מעגלים הכחדה על פחד והתמכרות חפיפה בקליפת המוח הפריפרונטאלית (2009)

שליטה פרה-פרונטאלית בהכחדה של פחד מותנה

העדות המוקדמת ביותר לכך שהקורטקס הפריפרונטאלי עשוי להיות מוקד קריטי להכחדת הפחד המותנה היתה ההבחנה כי נגעים פרה-פרונטליים הובילו לגירעון סלקטיבי בהכחדה (מורגן ואחרים. 1993; סוטרס-בייון ואח '. 2006). באופן ספציפי, חלוקה הגחון של קליפת המוח הקדם-מכרסמת המדיאלית, המכוונת לקורטקס infralimbic (IL-mPFC), הייתה אחראית על השפעה זו (מורגן ו LeDoux 1995; האיור 1). מאז, הראיות המצטברות הראו כי הפלסטיות ב- IL-mPFC חשובה לזיכרון ההכחדה. מעכבי סינתזה של חלבונים (Santini et al. 2004), מעכבי MAPK (Hugues et al. 2004), NMDA חוסמי קולטן (בורגוס-רובלס ואח '. 2007; סוטרס-בייון ואח '. 2008) או אינקטיטורים פרמקולוגיים (סיירה-מרקדו ואח '. 2006) מוזרק מקומית לתוך IL-mPFC לשבש את היכולת לזכור לאחר מכן הכחדה. נתונים אלה תומכים בתפיסה הממושכת שהכחדת הלמידה יוצרת עקבות זיכרון מעכבים שונים מזו שנוצרה על ידי התניה (קונוורסקי 1967; Rescorla 2004).

 

צפייה בגרסה גדולה יותר: 

• בדף זה
• בחלון חדש
• הורד כמו שקופיות

האיור 1. 

באזורים הגביים לעומת הגחון של מכרסמים המדידה prefrontal המדיאלי שליטה דיפרנציאלית פחד חיפוש סמים. ארבע המחוזות העיקריים של קורטקס המכרסמים המדיאלי של המכרסמים מתוארים לאורך גבולות Paxinos ו- Watson אנטומיים (3.0 mm anterior to bregma) (Paxinos ו ווטסון 2005). הפעילות באזור prelimbic (PL) מקדמת את הביטוי של פחד מותנה התנהגות ההתנהגות קוקאין. הגב אל PL הוא הגרון הקדמי cingex cortex (ACD), אשר עשוי גם לקדם פחד ומחפשים סמים. קליפת ה- infralimbic (IL), השוכנת בגחון ל- PL, מקדמת את ההכחדה של פחד מותנה וקוקאין. קורטקס dorsopeduncular של הגחון (DP) עשוי להיות דומה ל- IL ביכולת לעכב פחד וחיפוש בסמים. לפיכך, אזורים הגבי של קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלי מגבירים פחד וחיפוש סמים (חיצים up), בעוד אזורים הגחון להפעיל את ההשפעה ההפוכה על התנהגות, הפחתת הן פחד וחיפוש סמים (חיצים מטה).

הפעילות ב- IL-mPFC היא מתווכת מפתח של הזיכרון המעכב שבבסיס הכחדה. הקלטות יחידה יחידה חושפות שתגובת CS-IL בנוירונים של IL-mPFC מתפתחת רק לאחר למידה של הכחדה, וקושרת את מידת ההכחדה (מילאד וקווירק 2002). פלסטיות בתוך IL-mPFC הוכח גם כדי לקדם את תחזוקה של זיכרון הכחדה, וכתוצאה מכך דיכוי של פחד מותנה (הרי וגארסיה 2002). לבסוף, סוכנים המשפרים את הפעילות המטבולית ב- IL-mPFC (גונזלס-לימה וברושי 2004) ו גירוי חשמלי ישיר של IL-mPFC (Milad et al. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; איור 2B), שניהם לקדם ביטוי הכחדה. באופן קולקטיבי, נתונים אלה מצביעים על כך ש- IL-mPFC מתווך עיכוב של פחד.

 

צפייה בגרסה גדולה יותר: 

• בדף זה
• בחלון חדש
• הורד כמו שקופיות

האיור 2. 

שיפור הפעילות בקליפת המוח הפרה-קלימבית מגביר את הפחד ואת החיפוש אחר התרופה, בעוד ששיפור הפעילות בקורטקס האינפראלמבי הוא בעל השפעה הפוכה. (A) Microstimulation חשמלי (גירוי) של קליפת prelimbic (PL) משפר את הפחד המותנה ביחס שולטת unstimulated (המשך). ערכים על y-האחוזים מייצגים אחוז מקפיא לטון לזווג הזעיר CS. Microstimulation נערכה על ההכחדה הראשונה מושב (Vidal-Gonzalez et al. 2006). בחיפוש אחר סמים, PL הופעל על ידי עירוי מקומי של דופמין (30 nmol / צד) לפני הפגישה הכחדה, לאחר אימון הכחדה מקיפה. ההכחדה הבסיסית להגיב על הפגישה לפני הבדיקה PL מוצג כבקרה (המשך). ערכים על y-Xis מייצג לחיצות על מנוף הקוקאין בעבר (מקפרלנד וקליבס 2001). (B) Microstimulation חשמלי (גירוי) של קורטקס infralimbic (IL) מפחית פחד מותנה ביחס שולטת unstimulated (המשך). נתונים שנאספו מאותו מחקר (Vidal-Gonzalez et al. 2006) על גירוי PL המוצג ב A. בחיפוש אחר תרופות, IL הופעל על ידי עירוי מקומי של AMPA (0.1 nmol / side) לפני בדיקת קוקאין (10 מ"ג / ק"ג, IP), לאחר אימון נרחב של הכחדה. החזרה של לחיצה על מנוף קוקאין בעבר משמש כאמצעי של קוקאין המבקשים (y-axis). ערכי החידוש של בעלי חיים עם microinfused ברכב לפני מבחן הישנות מוצגים כבקרות (המשך)פיטרס ואחרים. 2008a). נציג מיקומים של אלקטרודה microstimulating או אינפוזיה מחט טיפים PL (A) ו- IL (B) מוצגים הן עבור הפחד והן סמים המבקשים ניסויים תקין של כל גרף. (*) P <0.05 בהשוואה למצב בקרה בהתאמה.

עדויות עדכניות מצביעות על כך שהקורטקס הפריפרונטלי prelimbic preplbic (PL-mPFC) נמצא יותר ויותר,האיור 1). בעוד נוירונים IL-mPFC להגביר את הפעילות CS כאשר הפחד הוא נמוך, נוירונים PL-mPFC להגדיל את הירי במהלך ההכחדה המוקדמת, כאשר הפחד הוא גבוה (Baeg et al. 2001; גילמרטין ומקירון 2005; Laviolette et al. 2005; בורגוס-רובלס ואח '. 2009). יתר על כן, זמן הקורס של CS- עורר תגובות מותנות נוירונים PL-mPFC הוא מתואם מאוד עם הזמן כמובן של הקפאה מותנה (בורגוס-רובלס ואח '. 2009). Microstimulation של PL-mPFC מגביר את הפחד מותנה (Vidal-Gonzalez et al. 2006; איור 2A), ו inactivation תרופתי של PL-mPFC מפחיתה פחד מותנה (בלום ואחרים. 2006; קורקורן וקווירק). גירוי של אזורים הגב יותר, כגון קליפת המוח הקדמי cingulate (ACD-mPFC), לא הפיק השפעות ניכרות על הפחד (Vidal-Gonzalez et al. 2006); עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה מצא כי אי-פעילות ACD-mPFC הייתה מסוגלת להפחית את ביטויי הפחד, ונוירונים ACD-mPFC מופעלים על ידי גירויי פחד (Bissiere et al. 2008). הדבר מצביע על כך ש- ACD-mPFC עשוי להידמות ל- PL-mPFC כאתר שמפעיל את הפחד. לכן, יש פונקציונלי הגבי-הגחון לחלק בתוך mPFC אשר ניתן להמשיג כמו מתג "on-off" המסדיר את ביטוי הפחד (האיור 1).

יציאות פרה-פרונטליות המווסתות את ביטוי הפחד

חלוקות משנה מובחנות של mPFC יכולות להסדיר באופן דיפרנציאלי את ביטוי הפחד באמצעות מטרות שונות בתוך האמיגדלה. התחזיות מ mPFC כדי האמיגדלה הן התחזיות glutamatergic, מרגש (Brinley-Reed et al. 1995). אזור PL-mPFC מתמקד בעיקר באמיגדלה הבסיסית (BA)Vertes 2004; Gabbott et al. 2005), שהוא קריטי לביטוי של פחד מותנה (אנגלדה-פיגרואה וקווירק 2005; הרי ואח '. 2008). האתרים העיקריים של אחסון זיכרון פחד האמיגדלה הם האמיגדלה לרוחב (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), כמו גם את הגרעין המרכזי (CE) של האמיגדלה (וילנסקי ואח '. 2006; צימרמן ואחרים. 2007). כי אין הקרנה ישירה מ LA ל נוירונים פלט לסה"נ, לוס אנג 'לס הוא חשב להניע את הפחד על ידי הקרנה מקומית ביניים תואר ראשון, אשר בתורו מרגש את CE (Blair et al. 2001). PL-mPFC ובכך מרגש את CE, באותו אופן כמו לוס אנג 'לס, על ידי סינפסה ממסר ב BA (Likhtik et al. 2005). לפיכך, התוצאה נטו של פעילות מוגברת ב- PL-mPFC הוא תפוקה מוגברת מ- CE (האיור 3), אשר מייצר פחד באמצעות תחזיות ההיפותלמוס וגזע המוח (הופקינס ו - Holstege; LeDoux et al. 1988).

 

צפייה בגרסה גדולה יותר: 

• בדף זה
• בחלון חדש
• הורד כמו שקופיות

האיור 3. 

דיאגרמת מעגל המתארת ​​את הרגולציה הפריפרונטלית של פחד מותנה והתנהגויות המבקשות קוקאין. יחידות המשנה הגבי והגחון של קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית (PFC) מוצגות ב מרכז, עם התפוקות המתאימות שלהם לשליטה האמיגדלה הפחד שמוצג ב תקין, ואת אלה הגרעין accumbens שליטה קוקאין המבקשים המוצגים ב עזבו. הקליפה הפרה-קלימבית (PL) מתמקדת בגרעין הבסיסי של האמיגדלה, המרגש את הגרעין המרכזי של האמיגדלה, ובכך מקדם את הביטוי של פחד מותנה. BA מקבל גם קלט מרגש מן האמיגדלה לרוחב (LA), אשר גם מניע את הפחד של פחד מותנה. קליפת ה- infralimbic (IL), לעומת זאת, מעוררת סוג של נוירונים מעכבי GABAergic הידועה בשם תאי ה- ITC (intercalated). נוירונים אלה לעכב את CE, ובכך מעכב פחד מותנה וקידום הכחדה. לשם השוואה, PL ו IL שליטה קוקאין המבקשים באמצעות תחזיות הפרש שלהם הליבה ואת הפגז subdivisions של הגרעין accumbens. PL מעביר את הליבה, אשר מקדמת את הביטוי של התנהגות מחפשת קוקאין. לקבלת רמז לקוקאין המושרה על ידי רמז, זה עשוי לכלול השלכה ביניים דרך BA כדי לגשת אל הליבה (קו ירוק דק). הפרויקטים של IL לקליפה, אשר מקדמת את הביטוי של הכחדה. עדיין נותר לקבוע כיצד התפוקה של שתי חטיבות אלה של המשפיעים משפיעה באופן דיפרנציאלי על התנהגות המחפשים קוקאין (ראה טקסט לפרטים). הירוק מתאר מסלולים המפעילים פחד וקוקאין המבקשים. האדום מתאר מסלולים המעכבים פחד וקוקאין המבקשים.

ה- IL-mPFC גם שולח הקרנה מעוררת לאמיגדלה, אבל מעדיף מטרות האזורים המכילים נוירונים GABAergic בחלוקת משנה לרוחב של הגרעין המרכזי ואת ההמונים תא intercalated (ITCs), הממוקמים בין מורכבות האמיגדלה basolateral (BLA) לבין CE (מקדונלד ואחרים. 1996; Berretta et al. 2005; האיור 3). אלה ITCs עשוי להיות אתר של גמישות עבור זיכרון הכחדה, כפי שהם מראים גמישות תלוי קולטן NMDA (רויר ופאר 2002). הפעילות ב- IL-mPFC עשויה לקדם את ההכחדה על-ידי עיכוב עיכוב ההזנה של ה- ITC בתיווך של ה- CE.

בהתאם למודל זה של בקרת האמיגדלה בביטויי פחד, הראיות האחרונות מצביעות על כך שההכחדה עשויה להיות כרוכה בשילוב של דחף מוגבר משופר ל- ITCs והפחתת פליטות מרגשות מלוס אנג'לס. במיוחד, Jüngling et al. (2008) מצאו ראיות התומכות בשיפור presynaptic של העברת glutamatergic על ITCs במהלך הכחדה של פחד מותנה. מעורבות של ITCs בביטוי של הכחדה זיכרון נבדק ישירות על ידי Pare ועמיתים, שהראה כי נגעים סלקטיביים של ITCs גרמה פחד כבוי לחזור (Likhtik et al. 2008). בנוסף לכוחה של עיכוב, ראיות עדכניות מראות כי ההכחדה כרוכה בהשתלטות על מסלולים מפריעים (Kim et al. 2007). מחברים אלה מצאו כי ההכחדה הפכה את ההתניות המביאות להתניות בביטוי פני הקולטן של AMPA בלוס אנג 'לס, וחוסמת אנדוציטוזה של קולטן AMPA בהכחדת לוס אנג'לס. באופן קולקטיבי, נתונים אלה מצביעים על כך שהכחדה נובעת משילוב של דחף משופר לאמיגדלה המעכבים ביטויי פחד (ITCs) ופחות תוצר מאזורים המניעים את ביטוי הפחד (LA), רעיון הנתמך על ידי מודלים חישוביים אחרונים (Li et al. 2009).

שליטה פרפרונטלית של הכחדה של חיפוש סמים מותנה

עבור התנהגות המחפשים סמים, אנו מתמקדים במודל של ניהול עצמי של קוקאין של הישנות. במודל זה, חולדות ללמוד ללחוץ על מנוף עבור משלוח קוקאין תוך ורידי בהקשר ספציפי קוקאין במשך כמה ימים עד להגיב יציב. כאשר קוקאין מוחלף מלוחים, הכחדה של להגיב על מנוף קוקאין מזווג מתרחשת על פני תקופה של 1-2 wk. לאחר הכחדה, קוקאין המבקש יכול להיות מחדש על ידי הצגת רמז דיסקרטית כי היה מזווג עם משלוח קוקאין, מינונים נמוכים של קוקאין עצמו, או מתח (דה וויט וסטיוארט 1981; שחם ואחרים. 2003; אפשטיין ואחרים. 2006). זה החזרתו של סמים המבקש לאחר הכחדה נחשב מודל הישנות קלינית. גירוי מעורר גירוי יכול להפעיל קוקאין המבקשים באמצעות מנגנוני דופאמינרגי בתוך PL-mPFC (Ciccocioppo et al. 2001; מקפרלנד וקליבס 2001; מקפרלנד ואחרים. 2004; איור 2A). שני D1 ו D2 dopamine קולטנים היו מעורבים ביכולת של דופמין prefrontal כדי להפעיל הישנות, אם כי הראיות הוא קצת חזק יותר עבור קולטנים D1 (Ciccocioppo et al. 2001; Capriles et al. 2003; סאנצ'ס ואח '. 2003; שמש ורב"ק 2005). ואכן, ניהול קוקאין ישירות PL-mPFC מעורר קוקאין הישנות (Park et al. 2002), ככל הנראה בשל עיכוב מקומי של טרנספורטר דופמין (Komiskey et al. 1977).

המעגלים העצביים המתווכים הישנות לחיפוש קוקאין מומנו לאחרונה על ידי אי - השבתת אזורי המוח בדידים פרמקולוגיים לפני בדיקת החזרה (מקפרלנד וקליבס 2001; מקפרלנד ואחרים. 2004; ראה 2005). ה- PL-mPFC נמצא קריטי עבור הישנות קוקאין, מופעלות על ידי צורות מרובות של גירויים מעוררים הישנות, כולל רמזים קוקאין, זוג קוקאין עצמו,מקפרלנד וקליבס 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin ולראות 2003; מקפרלנד ואחרים. 2004; Di Pietro et al. 2006; אבל תראה Di Ciano et al. 2007). לפיכך, עירוי של inactivators פרמקולוגיים או אנטגוניסטים דופמין לתוך PL-mPFC מוביל לירידה בלחץ עבור קוקאין במהלך בדיקות הישנות. לאחרונה, אי-פעילות של PL-mPFC נמצאה גם מצמצמת הישנות להרואין הנגרמת על ידי שני רמזים של הרואין והרואין עצמה (LaLumiere ו Kalivas 2008; רוג'רס ואחרים. 2008; אבל תראה שמידט ואח '. 2005). מרבית המחקרים הללו מצביעים על כך שה- PL-mPFC מייצג צומת משותפת סופית במעגל ההישנות הן עבור קוקאין והן של הרואין. לפיכך, בדומה לתפקיד PL-mPFC בביטוי פחד, PL-mPFC תומך גם בביטוי של התנהגות מחפשת תרופות.האיור 1).

לאור תפקידו המעכב המוצע, אי-פעילות של IL-mPFC אמורה לגרום ללחץ מוגבר לקוקאין לאחר ההכחדה. זה, עם זאת, לא נצפתה מחקרים קודמים (מקפרלנד וקליבס 2001; Capriles et al. 2003; פוקס ואחרים. 2005; מקלופלין ופלורסקו 2007; Koya et al. 2008). שני גורמים יכולים להסביר זאת. הראשונה היא כי IL-mPFC היה בדרך כלל בלתי פעיל לפני מתן כמה גירוי מעורר גירוי, אשר תוצאות רמות גבוהות של קוקאין המבקשים, אשר נגד עליה נוספת בקוקאין המבקשים יהיה קשה לזהות (כלומר, אפקט התקרה). השני הוא כי רמזים נפרדים יחד עם משלוח קוקאין מעולם לא כבו לפני הבדיקה IL-mPFC; ולכן, ההכחדה פבלוביה היה שלם (Capriles et al. 2003; Koya et al. 2008). אם IL-mPFC אינו פעיל לאחר הכחדת קוקאין או הרואין המבקש, יש החזרה חזקה של חיפוש סמים, עולה בקנה אחד עם תפקיד מעכב עבור מבנה זה (אובארי ולרי 2008; פיטרס ואחרים. 2008a,b). יתר על כן, לגירוי תרופתי IL-mPFC לפני מבחן הישנות מקטין את מידת ההישנות הנצפה (פיטרס ואחרים. 2008a; איור 2B), המשפיעים עוד על IL-mPFC בדיכוי חיפוש סמים. באופן קולקטיבי, הראיות הקיימות מצביעות על כך ש- PL-IL מספק מתג on-off לביטוי של התנהגות מותנה של התרופה, כפי שהם עושים לביטוי של פחד מותנה, במיוחד לאחר ההכחדה (תאנים. 1, 2).

יציאות Prefrontal כי לווסת סמים המבקשים

בדיוק כמו קשרים פרפרונטליים-אמדיגליים נפרדים תומכים במתג on-off עבור פחד מותנה, האנטומיה של חיבורים prefrontal-accumbens תמיכה מתג on-off עבור קוקאין המבקשים. הליבה הגרעינית (הליבה) מקבלת קלט בעיקר מה- PL-mPFC, בעוד שקליפת ה- nucleus accumbens (shell) מקבלת קלט בעיקר מ- IL-mPFC (Sesack et al. 1989; Brog et al. 1993; Voorn et al. 2004). גלוטמט שוחרר מ PL-mPFC בתוך הליבה מעורר הישנות הן קוקאין והרואין (מקפרלנד ואחרים. 2003, 2004; LaLumiere ו Kalivas 2008; האיור 3) באמצעות שידור AMPA בתיווך (קורניש וקליבס 2000; Park et al. 2002; LaLumiere ו Kalivas 2008). תחזית ה- IL-mPFC לקליפה, לעומת זאת, מקדמת הכחדת קוקאין, כניתוק של מסלול זה לאחר שהכחדה גורמת להחזרת קוקאין מותנה המבקש להזכיר את מה שנראה עם אי-פעילות ב- IL-mPFCפיטרס ואחרים. 2008a). יתר על כן, עם התקדמות ההכחדה, ביטוי פגז של יחידת GluR1 של קולטן AMPA מגביר, אבל הביטוי הליבה לא (Sutton et al. 2003). ביטוי של פגז GluR1 בקורלציה חיובית עם מידת ההכחדה ההתנהגותית ושלילית עם הישנות מושרה רמז (Sutton et al. 2003). לפיכך, IL-mPFC הוא מועמד קלט glutamatergic לקליפה אשר עשוי להיות אחראי על איתות ההכחדה (האיור 3).

הן הליבה והן הקליפה שולחות תחזיות GABAergic לפלידום הגחון, השולט בתפוקת המנוע הדרושה לחיפוש תרופות (וואלאס ופונאם 1979; זה והיימר 1990; היימר ואחרים. 1991; Kalivas et al. 1999). GABA אגוניסטים מוזרק לתוך pallidum הגחון להפחית קוקאין המבקשים (מקפרלנד וקליבס 2001), ובמקרים מסוימים תנועה (Mogenson ו נילסן 1983; הוקס וקליבס 1995). לפיכך, ההקרנה GABAergic מ accumbens כדי pallidum היה צפוי לדכא מחפשת סמים. זה עולה בקנה אחד עם IL-mPFC עיכוב של סמים המבקשים לאחר הכחדה, אבל הוא לא עולה בקנה אחד עם הפעלת PL-mPFC בתיווך של סמים המבקשים. הפעלה של סמים המבקשים דרך הליבה עשויה לערב את enkephalin neuropeptide. נוירונים קוצני בינוני המוקרנים מן הליבה כדי enkephalin pallidum אקספרס (Zahm et al. 1985), אשר, כאשר שוחרר במהלך ירי בתדירות גבוהה, יכול לעורר קולטנים אופיום pallidal (Waldhoer et al. 2004) שגורמת לירידה ברמות GABA המקומיות ועכבות מופחתות בתוך הפלידום (Kalivas et al. 2001; שרדר ושניידר 2002). ואכן, ירידה אופטית-תלוי ב- GABA pallidal הוא הכרחי עבור הישנות קוקאין (טאנג ואחרים. 2005), השפעה המתווכת באמצעות שחרור משותף של אנקפלין במסלול הליבה-הליבה (Torregrossa et al. 2008). לפיכך, תחזיות PL-mPFC דרך הליבה ל- pallidum עשויות להעלות על הדעת את הצורך בחיפוש תרופות.

מתחזה לדגם

אף על פי שהמודל שלנו מציע חפיפה במעגל ההכחדה על הפחד וההתמכרות בתוך הקורטקס הפריפרונטלי וסטייה במנגנוני הזרם הבאים שאחראים לביטוי של כל אחד מהתנהגויות אלה, ייתכן שההבדל הזה לא יהיה שונה כפי שאנו מציעים. בנוסף לביטוי של פחד מותנה, האמיגדלה עשויה גם למלא תפקיד בביטויים של חיפוש סמים מותנה. הפעילות ב BA הוא מרכיב הכרחי של המעגלים ביסוד קיו המושרה סמים המבקשים (Kantak et al. 2002; McLaughlin ולראות 2003). זה מתווך, בין היתר, על ידי קשרים הדדיים בין PL-mPFC ו- BA, כמו גם תחזיות מ BA ישירות לליבה (די צ'יאנו ואוברט 2004; פוקס ואחרים. 2007). לכן, לפחות על מנת לחפש תרופה המושרה על ידי רמז, נראה שיש חפיפה בתפקיד של הקרנה מ PL-mPFC ל BA ב ייזום הן פחד וחיפוש סמים (האיור 3). חשוב לציין, CE של האמיגדלה הוא גם מסוגל ליזום חיפוש סמים, במיוחד עבור מתח המושרה מחדש (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; מקפרלנד ואחרים. 2004). לפיכך, הפלט המשופר של CE עשוי להיות מנגנון נפוץ ביסוד הפתיחה של הפחד והתנהגות המבקשת סמים.

בנוסף לתפקידו בביטוי ההתנהגות של חיפוש סמים, הגרעין המכהן יכול להיות מעורב גם בביטוי של פחד. לדוגמה, אי - פעילות פרמקולוגית של הפגז מספיקה כדי לעורר הימנעות של מקום, כמו גם התנהגויות של התגוננות פחד בחולדות (ריינולדס וברידג '2001, 2002). בעוד שהדבר מעיד על כך שהפעילות בקונכייה עשויה לעכב ביטוי של פחד, יש גם כמה ראיות להיפך,ג'ונגן-רלו ואח '. 2003). עם זאת, הספרות היא מעורבת, אולי חלקית בגלל התעלמות כללית על ההבדלים בין הליבה לעומת הקליפה (Haralambous ו Westbrook 1999; Schwienbacher et al. 2004; לבדיקה, ראה Levita et al. 2002). יש צורך במחקרים עתידיים על מנת לקבוע את מידת ההתייחסות של האמיגדלה והאכמניות באופן בלעדי לביטוי של פחד וחיפוש בסמים, בהתאמה.

הפרעת פרה-פרונטלית שכיחה עבור PTSD והתמכרות?

קיימות עדויות הולכות וגדלות התומכות ברעיון כי הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD) קשורה לכישלון הכחדה. במחקרים הדמיה אנושית, הן עובי (Milad et al. 2005) ופעילות (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b) של הגחון mPFC (vmPFC) בקורלציה חיובי עם ההכחדה זוכר. חולי PTSD הראו ירידה בפעילות בתוך vmPFC כאשר נחשפו לתזכורות טראומטיות (Bremner et al. 1999; שין ואח '. 2004; Phan et al. 2006), מה שמרמז כי vmPFC בבני אדם מקביל IL-mPFC במכרסם. למעשה, זה הוכח לאחרונה כי PTSD חולים לקויים בהכחדה זוכר (Milad et al. 2008). אי-הפעלת אזורים אלה תומכת בהשערה כי PTSD נובע מכשל הכחדה בשל חוסר יכולת להפעיל את מתג ה- vmPFC-off עבור הפחד (האיור 4). ייתכן גם כי PTSD מתרחשת מתג overactive על, כמו עובי ופעילות של cingulate הקדמי cingulate (dACC) קליפת המוח, הומולוג תפקודית של חולדה PL-mPFC, בקורלציה עם ביטוי פחד (Milad et al. 2007a; האיור 4).

 

צפייה בגרסה גדולה יותר: 

• בדף זה
• בחלון חדש
• הורד כמו שקופיות

האיור 4. 

הומולוגים אנושיים של אזורי מכרסמים מכרסמים המווסתים פחד והתמכרות. נקודות ירוקות מייצגות אזורים של dACC אנושי בקורלציה עם ביטוי פחד, כפי שהוערך על ידי fMRI (Phelps et al. 2004; Milad et al. 2007a). נקודות כחולות מייצגות אזורים במכורים אנושיים בקורלציה עם השתוקקות קוקאין לאחר החשיפה לרמזים הקשורים לקוקאין, כפי שהוערך על ידי fMRI (Garavan et al. 2000) או מיפוי PET של זרימת הדם במוח באמצעות ¹⁵O- שכותרתו מים (Childress et al. 1999). נקודות אדומות מתארות אזורים משוערים של vmPFC המתואמים עם הפחד הכחדה, כפי שהוערך על ידי fMRI (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b). נקודה צהובה מייצג את המקבילה vmPFC בנושאים מכורים. אזור זה מושבת, כפי שהוערך על ידי מיפוי מטבולי PET עם 2-deoxyglucose, במהלך מדינות של השתוקקות קוקאין, המציע כישלון לעסוק הכחדה (בונסון ואחרים. 2002). קולקטיבית, מחקרים אלה מצביעים על כך vmPFC זה homologous כדי מכרסם IL, ואילו באזורים הגב של DACC הם הומולוגיים כדי מכרסם PL. (תמונת המוח MRI כפולים באישור BrainVoyager המוח מורה תוכנה, על ידי Brain Innovation BV, מאסטריכט, הולנד.)

באופן דומה, נראה כי מכורים לסמים סובלים ממתח יתר על המידה לחיפוש תרופות. קוקאין הקשורים רמזים להפעיל DACC ב addicts (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Garavan et al. 2000), ופעולה זו מתואמת באופן חיובי עם דירוגים סובייקטיביים של השתוקקות קוקאין (Childress et al. 1999; האיור 4). לפיכך, אלה "סמים על" אזורים עשויים להיות מקביל PL-mPFC במחקרים מכרסם של הישנות קוקאין. ואכן, אזורים אלה הם הומולוגיים אנטומית עם מכרסמים PL-mPFC (אונגר מחיר 2000; סטפנאצ'י ואמאראל 2002). האפשרות כי אזורי "סמים" אלה חופפים עם "פחד על" אזורים מוצע על ידי התבוננות כי החשיפה לרמזים הקשורים לטראומה בחולים עם PTSD עם תלות בחומרים נלווטיים מעוררת השתוקקות קוקאין (Coffey et al. 2002).

בנוסף הפעלה זו המושרה קוקאין של DACC, מכורים התערוכה נפוצה נפוצה מטבוליזם prefrontal במהלך מנוחה מדינות (גולדשטיין ופולקוב 2002). מחקרים בקופים מצביעים על כך שרוב האזורים הגחוניים של הקורטקס הפריפרונטלי הם הראשונים להראות גירעונות בחילוף החומרים לאחר חשיפה לקוקאין כרונית (פוררינו וליון 2000; Porrino et al. 2007). לפיכך, מתג prefrontal עבור קוקאין המבקש עשוי להיות בסכנה על ידי שימוש קוקאין. מחקרים עתידיים נדרשים, עם זאת, כדי לקבוע אם מכורים אנושיים להפגין מטבוליזם פרפרונטלי לקוי אפילו לפני השימוש קוקאין, אשר עשוי להפוך אותם פגיעים לשימוש בסמים.

מכורים אנושיים דומים לחולים עם נגעים של vmPFC על מדדים מסוימים של שליטה מעכבת קוגניטיבית (בכרה 2005). שתי הקבוצות מאופיינות בסוג של אימפולסיביות התנהגותית הנובעת מחוסר יכולת לחוות מצבי עוררות שלילית הקשורים בדרך כלל עם קבלת החלטות מסוכנת (בכרה ואח '. 1996; בכרה ודמסיו 2002). מעניין לציין, כי ההשבתה של vmPFC נצפתה במכורים שנחשפו לרמזים הקשורים לקוקאין באמצעות טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) עבור מטבוליזם גלוקוז (בונסון ואחרים. 2002). נתונים אלה מצביעים על כך שמכורים סובלים ממתג לא תקין ב- vmPFC, מה שהופך אותם רגישים יותר להישנות בנוכחות רמזים הקשורים לקוקאין. לכן, אנו מציעים כי התמכרות, כמו הפרעות חרדה, עלול לגרום חלק כישלון הכחדה.

תחלואה של חרדה והתמכרות

אינטראקציה בין מעגלים לפחד ולהתמכרות עולה בקנה אחד עם הממצאים ההתנהגותיים. שימוש בקוקאין במשך כל החיים נקשר לתחושת חרדה מוגברת, עלייה של פי שלושה עד ארבעה בהתרחשות התקפי פאניקה, ותחלואה עם PTSD (Cox et al. 1990; וסרמן ואחרים. 1997; אובראיין ואח '. 2005). אם הנבדקים מסוננים לראשונה לנוכחות הפרעת חרדה, שכיחות השימוש בקוקאין גדלה, גם לאחר התאמת תכונות סוציו-דמוגרפיות והפרעות פסיכוטיות אחרות (Goodwin et al. 2002; Sareen et al. 2006).

פאתולוגיה בסיסית בקליפת המוח הפריפרונטאלית יכולה להעלות את האפשרות של הפרט להפרעות חרדה ולהתמכרות. בהתחשב בכך נגעים vmPFC לגרום אימפולסיביות התנהגותית הן בני אדם ומכרסמים (בכרה ואח '. 1994; דוידסון ואח '. 2000; Best et al. 2002; Chudasama et al. 2003), הפונקציה ירידה vmPFC עלול לגרום פנוטיפ בסיכון גבוה. לתמיכה זו, הוכח כי PTSD חולים (Chemtob et al. 1994; איידמן וקולארס-מיטסיניקס 2006; Dileo et al. 2008) ומכורים לסמים (בכרה וונדר 2005; Verdejo-Garcia ואח '. 2007) מאופיינים פנוטיפ אימפולסיבית. עם זאת, מחקרים אורך עם בדיקות התנהגותיות לפני חשיפת הטראומה יש צורך לקבוע אם זה פנוטיפ אימפולסיבי ניכרת לפני התפתחות PTSD.

הפרעות בתפקוד הפריפרונטאלי עשויות לנבוע מחוויות חיים מלחיצות, כולל טראומה, ובכך מניעות אנשים לפתח PTSD והתמכרות (Anderson et al. 2000; וובר וריינולדס 2004; היימן ואחרים. 2007). ישנן עדויות אפידמיולוגיות המצביעות על שכיחות גבוהה יותר של טראומות בגיל הרך בחולי PTSD (Caffo ו Belaise 2003). במכרסמים, הן מתח החיים המוקדם והן מתח הבגרות יכולים להוביל לחסרים בהכחדת פחד (Garcia et al. 2008; Matsumoto et al. 2008), אולי בשל נסיגה דנדריטים IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). באופן דומה, מתח מחזיר הישנות במודלים של בעלי חיים של שימוש בסמים ובבני אדם (שחם ואחרים. 2000; Sinha et al. 2006).

ההשפעות של חשיפת הלחץ על תפקוד Prefrontal יכול אינטראקציה עם גורמים גנטיים לייצר פנוטיפ רגישים. לדוגמה, נוכחות של dopamine D2 קולטן A1 אלל כבר קשורה עם רגישות מוגברת PTSD (Comings et al. 1996), כמו גם קוקאין התעללות (נובל ואחרים. 1993; Comings et al. 1994). הנוכחות של אלל זה תוצאות ברמות מוח נמוכות של קולטני D2 (נובל 2000), אשר מזכיר את הליקויים של דופמין דופאמין D2 מחייב קולטן שנצפה מכורים האדם (Volkow et al. 2002). הפחתה גדולה יותר של קולטני D2 סטראטליים יש גם בקורלציה עם גירעונות גדולים יותר במנוחה מטבוליזם prefrontal במכורים (Volkow et al. 1993). למרות שזה חייב להיות נקבע אם אלה הגירעונות D2 הם הגורם או תוצאה של התמכרות, הממצאים עולים בקנה אחד עם גורם גנטי אפשרי לפיתוח ההתמכרות (נובל ואחרים. 1997).

טיפול במכורים כמו קורבנות טראומה

סוכנים כי להגביר את ההכחדה איתות vmPFC עשוי להיות טיפולים יעילים עבור הפרעות הנובעות כישלון הכחדה. עד כה, ההצלחה הקלינית הגדולה ביותר הושגה עם d-cycloserine (DCS), אגוניסט חלקי של קולטן ה- NMDA, הניתן בשילוב עם טיפול בחשיפה לטיפול בהפרעות חרדה. DCS הוכח כדי להקל על הכחדה של אקרופוביה (רסלר ואחרים. 2004; Davis et al. 2006), הפרעת חרדה חברתית (Hofmann et al. 2006), והפרעה אובססיבית כפייתית (קושנר ואח '. 2007; וילהלם ואחרים. 2008). רק לאחרונה נבדקה DCS כטיפול אפשרי להתמכרות (Brady et al. 2008), אך מחקרים במכרסמים תומכים ביכולתו להקל על הכחדת קוקאין בחיפוש אחר מודל מועדף למיקום מועדף של תגמול סמים (Botreau et al. 2006; Paolone et al. 2008). בעוד DCS הוא חשב לפעול האמיגדלה (Ledgerwood et al. 2003), היא עשויה לפעול גם ב vmPFC, שבו NMDA תלויה התבססות של הכחדה מתרחש (בורגוס-רובלס ואח '. 2007; סוטרס-בייון ואח '. 2008).

באותה מידה אפשר לשקול טיפול בנפגעי טראומה כמו מכורים לסמים. נתונים אחרונים מצביעים על כך N- אצטילציסטאין, פרוסטרוג ציסטאין ללא מרשם, עשוי להיות יעיל בטיפול בתלות בקוקאין (LaRowe et al. 2007). תרופה זו נחשבת לפעולה על ידי שחזור רמות גלוטמט במרכיבי מכורים המבוססים על נתונים ממחקרים מכרסמים (בייקר ואחרים. 2003). מינהל עצמי של קוקאין מפחית גלוטמט תאיים ב- Accumbens על ידי הפקת ירידה מתמשכת בחילוף גיסטמט ציסטיני, ו N- אצטילציסטין משחזר פעילות מחליף (בייקר ואחרים. 2003; Madayag et al. 2007). שחזור של גלוטמט תאיים על ידי N-האצטילציסטאין מונע הישנות במודלים של בעלי חיים על-ידי גירוי של קולטני גלוטמט מטבוטרופיים לקבוצת גלוטמט (mGluR2 / 3)מורן ואחרים. 2005). חשוב לציין, mGluR2 / 3 אגוניסטים להפחית את החרדה ואת החזרת סמים המבקשים מכרסמים (Schoepp et al. 2003; Baptista et al. 2004; פיטרס וקאליבס 2006), תמיכה הקשר גלוטמטרגי בין פחד למעגל הישנות. יתר על כן, N-אצטילציסטאין מסוגל להפחית את התשוקה הנובעת מרמזים הקשורים לקוקאין בבני אדם (LaRowe et al. 2007), כמו גם פעילות המושרה cueex (cingulate cortex)LaRowe et al. 2005). גישה זו של "גלוטמט" שיקום "יכולה להעלות על הדעת את אובדן הגלוטמט כתוצאה מאי-פעילות בלתי רצויה של IL-mPFC, ובכך פועלת לדיכוי חרדה וחיפוש בסמים.

בדיקת המודל

התמכרות הוכרה כהפרעה של למידה וזיכרון (קלי 2004; היימן 2005). עם זאת, מחקרים מעטים השוו באופן ישיר את המעגלים העצביים השולטים בזיכרון מסתגל מסתגל, כמו זה שנרכש באמצעות התנסויות פחד פבלוביות, עם זיכרון מתעתע לא מתאים, כמו זה שנרכש במודלים של ניהול עצמי של שימוש בסמים. מחקרים עתידיים צריכים להיות מתוכננים לבדיקת תוקפו של מודל המעגלים שהצענו (האיור 3) וכן כדי לקבוע מרכיבים נוספים של המעגל, הם נקודות של התכנסות או סטייה על פחד והתמכרות.

גישה אחת כי יהיה שימושי הוא בדיקה הן פחד מותנה התנהגויות התנהגויות התרופה באותו חולדה. Burke et al. (2006) השתמשו בגישה דומה כדי להעריך את ההשפעות של חשיפה קוקאין כרונית על ההכחדה הבאים של פחד מותנה ומצא כי חולדות שנחשפו קוקאין כיבו לאט יותר מאשר פקדים מלוחים. החוקרים הגיעו למסקנה כי נוירודאפטציות המושרשות על ידי קוקאין בקליפת המוח הפריפרונטאלית או במטרותיה המזיקות פגמו את עיכוב ההתנהגות המבוסס על פרה-פרונטלית. זוהי היפותזה מעניינת שנותרה להיחקר. לדוגמה, קוקאין מגביר את הביטוי של activator של G- חלבון איתות 3 (AGS3) חלבון בקליפת המוח הקדם-פרונטלית, והיפוך זה neuroadaptation המושרה קוקאין מפחיתה קוקאין המבקשים בדיקות הישנות לאחר מכן (Bowers et al. 2004). זה יהיה מעניין אם היפוך זה עלייה קוקאין המושרה ביטוי PreSrontal AGS3 היו מספיק כדי לשפר את הגירעונות בהכחדה פחד שנצפתה Burke et al. (2006) לימוד. בדיקות כאלה של הנושא הן של פחד והן חיפוש סמים צריך להיות מצמידים עם טכניקות הנגע, c-fos הביטוי מחקרים, יחידה אחת הקלטות כדי להעריך עוד יותר את החפיפה של מעגל ההכחדה.

לאחרונה, מערכת הקנבינואידים קיבלה תשומת לב לתפקידה בהכחדת פחד (Marsicano et al. 2002; Lin et et al. 2008). אגוניסטים עבור הקולטן CBNNUMX קנבינואידים, כאשר microinfused לתוך קליפת המוח הפריפרונטלית, להקל על הכחדה פחד, ואילו CB1 אנטגוניסטים מיושמים מקומית בתוך קליפת המוח הפריפרונטלית לפגוע פחד הכחדה (Lin et et al. 2008). תופעות אלה מקבילות לאלה של הממשל המערכתי של סוכני CB1 על הכחדה פחד (Marsicano et al. 2002; Chhatwal et al. 2005; פמפלונה ואח '. 2006). בעוד ההשפעות של סוכני CB1 על הכחדת סמים מחפשים לא נחקרו במפורש, ההשפעות שלהם על החזרת סמים המבקשים סותרים את הממצאים הנ"ל על פחד הכחדה. כלומר, אגוניסטים CB1 מנוהל באופן שיטתי להחזיר את הקוקאין ואת הרואין המבקשים, ואילו CB1 אנטגוניסטים לחסום מחדש של חיפוש סמים (De Vries et al. 2001, 2003). עבור הרואין המבקשים, השפעות אלה כבר מקומי הליבה IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). לפיכך, השפעות אלה של CB1 סוכנים על סמים המבקשים נמצאים לכאורה התנגדות להשפעותיהם על הפחד הכחדה. מחקרים עתידיים נדרשים כדי לקבוע את המנגנון הבסיסי מאחורי אי התאמה זו במודל.

למרות שהצענו כי תוצאות ההכחדה, לפחות בחלקן, מהפעילות המוגברת במעגל המעכב, ההכחדה יכולה להתרחש גם באמצעות ירידה בפעילות בתוך המעגל הנרגש. יש ראיות כי מעכבי GABAergic מעכבים בתוך PL-mPFC פעילים על הפגישה הראשונה הכחדה קוקאין (מילר ומרשל 2004). זה עשוי להיות מנטרל PL-mPFC כדי לאפשר הפעלה ב- IL-mPFC כדי להקל על הלמידה הכחדה. PL-mPFC ו- IL-mPFC של המכרסמים, וההומולוגים המתאימים בקופים ובני אדם, הם אזורים הקשורים באופן אנטומי (אונגר מחיר 2000; Chiba et al. 2001; ג'ונס ואחרים. 2005). מחקרים עתידיים נדרשים כדי לקבוע האם עיכוב הדדי מתרחש בין תחנות המוצא המעוררות והמעכבות של mPFC, או אם PL-mPFC ו- IL-mPFC מתחרים על שליטה בהתנהגות. Pharmacotherapeutics כי להזיז את האיזון של הפעילות לקראת ההפעלה של vmPFC בשילוב עם ביטול של DACC יהיה מועמדים אידיאליים לטיפול הן חרדה התמכרות. אולי שתי ציפורי החרדה וההתמכרות יכולות להיהרג באבן אחת.

תודות

המחקר המתואר בסקירה זו נתמך על ידי NIH מעניקה MH05383 ל JP, DA012513 ו DA005369 ל PWK, ו MH058883 ו MH081975 ל GJQ

הערות שוליים

• ↵3 מחבר מקבילי.

  ↵דואר אלקטרוני [מוגן בדוא"ל]; פקס (787) 999-3057.

• המאמר הוא מקוון ב http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1041309.

  • קיבל את ספטמבר 30, 2008.
  • התקבל בינואר 20, 2009.
• זכויות יוצרים © 2009 על ידי מעבדה הקרה האביב מעבדה הארבור

הפניות

1. ↵
   1. Aidman, EV,
   2. Kollaras-Mitsinikos, L.

   (2006) תכונות אישיות בתחזית של תגובות פוסט טראומטית. פסיכול. נציג. 99: 569-580.

   קרוסףMedlineGoogle Scholar
2. ↵
   1. Alvarez-Jaimes, L.,
   2. פוליס, א.
   3. Parsons, LH

   (2008) הנחתה של ההרגשה של הרומן-מחפשת התנהגות הרואין על ידי קנבינואידים CB1 חליטות אנטגוניסט לתוך הליבה הגרעין accumbens ו קליפת המוח הפריפרונטלית, אבל לא באזגדלה basolateral. Neuropsychopharmacology 33: 2483-2493.

   קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
3. ↵
   1. אנדרסון, SW,
   2. דמסיו, ח,
   3. טראנל, ד,
   4. דמסיו, א

   (2000) תסמינים ארוכי טווח של נזק לקליפת המוח הפריפרונטלית שנרכשו בילדות המוקדמת. התפתחות. נוירופסיכול. 18: 281-296.

   קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
4. ↵
   1. אנגלדה-פיגרואה, ד '
   2. Quirk, GJ

   (2005) נגעים של ביטוי בלוק האמיגדלה הבסיסית של פחד מותנה אבל לא הכחדה. ג 'יי Neurosci. 25: 9680-9685.

   תקציר / טקסט מלא בחינם
5. ↵
   1. Baeg, EH,
   2. קים, YB,
   3. Jang, J.,
   4. קים, HT,
   5. Mook-Jung, I.,
   6. יונג, MW

   (2001) מהיר spiking ו קבוע spiking מתאם עצבי של מיזוג פחד בקליפת המוח הפריפרונטלי המדיאלי של החולדה. Cereb. קליפת המוח 11: 441-451.

   תקציר / טקסט מלא בחינם
6. ↵
   1. בייקר, התובע המחוזי,
   2. מקפרלנד, ק,
   3. אגם, RW,
   4. שן, ח,
   5. טאנג, XC,
   6. טודה, ס,
   7. Kalivas, PW

   (2003) Neuroadaptations ב חילופי גלוטמט ציסטין- underlie קוקאין הישנות. Nat. Neurosci. 6: 743-749.

   קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
7. ↵
   1. Baptista, MA,
   2. מרטין-פרדון, ר '
   3. וייס, פ.

   (2004) השפעות מועדפות של גלוטמט metabotropic 2 / 3 קולטן אגוניסט LY379268 על חזרה ממוצעת לעומת חיזוק העיקרי: השוואה בין קוקאין חיזוק קונבנציונלי חזק. ג 'יי Neurosci. 24: 4723-4727.

   תקציר / טקסט מלא בחינם
8. ↵
   1. בכרה, א.

   (2005) קבלת החלטות, שליטה דחף ואובדן כוח רצון להתנגד לסמים: פרספקטיבה נוירו-קוגניטיבית. Nat. Neurosci. 8: 1458-1463.

   קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
9. ↵
   1. בכרה, א.
   2. דמסיו, ח.

   (2002) קבלת החלטות והתמכרות (חלק א): הפעלה פגומה של מצבים סומטיים בחומרים מהותיים כאשר הם שוקלים החלטות עם השלכות עתידיות שליליות. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

   קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
10. ↵
    1. בכרה, א.
    2. Vander, LM

    (2005) קבלת החלטות ודחף שליטה לאחר פגיעות באונה חזיתית. קור. דעות Neurol. 18: 734-739.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
11. ↵
    1. בכרה, א.
    2. דמסיו, א"ר,
    3. דמסיו, ח,
    4. אנדרסון, SW

    (1994) חוסר רגישות לתוצאות עתידיות בעקבות נזק לקליפת המוח הקדמית של האדם. קוגניציה 50: 7-15.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
12. ↵
    1. בכרה, א.
    2. טראנל, ד,
    3. דמסיו, ח,
    4. דמסיו, א

    (1996) לא להגיב באופן אוטונומי לתוצאות עתידיות צפויות בעקבות פגיעה בקליפת המוח הפריפרונטלית. Cereb. קליפת המוח 6: 215-225.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
13. ↵
    1. Berretta, S.,
    2. Pantazopoulos, H.,
    3. קלדרה, מ.
    4. Pantazopoulos, פ,
    5. Pare, D.

    (2005) הפעלה קורטקס Infralimbic מגביר ביטוי c-fos ב נוירונים intercalated של האמיגדלה. Neuroscience 132: 943-953.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
14. ↵
    1. הטוב ביותר, מ '
    2. וויליאמס, ג'"מ,
    3. קוקארו, EF

    (2002) עדות למעגל פרפרונטאלי מתפקדת בחולים עם הפרעה אגרסיבית אימפולסיבית. מעבד נטל. אקאד. Sci. 99: 8448-8453.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
15. ↵
    1. ביסייר, ס,
    2. פלאכטה, נ '
    3. Hoyer, D.,
    4. מקאליסטר, KH,
    5. Olpe, HR,
    6. גרייס, א.א.,
    7. Cryan, JF

    (2008) מקורי cingulate מקורי cingex מודולציה היעילות של הלמידה פחד תלוי האמיגדלה. ביול. פסיכיאטריה 63: 821-831.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
16. ↵
    1. בלייר, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. באואר, EP,
    4. רודריגז, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) פלסטיות סינפטית באמיגדלה לרוחב: היפותזה סלולרית של מיזוג פחד. למד. ממ. 8: 229-242.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
17. ↵
    1. בלום, ס,
    2. Hebert, AE,
    3. דש, PK

    (2006) תפקיד לקליפה הפריפרונטאלית בזיכרונות האחרונים והרחוקים. Neuroreport 17: 341-344.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
18. ↵
    1. בונסון, KR,
    2. גרנט, ש"י,
    3. Contoreggi, CS,
    4. קישורים, JM,
    5. מטקאלף, י.
    6. Weyl, HL,
    7. Kurian, V.,
    8. ארנסט, מ.
    9. לונדון, אד

    (2002) מערכות עצביות רמז קוקאין המושרה. Neuropsychopharmacology 26: 376-386.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
19. ↵
    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.,
    3. סטיוארט, י.

    (2006) d-Cycloserine מקל על הכחדה של העדפה במקום מותנה קוקאין המושרה. התנהגות. המוח מוח. 172: 173-178.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
20. ↵
    1. באוורס, MS,
    2. מקפרלנד, ק,
    3. אגם, RW,
    4. פיטרסון, י.ק.,
    5. Lapish, CC,
    6. גרגורי, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Activator של G חלבון איתות 3: שומר הסף של רגישות קוקאין וחיפוש סמים. עיצבון 42: 269-281.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
21. ↵
    1. בריידי, KT,
    2. McRae, AL,
    3. סלאח א-דין,
    4. מורן, מ"מ,
    5. מחיר, KL

    (2008) (סן חואן, פורטו ריקו), 70^th המפגש השנתי של המכללה על בעיות של התלות בסמים, D-Cycloserine וקוקאין רמז הכחדה.

    Google Scholar
22. ↵
    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. קאלופק, ד,
    4. Southwick, SM,
    5. סופר, ר '
    6. Charney, DS

    (1999) קורלציה עצבית של חשיפה לתמונות טראומטיות וקול בקרב ותיקי לחימה מווייטנאם עם וללא הפרעת דחק פוסט טראומטית: מחקר טומוגרפי פליטת פוזיטרונים. ביול. פסיכיאטריה 45: 806-816.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
23. ↵
    1. ברינלי-ריד, מ '
    2. Mascagni, F.,
    3. מקדונלד, א"י

    (1995) Synaptology של תחזיות קליפת המוח הקדם חזיתית כדי האמיגדלה basolateral: מחקר מיקרוסקופי אלקטרונים החולדה. Neurosci. Lett. 202: 45-48.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
24. ↵
    1. Brog, JS,
    2. סליאפונגסה, א.
    3. דויטש, איי,
    4. Zahm, DS

    (1993) הדפוסים של העצבנות המלווה של הליבה ואת הקליפה בחלק "accumbens" של הסטריאטום הגחון חולדה: זיהוי אימונוהיסטוכימי של retrogradely מועבר פלואורו זהב. J. Neurol. 338: 255-278.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
25. ↵
    1. בורגוס-רובלס, א.
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, GJ

    (2007) איחוד של הכחדה פחד דורש פיצוץ תלוי קולטן NMDA קליפת המוח הקדם חזיתית ventromedial. עיצבון 53: 871-880.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
26. ↵
    1. בורגוס-רובלס, א.
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2009) תגובות מותנות מתמשכת נוירונים preplbic preplronic הם בקורלציה עם ביטוי פחד כישלון הכחדה. ג 'יי Neurosci. (בעיתונות) ..

    Google Scholar
27. ↵
    1. Burke, KA,
    2. פרנץ,
    3. Gugsa, N.,
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) חשיפה קודמת קוקאין משבש הכחדה של מיזוג פחד. למד. ממ. 13: 416-421.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
28. ↵
    1. Caffo, E.,
    2. Belaise, C.

    (2003) היבטים פסיכולוגיים של פגיעה טראומטית אצל ילדים ומתבגרים. הילד Adolesc. פסיכיאטר. הקליני נ. 12: 493-535.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
29. ↵
    1. קמרוטה, מ.
    2. בוילקה, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, MR,
    5. איזקיירדו, לוס אנג'לס,
    6. מדינה, JH,
    7. Izquierdo, I.

    (2005) אחזור והכחדה של הזיכרון. תא. מול. נוירוביול. 25: 465-474.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
30. ↵
    1. קפריל, נ,
    2. רודרוס, ד,
    3. Sorge, RE,
    4. סטיוארט, י.

    (2003) תפקיד לקורטקס הפריפרונטלי בלחץ ו-קוקאין המושרה מחדש של קוקאין המבקשים בחולדות. הפסיכו 168: 66-74.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
31. ↵
    1. Chemtob, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. מורוקה, מיי

    (1994) כעס, אימפולסיביות ושליטה בכעס בהפרעות דחק פוסט-טראומטיות הקשורות ללחימה. התייעץ. הקליני פסיכול. 62: 827-832.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
32. ↵
    1. Chhatwal, JP,
    2. דייוויס, מ.
    3. Maguschak, KA,
    4. רסלר, קג'יי

    (2005) שיפור הקנבינואידים נוירוטרנסמינציה מגביר את ההכחדה של פחד מותנה. Neuropsychopharmacology 30: 516-524.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
33. ↵
    1. צ'יבה, ט,
    2. Kayahara, T.,
    3. Nakano, K.

    (2001) תחזיות מופרזות של אזורים infralimbic ו prelimbic של קליפת המוח הקדמי הפריאלי של הקוף היפני, Macaca fuscata. המוח מוח. 888: 83-101.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
34. ↵
    1. Childress, AR,
    2. מוזלי, פ"ד,
    3. McElgin, W.,
    4. פיצג 'רלד, ג'
    5. רייביץ ', מ.
    6. אובראיין, CP

    (1999) הפעלה לימבית במהלך ההשתוקקות קוקאין השתוקקות. Am. פסיכיאטריה 156: 11-18.

    Medlineרשת המדעGoogle Scholar
35. ↵
    1. Chudasama, Y.,
    2. Passetti, F.,
    3. רודוס, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. דסאי, א.
    6. רובינס, TW

    (2003) היבטים שונים של ביצועים על 5 בחירה זמן תגובה סידורי המשימה הבאה נגעים של cingulate הקדמי הגבי, קורטקס infralimbic ו אורביטופרונטאל בחולדה: השפעות דיפרנציאליות על סלקטיביות, אימפולסיביות וכפייתיות. התנהגות. המוח מוח. 146: 105-119.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
36. ↵
    1. Ciccocioppo, R.,
    2. סאנה, PP,
    3. וייס, פ.

    (2001) קוקאין, גירוי חזוי מעורר התנהגות מחפשת סמים ופעילות עצבית באזורי המוח הלימבית לאחר חודשים רבים של התנזרות: היפוך על ידי D₁ אנטגוניסטים. מעבד נטל. אקאד. Sci. 98: 1976-1981.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
37. ↵
    1. Coffey, SF,
    2. סלאח א-דין,
    3. ארונות, DJ,
    4. בריידי, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. קילפטריק, DG

    (2002) טראומה וחומר תגובה תגובתית אצל אנשים עם הפרעת דחק פוסט-טראומטית, וקוקאין או תלות באלכוהול. אלכוהול התרופה תלוי. 65: 115-127.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
38. ↵
    1. Comings, DE,
    2. מוהלמן, ד.
    3. אה, ג,
    4. Gysin, R.,
    5. פלנגן, SD

    (1994) דופמין D2 הגן קולטן: גורם סיכון גנטי בשימוש בסמים. אלכוהול התרופה תלוי. 34: 175-180.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
39. ↵
    1. Comings, DE,
    2. מוהלמן, ד.
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamine D₂ קולטן (DRD2) ורגישות להפרעת דחק פוסט טראומטית: מחקר ושיכפול. ביול. פסיכיאטריה 40: 368-372.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
40. ↵
    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, GJ

    (2007) פעילות בקליפת המוח הקדומה היא הכרחית לביטוי של פחדים מלומדים, אך לא מולדים. ג 'יי Neurosci. 27: 840-844.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
41. ↵
    1. קורניש, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) גלוטמט הילוכים בגרעין accumbens מתווך הישנות קוקאין התמכרות. ג 'יי Neurosci. 20: RC89.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
42. ↵
    1. קוקס, ב"ג,
    2. Norton, GR,
    3. סווינסון, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) התמכרות לסמים ואלגורית חרדה הקשורה לפאניקה: ביקורת ביקורתית. התנהגות. Res. . 28: 385-393.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
43. ↵
    1. דוידסון, RJ,
    2. פוטנאם, ק.מ.,
    3. Larson, CL

    (2000) תפקוד לקוי במעגל העצבי של רגולציה רגשית - הקדמה אפשרית לאלימות. מדע 289: 591-594.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
44. ↵
    1. דייוויס, מ.
    2. רסלר, ק',
    3. Rothbaum, BO,
    4. ריצ'רדסון, ר

    (2006) ההשפעות של d-cycloserine על הכחדה: תרגום מ פרה קליני לעבודה קלינית. ביול. פסיכיאטריה 60: 369-375.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
45. ↵
    1. Delgado, MR,
    2. אולסון, א.
    3. Phelps, EA

    (2006) הרחבת מודלים של בעלי חיים של פחד התניה לבני אדם. ביול. פסיכול. 73: 39-48.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
46. ↵
    1. De Wit, H.,
    2. סטיוארט, י.

    (1981) הצטברות של קוקאין חיזק להגיב חולדה. הפסיכו 75: 134-143.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
47. ↵
    1. דה פריס, TJ,
    2. שחם, י.
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.,
    5. שוורמן, ק,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) מנגנון קנבינואידים בנסיגה לקוקאין המבקש. Nat. Med. 7: 1151-1154.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
48. ↵
    1. דה פריס, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.,
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) אפנון קנבינואיד של תכונות חיזוק מוטיבציה של הרואין והרואין הקשורים רמזים חולדות. הפסיכו 168: 164-169.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
49. ↵
    1. די צ'יאנו, פ,
    2. אווריט, ב"ג

    (2004) אינטראקציות ישירות בין האמיגדלה הבזולטרלית לבין הליבה הגרעינית העומדת בבסיס התנהגות הקוקאין המבקשת על ידי חולדות. ג 'יי Neurosci. 24: 7167-7173.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
50. ↵
    1. די צ'יאנו, פ,
    2. Benham-Hermetz, J.,
    3. Fogg, AP,
    4. אוסבורן, GE

    (2007) תפקידה של קורטקס prelimbic ברכישה, רכישה מחדש או התמדה להגיב על חיזוק מותנה סמים מזווג. Neuroscience 150: 291-298.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
51. ↵
    1. Dileo, JF,
    2. ברואר, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. אנדרסון, V.,
    5. Creamer, M.

    (2008) הפרעה בתפקוד הריח, תוקפנות ואימפולסיביות בקרב ותיקי מלחמה עם הפרעת דחק פוסט טראומטית. פסיכול. Med. 38: 523-531.

    Medlineרשת המדעGoogle Scholar
52. ↵
    1. Di Pietro, NC,
    2. שחור, YD,
    3. קנטק, ק"מ

    (2006) תלוי הקשר הקדם-קליפת המוח הקדם-קליני של קוקאין ניהול עצמי והתנהגויות של חזרה בחולדות. Eur. ג 'יי Neurosci. 24: 3285-3298.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
53. ↵
    1. אפשטיין, DH,
    2. פרסטון, KL,
    3. סטיוארט, ג '
    4. שחם, י.

    (2006) לקראת מודל של הישנות סמים: הערכה של תוקפו של הליך ההחזרה. הפסיכו 189: 1-16.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
54. ↵
    1. ארב, ס,
    2. Salmaso, N.,
    3. רודרוס, ד,
    4. סטיוארט, י.

    (2001) תפקיד עבור מסלול המכיל CRF מגרעין מרכזי של האמיגדלה לגרעין המיטה של ​​הטרמינלים של השורה בהזרמת לחץ המושרה של חיפוש קוקאין בחולדות. הפסיכו 158: 360-365.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
55. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. אוונס, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. פרקר, MP,
    5. Case, JM,
    6. מהטה, RH,
    7. ראה, RE

    (2005) תפקידה של קליפת המוח הקדם-חזיתית של העורקים, האמיגדלה הבזולטרלית, והיפוקמפוס הגבי בהקשר של החזרת הקוקאין לחולדות. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
56. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. בל, GH

    (2007) אינטראקציות של האמיגדלה הבזולטרלית עם ההיפוקמפוס הגבי וקורטקס הפריפרונטלי dorsomedial לווסת את הקשר הקשר המושרה הקשר של קוקאין מחפשים בעכברושים. Eur. ג 'יי Neurosci. 26: 487-498.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
57. ↵
    1. פאסטר, JM

    (2002) האונה הקדמית והתפתחות קוגניטיבית. ג 'ניורוסיטול. 31: 373-385.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
58. ↵
    1. Gabbott, PL,
    2. וורנר, ת"א,
    3. ג'יימס, יחסי ציבור,
    4. סלוואי, פ,
    5. באזבי, SJ

    (2005) קליפת המוח הפריפרונטאלית בעכברוש: ​​תחזיות למרכזים אוטונומיים, מוטוריים ולימביים תת-קליניים. J. Neurol. 492: 145-177.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
59. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Hester, R.

    (2007) תפקיד השליטה הקוגניטיבית בתלות בקוקאין. נוירופסיכול. כומר 17: 337-345.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
60. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Pankiewicz, ג '
    3. בלום, א.
    4. צ'ו, ג'יי קיי,
    5. Sperry, L.,
    6. רוס, TJ,
    7. סלמרון, ב"ג,
    8. Risinger, R.,
    9. קלי, ד,
    10. שטיין, EA

    (2000) Cue-Induced השתוקקות קוקאין: ספציפיות Neuroanatomical עבור משתמשים בסמים גירויים סמים. Am. פסיכיאטריה 157: 1789-1798.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
61. ↵
    1. גרסיה, ר '
    2. Spennato, G.,
    3. נילסון-טוד, ל '
    4. מורו, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) גירוי בתדירות נמוכה בהיפוקמפוס ומתח מתון מתון, משבשים גם את זיכרון ההכחדה של פחד בחולדות. נוירוביול. למד. ממ. 89: 560-566.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
62. ↵
    1. Gilmartin, MR,
    2. McEchron, MD

    (2005) נוירונים בודדים בקליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית של החולדה מוצגים טוניק ו phasic קידוד במהלך מעקב אחר פחד הפחד. התנהגות. Neurosci. 119: 1496-1510.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
63. ↵
    1. גולדשטיין, רז,
    2. Volkow, ND

    (2002) התמכרות לסמים ובסיס נוירוביולוגי הבסיסי שלה: הדמייה הדמייה למעורבות של קליפת המוח הקדמית. Am. פסיכיאטריה 159: 1642-1652.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
64. ↵
    1. גונזלס-לימה, פ',
    2. ברוצ'י, א.ק.

    (2004) הכחדה זיכרון שיפור על ידי מטבולית משפר methylene כחול. למד. ממ. 11: 633-640.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
65. ↵
    1. Goodwin, RD,
    2. Stayner, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. וו, פ,
    5. Tebes, JK,
    6. דוידסון, ל.

    (2002) הקשר בין חרדה לשימוש בחומרים מהפרעות בקרב אנשים עם הפרעות רגשיות חמורות. Compr. פסיכיאטריה 43: 245-252.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
66. ↵
    1. גרנט, ס '
    2. לונדון, אד,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. ליו, X.,
    6. Contoreggi, C.,
    7. פיליפס, RL,
    8. Kimes, AS,
    9. מרגולין, א.

    (1996) הפעלה של מעגלי זיכרון במהלך השתוקקות קוקאין רמז. מעבד נטל. אקאד. Sci. 93: 12040-12045.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
67. ↵
    1. Haralambous, T.,
    2. ווסטברוק, RF

    (1999) עירוי של bupivacaine לתוך הגרעין accumbens משבש את הרכישה, אבל לא את הביטוי של מיזוג פחד פחד. התנהגות. Neurosci. 113: 925-940.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
68. ↵
    1. היימר, ל '
    2. Zahm, DS,
    3. צ'רצ'יל, ל ',
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) ספציפיות דפוסי היטל של הליבה accumbal פגז בעכברוש. Neuroscience 41: 89-125.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
69. ↵
    1. הרי, סי,
    2. גרסיה, ר

    (2002) קורטקס פרופרונטלי לטווח ארוך potentiation, אך לא דיכאון לטווח ארוך, קשורה עם שמירה על הכחדה של פחד למד בעכברים. ג 'יי Neurosci. 22: 577-583.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
70. ↵
    1. הרי, סי,
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.,
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, A.

    (2008) החלפת וכיבוי הפחד על ידי מעגלים נוירונים שונים. טבע 454: 600-606.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
71. ↵
    1. הייקינד, נ,
    2. מרון, מ.

    (2008) Microinfusion של אנטגוניסט קולטן D1, SCHXNX לתוך IL אבל לא BLA פוגעת באיחוד הכחדה של מיזוג פחד השמיעה. נוירוביול. למד. ממ. 90: 217-222.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
72. ↵
    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. סיימון, נ.מ.,
    5. פולק, MH,
    6. אייזנמנגר, ק',
    7. שייח, מ.
    8. אוטו, MW

    (2006) הגדלת טיפול חשיפה עם D-cycloserine להפרעת חרדה חברתית. קשת. גנרל פסיכיאטריה 63: 298-304.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
73. ↵
    1. הוקס, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) תפקידו של מעגל mesoaccumbens-pallidal בחידוש- Induced הפעלה התנהגותית. Neuroscience 64: 587-597.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
74. ↵
    1. הופקינס, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) תחזיות Amygdaloid כדי mesencephalon, pons ו medulla oblongata של החתול. Exp. מוח מוחי. 32: 529-547.

    Medlineרשת המדעGoogle Scholar
75. ↵
    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.,
    3. גרסיה, ר

    (2004) עירוי שלאחר הלידה של מעכב קינאז מיטוגן המופעל על ידי מיטוגן לקורטקס הפריפרונטאלי המדיאלי פוגע בזיכרון של הכחדה של פחד מותנה. למד. ממ. 11: 540-543.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
76. ↵
    1. היימן, SE

    (2005) התמכרות: מחלה של למידה וזיכרון. Am. פסיכיאטריה 162: 1414-1422.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
77. ↵
    1. היימן, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R.

    (2007) התעללות בילדות, מתח נתפס, והתמודדות הקשורה ללחץ בקרב מבוגרים שהתמכרו לאחרונה לקוקאין. פסיכול. מכור. התנהגות. 21: 233-238.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
78. ↵
    1. Izquierdo, A.,
    2. וולמן, קל,
    3. הולמס, א.

    (2006) מתח קצר uncontrollable גורם נסיגה דנדריטים בקליפת infralimbic והתנגדות הפחד הכחדה בעכברים. ג 'יי Neurosci. 26: 5733-5738.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
79. ↵
    1. ג 'ונס, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, MP

    (2005) חיבורים פנימיים של קליפת cingulate ב עכברוש מצביעים על קיומם של רשתות נפרדות תפקודית מרובים. Neuroscience 133: 193-207.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
80. ↵
    1. Jongen-Relo, AL,
    2. קאופמן, ס '
    3. פלדון, י.

    (2003) מעורבות דיפרנציאלי של פגז ותת-גרעינים של הגרעין של עכברים של חולדות בתהליכי זיכרון. התנהגות. Neurosci. 117: 150-168.

    Medlineרשת המדעGoogle Scholar
81. ↵
    1. יונגלינג, ק,
    2. Seidenbecher, T.,
    3. Sosulina, L.,
    4. Lesting, ג '
    5. Sangha, S.,
    6. קלארק, SD,
    7. אוקאמורה, נ,
    8. Duangdao, DM,
    9. שו, י.ל.,
    10. ריינשאיד, RK,
    11. et al.

    (2008) Neuropeptide S- בתיווך השליטה של ​​ביטוי פחד והכחדה: תפקידם של נוירונים GABAergic intercalated באמיגדלה. עיצבון 59: 298-310.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
82. ↵
    1. קאליש, ר '
    2. קורנפלד, א,
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, נ,
    5. סימור, ב',
    6. Dolan, RJ

    (2006) זיכרון ההכחדה האנושית תלוי הקשר מתווכת על ידי רשת פרופרונטלית ו היפוקמפוס ventromedial. ג 'יי Neurosci. 26: 9503-9511.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
83. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. צ'רצ'יל, ל ',
    3. רומנידס, A.

    (1999) מעורבות של מעגל הצדק- thalamocortical בהתנהגות אדפטיבית. אן. אכד NY. Sci. 877: 64-70.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
84. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. ג'קסון, ד.
    3. רומנידיס, א.
    4. וינדהם, ל',
    5. Duffy, P.

    (2001) מעורבות של מעגל pallidothalamic בזיכרון העבודה. Neuroscience 104: 129-136.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
85. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Volkow, N.,
    3. Seamans, J.

    (2005) מוטיבציה unmanageable בהתמכרות: פתולוגיה בתמסורת גלוטמט prefrontal-accumbens. עיצבון 45: 647-650.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
86. ↵
    1. Kantak, KM,
    2. שחור, י,
    3. ולנסיה, א,
    4. גרין-ירדן, ק '
    5. Eichenbaum, HB

    (2002) השפעות docociable של ledocaine inactivation של המעי הגס basolateral האמיגדלה על תחזוקה והשבתה של התנהגות מחפשת קוקאין חולדות. ג 'יי Neurosci. 22: 1126-1136.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
87. ↵
    1. Kelley, AE

    (2004) זיכרון והתמכרות: מעגלים עצביים משותפים ומנגנונים מולקולריים. עיצבון 44: 161-179.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
88. ↵
    1. קים, ג '
    2. Lee, S.,
    3. פארק, ק,
    4. הונג, א.
    5. שיר, ב,
    6. בן, ג ',
    7. Park, H.,
    8. קים, WR,
    9. פארק, א,
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) disotentiation האמיגדלה והכחדה פחד. מעבד נטל. אקאד. Sci. 104: 20955-20960.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
89. ↵
    1. Komiskey, HL,
    2. מילר, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) האיזומרים של קוקאין וטרופוקאין: השפעה על ספיגה 3H-catecholamine על ידי סינפטוזה במוח חולדה. החיים Sci. 21: 1117-1122.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
90. ↵
    1. Konorski, J.

    (1967) פעילות אינטגרטיבית של המוח (הוצאת אוניברסיטת שיקגו, שיקגו, IL).

    Google Scholar
91. ↵
    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Bossert, JM,
    5. תקווה, BT,
    6. שחם, י.

    (2008) תפקידו של הגחון הפריפרונטלי הגחון המדיאלי ב הדגירה של השתוקקות קוקאין. נוירופרמקולוגיה 56: 177-185.

    קרוסףMedlineGoogle Scholar
92. ↵
    1. קושנר, מ"ג,
    2. קים, SW,
    3. דונהיו, ג.
    4. Thuras, P.,
    5. אדסון, ד,
    6. קוטליאר, מ.
    7. מקייב, י.
    8. פיטרסון, ג '
    9. פואה, EB

    (2007) d-cycloserine augmented טיפול חשיפה להפרעה אובססיבית כפייתית. ביול. פסיכיאטריה 62: 835-838.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
93. ↵
    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) שחרור גלוטמט בגרעין Accumbens הגרעין הוא הכרחי עבור הרואין המבקשים. ג 'יי Neurosci. 28: 3170-3177.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
94. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. מיריק, ה,
    3. מלקולם, ר '
    4. Kalivas, P.

    (2005) ההליכים של המפגש השנתי 35th של החברה עבור מדעי המוח (וושינגטון, DC), תגובת קיו הדמייה של נושאים תלויי קוקאין: כפול סמיות מבוקר פלצבו מחקר טייס מעורבים N-acetylcysteine.

    Google Scholar
95. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. מיריק, ה,
    3. Hedden, S.,
    4. מרדיקיאן, פ,
    5. סלאח א-דין,
    6. מקראי, א.
    7. בריידי, ק',
    8. Kalivas, PW,
    9. מלקולם, ר

    (2007) האם הרצון קוקאין מופחת על ידי N-אצטילציסטאין? Am. פסיכיאטריה 164: 1115-1117.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
96. ↵
    1. Laviolette, SR,
    2. Lipski, WJ,
    3. גרייס, א.א.

    (2005) תת-אוכלוסייה של נוירונים בקורטקס הפריפרונטאלי המדיאלי מקודד למידה רגשית עם קודי התפרצות ותדירות באמצעות קלט דגימה מסוג dnamine D4 המבוסס על קולטן באמיגדלה. ג 'יי Neurosci. 25: 6066-6075.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
97. ↵
    1. לדג'רווד, ל',
    2. ריצ'רדסון, ר '
    3. Cranney, J.

    (2003) ההשפעות של d-cycloserine על הכחדה של הקפאה מותנה. התנהגות. Neurosci. 117: 341-349.

    קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
98. ↵
    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. רייס, DJ

    (1988) תחזיות שונות של גרעין האמיגדלויד המרכזי מתווכות בקורלטים אוטונומיים והתנהגותיים של פחד מותנה. ג 'יי Neurosci. 8: 2517-2529.

    תַקצִיר
99. ↵
    1. Leri, F.,
    2. פלורס, י.
    3. רודרוס, ד,
    4. סטיוארט, י.

    (2002) חסימה של מתח המושרה אך לא קוקאין הנגרמת על ידי החדרת infusion של נוגדנים נואדרנרגיים לתוך גרעין המיטה של ​​מסוף stia או הגרעין המרכזי של האמיגדלה. ג 'יי Neurosci. 22: 5713-5718.

    תקציר / טקסט מלא בחינם
100. ↵
     1. לויטה, ל '
     2. דאלי, ג'"ו,
     3. רובינס, TW

     (2002) גרעין accumbens דופמין ו למדו פחד חזר: סקירה וכמה ממצאים חדשים. התנהגות. המוח מוח. 137: 115-127.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
101. ↵
     1. Li, G.,
     2. נאיר, אס-אס,
     3. Quirk, GJ

     (2009) מודל רשת ריאליסטית ביולוגית של רכישה והכחדה של אסוציאציות פחד מותנות נוירונים האמיגדלה לרוחב. ג 'יי נוירופיסיול. 101: 1629-1646.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
102. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. Pelletier, JG,
     3. פז, ר '
     4. Pare, D.

     (2005) שליטה Prefrontal של האמיגדלה. ג 'יי Neurosci. 25: 7429-7437.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
103. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. פופה, ד,
     3. Apergis-Schoute, J.,
     4. Fidacaro, GA,
     5. Pare, D.

     (2008) נוירונים intercalated Amygdated נדרשים לביטוי של הכחדה פחד. טבע 454: 642-645.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
104. ↵
     1. לין, HC,
     2. Mao, SC,
     3. Su, CL,
     4. גיאן, PW

     (2008) תפקידם של קולטני CB1 בקליפת המוח הקדם-פרונטלית באפנון זיכרון הפחד. Cereb. קליפת המוח 19: 165-176.

     קרוסףMedlineGoogle Scholar
105. ↵
     1. Madayag, A.,
     2. Lobner, D.,
     3. Kau, KS,
     4. Mantch, JR,
     5. Abdulhameed, O.,
     6. שמיעה, מ '
     7. Grier, MD,
     8. בייקר, התובע המחוזי

     (2007) חזרה N- אסתילציסטאין משנה את השפעת הפלסטיות על הקוקאין. ג 'יי Neurosci. 27: 13968-13976.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
106. ↵
     1. Maren, S.

     (2005) בניין וקבורת זיכרונות פחד במוח. נוירולוגית 11: 89-99.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
107. ↵
     1. Marsicano, G.,
     2. Wotjak, CT,
     3. Azad, SC,
     4. ביזוגו, ט,
     5. ראמס, ג ',
     6. Cascio, MG,
     7. הרמן, ה,
     8. טאנג, ג '
     9. הופמן, ג.
     10. Zieglgänsberger, W.,
     11. et al.

     (2002) מערכת הקנבינואידים אנדוגניים שולטת הכחדה של זיכרונות מרתיעה. טבע 418: 530-534.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
108. ↵
     1. מאטסומוטו, מ.
     2. טוגאשי, ה,
     3. Konno, ק,
     4. Koseki, H.,
     5. חירטה, ר '
     6. Izumi, T.,
     7. ימאגוצ'י, ט,
     8. יושיוקה, מ.

     (2008) מתח מוקדם לאחר הלידה משנה את ההכחדה של פחד תלוי מותנה תלוי הקשר אצל חולדות בוגרים. פרמקול. ביוכמה. התנהגות. 89: 247-252.

     קרוסףMedlineGoogle Scholar
109. ↵
     1. מקדונלד, AJ,
     2. Mascagni, F.,
     3. גואו, ל.

     (1996) תחזיות הקורטקס הפריפרונטלי המדיאלי והצדדי לאמיגדלה: A Phaseolus vulgaris מחקר leucoagglutinin בעכברוש. Neuroscience 71: 55-75.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
110. ↵
     1. מקפרלנד, ק,
     2. Kalivas, PW

     (2001) המעגל מתווך קוקאין- Induced של התנהגות מחפשת סמים. ג 'יי Neurosci. 21: 8655-8663.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
111. ↵
     1. מקפרלנד, ק,
     2. Lapish, CC,
     3. Kalivas, PW

     (2003) שחרור גלוטמט Prefrontal לתוך הליבה של הגרעין accumbens מתווכת קוקאין הנגרמת החזרה של התנהגות המבקש סמים. ג 'יי Neurosci. 23: 3531-3537.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
112. ↵
     1. מקפרלנד, ק,
     2. Davidge, SB,
     3. Lapish, CC,
     4. Kalivas, PW

     (2004) מעגלים הלימביים והמונעים מתבססים על חזרה של זעזוע ברגל בעקבות התנהגות של קוקאין. ג 'יי Neurosci. 24: 1551-1560.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
113. ↵
     1. מקלפלין, ג '
     2. ראה, RE

     (2003) ביטול סלקטיבי של הקורטקס הפריפרונטלי של דורטוסדאל והאמיגדלה הבזולטרלית מקטין את ההרגעה מחדש של התנהגות מחפשת של קוקאין בחולדות. הפסיכו 168: 57-65.

     קרוסףMedlineGoogle Scholar
114. ↵
     1. מקלפלין, RJ,
     2. פלורסקו, SB

     (2007) תפקידה של תת-אזורים שונים של האמיגדלה הבזולטרלית בהזרמה מחדש והכחדה של התנהגות המבקשת מזון. Neuroscience 146: 1484-1494.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
115. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Quirk, GJ

     (2002) נוירונים בקליפת המוח הקדם-קליפתית של אותות קדם-קליניים לפחד. טבע 420: 70-74.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
116. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Vidal-Gonzalez, I.,
     3. Quirk, GJ

     (2004) גירוי חשמלי של קליפת המוח הפריפרונטאלית המדיאלית מקטין את הפחד המותנה באופן ספציפי באופן זמני. התנהגות. Neurosci. 118: 389-394.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
117. ↵
     1. Milad, MR,
     2. קווין, BT,
     3. פיטמן, RK,
     4. אור, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2005) עובי הקורטקס הפריפרונטלי ונטרומדיאלי בבני אדם הוא בקורלציה עם זיכרון הכחדה. מעבד נטל. אקאד. Sci. 102: 10706-10711.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
118. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Rauch, SL,
     3. פיטמן, RK,
     4. Quirk, GJ

     (2006) הכחדה פחד בחולדות: השלכות על הדמיה מוחית מוחית והפרעות חרדה. ביול. פסיכול. 73: 61-71.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
119. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Quirk, GJ,
     3. פיטמן, RK,
     4. אור, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2007a) תפקידו של האדם הקדמי הגבי cingulate cingex בביטוי של פחד למד. ביול. פסיכיאטריה 62: 1191-1194.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
120. ↵
     1. Milad, MR,
     2. רייט, CI,
     3. אור, SP,
     4. פיטמן, RK,
     5. Quirk, GJ,
     6. Rauch, SL

     (2007b) נזכר בהכחדת פחד בבני אדם מפעילה את הקורטקס הפריפרונטלי ו-ההיפוקמפוס בקונצרט. ביול. פסיכיאטריה 62: 446-454.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
121. ↵
     1. Milad, MR,
     2. אור, SP,
     3. Lasko, NB,
     4. צ'אנג, י ',
     5. Rauch, SL,
     6. פיטמן, RK

     (2008) נוכחות ו רכשה מוצא של ירידה מופחתת עבור הכחדה פחד PTSD: תוצאות של מחקר תאומים. ג 'פסיכיאטר. Res. 42: 515-520.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
122. ↵
     1. מילר, א.ק.

     (2000) הקורטקס הפריפרונטאלי והשליטה הקוגניטיבית. Nat. הכומר Neurosci. 1: 59-65.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
123. ↵
     1. מילר, קליפורניה,
     2. מרשל, ג'ף

     (2004) שינוי קורטקס prelimbic פלט במהלך רמז המבקש סמים. ג 'יי Neurosci. 24: 6889-6897.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
124. ↵
     1. Mogenson, GJ,
     2. נילסן, MA

     (1983) ראיות כי accumbens ל subapallidal GABAergic היטל תורם לפעילות התנועה. המוח מוח. שׁוֹר. 11: 309-314.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
125. ↵
     1. מורן, מ"מ,
     2. מקפרלנד, ק,
     3. מלנדז, RI,
     4. Kalivas, PW,
     5. ימאים, ג'יי קיי

     (2005) Cystine / גלוטמט חילופי מסדיר את הקולטן גלוטמט metabotropic קולטן מעכבות presynaptic של שידור פגיעות מרגש קוקאין המבקשים. ג 'יי Neurosci. 25: 6389-6393.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
126. ↵
     1. מורגן, MA,
     2. LeDoux, JE

     (1995) תרומה דיפרנציאלית של קליפת המוח הגבי ו הגחון המדיאלי הקדמי לרכישת והכחדה של פחד מותנה אצל חולדות. התנהגות. Neurosci. 109: 681-688.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
127. ↵
     1. מורגן, MA,
     2. רומנסקי, LM,
     3. LeDoux, JE

     (1993) הכחדה של למידה רגשית: תרומה של קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית. Neurosci. Lett. 163: 109-113.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
128. ↵
     1. מילר, ד.
     2. פורטר, ג'יי טי,
     3. Quirk, GJ

     (2008) איתות Noradrenergic בקורטקס infralimbic מגביר את ההתרגשות תא מחזק זיכרון עבור הפחד הכחדה. ג 'יי Neurosci. 28: 369-375.

     תקציר / טקסט מלא בחינם
129. ↵
     1. מאיירס, ק"מ,
     2. דייוויס, מ.

     (2007) מנגנוני הכחדה של פחד. מול. פסיכיאטריה 12: 120-150.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
130. ↵
     1. נובל, EP

     (2000) התמכרות תהליך גמול שלה באמצעות פולימורפיזם של D₂ דופמין גן קולטן: סקירה. Eur. פסיכיאטריה 15: 79-89.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
131. ↵
     1. נובל, EP,
     2. בלום, ק,
     3. חאלסה,
     4. ריצ'י, ט',
     5. מונטגומרי, א.
     6. עץ, RC,
     7. פיץ ', RJ,
     8. Ozkaragoz, T.,
     9. שרידן, PJ,
     10. אנגלין, MD

     (1993) Allelic העמותה של D₂ גן קולטן דופמין עם תלות קוקאין. אלכוהול התרופה תלוי. 33: 271-285.

     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar
132. ↵
     קרוסףMedlineרשת המדעGoogle Scholar