{166, 167} ותפקוד מנהל גרוע יותר¹⁶⁷, ולהתמיד מ 6-9 חודשים עד XNXX שנים או יותר של התנזרות^{168, 169, 170}. למרות כמה תוצאות סותרות¹⁷¹, רוב המחקרים אנשים מכורים קוקאין^{172, 173, 174}, מתאמפטמין¹⁷⁵, הרואין¹⁷⁶ (גם כאשר על החלפת תחליף מתדון^{177, 178}) וניקוטין^{159, 160, 179, 180} מדווחים על ירידה דומה בחומר האפור של PFC - אשר ניכרים ביותר בקליפת ה- DLPFC, ACC ו- Orbitofrontal (OFC) - המשויכים לטווח ארוך יותר או לחומרה מוגברת של שימוש בסמים. ההתמדה של שינויים מבניים אלה מעבר לסוף השימוש בסמים ולהימנעות ארוכת טווח מצביעה על השפעה של גורמים טרום-חולניים או יציבים, העלולים לעודד אנשים לשימוש בסמים והתמכרות במהלך הפיתוח (תיבת 3). עם זאת, הפרעות מבניות כאלה לא נראים אצל מתבגרים של אלכוהול¹⁸¹ או מריחואנה¹⁸², מה שמרמז על ירידה זו ב- PFC יכולה להיות גם תוצאה תלויה של מינון בשימוש בסמים. בין אם זה predesposes התמכרות או היא תוצאה של התמכרות, כזה נמוך PFC נפח החומר האפור, במיוחד OFC המדיאלי, קשורה קבלת החלטות נחות¹⁸³ זה יכול להוביל לתוצאות הרות אסון בחייהם של אנשים מכורים.

השפעות ישירות של חשיפה לסמים

כאן, אנו בודקים מחקרים אשר העריכו את ההשפעות של תרופות ממריצות ולא ממריצות על פעילות PFC (מידע משלים S2 (טבלה)). המודל שלנו מנבא שיפורים בתרופות של פעילות ב- PFC בתחומים המעורבים בתהליכים הקשורים לתרופות - כולל תגובות רגשיות, התנהגויות אוטומטיות ומעורבות מנהלים גבוהה יותר (לדוגמה, OFC (MDC) medial ו- mFC. ציפיות סמים, ACC בתשומת לב ו DLPFC ביצירת זיכרונות עבודה הקשורים לסמים). זה גם חוזה סמים המושרה ירידה בפעילות הלא סמים הקשורים אלה אזורים PFC, בעיקר במהלך השתוקקות bingeing ב מכורים לסמים אנשים, דנו להלן (איור 3). עולה בקנה אחד עם התחזית לשעבר, הממשל קוקאין תוך ורידי לבני לילה מתמכרים קוקאין אנשים מכורים הגדילה עצמית דוחות של השתוקקות גבוהה, ובעיקר מוגברת fMRI דם חמצן תלוי ברמת (BOLD) תגובות שונים subfionsX PX, 12. מעניין לציין, כי הפעילות ב - OFC השמאלי לרוחב, קליפת המוח של ה - frontopolar ו - ACC הייתה מאופיינת על ידי ציפייה לתרופות (כלומר, הפעילות הייתה גדולה יותר לאחר הצטברות של קוקאין תוך-ורידי בלתי צפוי), ואילו אזורים תת-קליניים הגיבו בעיקר להשפעות הפרמקולוגיות של קוקאין (כלומר, לא היה שום אפנון בציפייה); את הכיוון הספציפי של אפקט נבדלו לפי אזור עניין (ROI) 13. במחקר של 13Fluorodyoxyglucose PET (FDG PET), הניהול של התרופה methylphenidate (MPH) לתרופות פעילים לקוקאין עלה במטבוליזם של גלוקוז שלם במוח. הנה, OFC בצד שמאל הראה מטבוליזם גדול בתגובה לא צפוי מאשר MPH צפוי; הדפוס ההפוך לזה של אפקט BOLD במחקר הנ"ל XNXX משקף אולי את הרגישות הזמנית של שיטות ההדמיה (ראה להלן).

תרופות ממריצות גם מגבירות את פעילות ה- PFC בחיות מעבדה. לדוגמה, זרימת דם מוחית אזורית (rCBF) בקופים של תמיסת רסוס התרופה עלתה ב- DLPFC לאחר ניהול לא-מותנה וב- ACC במהלך ניהול עצמי פשוט קבוע של cocaine15, 16. מחקר FDG של PET באותו מודל בבעלי חיים הראה כי קוקאין הממשל העצמי הגדילה את חילוף החומרים ב- OFC ו- ACC במידה רבה יותר כאשר הגישה קוקאין הורחב מאשר כאשר הגישה הייתה מוגבלת XNXX (שים לב כי גישה מורחבת, אך לא מוגבל או גישה קצרה, הוא הקשורים במעבר מתרופות מתונות לסמים מופרזות, כפי שקורה ב- addiction17). באופן דומה, ניהול intracerebroventricular של קוקאין בחולדות גרם תגובה fMRI גדול באזורי המוח שנבחרו, כולל PFC18.

יחד עם זאת, ההשפעה העיקרית של קוקאין (וממריצים אחרים כגון MPH) על PFC היא להגביר את פעילות PFC, כפי שנמדד על ידי מטבוליזם גלוקוז, CBF או BOLD (אם כי לאחרונה מחקר, קוקאין מופחת PFC נפח הדם במוח בקופים מקוק 20 ). ככל שאורך הגישה לתרופת התרופה והסמים מווסת את פעילות ה- PFC, העליות בפעילות המתרחשות במהלך ניהול התרופה עשויות להעיד על ההתאמות הנוירופלסטיות הנובעות במעבר משימוש ראשוני או מזדמן לשימוש קבוע, כגון טיפול נוירופסיכולוגי הקשור לתרופות תהליכים, כולל ציפיות הקשורות לתרופות (ותגובות מותנות אחרות), לדכא או ליקוי תהליכים שאינם קשורים לתרופות, כגון ציפייה - או המוטיבציה - לרדוף מטרות שאינן קשורות לתרופות (איור 3).

במעשנים סיגריות, rCBF הופחת ב- ACC הגב (dACC) וזה מתואם עם ירידה התשוקה לאחר עישון סיגריה הראשונה של dayXNXX. קורלציות דומות דווחו בין rCBF ב- OFC לבין השתוקקות לאחר זריקות חריפות של הרואין באנשים שתלויים בהרואין. הפער בין ההשפעות של קוקאין (וממריצים אחרים) וסוגים אחרים של תרופות על פעילות PFC עשוי לשקף הבדלים בהשפעות הפרמקולוגיות הישירות של התרופות ב- PFC ובאזורים מוחיים אחרים (קנבינואידים, קולטנים של אופיואידים וניקוטין, שהם מטרות עבור מריחואנה, הרואין וניקוטין, בהתאמה, יש חלוקה מובחנת של המוח האזורי) או על מטרות שאינן CNS (קוקאין ו מתאמפטמין יש השפעות סימפטומטימטיות היקפיים אשר נבדלים מן ההשפעות ההיקפי של מריחואנה או אלכוהול), או שהוא עשוי לשקף השתנות מתודולוגית (למשל, האם מחקרים ניתחו ערכים מוחלטים או יחסי (או מנורמלים) 21. זה יכול להיות קשור גם להשפעות השתוקקות של סמים: עם תרופות כמו קוקאין, השתוקקות אצל אנשים מכורים מגדילה את 22-23 דקות לאחר עישון, בעוד שהמחקרים שנדונו לעיל דיווחו על ירידה בהשתוקקות מיד לאחר ניקוטין או ההרואין. לאור זאת, ובהתאם למודל שלנו, התוצאות הקולקטיביות מציעות שכאשר צריכת הסמים מפחיתה את הכמיהה, זה קשור לירידה בפעילות PFC הקשורה לתרופות, ולהיפך. בד בבד עם הירידות הקשורות לתרופות אלו, נצפה כי פעילות PFC הקשורה לתרופות לא תגדל, כפי שאכן כך (ראה להלן).

הפערים בין התוצאות בסעיף זה, ובמהלך הסקירה, ניתן לייחס גם להבדלים בין אופני ההדמיה השונים - סוגיה שיש להכיר בה מוקדם בסקירה זו. לדוגמה, PET FDG מודד פעילות מטבולית של גלוקוז בממוצע על 30 דקות, בעוד ש- fMRI BOLD ו- PET CBF משקפים שינויים מהירים יותר בדפוסי ההפעלה. שיטות אלה נבדלות גם באמצעים הבסיסיים שלהם: לא ניתן לקבוע בסיס מוחלט עם fMRI BOLD, בעוד זה אפשרי עם PET ו- arterial spin תיוג MRI. הבדל נפוץ נוסף בין המחקרים הוא מצב הבסיס של הפרט, למשל, משך ההתנזרות יכול להשפיע על אמצעים של השתוקקות ונסיגה.

תגובות לרמזים הקשורים לתרופות

בליבה של התמכרות לסמים התגובות המותנות לגירויים הקשורים לתרופה המתפתחת בקרב משתמשים רגילים - כגון אובייקטים המשמשים לניהול התרופות, אנשים הרוכשים את התרופה או מצבים רגשיים שבעבר היו הקלה או מופעלים על ידי שימוש של התרופה - כי אז להניע את הרצון לקחת תרופה וכי הם תורמים חשובים כדי להישנות. מחקרי הדמיה העריכו תגובות מותנות אלה על ידי חשיפת אנשים מכורים לרמזים הקשורים לסמים, לדוגמה, על ידי הצגת תמונות הקשורות לסמים. כאן, אנו בודקים תחילה מחקרים שהשוו את תגובת ה- PFC לרמזים על חשיפה לאנשים ובני אדם מכורים (מידע משלים S3 (טבלה)), ולאחר מכן נדון במחקרים שבחנו את ההשפעה של התנזרות, ציפיות והתערבויות קוגניטיביות על תגובות ה- PFC לתרופה (C4 (טבלה)). אנו צופים כי אנשים מכורים, תגובות PFC לרמזים הקשורים לתרופות מחקים את התגובות לתרופה עצמה, בשל התניה, וכי ההתערבות גורמת לצמצום תגובות התרופה רמז מותנה ב- PFC.

השפעת החשיפה על פעילות PFC. למרות שמדובר בכמה מקרים חריגים, 24, 25, מחקרי fMRI מדווחים כי בהשוואה לבקרות, אנשים מכורים לסמים מראים תשובות BOLD משופרות ב- PFC לרמזים הקשורים לתרופות ביחס לרמזי בקרה (מידע משלים S26 (טבלה)). תוצאות אלו דווחו ב DLPFC שמאל, שמאל gyrus חזיתית המדיאלי ו gyrus תת subcallosal (ברודמן אזור 3) במעשנים צעירים סיגריות XNXX, וב DLPFC ו ACC ב לטווח קצר XNXX ו לטווח ארוך NNX אלכוהוליסטים נמנעים. עליות דומות דווחו במחקרים (כולל מחקרי FDG של PET) של אנשים מכורים לקוקאין שצפו בסרטונים הקשורים ל- cocaine ו- XCMX ובמעשנים כבדים שצפו בסרטונים הקשורים לסיגריות בעת טיפול בסיגריה XNXX. לעתים קרובות, אין הבדלים בין אנשים מכורים לבין אנשים שאינם מכורים בדירוגי שוויון או עוררות, או אפילו בתגובות אוטונומיות (לדוגמה, תגובות למוליכות העור) ל- cues34 הקשור לתרופות, דבר המצביע על כך שמדידות הדמייה רגישות יותר לאיתור קבוצה הבדלים בתגובות המותנות לרמזים הקשורים לתרופות. חשוב לציין, תשובות PFC, המושרות על ידי רמז, נמצאות בקורלציה עם cravingXNXX וחומרה של שימוש בסמים 27, וניבאו הן את הביצועים הבאים על מטלה מוקדמת של זיהוי רגש ו- 28 חודשים 29, דבר המצביע על כך שלצעדים אלה יש רלוונטיות קלינית. מאחר שלא הופעלה הפעלת PFC על ידי Cues30 (מסויים) הקשורים לתרופות (אשר הפעילו אזורים תת-קרקעיים במקום XNXX), השפעות אלו יכולות להיגרם רק כאשר רמזים הקשורים לתרופות נתפסים במודע, אך יש להמשיך ולחקור זאת.

שורה מעניינת של מחקרים בוחנת הפעלה PFC קשור במהלך חשיפה תרופה אקוטי חריפה. אצל גברים התלויים בהרואין המקבלים זריקות בהרואין בעת ​​צפייה בסרטונים הקשורים לסמים, CBF ב- OFC נמצא בקורלציה עם הדחף להשתמש בתרופה, ו- CBF ב- DLPFC (אזור ברודמן 9) נמצא בקורלציה עם האושר X22 (מידע משלים). בהקשר זה, מעניין לציין כי רק טעם של אלכוהול (לעומת מיץ ליצי) יכול להגביר את פעילות BFC PFC אצל שותים צעירים, ואת התגובה הזו בקורלציה עם שימוש באלכוהול cravingXNXX והוא עשוי להיות מונע על ידי נוירוטרנסמינציה דופאמין במעגל גומלין subXorticalXNX . לעומת זאת, אצל שותי אלכוהול לא תלויים או מעשני סיגריות, פעילות ה- OFC הקשורה למוות הופחתה על ידי אלכוהול או ניקוטין, בהתאמה 2. ממצא זה מהדהד עם הממצא כי בנושאים שאינם מכורים, ניהול ורדי MPH ירד חילוף החומרים באזורים הגחון PFC35 (Box 36). מחקרים עתידיים יכולים להשוות ישירות תגובות PFC לרמזים הקשורים לתרופות אצל אנשים לא תלויים ותלויים, ובכך לחקור את השפעת ההשתכרות על תגובות PFC הקשורות ל- cue. דוגמנות של בינגינג בסמים התעללות נושאים יהיה אינפורמטיבי עבור עיצוב של התערבויות כדי להפחית את הנגרמות על ידי התנהגות כפייתית המושרה.

תיבת 2 | תפקידה של דופאמין ונוירוטרנסמיטרים אחרים

קולטני Dopamine D2, אשר מתבטאים בצפיפות רבה באזורים תת-קליניים כגון המוח התיכון וגירסה הגבי והיסודי, מופצים גם בקורטקס הפריפרונטלי (PFC). סדרה של מחקרים טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) דיווחו על דופמין סטריאטיאלי נמוך יותר D2 קולטן זמינות אצל אנשים מכורים מתאמפטמין¹⁸⁴, קוקאין³⁸ או אלכוהול¹⁸⁵, ובאנשים עם השמנה חולנית¹⁸⁶, והורדות אלו היו קשורות בפעילות מטבולית של הבסיס ההתחלתי בקורטקס האורביטופרונאלי (OFC) ובקורטקס הסינגולי הקדמי (ACC). זה מראה כי אובדן דופאמין איתות דרך קולטני D2 עשוי לבסס חלק הגירעונות בתפקוד prefrontal כי הם רואים התמכרות - רעיון הנתמך על ידי נתונים ראשוניים מראה כי datamine dopamine dxamine קולטן זמינות היה בקורלציה עם תגובה PFC המדיאלי לכסף קוקאין - אנשים שנרצחו¹⁸⁷. מופחת dopamine דופאמין datamine זמינות הקולטן D2 דווח גם גברים מעשנים כבדים, הן לאחר עישון כרגיל לאחר 24 שעות של התנזרות; במצב המצוי, את dopamine D2 קולטן זמינות ב ACC דו צדדי היה מתואם שלילי עם הרצון לעשן (מתאם חיובי נמצאו עבור הסטריאטום ו OFC)¹⁸⁸. עדות לדלדול דופמין ב PFC dorsolateral (DLPFC) דווח גם כרוני צעיר קטמין משתמשים, ורמות של דלדול היו בקורלציה עם שימוש בסמים שבועי גבוה יותר¹⁸⁹. מחקרי PET אחרים דיווחו על שחרור דופאמין סטראטלי מופחת במידה ניכרת בתגובה למינון תוך ורידי של תרופה ממריצה (למשל, מתילפנידאט) במפגיני קוקאין ואלכוהוליסטים, עם ירידה מקבילה בחוויות דיווח עצמי של הרגשה גבוהה^{38, 185}.

בהתאם לנתונים ממחקרים בבעלי חיים, תוצאות אלו של אנשים מכורים מצביעים על פונקציה דופאמין של דופאמינרגיית קהה - הן בהתחלה והן בתגובה לאתגר ישיר - המשויך לחיסוק משופר וחומרת השימוש. תגובה דופאמין סטראטלית קהה הוא מנבא של בחירה בפועל עבור קוקאין על כסף אנשים מכורים מתמכרים קוקאין, מה שמרמז כי זה עשוי לנפות נושאים להישנות¹⁹⁰. התוצאות גם מצביעות על כך, על ידי הסדרת העליות של דופמין מגביר את הסטריאטום¹⁸⁵, OFC מניח תפקיד מכריע אפנון של ערך של חיזוקים; הפרעה של תקנה זו עשויה לבסס את הערך המוגבר המיוחס לתגמל סמים בנושאים מכורים. בקנה אחד עם הצעה זו, מטבוליזם OFC המדיאלי ו ACC הגחון ב קוקאין המתעללים גדל לאחר מתן ממריץ תוך ורידי, ואילו הוא צומצם שולטת; העליות המטבוליות האזוריות בקרב המתעללות היו קשורות לתשוקה לסמים³⁸.

אנדואידים אנדוגניים גם מתווכים התגובות מתגמל של תרופות רבות של התעללות, בעיקר הרואין, אלכוהול ניקוטין. שימוש חוזר בסמים נקשר עם ירידה בשחרור של אופיואידים אנדוגניים, דבר שעשוי לתרום לסימפטומים של גמילה, כולל דיספוריה. מחקר באמצעות [¹¹ג] carfentanil הראה כי מתעללים קוקאין היה גבוה יותר MFC אופיום קולטן פוטנציאל מחייב (המעיד על רמות האנדואיד נמוך endogenous) מאשר בקרים בריאים שאינם מכורים, וכי זה נמשך בקליפה הקדמית הקדמית ACC במהלך 12 שבועות של התנזרות¹⁹¹. מונומיטציה של קולטני מונומיום ב- DLPFC ו- ACC לפני הטיפול הייתה קשורה בשימוש מוגבר בקוקאין ובמשך זמן קצר יותר של התנזרות, והוצע להיות מנבא טוב יותר של תוצאות הטיפול מאשר שימוש בסיסי בסמים ואלכוהול¹⁹². תוצאות דומות דווחו על גברים אלכוהוליים נמנעים¹⁹³, ואילו רמת mu (או קאפה) מחייב קולטן אופיום מתהפך על ידי מתדון כרוני של מכורים להרואין אנשים¹⁹⁴.

ירידה PFC פוטנציאל מחייב עבור רדיוטגנד transoton serotonin דווחה מתעללים מתאמפטמין abstinent¹⁹⁵, משתמשים צעירים MDMA פנאי¹⁹⁶ ובאלכוהוליסטים מחודשים¹⁹⁷. ירידה במזון הסרוטונין מופחתת עשוי לשקף neuroadaptations כדי להגדיל סרוטונין סינפטי גדל, אבל זה יכול גם לשקף נזק מסופי העצבים serotonergic. מערכות נוירוטרנסמיטריות אחרות המווסתות את ה- PFC ומעורבות ב neuroadaptations המתרחשות עם שימוש חוזר בסמים בחיות מעבדה כוללים את הגלוטמט¹⁹⁸ ואת הקנבינואידים^{199, 200} מערכות. עם זאת, עד כה לא פורסמו מחקרים עם radiotracers לתמונות מערכות אלה בהתמכרות האדם.

לִרְאוֹת מידע משלים S7 (טבלה) לסקירה כללית של מחקרים המשווים מערכות נוירוטרנסמיטר בין אנשים מכורים לבקרות בריאים.

הפעלת PFC לרמזים רלוונטיים דווחה גם בהתמכרויות התנהגותיות. לדוגמא, גברים צעירים ששיחקו משחקי אינטרנט במשך יותר מ -30 שעות בשבוע הראו הפעלות BOLD ב- OFC, ACC, PFC ו- DLPFC במדיאליות בעת צפייה בתמונות של המשחק, והפעלות אלה היו מתואמות עם הדחף לשחק 39. באופן דומה, בהשוואה לנבדקי בקרה, מהמרים פתולוגיים שצפו בסרטוני הימורים הראו הפעלה מוגברת ב- DLPFC הנכון וב- gyrus40 חזיתית נחותה, והפעלה זו מתואמת עם הדחף להמר 41. לעומת זאת, מחקר אחר בקרב מהמרים פתולוגיים הראה כי תגובות POLD BFC BOLD Ventromedial שמאליות מופחתות לזכייה לעומת הפסד במשימה דמוית הימורים, וגודל ההפחתה היה מתואם לחומרת ההתמכרות להימורים, כפי שהוערך בשאלון הימורים כיוונים מנוגדים לשינויים בפעילות (היפראקטיביות לעומת היפואקטיביות בהשוואה לבקרות) עשויים להיות מונעים על ידי ההחזר על ההשקעה (למשל, לעיתים קרובות נראים השבתות הקשורות למשימות PFC הקשורות למשימות ויוחסו לתפקיד רשת 'מוח ברירת המחדל' 42) , הבדלים בהשתוקקות (ההשתוקקות דווחה ב- Refs 43, 39, 40 אך לא ב- Ref 41), הבדלי מטלות או גורמים מתודולוגיים, אשר מסוכמים בסוף פרק זה.

הפרעות המאופיינות בשליטה לקויה בצריכת מזון קשורות גם לתגובתיות PFC חריגה לרמזים. זה לא בלתי צפוי, בהתחשב בכך שהפרעות והתמכרות אלה כרוכות בפשרות דומות במעגלים עצביים 44, כולל ירידה בזמינות הקולטן לדופמין D2 סטריאלי. לדוגמא, נשים עם אנורקסיה או בולימיה אשר צופות באופן פסיבי בתמונות של מזון (לעומת תמונות שאינן קשורות לאוכל) הראו תגובות מוגברות של fMRI BOLD ב- PFC45 שמאל. בהשוואה לחולים עם בולימיה, חולים עם אנורקסיה הראו הפעלת OFC נכונה יותר בתגובה לתמונות אוכל, ואולי הכריח אזור זה בשליטה עצמית מגבילה מדי; לעומת זאת, פעילות ה- DLPFC השאירה לתמונות אלו פחתה בקרב חולים עם בולימיה בהשוואה לבקרות בריאות, ואולי מעורב אזור זה באובדן השליטה על צריכת המזון 46. במחקר אחר, נשים צעירות עם הפרעות אכילה, אך לא נבדקות שליטה, הראו הפעלה של ה- PFC המעי הגס השמאלי במהלך בחירת המילה השלילית ביותר מקבוצות מילים הקשורות לדימוי גוף שלילי (בהשוואה לבחירת המילה הנייטרלית ביותר מ קבוצות מילים ניטרליות) 46. הבדלים כאלה לא נצפו במילים שליליות בדרך כלל, מה שמעיד על הפעלת אזור זה הונע על ידי מילים שקשורות באופן הדוק ביותר לדאגות של קבוצת חולים זו. יחד עם התוצאות של המהמרים הפתולוגיים שתוארו לעיל 47, תגובות PFC של Ventromedial עשויות לעקוב אחר הרלוונטיות הרגשית של רמזים בעלי דאגה גבוהה ביותר לאוכלוסיית המטופלים המדוברת (כלומר זכייה או הימנעות מאובדן עבור אנשים עם הימורים פתולוגיים, דימוי גוף עבור אנשים עם הפרעות אכילה ורמזים הקשורים לסמים עבור אנשים מכורים לסמים) ויכולים לשמש יעד למעקב אחר התערבויות טיפוליות בהתמכרות, כפי שהוצע לאחרונה 42, 48.

השפעת התנזרות, ציפייה והתערבויות קוגניטיביות. כאן, אנו מציעים כי התערבות קוגניטיבית והתנזרות לטווח ארוך מקטינים את התגובה המושרה ב - PFC, וכי לציפייה הקשורה לתרופות ולהימנעות לטווח קצר יש השפעה הפוכה. ההשפעה של התנזרות לטווח קצר על פעילות קיומו קשור ל- PFC נבדקה באופן נדיר ביותר בהתמכרות לניקוטין (מידע משלים S4 (טבלה)). במחקר של תסמונת MRI של ספין עורקי, התנזרות של 12-שעה בקרב מעשנים גדלה השתוקקות, CBF עולמי ו- CBF אזורי ב- OFC, והפחיתה את CBF ב- PFC הימני, עם שינויים ב- CBF בכל החזר ה- ROI המתואם עם השתוקקות ותסמיני הסימפטומים XNX. תגובת אותות משופרת זו דווחה גם לתקופות ממושכות יותר של התנזרות - עד ל- 50 ימים ב- DLPFC, ACC ו- Gyrus חזית נחות אצל מעשנים ננו -XX - וגם קשורה באופן חיובי עם השתוקקות XNXX. עם זאת, כמה מחקרים מדווחים אין כל השפעה של התנזרות על פעילות גופנית PFC המושרה. ניתן לייחס זאת לגורמים אחרים התורמים לשינוי משמעותי בתוצאות, כגון הציפייה לעישון בסוף המחקר. ואכן, כפי שנדון לעיל XNXX, הציפייה לבדה עשויה לחקות את ההשפעות של צריכת סמים חריפה על הפעלת PFC אצל אנשים מכורים. מחקרים שבהם כל שלושת המשתנים - ציפייה לניהול תרופות, חשיפה לרמזים הקשורים לסמים ולהתנזרות - נחקרו להשפעות העיקריות והשפעות האינטראקציה על פעילות PFC יהיו שימושיות, במיוחד אם הן כרוכות בדגימות גדולות. הדינמיקה הטמפורלית של תגובת קיומו של PFC נשארת אף היא בבדיקות אורך, תוך מעקב אחר אותו אדם לאורך תקופות הימנעות ממושכות יותר.

קו מבטיח של מחקר בוחן אפנון התנהגותי של תגובת אותות. לדוגמה, תפקיד של mOFC בדיכוי של השתוקקות הוצע על ידי ממצאי מחקר PET האחרונות משתמשים קוקאין. השתוקקות גדלה לאחר צפייה בסרטון של רמזים הקשורים לקוקאין, ורמות השתוקקות בקורלציה עם מטבוליזם גלוקוז ב- PFC55 המדיאלי. חשוב לציין, כאשר המשתתפים הורו - לפני צפייה בסרטון - כדי לעכב השתוקקות, חילוף החומרים ב- mOFC הימני ירד, וזה היה קשור להפעלה של gyrus פרונטלי נחות (ברודמן אזור 44), שהוא אזור מכריע בשליטה מעכבת. במעכבי סיגריות המבקשים טיפול, ההוראה להתנגד לתשוקה בעת צפייה בסרטונים הקשורים לעישון נקשרה עם הפעלת DLPFC ו- ACC, אם כי באופן בלתי צפוי, הפעלה זו קשורה באופן חיובי עם craving56. מחקר שנערך לאחרונה מראה כי כיוון השינוי בפעילות וקורלציה עם השתוקקות עשוי להיות מאופנן על ידי האסטרטגיה ההתנהגותית המשמש לדיכוי השתוקקות. במחקר אלגנטי זה, מעשנים סיגריות הונחו לשקול את ההשלכות המיידיות מול הטווח הארוך של צריכת הגירויים המתוארים בתמונות (סיגריות הקשורות לרמזים הקשורים לאוכל) 57. בהתחשב בתוצאות לטווח הארוך היה קשור לפעילות מוגברת באזורים PFC הקשורים שליטה קוגניטיבית (DLPFC ו נחותים fyrtal gyrus) ועם ירידה בפעילות באזורים PFC הקשורים השתוקקות (mOFC ו ACC). בנוסף, השתוקקות עצמית דיווחו כאשר נבדקים נחשבו לתוצאות ארוכות הטווח, והוא נמצא בקורלציה שלילית עם הפעילות ב- dACC וב- DLPFC. ניתוח גישור הראה כי הקשר בין פעילות מוגברת ב- DLPFC לבין ירידה ברגולציות הקשורות לרגולציה כבר לא היה משמעותי לאחר שכללה ירידה בפעילות בסטריאטום הגחון במודל. עם זאת, מחקרים פרה קליניים באמצעות ablation או optogenetic כלים נחוצים כדי להבין טוב יותר את האינטראקציה של PFC ו הסטריאטום הגחון בדיכוי תשוקה תשובות. יחד עם זאת, תוצאות של מחקרים תוך שימוש בגישות התנהגותיות כדי לדכא השתוקקות מספקים תמיכה למודל המוצע שלנו (איור 3), המבדיל בין אזורי PFC שמאפשרים מאמץ קוגניטיבי שאינו קשור לתרופות ושליטה מעכבת (DLPFC, dACC ו gyrus חזית נחות) אלה המשקפים דאגה רגשית הקשורה לתרופות, השתוקקות והתנהגויות כפייתיות (mOFC ו- ACC הגחון).

לסיכום, החשיפה לרמזים הקשורים לתרופות מחקה את ההשפעות של מינהל תרופות ישיר על פעילות PFC בקרב אנשים מכורים לסמים, למרות ההשפעה של משך ההתנזרות וציפייה לשימוש בסמים (ותהליכים קשורים כגון יצירת זיכרונות הקשורים לסמים) , ואת התרומות הייחודיות שלהם לתפקוד PFC, להישאר להערכה בגדלים מדגם גדול. על ידי הרחבת המחקר של תגובת קיו לכלול פונקציות נוירופסיכולוגיות נוספות, ועל ידי בחינת כיוון המתאמים בין פעילות PFC ונקודות קצה ספציפיות (לדוגמה, השתוקקות), המשמעות הפונקציונלית של הפעלות של אזורי PFC ספציפיים בהתמכרות תהיה ברורה יותר. המלצה נוספת למחקרים עתידיים לתגובת אותות היא לערוך השוואות ישירות בין הפגישות (למשל, הימנעות מול השובע) ותנאי המשימה (לדוגמה, רמזים לתרופות לעומת נייטרלים) ולבצע התאמות של המוח כולו עם השינויים ההתנהגותיים בהתאמה. מחקרים עתידיים יכולים גם להשוות את משך הזמן ואת התבנית של הפעלת PFC בעקבות החשיפה לסמים חריפה וחשיפה בעקבות הרמזים המותנים באותם נושאים. מחקרים על אנשים שאינם מכורים יכולים לשמש כדי להעריך את ההשפעה של קיפוח (למשל, של מזון) ודחוף צרכים (למשל, רעב, תשוקה מינית מוטיבציה הישג) על תגובת קיומו PFC. לדוגמה, בבקרות צעירות בריאים, השתוקקות של מזון דמיוני - הנגרמת על ידי דיאטה מונוטונית - נקשרה עם הפעלה בכמה אזורים לימביים ופראלימביים, כולל ACC (ברודמן 24) 58.

חשוב לציין כי מאחר שלא סקרנו את הספרות הסטרייטלית הגחון - ולכן לא ניתן לבצע השוואות ישירות בין תגובות PFC ותת-קורטיקליות לגירויים אלה - איננו יכולים להסיק, אם כי מפתה, כי פעילות PFC עצמה עשויה לתרום השפעות מתגמלות של תרופות ורמזים לתרופות.

תגובות לתגובות שאינן תרופתיות

אנו מציעים כי אנשים עם התמכרות לסמים, פעילות PFC בתגובה לתגמולים שאינם קשורים לסמים היא הפוכה לשינויים בפעילות PFC המאפיינים עיבוד הקשור לתרופות (איור 3). באופן ספציפי, אצל אנשים מכורים הנמצאים במצב של השתוקקות, שכרות, נסיגה או התנזרות מוקדמת, הרגישות של ה- PFC לתגמולים שאינם קשורים לסמים תיחלש במידה ניכרת בהשוואה לזה שבנושאים בריאים שאינם מכורים. אכן, ירידה ברגישות לתגמולים שאינם קשורים לסמים מהווה אתגר בשיקום טיפולי של מטופלים עם הפרעות בשימוש בחומרים. לכן, חשוב ללמוד כיצד אנשים מכורים לסמים מגיבים לחומרים שאינם קשורים לסמים.

רגישות מופחתת כזו לתגמול שאינו קשור לתרופות הוסברה כהסתגלות אלוסטטית .59 בפרשנות זו, שימוש תכוף וסמים במינון גבוה מוביל לשינויים מוחיים מפצים המגבילים תהליכים נהנתניים ומוטיבציוניים ('תגמול'), במקום לחזק מערכות מרתיעות (יריבות או 'נגד תגמול') .60 תהליך זה דומה לסובלנות, בה פוחתת הרגישות לתגמול. היא נלכדת גם על ידי השערת תהליך היריב שהעלו סלומון וקורביט 61, 62, המתארת ​​את הדינמיקה הזמנית של תגובות רגשיות מנוגדות; כאן, חיזוק שלילי (למשל נסיגה) גובר על חיזוק חיובי (לדוגמא, גבוה הנגרם מסמים) במעבר משימוש סמים מזדמן להתמכרות. תהליך זה רלוונטי לתגובתיות רגשית ולוויסות רגשות, אשר ככל שרגשות מוגדרים כ'מצבים שהועלו על ידי מחזקים '63, הם עלולים להיפגע בהתמכרות לסמים, במיוחד במהלך עיבוד מוטה לסמים כמו השתוקקות ונגיעות.

Anhedonia הוא מאפיין מגדיר של התלות בסמים 64, וקריטריונים להפרעה דיכאונית גדולה - הכוללת anhedonia כסימפטום ליבה - נפגשים על ידי אנשים מכורים לסמים רבים (לדוגמה, 50 של מכורים לקוקאין מכורים 65). הקשר החזק בין מצב הרוח והפרעות שימוש בחומרים אינו מוגבל לדיכאון XNXX; לדוגמה, מצוקה רגשית היא גורם סיכון עבור relapse66 התרופה. עם זאת, מחקר על איך לשנות את הרגש עיבוד מעורבים בהפרעות השימוש בחומרים הוא בחיתוליו XNXX, 67, כפי שנדון להלן (מידע משלים S68 (טבלה)).

כסף הוא מחזק מופשט, משני והכללה יעיל שרוכש את ערכו על ידי אינטראקציה חברתית, והוא משמש בלמידה רגשית בחוויה האנושית היומיומית; עיבוד פרע של תגמול זה עלול להצביע אפוא על מנגנון למידה רגשי חסר חברתית בהתמכרות. גירעון כזה, על אחת כמה וכמה, בהתחשב בערך המוטיבציה והעוררות החזקים שקשורים בדרך כלל לתגמול זה, יאשש את הרעיון כי בהתמכרות "מעגלי תגמול במוח" נחטפים "על ידי סמים, אם כי האפשרות לגירעון שהיה קיים מראש. גם בעיבוד תגמולים לא ניתן לשלול.

מחקר fMRI אחד בחן כיצד אנשים ובקרות מכורים לקוקאין הגיבו לקבלת תגמול כספי עבור ביצועים נכונים במשימה מתמשכת ובבחירה כפויה 70. בבקרות, תגמול כספי ממושך (רווח שלא השתנה בטווח המשימות והיה ניתן לחיזוי מלא) נקשר למגמה של OFC לרוחב השמאלי להגיב בצורה מדורגת (פעילות גדלה בצורה מונוטונית עם כמות: רווח גבוה> רווח נמוך> ללא רווח), ואילו ה- DLPFC ו- ACC הרוסטרלי הגיבו באופן שווה לכל סכום כספי (רווח גבוה או נמוך> ללא רווח). דפוס זה עולה בקנה אחד עם תפקידו של OFC בעיבוד תגמול יחסי, כפי שתועד בקרב נבדקים שאינם אנושיים ואנושיים 71, 72, 73, 74, 75, ועם תפקיד ה- DLPFC בתשומת לב 76. נבדקים המכורים לקוקאין הראו אותות fMRI מופחתים ב- OFC השמאלי לרווח גבוה בהשוואה לבקרות והיו פחות רגישים להבדלים בין תגמולים כספיים ב- OFC השמאלי ב- DLPFC. למרבה הפלא, יותר ממחצית הנבדקים המכורים לקוקאין דירגו את שווי כל הסכומים הכספיים באופן שווה (כלומר, 77 דולר ארה"ב = 10 דולר) 1000. שמונים וחמישה אחוז מהשונות בדירוגים אלה ניתן לייחס לתגובות OFC לרוחב ולגירוס חזיתי מדיאלי (ואמיגדלה) לתגמול כספי בקרב הנבדקים המכורים. למרות שממצאים אלה צריכים להיות משוכפלים בגודל מדגם גדול יותר ועם משימות רגישות יותר, הם בכל זאת מצביעים על כך שחלק מהאנשים המכורים לקוקאין עשויים להפחית את הרגישות להבדלים יחסית בערך התמורה. "שיטוח" כזה של שיפוע המחזק הנתפס עשוי להיות בבסיס הערכת יתר או הטיה כלפי תגמולים מיידיים (כגון תרופה זמינה) 78 והוזלת תגמולים גדולים יותר אך מעוכבים 79, 80, ולכן מפחיתים את הדחף המוטיבצי המתמשך. תוצאות אלו עשויות להיות רלוונטיות מבחינה טיפולית שכן הוכח כי חיזוק כספי בסביבות מפוקחות היטב משפר התנזרות מסמים 81, ועשוי להיות רלוונטי גם לחיזוי תוצאות קליניות. בהתאם לרעיון זה, באוכלוסייה דומה של נבדקים, מידת ההפעלה הפעילה של dACC במשימה בה הושג תמורה כספית מתואמת לתדירות השימוש בקוקאין, ואילו מידת ההפעלה הפעילה של ACC (המשתרעת עד ל- mOFC) מתואמת לתפקיד- דיכוי חשק המושרה 82. היה קשר הפוך של החזרי ההשקעה ב- PFC עם תגובת רמז במוח התיכון בקרב נבדקים המכורים לקוקאין אך לא בקרב נבדקים בביקורת, מה שמשמע את חלוקות ה- ACC הללו בוויסות התגובות האוטומטיות לתרופות 83.

יש לציין כי במחקרים שתוארו לעיל, נבדקים לא התבקשו לבחור בין תגמולים כספיים. אנו מעריכים כי הבחירה תפעל באופן דומה בפונקציה ליניארית (בחירה בתגמול גבוה יותר על פני שכר נמוך יותר) בבקרות בריאות יותר מאשר אצל אנשים מכורים, אשר אנו מצפים להפגין גמישות נמוכה יותר בבחירה (בחירה בתרופות על פני חיזוקים אחרים), במיוחד במהלך השתוקקות ובינגינג . מחקרים המאפשרים לנושאים לבחור בין חיזוקים נערכו בעיקר בחיות מעבדה. מחקרים אלו הראו, כי כאשר ניתנה להם הבחירה, בעלי חיים שנחשפו בפני סמים בוחרים את התרופה על חדשנות XNXX, התנהגות נאותה של ה- naviXX, ואפילו ה- FXXX, 85, 86, המעידים על כך שחשיפה לסמים יכולה להפחית את הערך הנתפס של תגמולים טבעיים, אפילו אלה שהם הנחוצים להישרדות. במחקר שנערך לאחרונה על ידי הדמייה אנושית, שבו נבדקים יכלו לזכות בסיגריות או בכסף, מעשנים מדי פעם היו בעלי מוטיבציה גבוהה יותר להשיג כסף מאשר סיגריות, ואילו מעשנים תלויים עשו מאמצים דומים כדי לזכות בכסף או בסיגריות XNXX. קבוצה דומה על ידי אינטראקציה תגמול נצפתה OFC הנכון, DLPFC דו צדדי שמאל ACC, כך כי מעשנים מדי פעם באזורים אלה הראה פעילות גבוהה יותר לגירויים מנבא תגמול כספי גדל יותר מאשר גירויים לחזות תגמול סיגריה, ואילו המעשנים התלויים הראו אין הבדלים משמעותיים בפעילות המוחית הצפויה. אזורים אלה גם הראו הפעלה גבוהה יותר לכסף מדי פעם מאשר במעשנים התלויים XNXX.

תוצאות אלו, יחד עם תוצאות התנהגותיות במבחנים נוירו-פסיכולוגיים אצל אנשים המכורים לקוקאין 91, 92 (ראה גם Box 2), תורמות להבנתנו כיצד העדפות גמול יחסי יכולות להשתנות בהתמכרות, כך שההעדפה לתרופה מתחרה (ולעיתים אף עולה) העדפה עבור חיזוקים אחרים, עם ירידה במקביל ביכולת להקצות ערכים יחסיים לתגמולים שאינם קשורים לתרופות.

תגובתיות רגשית.

מספר מחקרים שנבדקו לעיל השוו תגובות PFC לגירויים שאינם ספציפיים לדאגה אך מעוררים רגשית עם תגובות לרמזים הקשורים לדאגה (למשל, הקשורים לתרופות) 25, 26, 28, 46, 47 (מידע משלים S3 (טבלה)) . ה- PFC היה היפראקטיבי בתגובה לתמונות מכל הקטגוריות הרגשיות בקרב נבדקים המכורים לאלכוהול 28, ה- PFC הקדמי היה היפואקטיבי בתגובה לתמונות נעימות אצל אנשים המכורים להרואין 26, ובחולים עם הפרעות אכילה תגובות ה- PFC לתמונות מרתיעות היו נורמליות 46, 47. לפיכך, בניגוד לתחזיות המודל שלנו (איור 3), לא היו הבדלים בתגובת ה- PFC בין רמזים הקשורים לתרופות ואפקטיביות אך עדיין לא קשורות לתרופות באחד ממחקרים אלה. ניתן לייחס תוצאה זו והשונות בתבנית התוצאות - בין גורמים אחרים - למספר המחקרים הקטן, להבדלים בין מחקרים (כגון גודל המדגם, התרופה העיקרית להתעללות ומשך ההתנזרות) ולרגישות של אמצעים בשימוש. מחקרים עתידיים ייהנו משימוש בהקלטות פוטנציאליות הקשורות לאירועים או אלקטרואנצפלוגרפיה, שיש להם רזולוציה זמנית גבוהה בהרבה מ- fMRI או PET.

תמונה ברורה יותר עולה כאשר מחקרים משלבים עיבוד רגשי למשימות קוגניטיביות-התנהגותיות (מידע משלים S5 (טבלה)). לדוגמה, כאשר נדרשת להזדהות עם גיבור בסדרה של קריקטורות, כל אחת מהן מתארת ​​סיפור קצר, מכורים מתאמפטמינים ומספקים תשובות נכונות פחות מאשר שולטת בשאלה "מה יגרום לדמות הראשית להרגיש טוב יותר?" 93. בהשוואה לנבדקים, אנשים מכורים גם הראו hypoactivation ב OFC (ו hyperactivation ב DLPFC) בעת מענה על שאלה זו. פרט למחקר אחד בהיסטרואידים המכורים להרואין XNXX, מחקרים דומים אחרים דיווחו גם על הבדלים בין קבוצות מכורים לבין קבוצות ביקורת בתגובות PFC למשימות הדורשות עיבוד של גירויים רגשיים כגון פרצופים, מילים או סצינות מורכבות. לדוגמה, כאשר גברים עם התמכרות לאלכוהול השפיעו על עוצמתם של חמש הבעות פנים, ביטויים שליליים היו קשורים לפעולות נמוכות יותר ב- ACC השמאלי אך בפעולות גבוהות יותר ב- DLPFC השמאלי וב- dACC הימני בהשוואה ל- CONTROL94. בנוסף, בהשוואה לבקרות בריאה, משתמשים בקוקאין הראו את ה- ACC ו- dorsomedial PFC hypoactivations בעת ביצוע משימה של אפליית אות במהלך הצגת קבוצה של תמונות והיפר-אקטיבציה נעימות ב- DLPFC הדו-צדדי במהלך הצגה של לא נעים (לעומת נעים) תמונות XNX. באופן דומה, בהשוואה לבקרות בריאה, מעשנים מריחואנה הראו היפ היפות אקטיביות שמאל, ו- DLPFC נכון ו hyperactivations חזיתית fyrtal gyrus hyperactivations בתגובה להצגת הפנים כועס רעולי פנים (לעומת פרצופים נייטרלי); תגובת ACC נכונה קשורה באופן חיובי לתדירות השימוש בסמים ולתגובות ACC דו-צדדיות, המתואמות עם רמות קנבינואיד השתן ואלכוהול use95. לעומת זאת, ה- DACC השמאלי היה היפראקטיבי בנבדקים התלויים במתאמפטמין בהשוואה לבקרות כאשר שופטים את הביטוי הרגשי על פרצופים במשימת ההתאמה המשפיעה (בהשוואה לשיטת הצורה של נתונים מופשטים) וזה היה קשור לעוינות רבה יותר ולרגישות הבין-אישית את הנושאים מכורים 96.

יחדיו, מחקרים אלה מצביעים על כך שה- DLPFC הוא בעיקר היפראקטיבי במהלך עיבוד רגש אצל אנשים מכורים בהשוואה לנבדקים, במיוחד לרגשות שליליים. ה- ACC מראה תוצאות מעורבות, אם כי עם יותר מחקרים שהראו היפו-אקטיביות מאשר היפראקטיביות. יתכן והיפראקטיביות של DLPFC עשויה לפצות על היפואקטיביות של ACC, מה שיסביר את חוסר ההבדל בביצוע המטלות בין מתעללים בסמים לבקרות בריאות ברוב המחקרים הללו. התנהגויות קשות ו / או אימפולסיביות עשויות להיות נצפות במהלך אתגרי עוררות רגשית גדולים יותר כמו מתח, השתוקקות או משימות קשות יותר. ברור שיש להבין טוב יותר את התפקידים של אזורים אלה ביחס למודל המוצע (איור 3). ייתכן כי על ידי גיוס מוקדם יותר של תפקוד מנהלים PFC מסדר גבוה יותר (בתיווך ה- DLPFC), עוררות רגשית שלילית משפרת את הסיכון לשימוש בסמים אצל אנשים מכורים, במיוחד במצבים המעיקים על משאבי הבקרה הקוגניטיביים המוגבלים. פרשנות זו עולה בקנה אחד עם התחרות בין תהליכים לתרופות שאינן קשורות לתרופות ובין תהליכים "קרים" ל"חמים "במודל (איור 3 ג).

למרות שכמה מהמחקרים לעיל השתמשו בגירויים מוערכים שלילית, שאלה מתמשכת היא האם הרגישות המשתנה למגבירים שאינם סמים בקרב אנשים מכורים חלה גם על מחזקים שליליים כגון אובדן כסף. מחקרים שנעשו בבעלי חיים מראים כי נבדקים 'מכורים' מתבטאים בחיפוש אחר סמים מתמשכים גם אם התרופה קשורה לקבלת התחשמלות 99. בבני אדם דווח על היפואקטיביות ב- PFC הגחון הנכון אצל מעשנים במהלך הפסד כספי, ומהמרים במהלך רווח כספי 100 (מידע משלים S5 (טבלה)). למרות שיש צורך בבירור במחקרים נוספים, המשמעות של רגישות מופחתת לחיזוקים שליליים בהתמכרות כוללת השלכות מעשיות שכן בנוסף לחיזוקים חיוביים (כגון שוברים והרשאות), מחזקים שליליים (כגון כליאה) משמשים יותר ויותר בניהול. מתעללים בסמים. ניתן לייעל את ההתערבויות על ידי בחירת הסוג והמינון היעילים ביותר של מחזק. מחקרים עתידיים יכולים גם לעזור לברר האם אנשים מכורים עשויים לנקוט בנטילת סמים מכיוון שהם משועממים, מתוסכלים, כועסים או חוששים בקלות, אולי כתוצאה מתפקוד PFC שונה. סף נמוך לחוויה של כל אחד מהרגשות הללו, או חוסר היכולת לקיים התנהגות מכוונת מטרה (למשל השלמת משימה משעממת) בעת התנסות ברגשות אלה, עשויים להיות קשורים לפגיעה בשליטה מעכבת (כלומר אימפולסיביות משופרת) כפי שנסקר להלן. אצל אנשים המכורים לקוקאין, פעילות PFC מתרגלת בטרם עת להצגה חוזרת ונשנית של משימת תשומת לב מתמשכת 101, אשר יכולה להוות מדד לקיום המאמץ שנפגע ולהביא למעורבות לא מספקת בפעילויות הטיפול.

שליטה מעכבת בהתמכרות

התמכרות לסמים מסומנת על ידי שיבושים קוגניטיביים קלים אך מתפשטים 102 שעשויים להאיץ את מהלכה, לאיים על התנזרות מתמשכת 103 או להגדיל את ההתשה מהטיפול 104, 105. ה- PFC חיוני לרבים מהתהליכים הקוגניטיביים הללו, כולל תשומת לב, זיכרון עבודה, קבלת החלטות ועיכוב. הנחה (טבלה 1), שכולם נפגעים בקרב אנשים מכורים, כפי שנבדקו במקום אחר 106. פונקציה קוגניטיבית חשובה נוספת של ה- PFC היא שליטה עצמית, וכאן אנו מתמקדים בתפקיד ה- PFC בתהליך זה בהתמכרות (מידע משלים S6 (טבלה)). שליטה עצמית מתייחסת, בין יתר פעולות, ליכולתו של האדם להנחות או לעצור התנהגות, במיוחד כאשר ההתנהגות עשויה להיות לא אופטימלית או מועילה, או נתפסת כדבר שגוי לעשות. הדבר רלוונטי להתמכרות מכיוון שלמרות מודעות מסוימת לתוצאות ההרסניות של תרופות (ראה גם הסעיף להלן על מודעות למחלות בהתמכרות), אנשים שמכורים לסמים מראים יכולת לקויה לעכב נטילת יתר של סמים. שליטה מעכבת לקויה, שהיא פעולה מרכזית בשליטה עצמית, עשויה גם היא לתרום למעורבות בפעילות פלילית במטרה להשיג את התרופה, ולעמוד בבסיס ויסותם של הרגשות השליליים, כפי שהוצע לעיל. ליקויים אלה יכולים גם לנטות אנשים להתמכרות. בהתאם לדיווחים הקודמים 107, השליטה העצמית של הילדים בעשור הראשון לחייהם מנבאת תלות בחומרים בעשור השלישי לחייהם 108.

עבור / לא ללכת לעצור את זמן התגובה זמן התגובה.

משימות המשמשות לעתים קרובות למדידת שליטה מעכבת הן משימות ה - go / no-go ומשימת תגובת אות התגובה (SSRT). במשימה ללכת / לא ללכת, אנשים מכורים קוקאין הראה יותר שגיאות של השמטה ועמלה מאשר בקרות וזה כבר לייחס hypoactivation ב DACC במהלך ניסויים להפסיק NNX. במחקר אחר, הגירעון ההתנהגותי המעכב הזה בקרב משתמשי קוקאין החריף עקב עומס זיכרון עבודה גבוה יותר; שוב, dACC hypoactivation היה קשור לביצועים משימה לקויXNXX. באופן דומה, גברים מכורים להרואין הראו פעמים תגובה איטית יותר במשימה go / no-go, יחד עם hypoactivation ב- ACC ו- PFC109 המדיאלי. תוצאות SSRT קשה יותר לפרש. לדוגמה, ה- ACC היה היפואקטיבי במהלך מעכבי תגובה מוצלחים בהשוואה למעכבי תגובה כושלים בגברים המכורים לקוקאין, והביצועים ההתנהגותיים שלהם היו דומים לזו של ה- XXX. ה- ACC היה גם היפואקטיבי במהלך הסתגלות התנהגותית זהירה והסיכון לקחת על עצמו משימה זו באלכוהוליסטים הנמנעים, במיוחד אצל נבדקים עם דחיפות אלכוהול גבוהה יותר בזמן ה- fMRI scan110. לעומת זאת, ה- ACC היה היפראקטיבי במהלך טעויות עיכוב XNXX, אולי משום שהאלכוהוליסטים הנמנעים הפעילו תשומת לב רבה יותר במעקב אחר אות התחנה מאשר בקרות - פונקציה הקשורה ל- ACC. פעילות מוגברת באזורים אחרים של ה- PFC דווחה גם במעשני סיגריות לאחר התנזרות של 111-hour, אך (בניגוד לציפייה להגדלת הפעילות האזורית), צומצם הדיוק ב- XXXX (מידע משלים S112) (טבלה)).

השוני הגדול בתוצאות ממחקרים אלו עשוי להיגרם על ידי הבדלים בניתוחים, סוג ההשוואה ועל ידי הבדלי ביצועים בין הקבוצות, בנוסף למשתנים אחרים. עם זאת, מתגלה דפוס שבו ה- DACC הוא hypoactive במהלך משימות בקרה מעכבות אלו, והיפואקטיביות הזו קשורה בעיקר לביצועים לקויים, במיוחד עם תקופות הימנעות קצרות יותר. התערבויות קוגניטיביות-התנהגותיות ממוקדות עשויות להקל על תפקוד לקוי זה. לדוגמה, אינפורמטיבי cueing (כגון מתן אזהרה של ממשמש ובא no-go המשפט) משופרת שליטה מעכבת במשימה go / no-go, וזה היה בקורלציה עם הפעלת ACC מוגבר ב methamphetamine מכורים אנשים 115. התערבויות קוגניטיביות-התנהגותיות אלו יכולות לשמש כתרגילי שיקום עצביים ומשולבות עם ניהול סימולטני של תרופות, כפי שיפורט בהמשך.

משימות Stroop.

 שליטה מעכבת ניתן גם להעריך באמצעות צבע סטרופ task116. ביצועים איטיים יותר שגיאות במהלך ניסויים incongruent על משימה זו הם סימן ההיכר של תפקוד לקוי של PFC. מחקר Neuroimaging הראו כי DACC ו DLPFC מעורבים taskXNXX, 117, 118, עם תפקידים שונים עבור אזורים אלה בזיהוי סכסוכים (dACC) ואת הפתרון (DLPFC) 119.

מחקרים באמצעות המשימה צבע סטרופ מילה אנשים מכורים מדווחים תוצאות כי הד בעיקר אלה שדווחו לעיל. לדוגמה, מתעללים קוקאין היה CBF נמוך dACC שמאל ימין DLPFC במהלך ניסויים incongruent לעומת ניסויים חופפים, ואילו ACC הנכון הראה את דפוס ההפך; יתר על כן, הזכות ההפעלה ACC היה מתואם שלילי עם קוקאין useXNXX (מידע משלים S121 (טבלה)). במריחואנה באמצעות גברים, CBF נמוך במהלך משימה זו דווחה במספר אזורים PFC, כולל ACC perigenual, PFC ventromedial ו DLPFC6. נושאים תלויי מתאמפטמין הראו גם hypoactivations ברשת הבקרה מעכבת, כולל dACC ו DLPFC בעת ביצוע task122 זה. בהתאם לעקרונות ההתנזרות במשימת go / no-go שדווחו מעל ל- XXX, מעשני סיגריות שנבדקו לאחר התנזרות של 123-hour האטו את זמני התגובה, ושיפרו את ה- DACC והוזילו את תגובות ה- DLPFC הנכונות לניסויים הלא תואמים במילה צבעונית Stroop taskXNXX (מידע משלים S114 (טבלה)). חשוב לציין, מחקר fMRI הראה כי הפעלה של PFC ונטרומדיאלי (ברודמן שטחים 12 ו 124) במהלך משימה סטרופ מילה צבעוני ביצע 4 שבועות לפני תחילת הטיפול חזוי תוצאה הטיפול אנשים מכורים קוקאין 10.

במשתנה הרגשי של משימה זו, מילות צבע מוחלפות במילים רגשיות או בתמונות הקשורות לתחום הדאגה של אדם מסוים, כגון מילים הקשורות לאלכוהול לאנשים המכורים לאלכוהול. למרות שמבחני הסטרופ הקלאסיים והרגשיים כרוכים בצורך לדכא תגובות למידע הגירוי המסיח את הדעת תוך שמירה סלקטיבית על תשומת הלב על מאפיין הגירוי הדרוש להשלמת המשימה, רק משימת הסטרופ הרגשית משתמשת ברלוונטיות רגשית כמסיחה. עיצובי סטרופ רגשיים כאלה יכולים לתחום עוד יותר את פעילות ה- PFC שהשתנה בהתמכרות: האם היא ניתנת להכללה לכל סוג של סכסוך או שהיא מתרחשת במיוחד במהלך סכסוכים בהקשר הקשור לסמים?

מחקר FMRI בקרב משתמשים ממריצים הראה נטיית תשומת לב למילים הקשורות לתרופות: אנשים מכורים, אך לא בקרות, הראו יותר תשומת לב למילים הקשורות לתרופות (נמדדות כתמיסת התגובה החציונית של צבעים מזוהים נכונה של מילים הקשורות לתרופות פחות החציון התגובה של צבעים מזוהים נכונה של מילים נייטרליות תואמות), אשר היה בקורלציה עם משופרת התגובות PFC שמאל הגחון. תגובות כאלה לא נצפו עבור המילה צבע Stroop task126. באופן דומה, תמונות הקשורות לתרופות הגבירו את תגובות ה- DACC למידע רלוונטי למשימה במעשני סיגריות XNXX. ממצאים אלה מצביעים על כך שבמקרה של התמכרות, יש צורך במשאבים קוגניטיביים יותר, כאשר יש רמזים הקשורים לתרופות, כמסחים (ובכך משנים את תשומת הלב) במהלך המשימה. מתנגשים עם תוצאות אלה ותוצאות אחרות XNXX הם מחקרים המשתמשים הנוכחי קוקאין, שבו מילים הקשורות סמים לא היו קשורים עם ביצועים איטיים יותר או שגיאות 127, 128. פער זה יכול להיות קשור לתכנון משימות או למעמד המבקש טיפול של משתתפי המחקר; אנו מעריכים כי קונפליקט משופר בין מילים הקשורות לתרופה לבין מילים ניטרליות מאפיין את אותם אנשים המנסים להימנע מסמים. עדויות על השפעה כזו במעשני סיגריות פורסמו לאחרונה XNXX.

השפעות של ניהול תרופות במהלך משימות בקרה מעכבות.

ליקויים בוויסות הרגשות ובשליטה מעכבת אצל אנשים מכורים ושיפור פעילות ה- PFC על ידי מתן תרופות ישירות (ראה לעיל ומידע משלים S2 (טבלה)) יחד יכולים לתמוך בהשערת התרופות העצמיות 131, 132. על פי השערה זו, ניהול עצמי של התרופות. - והעלייה הקשורה בפעילות PFC - מקלים על החסר הרגשי והקוגניטיבי הקיים אצל אנשים המכורים לסמים. השפעה כזו של תרופה עצמית הוכרה בעבר על ידי קהילת הטיפול, כפי שמעידה השימוש במתדון (אופיואיד סינתטי) כטיפול תחליפי אגוניסטי רגיל לתלות בהרואין. במחקר fMRI, צפייה ברמזים הקשורים להרואין נקשרה בפחות תשוקה במהלך מינון לאחר מינון מאשר במהלך פגישה לפני מתון-מתון אצל אנשים שמכורים להרואין, עם ירידות נלוות בתגובות הקשורות לרמזים ב- OFC133 הדו-צדדי (מידע משלים S4 (שולחן)). תמיכה אמפירית מתחילה להצטבר להשפעה דומה בקרב אנשים המכורים לקוקאין. לדוגמא, קוקאין תוך ורידי (שמגדיל את רמות הדופמין החוץ-תאי) בקרב משתמשי הקוקאין שיפר את השליטה המעכבת במשימה go / no-go, והדבר נקשר לנורמליזציה של פעילות ה- ACC ולשיפור ההפעלה של DLPFC הנכון במהלך המשימה 134. MPH תוך ורידי (שמגדיל גם את רמות הדופמין החוץ-תאי) שיפר באופן דומה את הביצועים ב- SSRT בקרב מתעללי קוקאין, וזה היה בקורלציה חיובית עם הפעלה הקשורה לעיכוב של קליפת המוח הקדמית השמאלית ובמתאם שלילי לפעילות ב- PFC החציוני; לאחר MPH, הפעילות בשני האזורים הראתה מגמה לנורמליזציה 135. מחקר של PET הראה כי MPH בעל פה מחליש את חילוף החומרים המופחת באזורי מוח לימביים - כולל OFC לרוחב ו- DLPFC - בעקבות חשיפה לרמזים הקשורים לקוקאין אצל אנשים המכורים לקוקאין 136. זה גם הפחית שגיאות ביצוע, מדד נפוץ לאימפולסיביות, במהלך משימת סטרופ רגשית רלוונטית לסמים, הן בקרב אנשים המכורים לקוקאין והן בבקרות, ובאנשים המכורים ירידה זו הייתה קשורה לנורמליזציה של ההפעלה ב- ACC המזרחי (הרחבה. ל- mOFC) ו- dACC; הפעלה הקשורה למשימה dACC לפני מתן MPH הייתה מתואמת עם שימוש קצר יותר באלכוהול לאורך כל החיים 137 (איור 4). למרות שנותר ללמוד האם או כיצד ההשפעות הנוראדרנרגיות של MPH תורמות להשפעות ה'נורמליזציה 'שלה בקרב משתמשי הקוקאין, יחד תוצאות אלו מראות כי ניתן להשתמש בהשפעות המשפרות את הדופמין של MPH כדי להקל על שינויים בהתנהגות אצל אנשים מכורים ( לדוגמא, שפר את השליטה העצמית), במיוחד אם טיפול ב- MPH משולב עם התערבויות קוגניטיביות ספציפיות.

איור 4 | ההשפעה של methylphenidate אוראלי על פעילות cortulate קורטקס הקדמי לתפקד התמכרות קוקאין.

Methylphenidate משפר תפקודי MRI cingulate פונקציונליים ומקטין שגיאות עמלה על תגובתיות בולטת (reueerated cue) המשימה הקוגניטיבית אצל אנשים עם התמכרות לקוקאין. a מפה צירית של אזורים בקליפת המוח, אשר הראו תגובות משופרות ל- methylphenidate (MPH) בהשוואה לפלצבו בקרב אנשים המכורים לקוקאין. אזורים אלה הם הקורטקס הקדמי הקדמי של cingex (dACC, אזורי Brodmann 24 ו- 32) ו- ACC (rvACC) rostroventromedial (rvACC) המשתרע לקורטקס האורביטופרונטלי המדיאלי (mOFC, אזורי Brodmann 10 ו- 32). רמות המשמעות (ציוני T) של הפעילויות מקודדות בצבע (המוצגות על ידי סולם הצבעים). b מתאם בין אות BOLD (מוצג כ-% שינוי אות מהפלסבו) ב- rvACC, המשתרע ל- mOFC (x = -9, y = 42, z = -6, שטרי ברודמן 10 ו- 32) במהלך עיבוד של מילים הקשורות לדיוק על המשימה fMRI (שניהם ציוני דלתא: MPH מינוס פלצבו). הנושאים הם 13 אנשים עם הפרעות קוקאין להשתמש 14 פקדים בריאים. איור משוכפל, באישור, מ Ref. 215 © (2011) מקמילן הוצאה לאור בע"מ כל הזכויות שמורות.

יש לציין כי השפעתם של אגוניסטים של דופמין על נורמליזציה של תגובות התנהגות מוחית לאתגרים של שליטה רגשית או קוגניטיבית עשויה להיות תלויה בדפוסים של שימוש בסמים כפייתיים או בהבדלים אינדיווידואליים אחרים, כגון שליטה עצמית בסיסית ושימוש בסמים לכל החיים, אך האפשרויות הללו להישאר להיות למד בגדלים מדגם גדול. כמו כן, בדיקות דופאמינרגיות (למשל, קולוניג 'או קולטן אגוניסטים של AMPA) עשויים להציע מטרות תרופתי נוספות עבור טיפול בהתמכרות לקוקאין XNXX.

לסיכום, תוצאות של מחקרים על שליטה מעכבת בהתמכרות לסמים מצביעות על כך שיש היפוקטיביות של DACC וחוסר שליטה מעכבת אצל אנשים מכורים לסמים. פעילות משופרת של PFC דווחה לאחר התנזרות לטווח קצר, עם חשיפה לרמזים הקשורים לתרופות ולתרופה עצמה (או סוכנים תרופתיים דומים). עם זאת, למרות שחשיפה לסמים קשורה גם בביצועים טובים יותר במשימות קוגניטיביות אלה, ההתנזרות לטווח קצר וחשיפה לרמזים הקשורים לתרופות יש תוצאה הפוכה על ביצועי המשימות. על אף שסמים של התעללות מציעים הקלה זמנית, לתרופות עצמיות כרוניות עם תרופות אלו יש השלכות ארוכות טווח - הפחתת מנגנוני בקרה מעכבים והפרעות רגשיות קשורות - שלא ניתן להקל עליהם התנזרות לטווח קצר, וכי הם נוטים להיות rekindled עם החשיפה לרמזים הקשורים לסמים. נירמול פונקציות אלה, תוך שימוש בתרופות פרמקולוגיות וקוגניטיביות-התנהגותיות המבוססות על אמפיריות וממוקדות - בשילוב עם המחזקים הרלוונטיים - צריכות להפוך ליעד בטיפול בהתמכרות.

מודעות למחלות בהתמכרות

יכולת התובנה בעולם הפנימי שלנו (המקיף אינטראקציה אך מתרחבת למודעות עצמית רגשית, מוטיבציה וקוגניטיבית מסדר גבוה) תלויה בחלקה ב- PFC. לאור הליקויים בתפקוד ה- PFC בקרב אנשים עם התמכרות שנסקרו לעיל, יתכן שמודעות מוגבלת למידת הליקוי ההתנהגותי או לצורך בטיפול עשויה להיות בבסיס מה שמיוחס באופן מסורתי ל"הכחשה "בהתמכרות לסמים - כלומר , ההנחה שהמטופל המכור מסוגל להבין את מלוא חסרונותיו אך בוחר להתעלם מהם עשויה להיות שגויה. ואכן, מחקרים העלו לאחרונה כי אנשים מכורים אינם מודעים לחלוטין לחומרת מחלתם (כלומר, התנהגותם של חיפוש התרופות ונטילתם והשלכותיה) והדבר עשוי להיות קשור לגירעונות ברשת הבקרה 139.

מספר מחקרים סיפקו ראיות לניתוק בין תפיסה עצמית לבין התנהגות ממשית בהתמכרות. לדוגמא, בבקרות בריאות מהירות ודיוק התגובות למצב כספי גבוה בהשוואה לרמז נייטרלי במשימת תשומת לב ממושכת בתמורה כספית לבחירה כפויה, הייתה מתואמת עם מעורבות בדיווח עצמי במשימה; לעומת זאת, הדיווחים של נבדקי קוקאין על מעורבות במשימה נותקו מביצוע המשימות שלהם בפועל, דבר המצביע על אי התאמה בין מוטיבציה שדיווחה על עצמם לבין התנהגות מונחית מטרה. שימוש במשימה שפותחה לאחרונה בה המשתתפים בחרו את התמונות המועדפות עליהם מארבעה סוגי תמונות ואז דיווחו על מה שהם חושבים שהוא סוג התמונה הנבחר ביותר 70, המחלוקת בין דיווח עצמי לבחירה בפועל - מה שמעיד על תובנה לקויה בהתנהגות הבחירה של עצמו - הייתה הקשים ביותר בקרב משתמשי הקוקאין הנוכחיים, אם כי ניתן היה להבחין בהם גם בקרב משתמשים נמנעים, שבהם זה היה בקורלציה עם תדירות השימוש בקוקאין לאחרונה 91.

מנגנון בסיסי של דיסוציאציה זו עשוי להיות ניתוק של תגובות התנהגותיות ואוטונומיות במהלך למידת היפוך, כמו שהוכח להתרחש לאחר נגע ב- OFC בקופים 140. ישנן עדויות על דיסוציאציות עצביות-התנהגותיות דומות גם בבני אדם. במחקר פוטנציאלי הקשור לאירוע תוך שימוש במשימה שדווחה לעיל 70, נבדקי הביקורת הראו שינויים בתגובות אלקטרו-קורטיקליות וזמני תגובה במצב הכסף הגבוה בהשוואה למצב הרמז הנייטרלי, ושני המדדים הללו של תשומת לב מונעת היו קשורים זה לזה. דפוס זה לא נצפה בקבוצה המכורה לקוקאין, שבה היכולת להגיב בצורה מדויקת לכסף (כלומר, ככל שהגמישות ההתנהגותית לחיזוק זה גדולה יותר), בקורלציה שלילית עם תדירות השימוש לאחרונה בקוקאין 141. מחקר אחר הראה כי במשימת הימורים, הבחירות של נבדקי הבקרה הונחו על ידי שגיאות בפועל וגם על פי פיקטיבי, ואילו מעשני סיגריות הונחו רק על ידי השגיאות בפועל שביצעו, אף על פי ששגיאות הפיקטיביות גרמו לתגובות עצביות חזקות 142, והצביעו שוב. לניתוחים עצביים-התנהגותיים בהתמכרות. במודל המוצע (איור 3), מנגנון זה מיוצג על ידי קלט מופחת מאזורי בקרה קוגניטיביים מסדר גבוה לאזורים הקשורים לעיבוד רגשי ותגובות מותנות.

חשוב לציין, כי בבני אדם ניתן לאמת את הניתוק העצבי-התנהגותי זה באמצעות השוואת הדיווחים העצמיים של המטופלים עם אלו של מלשינים 137 כגון בני משפחה או נותני טיפול, או באמצעות מדדי ביצוע אובייקטיביים במבחנים נוירו-פסיכולוגיים 143. חשוב לזכור כי מדדי דיווח עצמי מספקים הצצה חשובה לניתוחים כאלה, אך בהתחשב במגבלות הדיווחים העצמיים, פיתוח מדדים אובייקטיביים יותר של תובנה ומודעות הוא חיוני הן למחקר והן למטרות קליניות. שני אמצעים מבטיחים הם מודעות לטעויות ומשפיעים על התאמה. מודעות לשגיאות במשימה go / no-go נמצאה מופחתת בקרב מתעללים צעירים במריחואנה והדבר נקשר להפחתה ב- DLPFC הדו-צדדי וב- ACC הנכון, ובשימוש נרחב יותר בסמים 144. אצל נבדקים תלויי מתאמפטמין, ה- PFC הבטן-צדדי היה היפואקטיבי במהלך התאמת ההשפעה וזה נקשר ליותר אלקיתימיה 145. מכיוון שמודעות טובה יותר לחומרת השימוש בסמים ניבאה התנזרות ממשית למשך עד שנה לאחר הטיפול באלכוהוליסטים 1, קו מחקר חדש זה יכול לשפר מאוד את הבנתנו לגבי הישנות התמכרות לסמים, ולשפר את גישות ההתערבות הקיימות כיום, למשל, על ידי מיקוד. אנשים מכורים שהפחיתו את המודעות העצמית להתערבויות מותאמות.

מגבלות מחקר וכיוונים עתידיים

המגבלה העיקרית של סקירה זו היא ההתמקדות הסלקטיבית שלנו ב- PFC על חשבון אי הכללת כל אזורי המוח האחרים בקליפת המוח ומבנים תת-קורטיקליים. הארכיטקטורה התומכת בתפקוד בכיר של סדר גבוה ובבקרה מלמעלה למטה מורכבת ומעורבת בה כמה רשתות פונקציונליות הכוללות, בנוסף ל- PFC, אזורים אחרים כגון קליפת המוח הקדם-עליון, האינסולה, התלמוס והמוח הקטן 147. כתוצאה מכך, וגם בהתחשב במגבלות הטבועות במחקרי הדמייה אנושית של חתך רוחב, יש להימנע מהתייחסות לסיבתיות - כלומר, ה- PFC אינו יכול להוביל ישירות את הגירעונות המתוארים בסקירה זו. מטא-אנליזות עתידיות שבהן יש לנתק את הרשתות הפונקציונליות הללו בהתמכרות, צריך להיות חדורות בתוצאות של מחקרים מכניסטיים בבעלי מעבדה.

בעיה בולטת עם רבים מהמחקרים הנסקרים נוגעת לשימוש שלהם ניתוחי ROI תפקודית שלפעמים חסרים תיקונים סטטיסטיים מחמירים יותר של כל המוח ניתוח. לדוגמה, כדי להתגבר על בעיות של צריכת חשמל נמוכה, התוצאות המדווחות מוגבלות לעתים לניתוח פוסט-הוק באזורים שהראו תוצאות משמעותיות בכל הנושאים לכל תנאי המשימה; ניתוחים מוחיים של המוח (לדוגמה, קבוצה או סוג של גירוי) או השפעות אינטראקציה, או קורלציות עם ביצועי המשימות או נקודות קצה קליניות, לא מבוצעות באופן עקבי. לכן, תוצאות ROI מסוג זה יכולות לייצג טעות מסוג I אך הן יכולות גם להחמיץ את המצעים העצביים המרכזיים המעורבים בתופעה הנחקרת, למשל, השתוקקות או שליטה על הכמיהה. דרך לעקוף את המגבלות של ניתוח פוסט-הוק היא לבצע ניתוח של המוח כולו ולהשתמש ב- ROIs148 אנטומי אנטומי מוגדרת מראש, אשר יכול גם לסייע בהתקנת המינוח של החזר ROI בכל המחקרים. בעיות נפוצות אחרות נוגעות להצגה חלקית של הנתונים בפועל (כגון לא לספק הן את הממוצע והן את השונות, או לא לספק נקודות Scatterplots בעת הדיווח על מתאמים), אשר יכול לטשטש את כיוון ההשפעה (הפעלה לעומת deactivation), פוטנציאל להוסיף את השונות (לדוגמה, היפראקטיבציה יכולה להתייחס לפעולות גבוהות יותר או להפרעות נמוכות יותר מתחילת הבסיס). לסיכום, תחום זה ייהנה מתקינה - של תהליכים הקשורים להדמיה, משימות, ניתוחים ואפיון נושאים - שיסייעו לפרשנות הממצאים. התקינה היא גם מכרעת המאפשרת שילוב של מערכי נתונים ממעבדות שונות - איסוף נתונים זה יהיה חשוב במיוחד עבור מחקרים גנטיים שמטרתם להבין את יחסי הגומלין בין גנים, התפתחות המוח, תפקוד המוח והשלכות הסמים על תהליכים אלה. לדוגמה, היצירה של ערכות נתונים של הדמיה גדולה תהיה חשובה בהבנת האופן שבו גנים הקשורים לפגיעות בהתמכרות משפיעים על המוח האנושי, גם לאחר חשיפת סמים חריפה וחוזרת. יתר על כן, היכולת לשלב גדול נתונים הדמיה סטים - כפי שנעשה לאחרונה עבור תמונות MRI של מנוחה קישוריות תפקודיתXNXX - יאפשר הבנה טובה יותר של הנוירוביולוגיה של התמכרות כי בעתיד עשוי לשמש סמן ביולוגי להדרכת הטיפול.

למרות שישנם כמה מקרים חריגים (המשפיעים על ה- PFC הימני, במיוחד ה- ACC ו- DLPFC, בתהליכים מעכבים מפצים), הנתונים הנסקרים כאן אינם מציגים דפוס ברור המעיד על שינוי הלכידות בשינויים במוח אצל אנשים מכורים. עם זאת, לרוחב לא היה מוקד החקירה בכל המחקרים הנסקרים. בהתחשב בעובדה שיש ראיות לטראליות שיבשו במהלך האצבע הקשה ב קוקאין abusersXNXX, מחקרים במיוחד לחקור PERF לטרליזציה ב iRISA בהתמכרות נדרשים. יתר על כן, ישנם הבדלים מגדרים ברורים בתגובות לסמים ובמעבר להתמכרות, ומחקרי ההדמיה מגבירים את הבנתנו את התכונות הדימורפיות המיניות של המוח האנושי. עם זאת, עד כה, כמה מחקרים מבוקר היטב התמקדו ההבדלים בין המינים בתפקיד של PFC בהתמכרות; במקום זאת, מחקרים רבים משתמשים בנבדקים או גברים (בעיקר גברים). מחקרים נדרשים גם כדי לחקור את ההשפעות האפשריות של מאפיינים אינדיווידואליים אחרים; (לדוגמה, דיכאון עשוי להחריף את הגירעונות אצל אנשים מכורים XNXX) ואת שכיחות השימוש בסמים ומשך ההתנזרות (לדוגמה, קוקאין עשוי להפחית או להסוות את היסוד הקוגניטיבי XNXX או ליקויים רגשיים ב- XXX בקוקאין - אנשים שנרצחו). מחקרים אורכיים יאפשרו לבחון את הנושאים הללו, שהם בעלי חשיבות מיוחדת לאלה הנמנעים מסמים בתקווה שתפקוד ה- PFC יתאושש. יתר על כן, השוואה בין סוגים שונים של חומרים שעברו התעללות תאפשר הבחנה בין גורמים ספציפיים לתרופות מסוימות מגורמים שיכולים להיות נפוצים בקרב אוכלוסיות התמכרות. במקום לטפל בהטרוגניות של שינויים עצביים והתנהגותיים בהתמכרות כרעש, מחקרים יכולים לחקור אותה במטרה לענות על שאלות מפתח: האם תפקוד לקוי ב- PFC ב- iRISA בולט יותר אצל אנשים מכורים מסוימים מאשר באחרים? האם תרופות תרופה עצמית לוקחות יותר אנשים מאשר אצל אחרים? כיצד השימוש בסמים המשותפים, שהוא יותר הכלל מאשר החריג (למשל, רוב האלכוהוליסטים הם מכורים לניקוטין), משפיעים על הנוירוביולוגיה בהתמכרות? מה המשמעות של השתנות זו לתוצאות הטיפול וההחלמה? והכי חשוב, איך אנחנו יכולים להשתמש תוצאות מעבדה אלה על תפקוד PFC בהתמכרות כדי ליידע את העיצוב של התערבויות טיפול יעיל?

סיכום ומסקנות

באופן כללי, מחקרי הדמיה נוירולוגית גילו דפוס מתפתח של הפרעה בתפקוד כללי של PFC בקרב אנשים המכורים לסמים שקשור לתוצאות שליליות יותר - שימוש רב יותר בסמים, ביצועים גרועים יותר של משימות הקשורות ל- PFC וסבירות גבוהה יותר להישנות. אצל אנשים המכורים לסמים, הפעלת PFC נרחבת עם נטילת קוקאין או סמים אחרים ועם הצגת רמזים הקשורים לסמים מוחלפת בהיפואקטיביות רחבה של PFC במהלך חשיפה לאתגרים רגשיים וקוגניטיביים מסדר גבוה יותר ו / או במהלך נסיגה ממושכת כאשר אינה מגורה. תפקידי ה- PFC הרלוונטיים ביותר להתמכרות כוללים שליטה עצמית (כלומר ויסות רגשות ושליטה מעכבת) לסיום פעולות שאינן מועילות לאדם, ייחוס בולט ותחזוקת עוררות מוטיבציה הנחוצה לעסוק במונע מטרה. התנהגויות ומודעות עצמית. למרות שפעילות בין אזורי PFC משולבת וגמישה מאוד, כך שכל אזור אחד מעורב בתפקודים מרובים, ה- PFC הגבי (כולל ה- dACC, DLPFC והגירוס הקדמי הנחות) הוטמע בעיקר בשליטה מלמעלה ולתפקודים מטה-קוגניטיביים. , ה- PFC החמישי (כולל ACC ו- mOFC תת-מינוני) בוויסות הרגשות (כולל התניה והקצאת בולטות לתמריצים לסמים ולרמזים הקשורים לתרופות), ו- PFC הגנטולטרלי ו- OFC לרוחב בנטיות תגובה אוטומטיות ואימפולסיביות (טבלה 1). תפקוד לקוי של אזורי PFC אלה עשוי לתרום להתפתחות התשוקה, השימוש הכפייתי ו"הכחשת "המחלה והצורך בטיפול - תסמינים אופייניים להתמכרות לסמים. תפקוד לקוי של PFC זה עשוי במקרים מסוימים להקדים את השימוש בסמים ולהעניק פגיעות להתפתחות הפרעות בשימוש בחומרים (תיבה 3). ללא קשר לכיוון הסיבתיות, תוצאות מחקרי ההדמיה העצביים הנסקרות כאן מצביעות על האפשרות כי ניתן למקד לסמנים ביולוגיים ספציפיים למטרות התערבות. לדוגמא, אולי ניתן להשתמש בחריגות PFC אלו לזיהוי הילדים והמתבגרים שירוויחו יותר מכל ממאמצי אינטנסיביות למניעת שימוש בסמים, ואולי תרופות יכולות להקל על הגירעונות הללו ולעזור לאנשים מכורים לעסוק בטיפול שיקומי.

תיבת 3 | פגיעות ונטייה לשימוש בסמים

מחקרים על האופן שבו פגיעות טרום-חולניות - כגון חשיפה טרום לידתית לתרופות, היסטוריה משפחתית או פולימורפיזם גנטי שנבחר ואינטראקציותיהן - משפיעות על תפקוד הקורטקס הפרה-פרונטאלי (PFC) הן חיוניות לתכנון התערבות עתידית ואולי גם למניעת מאמצים; מחקרים אלה מדגישים את החשיבות של מיקוד סמנים ביולוגיים ברורים של פגיעות לשימוש בסמים והתמכרות. לדוגמא, ירידה בזרימת הדם המוחלטת הגלובלית (CBN) (CBN) (10%), ושיפור CBF היחסי ב- DPFFC (DLPFC) (9%) וקורטקס הסינגול הקדמי (ACC) (12%) דווחו בקרב מתבגרים כבדים חשיפה לפני קוקאין²⁰¹. היפראקטיבי PFC דווח גם בקרב משתמשים צעירים של MDMA²⁰², מריחואנה²⁰³ או אלכוהול²⁰⁴ במהלך ללכת / לא ללכת המשימה, שבה הם ביצעו בדרך כלל (מידע משלים S6 (טבלה)). באופן דומה, בהשוואה לבקרת ילדים וילדים שהיו להם הורים אלכוהוליים אך היו גמישים, ילדים שהיו להם הורים אלכוהוליים ופגיעים לשתיית אלכוהול (מסווגים בהתאם לרמת שתיית הבעיות במהלך גיל ההתבגרות), היו עם היפראקטיביות הימנית של PFC dorsomedial הקליפה האורביטופרונטלית הדו-צדדית (OFC) הייתה היפואקטיבית, למרות היעדר הבדלים התנהגותיים כאשר קראו בשקט מילים רגשיות. על פני המדגם כולו, היפראקטיביות של PFC מסוג dorsomedial הייתה קשורה לסימפטומים חיצוניים נוספים ועם תוקפנות²⁰⁵ (מידע משלים S5 (טבלה)). לפיכך, שינויים אלו בפעילות PFC עשויים להיות מפצים בטווח הקצר (כפי שניתן לראות מהביצועים השווים של המשימות), אך בטווח הארוך עשויים לקדם את התמכרות לסמים ולהתמכרות אצל אנשים אלו, אם כי עדיין יש לוודא זאת.

המנגנון העומד בבסיס הפגיעות, או המעניק הגנה מפני ההתמכרות להתפתחות, עשוי לכלול שינוי נוירוטרנסמינלי דופאמינרגי. לדוגמה, זמינות דופאמין דופאמין D2 סטרילית וחילוף חומרים PFC היו גבוהים יותר בקרב בני נוער צעירים, שאינם מושפעים ממשפחות אלכוהוליסטיות מאשר בקרב נבדקים ללא היסטוריה משפחתית כזו, שהיא ההפך מהתוצאות הנפוצות בקרב אנשים מכורים (תיבת 2; ראה מידע משלים S7 (טבלה))²⁰⁶. אנשים עם היסטוריה משפחתית של אלכוהול התעללות דיווחו על רגשנות חיובית נמוכה יותר, וזה היה קשור עם דופמין נמוך יותר דופאמין D2 קולטן זמינות מטבוליזם נמוך OFC. זה אפשרי כי כך גבוה יותר דופמין dNAMX קולטן זמינות פעילות מטבולית משופרת PFC אצל אנשים עם היסטוריה משפחתית של שימוש לרעה באלכוהול הגדילה את רמת הרגשיות החיובית - למרות זאת עדיין נשאר מתחת לרמה בבקרות בריאים - לרמות כי ייתכן הגנו על אנשים אלה מפני פיתוח התמכרות. ייתכן גם כי נדרשים תנאים מיטביים לשמירה על הגנה כזו, ותנאים תת-אופטימליים (למשל, לחץ כרוני) עלולים לחשוף את אותם אנשים להתמכרות בשלב מאוחר יותר בחיים, אך זה עדיין נקבע במחקרים ארוכי טווח. מנגנונים אחרים, כגון דיסמורפולוגיה של המוח²⁰⁷, עשוי להיות חשוב גם בהענקת פגיעות להתמכרות.

תרומה גנטית לפגיעות להתמכרות חשובה אף היא. לדוגמה, משתמשי מריחואנה רגילים עם אללים בסיכון של גנים המקודדים את הקולטן הקנבינואידים 1 (CBXNXX) או חומצת השומן של אמינו הידרוליזה (FAAH), האנזים המטבוליזם של קנבינואידים אנדוגניים)²⁰⁸. חשוב לציין, גן כזה על ידי אינטראקציות סביבתיות ניתן להשתמש כדי לחזות התנהגות פסולה בעתיד. לדוגמה, עלייה של 1-year במסת הגוף של נערות מתבגרות בריאה יכולה להיות צפויה על ידי הפעלה של OFC לרוחב המושרה על ידי רמזים הקשורים למזון, אך רק בנשאים של אלפא הסיכון דופאמינרגי dopamine קולטן D4 (DRD4) אלל XNXX-Return או טאקיה אקסנמקס אלל²⁰⁹. מחקרים שנעשו לאחרונה מראים גם כי אינטראקציות בין פולימורפיזמים מסוימים וחשיפה משפחתית - כולל טרום לידתי - יכולים להשפיע על התפתחות ה- OFC^{210, 211}. לדוגמה, מחקר שנערך לאחרונה הראה כי נפח החומר האפור המדיאלי OFC (mOFC) היה מאופנן על ידי גנוטיפ monoamine oxydase A, כך שהוריאציה של הפעילות הנמוכה של הגן הזה גרמה לירידת החומר האפור ב- mOFC באנשים מכורים לקוקאין²¹², וזה היה בקורלציה עם שימוש ארוך יותר קוקאין לכל החיים.

קישורים

מידע נוסף

• עמוד הבית של ריטה ז 'גולדשטיין

• המעבדה הלאומית ברוקהייבן המעבדה Neuropsychoimaging הקבוצה

• המכון הלאומי לשימוש בסמים בבית

• אתר האינטרנט של אוניברסיטת קולורדו CANLab

תודות

מחקר זה נתמך על ידי מענקים מטעם המכון הלאומי האמריקני לשימוש בסמים (R01DA023579 ל- RZG), תוכנית ה- NIAAA הפנימית ומחלקת האנרגיה, המשרד למחקר ביולוגי וסביבתי (לתמיכה בתשתיות). אנו אסירי תודה על תרומתה של א.ב. קונובה לתכנון איור 2. אנו חייבים לבודקינו אשר הערותיהם זכו להערכה רבה והנחו את תיקון כתב היד המקורי.

הצהרת אינטרסים מתחרים

המחברים אינם מכריזים על אינטרסים פיננסיים מתחרים.

מידע משלים

מידע נוסף מלווה מאמר זה.

הפניות

1. וייז, RA נוירוביולוגיה של התמכרות. קור. דעות Neurobiol.6, 243-251 (1996).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW הבסיס הנוירו-פסיכולוגי של התנהגות ממכרת. מוח מוח. מוח מוח. Rev.36, 129–138 (2001).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. סמים שעברו שימוש לרעה בידי בני אדם מגדילים את ריכוזי הדופמין הסינפטיים במערכת המזולימבית של חולדות הנעות בחופשיות. Proc. נטל אכד. Sci. ארה"ב 85, 5274–5278 (1988).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, מחלה של כפייה ודחף: מעורבות של קליפת המוח האורביטפרונטלית. צרבה. Cortex10, 318-325 (2000).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. רובינסון, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. ניהול עצמי של קוקאין משנה את המורפולוגיה של הדנדריטים והקוצים הדנדריטים בגרעין העצמות והנאוקורטקס. סינפסה 39, 257-266 (2001).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. רובינסון, TE & Kolb, B. שינויים במורפולוגיה של הדנדריטים והקוצים הדנדריטים בגרעין המוח ובקליפת המוח הקדם חזיתית לאחר טיפול חוזר באמפטמין או קוקאין. יורו J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. גולדשטיין, RZ & Volkow, התמכרות לסמים ND והבסיס הנוירוביולוגי הבסיסי שלה: עדויות הדמיה נוירו למעורבות קליפת המוח הקדמית. אמ. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

סעיף

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ המוח האנושי המכור: תובנות ממחקרי הדמיה. ג'יי קלין. השקיעו 111, 1444–1451 (2003).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK התמכרות לסמים: הנוירוביולוגיה של ההתנהגות השתבשה. הכומר לטבע Neurosci.5, 963–970 (2004).

סעיף

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK נקודת מבט חדשה על תפקידו של קליפת המוח האורביטפרונטלית בהתנהגות אדפטיבית. הכומר לטבע Neurosci.10, 885-892 (2009).

סעיף

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ התאמת התנהגות הנגרמת על ידי קונפליקטים: רמז לפונקציות המבצעות של קליפת המוח הקדם-חזיתית. הכומר לטבע Neurosci.10, 141-152 (2009).

סעיף

12. Kufahl, PR ואח '. תגובות עצביות למינהל קוקאין חריף במוח האנושי שזוהה על ידי fMRI. Neuroimage28, 904-914 (2005).

סעיף

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. ציפייה מודולציה תגובות המוח האנושי לקוקאין חריף: מחקר הדמיה מגנטית תפקודית. ביול. Psychiatry63, 222-230 (2008).

סעיף

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. הציפייה מגבירה את חילוף החומרים במוח האזורי ואת השפעות החיזוק של חומרים ממריצים בקרב מתעללי קוקאין. J. Neurosci.23, 11461-11468 (2003).

מחקר זה מראה כי הפעלת המוח האזורית המושרה על ידי MPH תוך ורידי מושפעת מן הציפייה כי הנבדקים יש כאשר התרופה ניתנת, המציין כי תופעות התרופה אצל אדם מכור הם לא רק פונקציה של המאפיינים הפרמקולוגיים של התרופה אלא של העבר חוויות הציפיות כי אלה מייצרים.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP הפעלה קליפת המוח במהלך שימוש בקוקאין והכחדה בקופי רזוס. פסיכופרמקולוגיה 208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. קוקאין- Induced הפעלת המוח נקבע על ידי טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים הדמייה מוחית של קופי רזוס מודעים. Psychopharmacology159, 154-160 (2002).

סעיף

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL השפעות מטבוליות מוחיות חריפות של קוקאין בקופי רזוס עם היסטוריה של שימוש בקוקאין. התנהגות הדמיה מוחית, 4–212 (219).

18. Ahmed, SH & Koob, GF מעבר מצריכת סמים בינונית למוגזמת: שינוי נקודת המוצא ההדונית. מדע 282, 298–300 (1998).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. פבו, מ 'ואח'. הדמיה קוקאין המושרה שינויים במערכת mopocorticolimbic dopaminergic של חולדות מודע. ג 'יי Neurosci. שיטות 139, 167-176 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. FMRI של קוקאין עצמי הממשל במקקים מגלה עיכוב תפקודי של הגרעיני הבסיס. Neuropsychopharmacology 36, 1187-1198 (2011).

סעיף

21. Zubieta, JK et al. תגובות דם אזוריות מוחיות לעישון בטבק מעשנים לאחר התנזרות לילה. Am ג 'פסיכיאטרי 162, 567-577 (2005).

סעיף

o PubMed

o ISI

22. מכירה, LA et al. תגובות עצביות הקשורות לרמז עוררו מצבים רגשיים והרואין במכורים לאופיאטים. אלכוהול התרופה Depend.60, 207-216 (2000).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. דומינו, EF et al. ההשפעות של ניקוטין על חילוף החומרים הגלוקוז במוח האזורי ערני מנוחה מעשני טבק. Neuroscience101, 277-282 (2000).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. פעילות מוחית דיפרנציאלית באלכוהוליסטים ושתיינים חברתיים לרמזים אלכוהוליים: יחסים עם השתוקקות. Neuropsychopharmacology 29, 393-402 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. דה גרק, מ 'ואח'. ירידה בפעילות העצבים במעגל תגמול במהלך התייחסות אישית באלכוהוליסטים נמנעים - מחקר fMRI. . המוח Mapp.30, 1691-1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH מצעים נוירוביולוגיים של השתוקקות לרמזים ואנדיוניה אצל גברים תלויים לאחרונה באופיואידים. תלוי באלכוהול בסמים .99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ מוחי אזורים הקשורים לשימוש בכלי וידע פעולה משקפים תלות בניקוטין. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. היינץ, א. הפעלת המוח מופעלת על ידי גירויים חיוביים רגשית קשורה עם סיכון נמוך יותר של הישנות של חומרים אלכוהוליים דטוקסיפיקציה. אלכוהול. הקליני Exp. Res.31, 1138-1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. קיו- Induced ההפעלה של הסטריאטום ו קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלי קשורה עם הישנות לאחר מכן באלכוהוליסטים נמנעים. Psychopharmacology175, 296-302 (2004).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Cue-Induced השתוקקות קוקאין: ספציפיות neuroanatomical עבור משתמשים בסמים גירויים סמים. Am ג 'פסיכיאטרי 157, 1789-1798 (2000).

משתמשי קוקאין, צפייה בסרט הקשור לקוקאין גרמה להפעלה גדולה יותר של ACC מאשר צפייה בסרט מפורש מינית. מחקר זה מצביע על כך שרמזים הקשורים לסמים באנשים מכורים לסמים מפעילים מצעים נוירואנטומיים דומים כגירויים מעוררים טבעיים בבקרות בריאות.

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. ברודי, אל ואחרים. שינויים מטבוליים במוח במהלך השתוקקות לסיגריה. קשת. Gen. Psychiatry59, 1162-1172 (2002).

סעיף

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. חשיפה לרמזי עישון במהלך משימה לזיהוי רגש יכולה לשנות את הפעלת ה- fMRI הלימבית במעשני סיגריות. מכור. Biol.14, 469-477 (2009).

33. ג'אנג, X. et al. תמונות הקשורות במסכות עישון מסדירות את פעילות המוח אצל מעשנים. . המוח Mapp.30, 896-907 (2009).

34. Childress, AR et al. פרלוד לתשוקה: הפעלה לימבית על ידי סמים "בלתי נראים" ורמזים מיניים. פלוס ONE3, e1506 (2008).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. חשיפה לטעם של אלכוהול מעורר הפעלה של neurocircuitry mesocorticolimbic. Neuropsychopharmacology 33, 1391-1401 (2008).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. עירוני, נ.ב. הבדלי מין בהפרעות דופאמין סטראטאליות אצל מבוגרים צעירים לאחר אתגר אלכוהול דרך הפה: מחקר טומוגרפי פליטת פוזיטרונים עם [11C] raclopride. ביול. Psychiatry68, 689-696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL מצעים עצביים של דחף עישון המושרה באלכוהול בקרב מעשנים שאינם שותים כבד. Neuropsychopharmacology35, 692-701 (2010).

סעיף

38. Volkow, ND et al. הפעלה של קליפת המוח הקדם-מערכית והמתקדמת על ידי methylphenidate בנושאי מכורים לקוקאין, אך לא בשליטה: רלוונטיות להתמכרות. J. Neurosci.25, 3932-3939 (2005).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. פעילויות המוח הקשורות למשחקים דחף של התמכרות למשחקים מקוונים. ג 'פסיכיאטר. Res.43, 739-747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-induced פעילות מוחית בהימורים פתולוגיים. ביול. פסיכיאטריה 58, 787–795 (2005).

סעיף

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ דפוסי הפעלת המוח הקשורים לתגוביות רמזים ותשוקה בקרב מהמרים בעייתיים נמנעים, מעשנים כבדים ובקרות בריאות: מחקר fMRI. מָכוּר. Biol.15, 491-503 (2010).

42. רויטר, ג '. הימורים פתולוגיים קשורה להפעלה מופחתת של מערכת תגמול mesolimbic. טבע Neurosci.8, 147-148 (2005).

סעיף

43. רייכל, מי ואחרים. מצב ברירת המחדל של תפקוד המוח. מעבד נט"ל אכד. Sci. USXNXX, 98-676 (682).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. חופפים מעגלים עצביים בהתמכרות והשמנת יתר: עדות לפתולוגיית מערכות. פיל. עָבָר. ר 'סוק. לונד. B ביול. Sci.363, 3191-3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. דופמין המוח והשמנה. Lancet.357, 354-357 (2001).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. פעילות קליפת המוח הפריפרונטאלית המדיאלית הקשורה להתגרות תסמינים בהפרעות אכילה. Am ג 'פסיכיאטרי 161, 1238-1246 (2004).

סעיף

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. עיבוד עצבי של גירויים מילים שליליות לגבי דימוי הגוף בחולים עם הפרעות אכילה: מחקר fMRI. Neuroimage50, 1333-1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. השפעת טיפול bupropion על הפעלת המוח הנגרמת על ידי סיגריות הקשורות רמזים במעשנים. קשת. Gen. Psychiatry68, 505-515.

49. פרנקלין, T. et al. השפעות של varenicline על עישון רמז תגובות עצביות תשוקה. קשת. Gen. Psychiatry68, 516-526.

50. Wang, Z. et al. מצעים עצביים של התנזרות- Induced סיגריות cravings מעשנים כרוניים. J. Neurosci.27, 14035-14040 (2007).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

51. ג 'יין, AC et al. המוח תגובת fMRI לתמונות הקשורות לעישון לפני ובמהלך התנזרות ממושכת. Exp. הקליני Psychopharmacol.17, 365-373 (2009).

סעיף

o PubMed

52. מק'קלרנון, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE הימנעות מעישון 24 שעות מחזקת את הפעלת fMRI-BOLD לרמזים לעישון בקליפת המוח ובסטריאטום הגבי. פסיכופרמקולוגיה 204, 25–35 (2009).

סעיף

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. השפעות של תוחלת והתנזרות על התגובה העצבית לרמזים לעישון אצל מעשני סיגריות: מחקר fMRI. נוירופסיכופרמקולוגיה 31, 2728–2738 (2006).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. ווילסון, SJ, סייט, MA, Delgado, MR & Fiez, JA תוחלת העישון המונעת מווסתת את הפעילות העצבית שעוררה רמזים: מחקר ראשוני. ניקוטין טוב. מיל '7, 637-645 (2005).

סעיף

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. שליטה קוגניטיבית של השתוקקות סמים מעכב אזורים לתגמל המוח קוקאין מתעללים. Neuroimage49, 2536-2543 (2010).

מחקר זה מראה כי כאשר מתעללים קוקאין מנסים לדכא השתוקקות, התוצאה היא עיכוב של אזורי המוח הלימביים הקשורים באופן הפוך להפעלה של קליפת המוח הימנית הנכונה (ברודמן אזור 44), שהיא אזור מפתח לשליטה מעכבת.

סעיף

o PubMed

o ISI

56. ברודי, אל ואחרים. מצעים עצביים של התנגדות לכמיהה במהלך החשיפה לסיגריות. ביול. Psychiatry62, 642-651 (2007).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

57. קובר, ה 'ואח'. מסלול פריפרונטאלי-סטראטלי עומד בבסיס הרגולציה הקוגניטיבית של השתוקקות. מעבד נט"ל אכד. Sci. USXNXX, 107-14811 (14816).

בהתחשב בהשלכות ארוכות הטווח של צריכת סיגריות היה קשור עם השתוקקות ירד ופעילות מופחתת באזורי PFC הקשורים השתוקקות, ועם פעילות מוגברת באזורים PFC הקשורים שליטה קוגניטיבית. מחקר זה מציע התערבות קוגניטיבית-התנהגותית ספציפית כדי להפחית את התשוקה המושרה.

סעיף

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD תמונות של רצון: הפעלת חשק למזון במהלך fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamine בשימוש בסמים והתמכרות: תוצאות ממחקרי הדמיה והשלכות טיפול. מול. פסיכיאטריה 9, 557–569 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. התמכרות לסמים, אי ויסות תגמול ואלוסטאזיס. Neuropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD תיאוריה של תהליכי מוטיבציה של יריב. I. דינמיקה זמנית של השפעה. פסיכולוג. Rev.81, 119–145 (1974).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. סולומון, RL וקורביט, JD תיאוריה של תהליכי מוטיבציה של יריב. II. התמכרות לסיגריות. ג'יי אבנורם. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. רולס, אי.טי. של המוח והרגש. התנהגות. המוח Sci.23, 177-191; דיון 192-233 (2000).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. ראסל, מ 'בסמים ותלות בסמים (אדוארדס, ג') 182-187 (Lexington ספרים, 1976).

65. זהב, טרשת נפוצה בסמים: ספר לימוד מקיף (עורכים לווינסון, ג'יי, רויז, פ., מילמן, ר.ב. ולנגרוד, ג'י.ג ') 181-199 (וויליאמס ווילקינס, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI התפקיד של אי-ויסות רגשי בהתמכרות לסמים. קליני. פסיכולוג. Rev.30, 621-634 (2010).

67. Sinha, R. תפקיד הלחץ בהתמכרות התמכרות. קור. פסיכיאטריה רפואה 9, 388-395 (2007).

סעיף

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. חוויה של רגשות במתמכרים לסמים שנחשפו לתמונות המכילות ניטראליות, חיוביות, ו גירויים רגשיים שליליים. תלוי באלכוהול בסמים .78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. תפקוד לקוי של מנהלים אצל אנשים תלויי חומרים במהלך שימוש בסמים והתנזרות: בחינה של המתאמים ההתנהגותיים, הקוגניטיביים והרגשיים של התמכרות. ג'יי אינט. נוירופסיכולוג. Soc.12, 405-415 (2006).

סעיף

o PubMed

o ISI

70. גולדשטיין, רז 'ואח'. האם יש ירידה ברגישות הקליפתית הקדם-פרונטאלית לתגמול כספי הקשור למוטיבציה לקויה ולשליטה עצמית בהתמכרות לקוקאין. ג 'פסיכיאטרי 164, 43-51 (2007).

גמול כספי מתמשך היה קשור לתבנית הפעלה עצבית נוירונלית בקרב נבדקי ביקורת בריאים, אך לא בנושאים המכורים לקוקאין. בנוסף, מחקר זה דיווח על תוצאות העולות בקנה אחד עם מודעות עצמית לקויה בהתמכרות לקוקאין.

סעיף

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. העדפת תגמול יחסית בקליפת המוח האורביטופראונטלית הראשונית. טבע 398, 704-708 (1999).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. אליוט, ר., ניומן, JL, לונג, OA ו- Deakin, JF דפוסי תגובה דיפרנציאליים בסטריאטום ובקליפת המוח האורביטפרונטאלית לתמורה כספית בבני אדם: מחקר הדמיה תהודה מגנטית פונקציונלית פרמטרית. J. Neurosci.23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. הדמיה פונקציונלית של תגובות עצביות לתוחלת ולניסיון של רווחים והפסדים כספיים. Neuron30, 619-639 (2001).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. הפעלת קליפת המוח האורביטפרונטלית האנושית לגירוי מזון נוזלי מתואמת לנעימות הסובייקטיבית שלה. צרבה. Cortex13, 1064–1071 (2003).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI הדמיה של פעילות מוחית במהלך משימת עיכוב כספי. Neuroimage12, 20-27 (2000).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. ייצוגי תגמול וענישה מופשטים בקליפת המוח האורביטפרונטאלית. Nature Neurosci.4, 95-102 (2001).

77. Hornak, J. et al. גמול הקשור ללימוד הלמידה לאחר ניתוחים כירורגיים בקורטקס הפריפרונטלי של אורביטאו-פרונטלי או dorsolateral בקורטקס בבני אדם. ג. Neurosci.16, 463-478 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. גולדשטיין, רז 'ואח'. רגישות סובייקטיבית להדרגתיות כספית קשורה לפעולת מולטולימביק לתגמל בקרב מתעללי קוקאין. אלכוהול התרופה Depend.87, 233-240 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. קידוד תגמולים מוזלים בזמן בקליפת המוח האורביטופראונטלית אינו תלוי בייצוג ערכי. Neuron51, 509–520 (2006).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. לקירבי, KN & Petry, NM למתעללי הרואין וקוקאין יש שיעורי הנחה גבוהים יותר עבור תגמולים מתעכבים מאשר אלכוהוליסטים או בקרות שאינן משתמשות בסמים. Addiction99, 461–471 (2004).

סעיף

o PubMed

81. מונטרוסו, JR et al. פעילות קליפת המוח הקדמית של מתמפטמין תלויה בנושאים השוואה ביצוע ההשהיה הנחה המשימה. . המוח Mapp.28, 383-393 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM מה חדש בטיפול בהתמכרות לקוקאין? פסיכיאטריה Rep.12, 441–447 (2010).

83. גולדשטיין, רז 'ואח'. הקדמה cingulate hypoactivations הקורטקס למשימה בולט מבחינה רגשית התמכרות קוקאין. מעבד נט"ל אכד. Sci. USXNXX, 106-9453 (9458).

סעיף

o PubMed

84. גולדשטיין, רז 'ואח'. תגובה דופאמינרגית למילות סמים בהתמכרות לקוקאין. J. Neurosci.29, 6001-6006 (2009).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

85. רייכל, CM & Bevins, RA תחרות בין ההשפעות המתגמלות המותנות של קוקאין וחידוש. התנהג. Neurosci.122, 140-150 (2008).

סעיף

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI השוואה בין שני גירויים מחזקים חיוביים: גורים וקוקאין לאורך כל התקופה שלאחר הלידה. התנהג. Neurosci.115, 683-694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. סגוליות נוירו-אנטומית של תגובות מותנות לקוקאין לעומת מזון בעכברים. פיסיול. Behav.93, 637-650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Choice התנהגות בקופי רזוס: קוקאין לעומת אוכל. Science201, 534–535 (1978).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG השפעות של עיכוב לחיזוק על הבחירה בין קוקאין למזון בקופי רזוס. Psychopharmacolog.186, 99-106 (2006).

90. Buhler, M. et al. תלות ניקוטין מאופיינת על ידי עיבוד תגמול מסולף ברשת מניע המוטיבציה. ביול. Psychiatry67, 745-752 (2010).

מעשנים מדי פעם הראו תגובות התנהגותיות גבוהות יותר ותגובת mesocorticolimbic לגירויים מנבאים תגמולים כספיים לעומת סיגריות, ואילו במעשנים תלויים התגובות הללו היו שוות לשני סוגי הפרס. הדבר מצביע על חוסר איזון בחשיבות התמריצים המיוחסת לתגמול של תרופת סמים לעומת תגמול שאינו סמים, המנבאים רמזים בהתמכרות לסמים.

91. מולר, ש"י ואח '. בחירה משופרת להצגת תמונות קוקאין בהתמכרות לקוקאין. ביול. Psychiatry66, 169-176 (2009).

92. מולר, ש"י ואח '. תובנה לקויה בהתמכרות לקוקאין: ראיות מעבדה והשפעות על התנהגות המחפשים קוקאין. Brain.133, 1484-1493 (2010).

93. קים, YT et al. שינויים בפעולת קליפת המוח של מתאבנים זכר מתעללים ביצוע משימה אמפתיה: מחקר fMRI. . Psychopharmacol.25, 63-70 (2010).

94. וואנג, ZX et al. שינויים בתהליכים של גירויים רגשיים שאינם קשורים לתרופות במכורים להרואין נמנעים. Neuroimage49, 971-976 (2010).

95. סאלום, י"ב ואח '. תגובה מקודשת מקודמת של cingulate קדמית במהלך פעילות פענוח פשוטה של ​​הבעות פנים שליליות רגשיות בחולים אלכוהוליים. אלכוהול. הקליני Exp. Res.31, 1490-1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. תגובה עצבית משתנה של מערכת רגשית תיאבון התמכרות קוקאין: מחקר fMRI. מכור. Biol.15, 504-516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA תגובה אפקטיבית שונה אצל מעשני מריחואנה: מחקר FMRI. תלוי בסמים אלכוהוליים 105, 139-153 (2009).

98. המשלם, DE et al. הבדלים בפעילות קליפת המוח בין אנשים מתמפטמינים תלויים ובריאים ביצוע פנים להשפיע על המשימה. אלכוהול התרופה Depend.93, 93-102 (2008).

סעיף

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV עדויות להתנהגות כמו התמכרות בחולדה. מדע 305, 1014-1017 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. תגובה התמדה ורגישות פרפרונטאלית הגחון לגמול ועונש על מהמרים בעיה זכר מעשנים. Neuropsychopharmacology 34, 1027-1038 (2009).

סעיף

101. גולדשטיין, רז 'ואח'. ההשפעה של תרגול על משימת תשומת לב מתמשכת קוקאין מתעללים. Neuroimage35, 194-206 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

102. גולדשטיין, רז 'ואח'. חומרת פגיעה נוירופסיכולוגית בקוקאין והתמכרות לאלכוהול: קשר עם חילוף חומרים בקליפת המוח הפריפרונטלית. Neuropsychologia42, 1447-1458 (2004).

סעיף

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. תפקיד השליטה הקוגניטיבית בתלות בקוקאין. נוירופסיכולוג. Rev.17, 337-345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. פגיעה קוגניטיבית, שימור והתנזרות בקרב מתעללי קוקאין בטיפול קוגניטיבי התנהגותי. תלוי באלכוהול בסמים.71, 207–211 (2003).

סעיף

o PubMed

105. אהרונוביץ ', א' ואח '. גירעונות קוגניטיביים מנבאים שימור טיפול נמוך בחולים תלויים בקוקאין. אלכוהול התרופה Depend.81, 313-322 (2006).

סעיף

o PubMed

106. גולדשטיין, RZ, מולר, SJ & Volkow, ND. בהדמיה נוירו בהתמכרויות (עורכים Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. חיסונים נוירו-התנהגותיים בילדות מנבאים גיל מוקדם עם הופעת הפרעת שימוש בחומרים. Am ג 'פסיכיאטרי 160, 1078-1085 (2003).

סעיף

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. שיפוע של שליטה עצמית ילדות מנבא בריאות, עושר, ובטיחות הציבור. מעבד נט"ל אכד. Sci. USXNXX, 108-2693 (2698).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulate היפואקטיביות בקרב משתמשי קוקאין במהלך משימה של GO-NOGO כפי שנחשף על ידי הדמיה תהודה מגנטית פונקציונלית הקשורה לאירוע. J. Neurosci.23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. תפקוד לקוי של מנהלים בהתמכרות לקוקאין: עדות לפעילות פרונטאלית, צינגולארית ומוחית. J. Neurosci.24, 11017–11022 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. פו, LP et al. תפקוד עיכוב תגובה פגום בתלות בהרואין מתעלמים: מחקר fMRI. Neurosci. Lett.438, 322-326 (2008).

112. לי, CS et al. קורלציה עצבית של שליטה דחף במהלך עיכוב האות לעצור גברים תלויי קוקאין. Neuropsychopharmacology 33, 1798-1806 (2008).

סעיף

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Controlled impulse control בתלות באלכוהול: מדדים עצביים של ביצוע אותות עצירה. כּוֹהֶל. קליני. תאריך תפוגה מיל '33, 740-750 (2009).

סעיף

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ גמילה מעישון מווסתת את קליפת המוח הקדמית התחתונה הימנית, אך אינה מפעילה אזור מוטורי משלים במהלך בקרה מעכבת. Neuropsychopharmacology35, 2600-2606 (2010).

סעיף

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anterior cingulate cortex ויתרון של רמזים מנבאים על עיכוב תגובה אצל אנשים תלויי גירוי. ביול. פסיכיאטריה 63, 184–190 (2008).

Cueing אינפורמטיבי משופרת שליטה מעכבת במשימה go / no-go, וזה היה בקורלציה עם הפעלת ACC מוגבר ב methamphetamine מכורים אנשים. מחקר זה מציע התערבות קוגניטיבית-התנהגותית ספציפית שניתן להשתמש בה כדי לשפר את השליטה המעכבת בהתמכרות.

116. Stroop, JR מחקרים על הפרעות בתגובות מילוליות סדרתי. J. Exp. Psychol.18, 643-662 (1935).

סעיף

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC. מחקר MRI פונקציונלי הקשור לאירוע של משימת הפרעות מלים בצבע סטרופ. צרבה. Cortex.10, 552-560 (2000).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME קליפת המוח הקינגולרית הקדמית מתווכת עם בחירת העיבוד בפרדיגיית הקונפליקט הקשב של סטרופ. Proc. נטל אכד. Sci. ארה"ב 87, 256–259 (1990).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

119. ספסל, CJ et al. חקירות של האנטומיה תפקודית של תשומת לב באמצעות מבחן Stroop. Neuropsychologia31, 907-922 (1993).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Cortex cingulate הקדמי וגילוי קונפליקטים: עדכון של תיאוריה ונתונים. Cogn. להשפיע. התנהג. Neurosci.7, 367–379 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. תפקוד לקוי של הקורטקס הפריפרונטלי במנצלי קוקאין מתעללים. מרפאה נוירופסיכיאטרית. Neurosci.16, 456-464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI פעילות מוחית לא תקינה באזורי מוח פרה-פרונטליים בקרב משתמשי מריחואנה. Neuroimage23, 914–920 (2004).

סעיף

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. לקוי בתפקוד קליפת המוח הקדם-חזיתית ושיבוש בקרה קוגניטיבית אדפטיבית במתעללים במתאמפטמין: מחקר הדמיה תהודה מגנטית פונקציונלית. ביול. פסיכיאטריה 65, 706–709 (2009).

סעיף

o PubMed

o ISI

124. עזיזיאן, א. עישון מקטין את פעילות הסינגולה הקדמית הקשורה לקונפליקט במעשני סיגריות מתנדנדים המבוצעים במשימה. Neuropsychopharmacology 35, 775-782 (2010).

סעיף

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN הפעלה מוחית של טיפול מוקדם במהלך משימת סטרופ קשורה לתוצאות בחולים תלויי קוקאין. ביול. פסיכיאטריה 64, 998–1004 (2008).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. השפעת קומפולסיביות של שימוש בסמים על אפנון דופאמינרגי של הטיה קשובה בתלות ממריצה. קשת. Gen. Psychiatry67, 632-644 (2010).

אנשים תלויי גירוי הדגימו הטיה קשבית למילים הקשורות לתרופות, אשר תואמו עם הפעלה גדולה יותר של רמז לקליפת המוח הקדמית השמאלית; הטיה קשובה הייתה גדולה יותר בקרב אנשים עם דפוסים כפייתיים מאוד של התעללות ממריצה. מחקר זה מציע גם כי ההשפעות של אתגרים דופמינרגיים על הפרעות קשב והפעלה מוחית קשורה תלויות ברמת הכפייה הבסיסית של הפרט.

127. Luijten, M. et al. מצע נוירוביולוגי של עישון קשורה הטיה קשוב. Neuroimage54, 2374-2381 (2010).

128. ג 'יין, AC et al. מצעים עצביים של הטיה קשובה לרמזים הקשורים לעישון: מחקר fMRI. Neuropsychopharmacology 35, 2339-2345 (2010).

סעיף

129. גולדשטיין, רז 'ואח'. תפקידו של cingulate הקדמי וקליפת המוח אורביטופרונטלי המדידה בעיבוד סמים התרופות התמכרות קוקאין. Neuroscience144, 1153-1159 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. נסטור, ל ', מקאבה, א', ג'ונס, ג'יי, קלנסי, ל 'וגאראוון, ה' הבדלים בפעילות העצבית "מלמטה למעלה" ו"מלמעלה למטה "בקרב מעשני סיגריות בהווה ובעבר: ראיות ל מצעים עצביים אשר עשויים לקדם התנזרות מניקוטין באמצעות שליטה קוגניטיבית מוגברת. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ השערת התרופות העצמית של הפרעות ממכר: התמקדות בהרואין ותלות בקוקאין. Am ג 'פסיכיאטרי 142, 1259-1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ השערה עצמית של תרופות הפרעות שימוש בחומרים: בדיקה מחודשת ויישומים אחרונים. הרב. Rev. Psychiatry4, 231-244 (1997).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. אפקט חריף של מינון תחזוקה מתדון על התגובה FMRI המוח לרמזים הקשורים להרואין. Am J. Psychiatry.165, 390-394 (2008).

סעיף

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. השפעות חריפות של קוקאין על הנוירוביולוגיה של שליטה קוגניטיבית. פיל. עָבָר. ר 'סוק. לונד. B ביול. Sci.363, 3267-3276 (2008).

135. לי, CS et al. סמנים ביולוגיים של ההשפעות של methylphenidate תוך ורידי על שיפור השליטה מעכבי בחולים תלויי קוקאין. מעבד נט"ל אכד. Sci. USXNXX, 107-14455 (14459).

136. Volkow, ND et al. Methylphenidate מקטין בלימה מוחית הלימבית לאחר קוקאין רמזים חשיפה קוקאין מתעללים. פלוס ONE5, e11509 (2010).

137. גולדשטיין, רז 'ואח'. אוראלי methylphenidate מנרמל פעילות cingulate בהתמכרות קוקאין במהלך משימה קוגניטיבית בולטת. מעבד נט"ל אכד. Sci. USXNXX, 107-16667 (16672).

Oral MPH הפחית את האימפולסיביות במשימה רגשית הקשורה לתרופות רגשית, והירידה הזו קשורה לנורמליזציה של ההפעלה ב- ACC rostroventral (המשתרע ל- mOFC) ו- dACC בקרב אנשים המכורים לקוקאין. תוצאות אלו מצביעות על כך ש- MPH בעל פה עשוי להיות בעל יתרונות טיפוליים בשיפור תפקודים קוגניטיביים-התנהגותיים בקרב אנשים המכורים לקוקאין.

סעיף

o PubMed

138. אדינוף, B. et al. השתנה קולטן קולגן עצבי מערכות בקוקאין מכורים נושאים. Neuropsychopharmacology 35, 1485-1499 (2010).

סעיף

139. גולדשטיין, רז 'ואח'. הנוירו-סירקויטרי של תובנה לקויה בהתמכרות לסמים. מגמות. Sci.13, 372-380 (2009).

סעיף

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC ביטול צימוד של תגובות התנהגותיות ואוטונומיות לאחר נגעים בקליפת המוח האורביטפרונטלית. Proc. נטל אכד. Sci. ארה"ב 105, 9787–9792 (2008).

סעיף

o PubMed

141. גולדשטיין, רז 'ואח'. רגישות מתפשרת לתגמול כספי במשתמשי קוקאין קיימים: מחקר ERP. Psychophysiology45, 705-713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR. מוחם של מעשנים מחשב, אך מתעלם, אות שגיאה פיקטיבי במשימת השקעה עוקבת. טבע Neurosci.11, 514-520 (2008).

סעיף

143. רין, וו, דסאי, נ ', רוזנבלט, ה' וגסטפרינד, ד"ר הכחשת התמכרות ותפקוד לקוגניטיבי: חקירה ראשונית. ג'יי קליניקה לנוירופסיכיאטריה. Neurosci.14, 52-57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. פגיעה במודעות שגיאה והיפואקטיביות של קליפת המוח הקדמית בקרב משתמשי קנאביס כרוניים. Neuropsychopharmacology34, 2450-2458 (2009).

משתמשי הקנאביס הראו חוסר במודעות לשגיאות עמלות, וזה היה קשור להיפואקטיביות ב- ACC ובאינסולה הנכונה במשימה go / no-go. מחקר זה מצביע על ליקויים בתפקידה של ACC ובאינסולה במעקב אחר מודעות בין-מינית בהתמכרות לסמים.

סעיף

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED קורלציה עצבית של עיבוד השפעה ותוקפנות בתלות במתאמפטמין. קֶשֶׁת. פסיכיאטריה גנרל .68, 271-282 (2010).

PFC ventrolateral היה hypoactive במהלך התאמת השפעה על נושאים תלויי מתאמפטמין, וזה היה קשור עם יותר עצמית דיווחה allexithymia, הצביע על מנגנון המגביל תובנה רגשית ואולי תורמת לתוקפנות מוגברת בהתמכרות.

146. קים, JS ואח '. תפקיד התובנה של אלכוהוליסטים בהתנזרות מאלכוהול בקרב תלויי אלכוהול קוריאניים. ג'יי קוריאני מד. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE ארכיטקטורת רשתות כפולות של שליטה מלמעלה למטה. מגמות קוגן. Sci.12, 99-105 (2008).

סעיף

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI ניתוח מעגלי במדעי המוח במערכת: הסכנות של טבילה כפולה. טבע Neurosci.12, 535-540 (2009).

סעיף

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Independence בניתוח ROI: איפה הוודו? Soc. Cogn. להשפיע. Neurosci.4, 208-213 (2009).

סעיף

150. ביזוואל, BB et al. לקראת גילוי המדע של תפקוד המוח האנושי. מעבד נט"ל אכד. Sci. USA.107, 4734-4739 (2010).

סעיף

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ אובדן רוחביות בקרב משתמשי קוקאין כרוניים: חקירת fMRI של בקרת חיישנים מוטוריים. פסיכיאטריה מיל '181, 15-23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. משופרת מוגברת עישון cue הקשורים בחומרת דיכאון של אנשים תלוי ניקוטין: מחקר ראשוני fMRI. Int. ג 'יי Neuropsychopharmacol.7 יולי 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

סעיף

153. Woicik, PA ואח '. נוירופסיכולוגיה של התמכרות לקוקאין: לאחרונה קוקאין להשתמש מסכות ליקוי. Neuropsychopharmacology 34, 1112-1122 (2009).

סעיף

154. דאנינג, JP ואח '. הביא תשומת לב ממוקדת לקוקאין ולרמזים רגשיים בקרב משתמשי קוקאין נמנעים ונמצאים כיום - מחקר ERP. יורו J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. רייכל, ME וסניידר, א.ז. מצב ברירת מחדל של תפקוד המוח: היסטוריה קצרה של רעיון מתפתח. Neuroimage37, 1083–1090; דיון 1097–1089 (2007).

סעיף

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. קישוריות פונקציונלית במוח המנוחה: ניתוח רשת של השערת מצב ברירת המחדל. Proc. נטל אכד. Sci. USA100, 253–258 (2003).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

157. הונג, LE ואח '. איגוד התמכרות לניקוטין ופעולות הניקוטין עם מעגלים תפקודיים נפרדים של קליפת המוח. קֶשֶׁת. גנרל פסיכיאטריה 66, 431–441 (2009).

סעיף

o PubMed

158. קול, DM et al. החלפת ניקוטין במעשנים נמנעים משפרת תסמיני גמילה קוגניטיביים עם אפנון של דינאמיקה של רשת המוח. Neuroimage52, 590-599 (2010).

159. ג'אנג, X. et al. הבדלים אנטומיים ומאפייני רשת בבסיס תגובתיות של רמזים לעישון. Neuroimage54, 131-141 (2011).

160. ג'אנג, X. et al. גורמים שבבסיס השינויים המבניים הפריפרונטליים ואינסולה אצל המעשנים. Neuroimage54, 42-48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. פגום קישוריות תפקודית עם midoprain דופאמינרגי ב קוקאין מתעללים. פלוס ONE5, e10815 (2010).

סעיף

o PubMed

162. Gu, H. et al. מעגלים Mesocorticolimbic נפגעות משתמשים קוקאין כרונית כפי שהוכח על ידי מנוחה המדינה קישוריות תפקודית. Neuroimage53, 593-601 (2010).

סעיף

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. שינויים בקישוריות תפקודית של הגחון הקדמי cingulate קורטקס ב המרואיינים הרואין. צ'ין. Med. XXNX, 123-1582 (1588).

164. Daglish, MR et al. ניתוח קישוריות פונקציונלית של מעגלים עצביים של השתוקקות אופייאט: "יותר" ולא "שונה"? Neuroimage20, 1964-1970 (2003).

165. יואן, ק. שילוב מידע מרחבי וזמני על מנת לבחון את מצבם של רשתות הנינוחות, משתנה אצל אנשים התלויים בהרואין. Neurosci. Lett.475, 20-24 (2010).

166. Fein, G. et al. איבוד חומר אפור בקליפת המוח בטיפול באנשים תלויים בתלות באלכוהול. אלכוהול. הקליני Exp. Res.26, 558-564 (2002).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. חנראוד, ס. המוח morphometry וביצועים קוגניטיביים ב detoxified אלכוהול תלויים עם נשמר התפקוד הפסיכולוגי. Neuropsychopharmacology 32, 429-438 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV משימות כפולות וזיכרון עבודה באלכוהוליזם: יחס למעגלים חזיתיים. Neuropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

סעיף

169. Makris, N. et al. ירידה בהיקף של מערכת תגמולים במוח באלכוהוליזם. ביול. פסיכיאטריה. 64, 192-202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. ההשפעות של התנזרות על מורפולוגיה במוח באלכוהוליזם: מחקר MRI. Eur. קשת. מרפאה פסיכיאטרית. Neurosci.259, 143-150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG השפעת קוקאין על שינויים מבניים במוח: נפח MRI באמצעות מורפומטריה מבוססת טנזור. תלוי באלכוהול בסמים .111, 191–199 (2010).

172. פרנקלין, TR et al. ירידה בריכוז החומר האפור בקורטקס המבודד, האורביטופרונאלי, הסינגולטי והזמני של חולי קוקאין. ביול. Psychiatry51, 134-142 (2002).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI הרכב רקמות קליפת המוח חזיתית במתעללי קוקאין נמנעים: מחקר הדמיה תהודה מגנטית. Neuroimage19, 1095-1102 (2003).

סעיף

o PubMed

o ISI

174. סים, מי ואחרים. נפח החומר האפור Cerebellar בקורלציה עם משך השימוש קוקאין בנושאים תלויי קוקאין. Neuropsychopharmacology 32, 2229-2237 (2007).

סעיף

175. שוורץ, DL et al. ההבדלים morphometric הגלובלית והמקומית לאחרונה התלויה מתמפטמין אנשים תלויים. Neuroimage50, 1392-1401 (2010).

176. יואן, י 'ואח'. צפיפות החומר האפור קשורה באופן שלילי עם משך השימוש בהרואין אצל אנשים צעירים התלויים בהרואין. המוח Cogn.71, 223-228 (2009).

177. ליו, IK et al. צפיפות חומר אפרו-פרה-טרום-אפור פוחתת בתלות באופייה. Psychopharmacology184, 139-144 (2006).

178. Liu, H. et al. פרונטלי ו cingulate חומר אפור הפחתת נפח התלות בהרואין: אופטימיזציה vuxel מבוססי morphometry. מרפאה פסיכיאטרית. Neurosci.63, 563-568 (2009).

179. ברודי, אל ואחרים. ההבדלים בין מעשנים לא מעשנים באזורי החומר האפור האזורי וצפיפויות. ביול. Psychiatry55, 77-84 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. עובי מופחת של קליפת המוח האורביטופראונטלית המדיאלית אצל מעשנים. ביול. פסיכיאטריה 68, 1061–1065 (2010).

181. מדינה, KL et al. נפח קורטקס פריפרונטלי בקרב מתבגרים עם הפרעות בשימוש באלכוהול: השפעות מיגדר ייחודיות. אלכוהול. הקליני Exp. Res.32, 386-394 (2008).

סעיף

o PubMed

o ISI

182. מדינה, KL et al. Prephrontal קליפת המוח morphometry בקרב משתמשים מתבגרים מריחואנה מתוסכלת: השפעות מיגדריות עדינות. מכור. Biol.14, 457-468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. החומר האורטיקוני של קליפת המוח האורטית של החומר הקורטקס מופחת באנשים התלויים בחומרים הנמנעים. ביול. Psychiatry65, 160-164 (2009).

184. Volkow, ND et al. רמה נמוכה של דופמין המוח קולטנים D2 מתאמפטמין מתעללים: קשר עם מטבוליזם בקליפת המוח אורביטופרונטלי. Am ג 'פסיכיאטרי 158, 2015-2021 (2001).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. ירידה משמעותית בשחרור דופמין בסטריאטום באלכוהוליסטים רעילים: מעורבות אורביטופרונלית אפשרית. J. Neurosci.27, 12700-12706 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. נמוך dopamine striatal receptors D2 קשורים עם מטבוליזם prefrontal ב שמנים נושאים: גורמים תורמים אפשריים. Neuroimage42, 1537-1543 (2008).

סעיף

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Striatal dopamine D2 קולטן זמינות מנבא את התגובות prealrontal thalatal ו המדיאלי לתגמל קוקאין מתעללים שלוש שנים מאוחר יותר. Synapse64, 397-402 (2009).

188. Fehr, C. et al. איגוד נמוך dataline דופמין d2 זמינות קולטן עם תלות ניקוטין דומה לזה לראות עם סמים אחרים של התעללות. Am ג 'פסיכיאטרי 165, 507-514 (2008).

סעיף

o PubMed

189. Narendran, R. et al. הפונקציה dopaminergic prefrontal השתנה משתמשים כרוני קטאמין בילוי. Am ג 'פסיכיאטרי 162, 2352-2359 (2005).

סעיף

o PubMed

o ISI

190. מרטינז, ד. Amphetamine- המושרה שחרור דופאמין: מבוטלת במידה ניכרת בתלות קוקאין מנבא את הבחירה עצמית לנהל קוקאין. Am ג 'פסיכיאטרי 164, 622-629 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

191. גורליק, DA et al. הדמיה מוחית של קולטני מו-אופיואידים בקרב משתמשי קוקאין מתוסכלים: זמן הקורס ביחס לקוקאין. ביול. Psychiatry57, 1573-1582 (2005).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et al. המוח מוחי אופיואיד מחייב לחזות תוצאות הטיפול קוקאין התעללות החוץ. ביול. Psychiatry68, 697-703 (2010).

193. ויליאמס, TM et al. המוח קולגן אופיואיד מחייב התנזרות מוקדמת מן התלות באלכוהול יחסים השתוקקות: [11C] diprenorphine מחקר PET. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740-748 (2009).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

194. קלינג, MA ואחרים. הדמיה של קולטנים אופיואידים עם טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים ו- [18F] cyclofoxy במכורים להרואין ארוכי טווח, מתדונים לשעבר. ג 'יי פרמקול. Exp. ת. 295, 1070-1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. סקין, י 'ואחרים. המוח צפיפות הסרוטונין transporter ותוקפנות מתעללים מתאמפטמין abstinent. קשת. Gen. Psychiatry63, 90-100 (2006).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. מחקרים טומוגרפיים פליטת פוזיטרונים של מובילי דופאמין וסרוטונין במוח (X) 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("אקסטזי") משתמשים: הקשר לביצועים קוגניטיביים. Psychopharmacology200, 439-450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. פוזיטרון פליטת פליטת טומוגרפיה הדמיה של טרנספורטר סרוטונין בנושאים עם היסטוריה של אלכוהוליזם. ביול. Psychiatry55, 766-771 (2004).

סעיף

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW גלוטמט הומאוסטזיס ההשערה של התמכרות. טבע Rev. Neurosci.10, 561-572 (2009).

סעיף

199. Laviolette, SR & Grace, AA התפקידים של מערכות קולטני קנבינואידים ודופמין במעגלי למידה רגשית עצבית: השלכות על סכיזופרניה והתמכרות. תָא. מול. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. הפרמקולוגיה של המערכת האנדוקנבינואידית: אינטראקציות פונקציונליות ומבניות עם מערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות והשלכותיהן בהתמכרות התנהגותית. מָכוּר. Biol.13, 160–187 (2008).

201. ראו, ה 'ואח'. השתנה מנוחה של זרימת הדם במוח בקרב מתבגרים עם חשיפה לקוקאין ברחם שנחשף על ידי MRI פונקציונלי זלוף. PediatricsXNXX, e120-e1245 (1254).

202. רוברטס, GM & Garavan, H. עדויות להפעלה מוגברת העומדת בבסיס שליטה קוגניטיבית בקרב משתמשי אקסטזי וקנאביס. Neuroimage52, 429-435 (2010).

סעיף

o PubMed

203. Tapert, SF et al. MRI פונקציונלי של עיכוב בעיבוד של משתמשים מתבגרים מריחואנה מתוסכלים. Psychopharmacology194, 173-183 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK הפרעה בתפקוד הסטריאטלי מסמנת סיכון קיים ותפקוד לקוי לפני המדיום קשור לשתייה בעייתית אצל ילדים אלכוהוליסטים. ביול. פסיכיאטריה 68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA מעגלים אפקטיביים וסיכון לאלכוהוליזם בסוף גיל ההתבגרות: הבדלים בתגובות פרונטוסטריאליסטיות בין ילדים פגיעים וגמישים להורים אלכוהוליסטים. כּוֹהֶל. קליני. תאריך תפוגה Res.32, 414-426 (2008).

206. Volkow, ND et al. רמות גבוהות של קולטנים D2 dopamine ב חברים מושפעים של משפחות אלכוהוליים: גורמים מגנים אפשריים. קשת. Gen. Psychiatry63, 999-1008 (2006).

סעיף

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. עובי קליפת המוח חריגה דפוסי ההתנהגות במוח אצל אנשים עם חשיפה טרום לידת אלכוהול טרום לידתי. Cereb. Cortex18, 136-144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE השפעות אינדיבידואליות ותוספות של גנים CNR1 ו- FAAH על תגובת המוח לסימני מריחואנה. Neuropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

סעיף

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. תגובת מעגלי תגמול למזון צופה עליות עתידיות במסת הגוף: השפעות מתונות של DRD2 ו- DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

סעיף

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. קורטקס אורביטופרונאלי ושימוש בסמים במהלך גיל ההתבגרות: תפקיד של חשיפה טרום לידתי לעישון אימהי וגנוטיפ BDNF. קשת. Gen. Psychiatry66, 1244-1252 (2009).

211. Hill, SY et al. הפרעה לרוחב קורטקס אורביטופרונטלי בצאצאים ממשפחות תלות באלכוהול רב. ביול. Psychiatry65, 129-136 (2009).

סעיף

o PubMed

o ISI

212. עליה קליין, נ 'ואחרים. גנים x אינטראקציה המחלה על החומר האפור אורביטופרונלית בהתמכרות קוקאין. קשת. Gen. Psychiatry68, 283-294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Meta-analysis של נתוני הדמיה פונקציונליים של הדמיה: כיוונים עכשוויים ועתידיים. Soc. Cogn. להשפיע. Neurosci.2, 150–158 (2007).

סעיף

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX הערכת העקביות והספציפיות של נתוני הדמיה נוירו באמצעות מטה-אנליזה. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. גולדשטיין, RZ & Volkow, ND מתילפנידאט אוראלי מנרמל את פעילות הסינגולציה ומקטין את האימפולסיביות בהתמכרות לקוקאין במהלך משימה קוגניטיבית בולטת רגשית. נוירופסיכופרמקולוגיה 36, 366–367 (2011).

סעיף

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET הנוירואנטומיה הפונקציונאלית של קליפת המוח האורביטופראונטלית: ראיות מהדמיה נוירו ונוירופסיכולוגיה. פרוג. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

סעיף

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ האמיגדלה וקליפת המוח הפריפרונטלית ונטרומדיאלית: תרומות תפקודיות וחוסר תפקוד בפסיכופאתיה. פיל טרנס. ר 'סוק. לונד. B Biol. Sci.363, 2557-2565 (2008).

סעיף

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. צריכת אלכוהול פוגעת בזיהוי של טעויות בביצועים בקליפת המוח הביו-פרונטלית. ScienceXNXX, 298-2209 (2211).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitectonic definition של אזורים פרונטונטליים בקליפת המוח האנושית הרגילה: II. שונות במיקומים של אזורים 9 ו 46 והקשר למערכת התיאום של Talairach. צרבה. קורטקס 5, 323–337 (1995).

סעיף

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. פטרידס, מ. קליפת המוח הקדם-פרוטלית לרוחב: ארגון ארכיטקטוני ותפקודי. פיל טרנס. ר 'סוק. לונד. B Biol. Sci.360, 781-795 (2005).