הערות: מחקר זה בנושא השמנת יתר, התמקד בקולטני דופמין (D2) והקשר שלהם לתפקוד האונה הקדמית. מחקר זה, שנערך על ידי ראש ה- NIDA, מראה כי מוח יתר של יתר יתר דומה למכורים לסמים בשני המנגנונים שנבדקו. כמו מכורים לסמים, גם אצל השמנת יתר יש קולטני D2 נמוכים והיפופראליות. קולטני D2 נמוכים הם הגורם העיקרי לרגישות-רגישות (תגובת הנאה מרוממת) של מעגל התגמול. משמעותו של התייחסות יתר להפרונטליזם מטבוליזם נמוך יותר בקליפת המוח הקדמית, הקשורה לבקרת דחף לקויה, רגשנות מוגברת ושיקול דעת לקוי של השלכות. נראה שיש קשר בין קולטני D2 נמוכים לתפקוד נמוך יותר של האונות הקדמיות. כלומר, גירוי יתר מביא לירידה בקולטני D2 המשפיעים על האונות הקדמיות ./em>
Neuroimage. 2008 אוקטובר 1; 42 (4): 1537 – 1543.
פורסם באינטרנט 2008 יוני 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
נורה ד. וולקוב, אב * ג'ק-ג'ק וואנג, ג. פרנק טלנג, נ. ג'ואנה ס. פאולר, ג. פאנאוטיס ק. תאנוס, ז'אן לוגאן, ג. דייוויד אלכסוף, ג. יו-שין דינג, ד. כריסטופר וונג, ג. ימינג מא, ב. וקית פרדהנק
המכון הלאומי לשימוש בסמים, MDSN MDX, ארה"ב
המכון הלאומי להתעללות באלכוהול ואלכוהוליזם, ביתסדה MD 20892, ארה"ב
המחלקה הרפואית המעבדה הלאומית ברוקבן, אפטון ניו יורק 11973, ארה"ב
ד המחלקה לרדיולוגיה אבחנתית, בית הספר לרפואה באוניברסיטת ייל ניו הייבן, CT 06520-8042, ארה"ב
* מחבר מקביל. המכון הלאומי לשימוש בסמים, שדרות המנהלים 6001, חדר 5274, בתסדה, MD 20892, ארה"ב. פקס: + 1 301 443 9127. כתובות דוא"ל: דוא"ל: [מוגן בדוא"ל] , דוא"ל: [מוגן בדוא"ל] (ND Volkow).
תַקצִיר
תפקידו של הדופמין בשליטה המעכבת מוכר היטב והפרעה בו עשויה לתרום להפרעות התנהגותיות של אי-השליטה כגון השמנת יתר. עם זאת, המנגנון שבאמצעותו העברת עצבים פוגעת בדופמין מפריע לשליטה המעכבת אינו מובן היטב. תיעדנו בעבר ירידה בקולטני D2 של דופמין בקרב נבדקים שמנים חולנית. כדי להעריך אם ההפחתה בקולטני D2 של דופמין קשורה לפעילות באזורי מוח פרה-פרונטליים המעורבים בשליטה מעכבת הערכנו את הקשר בין זמינות קולטן D2 לדופמין בסטריאטום לחילוף החומרים של הגלוקוז במוח (סמן לתפקוד המוח) בעשרה נבדקים שמנים חולנית (BMI> 40 ק"ג / מ"ר) והשווה אותו לזה בשתיים עשרה בקרות שאינן שמנות. PET שימש עם [2C] רקלופריד להערכת קולטני D11 ועם [2F] FDG להערכת מטבוליזם גלוקוז מוחי. אצל נבדקים שמנים זמינות הקולטן הסטריאטלית D18 הייתה נמוכה יותר מהבקרות והייתה בקורלציה חיובית עם חילוף החומרים בגירוס הקידולרי הקדמי, האורביטפרונטלי, הגבי הקדמי, בקליפת המוח הסומטוסנסורית. בביקורת המתאמים עם חילוף החומרים הקדם-חזיתיים לא היו משמעותיים, אך ההשוואה לאלה בקרב נבדקים שמנים לא הייתה מובהקת, מה שאינו מאפשר לייחס את האסוציאציות כמיוחדות להשמנה. הקשר בין קולטני D2 סטריאטליים לבין חילוף חומרים קדם-חזיתיים בקרב נבדקים שמנים מראים כי ירידה בקולטני D2 סטריאטליים יכולה לתרום לאכילת יתר באמצעות אפנון המסלולים הקדם-חזיתיים הסטריאטליים, המשתתפים בשליטה מעכבת וייחוס בולט. הקשר בין קולטני D2 סטריאטליים לבין חילוף חומרים בקליפת המוח הסומטו-סנסורית (אזורים המעבדים טעימות) יכול להיות בבסיס אחד המנגנונים שבאמצעותם הדופמין מווסת את תכונות המזון המחזקות.
מילות מפתח: קליפת המוח האורביטו-פנים, ג'ירוס צינגולטי, פרונטאלי דורסולטרלי, הובלות דופמין, Raclopride, PET
העלייה בהשמנת יתר ובמחלות מטבוליות נלוות שנראו בעשור האחרון עוררה חשש שאם לא נשלט הדבר עשוי להפוך לאיום הבריאותי ביותר שניתן למנוע במאה ה- 21 (Sturm, 2002). אף כי גורמים מרובים תורמים לעלייה זו בהשמנת יתר לא ניתן להמעיט בגידול במגוון והגישה למזון טעים (Wardle, 2007). מכיוון שזמינות המזון והמגוון מגדילים את הסיכוי לאכילת יתר (סקור את Wardle, 2007) הגישה הקלה למזון מושך דורשת את הצורך התכוף לעכב את הרצון לאכול אותו (Berthoud, 2007). עד כמה אנשים נבדלים זה מזה ביכולתם לעכב תגובות אלו ולשלוט בכמותם הם אוכלים עשוי לשנות את הסיכון שלהם לאכילת יתר בסביבות העשירות במזון הנוכחי שלנו (Berthoud, 2007).
הראינו כי בקרב אנשים בריאים זמינות הקולטנים של D2 בתבנית הסטריאטום מווסתת דפוסי התנהגות אכילה (Volkow et al., 2003). באופן ספציפי הנטייה לאכילה כשהיא נחשפה לרגשות שליליים הייתה מתואמת לרעה עם זמינות הקולטנים של D2 (ככל שקולטני ה- D2 נמוכים יותר כך הסיכוי שאדם יאכל אם היה לחוץ רגשית). בנוסף, במחקר אחר הראינו כי נבדקים שמנים חולניים (BMI> 40) היו בעלי זמינות הקולטנים של D2 נמוכה מהרגיל והפחתות אלה היו פרופורציונאליות ל- BMI שלהם (Wang et al., 2001). ממצאים אלה הובילו אותנו להעלות על הדעת כי זמינות קולטני D2 נמוכה עשויה להעמיד אדם בסיכון לאכילת יתר. למעשה זה עולה בקנה אחד עם הממצאים המראים כי חסימת קולטני D2 (תרופות אנטי פסיכוטיות) מגדילה את צריכת המזון ומעלה את הסיכון להשמנה (Allison et al., 1999). עם זאת, המנגנונים שבאמצעותם זמינותם של קולטני D2 נמוכים מגדילים את הסיכון לאכילת יתר מובנים היטב.
לאחרונה הוצג כי בביקורת בריאה פולימורפיזמים בגן הקולטן D2 נקשרו למדדים התנהגותיים של שליטה מעכבת (Klein et al., 2007). באופן ספציפי, לאנשים עם גרסה גנטית הקשורה לביטוי D2 נמוך יותר הייתה שליטה פחות מעכבת מאשר לאנשים עם גרסה גנטית הקשורה לביטוי קולטן D2 גבוה יותר ותגובות התנהגותיות אלה נקשרו להבדלים בהפעלת ה- cingulate gyrus (CG) ו- preforsont dorsolateral. קליפת המוח (DLPFC), שהם אזורי מוח שהיו מעורבים במרכיבים שונים של בקרה מעכבת (Dalley et al., 2004). זה הביא אותנו לשקול מחדש את האפשרות שהסיכון הגבוה יותר לאכילת יתר אצל נבדקים עם זמינות נמוכה של קולטן D2 עשוי להיות מונע גם על ידי הרגולציה של ה- DLPFC ושל אזורים קדם חזיתיים מדיאליים, שהוכחו כי הם משתתפים בעיכוב נטיות התגובה ההתנהגותיות הלא הולמות (Mesulam. , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein and Volkow, 2002). כך ביצענו ניתוח משני על נתונים של נבדקים שגויסו בעבר במסגרת מחקרים להערכת שינויים בקולטני D2 (Wang et al., 2001) ובמטבוליזם של גלוקוז במוח בהשמנת יתר (Wang et al., 2002) ונתונים מ- בקרות תואמות גיל. השערת העבודה שלנו הייתה כי זמינות קולטן D2 בנבדקים שמנים תהיה קשורה לפעילות משובשת באזורים טרום-חזיתיים.
במחקר זה הוערכו נבדקים הסובלים מהשמנת יתר ונבדקים שאינם שמנים באמצעות הערכת טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון (PET) בשילוב עם [11C] raclopride למדידת קולטני DA D2 (Volkow et al., 1993a) ועם [18F] FDG למדידת המוח מטבוליזם גלוקוז (Wang et al., 1992). שיערנו כי קולטני DA D2 יהיו קשורים למטבוליזם באזורים פרה-פרונטליים (DLPFC, CG וקליפת המוח האורבנית).
שִׁיטָה
נושאים
מתוך בריכה נבחרו עשרה נבדקים עם השמנת יתר חולנית (5 נשים ו -5 גברים, ממוצע 35.9 ± 10 שנים) עם מסת גוף ממוצעת (BMI: משקל בקילוגרמים חלקי ריבוע הגובה במטרים) של 51 ± 5 ק"ג / מ"ר. של נבדקים שמנים שהגיבו לפרסומת. נבחרו להשוואה 2 נבדקים שאינם שמנים (6 נשים ו- 6 גברים, ממוצע 33.2 ± 8 שנים) עם BMI ממוצע של 25 ± 3 ק"ג / מ"ר. המשתתפים נבדקו בקפידה עם היסטוריה רפואית מפורטת, בדיקה גופנית ונוירולוגית, EKG, בדיקות דם שגרתיות ורעילות שתן לתרופות פסיכוטרופיות כדי להבטיח שהם ממלאים את קריטריוני ההכללה וההדרה. קריטריוני ההכללה היו: 2) יכולת להבין ולתת הסכמה מדעת; 1) BMI> 2 ק"ג / מ"ר לנבדקים הסובלים מהשמנת יתר ו- BMI <40 ק"ג / מ"ר לנבדקי ההשוואה ו- 2) בגילאי 30-2. קריטריוני ההדרה היו: (3) מחלה פסיכיאטרית ו / או נוירולוגית בהווה או בעבר, (20) טראומת ראש עם אובדן הכרה גדול מ- 55 דקות, (1) יתר לחץ דם, סוכרת ומצבים רפואיים העלולים לשנות את תפקוד המוח, (2) שימוש של תרופות אנורקטיות או הליכים כירורגיים לירידה במשקל בחצי השנה האחרונה, (30) תרופות מרשם בארבע השבועות האחרונים, (3) היסטוריה בעבר או בהווה של שימוש לרעה באלכוהול או בסמים (כולל עישון סיגריות). הנבדקים קיבלו הוראה להפסיק כל תרופה ללא מרשם או תוספי תזונה שבוע לפני הסריקה. בדיקות שתן לפני הסריקה נעשו כדי להבטיח היעדר שימוש בסמים פסיכואקטיביים. הסכמות מושכלות חתומות התקבלו מהנבדקים לפני ההשתתפות כפי שאושרו על ידי המועצה לביקורת מוסדית במעבדה הלאומית ברוקהייבן.הדמיה של חיות מחמד
סריקות PET בוצעו באמצעות טומוגרף CTI-931 (מחשבים טכנולוגיות, משולבות, נוקסוויל, טן.) (רזולוציה 6 × 6 × 6.5 מ"מ FWHM, פרוסות 15) עם [11C] raclopride ו- [18F] FDG. פרטים על נהלים למיצוב, צנתור עורקים וורידים, כימות של סרטי רדיו ושידורי פליטה ופליטה פורסמו עבור [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a), ול [18F] FDG (Wang et al., 1992) . בקצרה עבור [11C] raclopride, סריקות דינאמיות החלו מיד לאחר הזרקת iv של 4 – 10 mCi (פעילות ספציפית> 0.25 Ci / μmol בזמן ההזרקה) בסך הכל 60 דקות. עבור [18F] FDG, סריקה של פליטה אחת (20 דקות) נלקחה 35 דקות לאחר זריקת IV של 4 – 6 mCi של [18F] FDG. הסריקות בוצעו באותו היום; הסריקה [11C] raclopride נעשתה ראשונה ואחריה הוחלף [18F] FDG, שהוזרק 2 שעות לאחר [11C] raclopride כדי לאפשר דעיכה של 11C (מחצית החיים 20 דקות). במהלך המחקר הנבדקים המשיכו לשכב במצלמת ה- PET בעיניים פקוחות; החדר היה מואר באפלולית והרעש נשמר במינימום. אחות נשארה עם הנבדקים לאורך ההליך כדי להבטיח שהנבדק לא נרדם במהלך המחקר.
ניתוח תמונה ונתונים
אזורים מעניינים (ROI) בתמונות [11C] raclopride התקבלו עבור striatum (caudate ו- putamen) ולגבי המוח הקטן. ההחזר על ה- ROI נבחר בתחילה בסריקה ממוצעת (פעילות בין 10 – 60 דקות למשך [11C] raclopride) ואז הוקרנו לסריקות הדינמיות כמתואר לעיל (Volkow et al., 1993a). עקומות פעילות הזמן עבור [11C] raclopride בסטריאטום, ומוח המוח ועקומות הפעילות של זמן לטרנסור ללא שינוי בפלזמה, שימשו לחישוב נפחי התפלגות (DV) בטכניקת ניתוח גרפי למערכת הפיכה (Logan Plots) (Logan et al. ., 1990). הפרמטר Bmax / Kd, המתקבל כיחס ה- DV בסרטום לזה של המוח הקטן (DVstriatum / DVcerebellum) מינוס 1, שימש כפרמטר מודל לזמינות הקולטנים של DA D2. פרמטר זה אינו רגיש לשינויים בזרימת הדם המוחית (Logan et al., 1994).
כדי להעריך את המתאמים בין זמינות קולטני D2 ומטבוליזם של גלוקוז במוח, חישבנו את המתאמים באמצעות מיפוי פרמטרי סטטיסטי (SPM) (Friston et al., 1995). לאחר מכן אוששו תוצאות ה-SPM עם אזורי עניין שצוירו באופן עצמאי (ROI); כלומר, אזורים שהתקבלו באמצעות תבנית שלא הונחה על ידי הקואורדינטות שהתקבלו מה-SPM. עבור ניתוחי SPM, התמונות של המדדים המטבוליים נורמלו באופן מרחבי באמצעות התבנית שסופקה בחבילת SPM 99 ולאחר מכן הוחלקה עם גרעין גאוס איזוטרופי בגודל 16 מ"מ. המשמעות עבור המתאמים נקבעה ל-P<0.005 (לא מתוקן, 100 ווקסלים) והמפות הסטטיסטיות הונחו על גבי תמונה מבנית MRI. לצורך ניתוח ה-ROI חילצנו אזורים באמצעות תבנית, שפרסמנו בעבר (Wang et al., 1992). מתוך תבנית זו בחרנו את ה-ROIs עבור קליפת המוח המדיאלית והצדדית האורביטו-פרונטלית (OFC), ה-Cingulate gyrus הקדמי (CG) וקורטקס הקדם-פרונטלי dorsolateral (DLPFC) שלגביהם שיערנו קשר "אפריורי" עם קולטני DA D2, ה-ROIs עבור caudate ו-putamen, שהיו ה-ROIs היו קולטני D2 סטריאטליים נמדדו, וה-ROIs ב-parietal (קורטקס סומטו-סנסורי וג'ירוס זוויתי), טמפורלי (גירי עליון ותחתון טמפורלי והיפוקמפוס), וקליפת המוח העורפית, התלמוס והמוח הקטן, שנבחרו לפי בחירתם. בוצעו ניתוחי מתאם של רגעי המוצר של Pearson בין זמינות קולטן D2 בסטריאטום לבין המדדים המטבוליים האזוריים. רמת המובהקות עבור המתאמים בין קולטני D2 ומטבוליזם אזורי מה-ROI נקבעה ל-P<0.01 וערכים של P<0.05 מדווחים כמגמות. הבדלים במתאמים בין הקבוצות נבדקו באמצעות מבחן כולל של צירופי מקרים עבור הרגרסיות והמובהקות נקבעה ל-P<0.05.
תוצאות
המדדים של זמינות קולטן D2 סטריאטלי (Bmax/Kd) היו נמוכים משמעותית בנבדקים הסובלים מהשמנת יתר מאשר בביקורות ללא השמנת יתר (2.72±0.5 לעומת 3.14±0.40, Student t test=2.2, P<0.05). ניתוח SPM שנעשה על הנבדקים הסובלים מהשמנת יתר כדי להעריך את המתאם בין זמינות קולטן D2 לבין מטבוליזם גלוקוז אזורי במוח הראה שהוא משמעותי ב-4 אשכולות שהתרכזו ב-(1) שמאל וימין פרה-פרונטאלי (BA 9), CG (BA 32) ו קליפת מוח אוביטופרונטלית לרוחב שמאל (BA 45):(2) שמאל וימין פרה-פרונטלי (BA 10); (3) gyrus cingulate ventral (BA 25) וקורטקס אורביטופרונטלי מדיאלי (BA 11); ו-(4) קורטקס סומטוסנסורי ימני (BA 1, 2 ו-3) (איור 1, טבלה 1). איור. 1 מפות מוח שהתקבלו עם SPM המציגות את האזורים שבהם המתאמים בין זמינות קולטן D2 סטריאטלי ומטבוליזם של גלוקוז במוח היו משמעותיים. מובהקות תואמת ל-P<0.005, לא מתוקן, גודל אשכול>100 ווקסלים.
לוח 1
אזורי מוח שבהם SPM חשפו מתאמים מובהקים (P<0.005) בין זמינות קולטני D2 סטריאטליים ומטבוליזם של גלוקוז. ניתוח בלתי תלוי עבור המתאמים בין זמינות קולטן DA D2 בסטריאטום לבין המדדים המטבוליים שחולצו באמצעות החזר ROI אישש את ממצאי SPM. ניתוח זה הראה שהמתאמים היו מובהקים ב-DLPFC השמאלי והימני (המקביל ל-BA 9 ו-10), CG הקדמי (המקביל ל-BA 32 ו-25) והקורטקס המדיאלי האורביטופרונטלי (המדיאלי BA 11). זה גם אימת מתאם מובהק עם הקורטקס הסומטוסנסורי הימני (קליפת הקודקוד הפוסט-מרכזית) (טבלה 2, איור 2). טבלה 2 מקדמי מתאם (ערכי r) ורמות מובהקות (ערכי P) עבור המתאמים בין המדדים של DA D2 הסטריאטלי. זמינות קולטן (Bmax/Kd) ומטבוליזם אזורי במוח בנבדקים שמנים ובבקרות איור. 2 שיפועי רגרסיה בין זמינות קולטן DA D2 (Bmax/Kd) לבין חילוף חומרים אזורי של גלוקוז (μmol/100 גרם/דקה) באזורים פרה-פרונטאליים ובקורטקס סומטוסנסורי. הערכים עבור מתאמים אלה מוצגים בטבלה 2. בנוסף, הניתוח באמצעות ה-ROI הראה גם מתאמים מובהקים עם הקורטקס הסומטוסנסורי השמאלי והראה מגמה ב-gyrus מזווית ימנית וב-caudate ימין (טבלה 2, איור 2). המתאמים עם האזורים הקורטיקליים האחרים (הקורטקס האוקסיפיטלי, הזמני והצדדי), התת-קורטיקלי (תלמוס, סטריאטום) והמוח הקטן לא היו מובהקים. לעומת זאת, בבקרות ניתוח החזר ה-ROI גילה שהמתאם המשמעותי היחיד בין זמינות קולטן D2 לבין חילוף החומרים היה בג'ירוס הפוסט-מרכזי השמאלי. הייתה מגמה של מתאם בקורטקס אורביטופרונטלי צדדי ימין ובגירוס ישר זוויתי.
דיון
כאן אנו מראים כי בקרב נבדקים הסובלים מהשמנת יתר חולנית, זמינות הקולטנים של DA D2 נקשרה לפעילות מטבולית באזורים פרה-פרונטליים (DLPFC, קליפת המוח האורביטונטלית המדיאלית ו- CG קדמי). אזורים אלה היו מעורבים בוויסות צריכת המזון ובהיפר-פאגיה של אנשים שמנים (Tataranni et al., 1999, Tataranni ו- DelParigi, 2003). אנו מראים גם מתאם משמעותי עם חילוף החומרים בקליפת המוח הסומטוסנסורית (קליפת המוח לאחר הניתוח) שהיה משמעותי הן בשמנת יתר והן בביקורות שאינן שמנות (אזורים שמאליים בלבד). בעוד שהשערתנו כי הקורלציות עם האזורים הפרה-פרונטליים, הקשר עם קליפת המוח הסומטוסנסורית היה ממצא בלתי צפוי.
קשר בין קולטני D2 למטבוליזם טרום פרונטאלי
הקשר המשמעותי בין זמינות קולטני D2 למטבוליזם באזורים פרה-פרונטליים תואם את הממצאים הקודמים שלנו בקרב נבדקים המכורים לתרופות (קוקאין, מתאמפטמין ואלכוהול) בהם הראינו שההפחתה בקולטני D2 נקשרה לירידה במטבוליזם באזורים קליפת המוח הקדם-פרונטלית ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). באופן דומה אצל אנשים בסיכון משפחתי גבוה לאלכוהוליזם, תיעדנו קשר בין זמינות הקולטנים של D2 למטבוליזם פרה-פרונטלי (Volkow et al., 2006). גם השמנה וגם התמכרות משותפים לחוסר היכולת לרסן את ההתנהגות למרות המודעות להשפעותיה השליליות. מכיוון שאזורים טרום-חזיתיים מעורבים במרכיבים שונים של בקרה מעכבת (Dalley et al., 2004) אנו מניחים כי הזמינות הנמוכה של קולטן D2 בסטריאטה של נבדקים שמנים (Wang et al., 2001) ובמודלים של מכרסמים להשמנת יתר (חמדי. et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) עשויים לתרום להשמנת יתר בין השאר באמצעות אפנון DA של אזורים קדם חזיתיים המשתתפים בשליטה מעכבת.
הממצאים גם מראים כי ניתן למדיטציה של ויסות דופמינרגי של אזורים פרה-פרונטליים בכל הקשור לסיכון להשמנה באמצעות קולטני D2. זה עולה בקנה אחד עם מחקרים גנטיים שהטמיעו באופן ספציפי את הגן הקולטני D2 (TAQ-IA פולימורפיזם), ככזה המעורב בפגיעות להשמנת יתר (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat ו- Oscar- ברמן, 2005). יתרה מזאת, הפולימורפיזם של TAQ-IA, שנראה כתוצאה מביא לרמות נמוכות יותר של קולטן D2 במוח (striatum) (Ritchie and Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) נמצא לאחרונה קשור ל ירידה ביכולת לעכב התנהגויות שגורמות לתוצאות שליליות ועם הפעלה לקויה של אזורים פרה-פרונטליים (Klein et al., 2007). מחקרים פרה-קליניים באופן דומה הראו כי בעלי חיים עם רמות קולטן נמוכות של D2 הם אימפולסיביים יותר מאשר חבריהם המלטים עם רמות קולטן גבוהות של D2 (Dalley et al., 2007). כך הממצאים מהמחקר שלנו מספקים הוכחות נוספות לכך שהקשר של קולטני D2 לבקרה מעכבת ועם אימפולסיביות מתווך בחלקם על ידי אפנון של אזורים פרה-פרונטליים. מהבחינה הזו מעניין לציין כי מחקרים מורפולוגיים במוח דיווחו על נפח חומרי אפור מופחתים בקליפת המוח הקדם-פרונטלית בקרב נבדקים שמנים בהשוואה לאנשים רזים (Pannacciulli et al., 2006).
הקשר בין קולטני D2 ל- DLPFC מעניין במיוחד מכיוון שאזור זה היה מעורב לאחרונה בעיכוב אנדוגני של פעולה מכוונת (Brass and Haggard, 2007). הראיות לכך שפעילות עצבית קודמת למודעותו המודעת של הפרט לכוונה ב-200–500 אלפיות שניים (Libet et al., 1983), הובילה כמה שהטילו ספק במושג "רצון חופשי" מאחורי פעולות מכוונות והציעו כי שליטה משקפת את היכולת לעכב פעולות שאיננו רוצים. ואכן, הוצע כי כוח וטו זה או "רצון חופשי" עשויים להיות הדרך בה אנו מפעילים "רצון חופשי" (Mirabella, 2007). במקרה של השמנת יתר, ניתן להניח כי חשיפה למזון או לרמזים המותנים במזון תביא להפעלה לא רצונית של מערכות עצביות המעורבות ברכישת האוכל ובאכילתו וכי השליטה משקפת את היכולת לעכב פעולות מכוונות אלה לרצות לאכול. האוכל. ניתן להעלות על הדעת כיצד תפקוד לא תקין של DLPFC, המאפשר עיכוב של פעולות הגורמות לתוצאות שליליות, כמו אכילה כאשר אנו לא רעבים מכיוון שאיננו רוצים לעלות במשקל, עלול לגרום לאכילת יתר. ממצאי הדמיה המראים ירידות גדולות יותר בהפעלה של ה- DLPFC לאחר ארוחה בנבדקים שמנים מאשר אצל אנשים רזים תומכים בהשערה זו (Le et al., 2006).
הקשר בין זמינות הקולטנים של D2 לבין קליפת המוח האורבנית-קדמית המדיאלית (OFC) לבין CG קדמי תואם את מעורבותם בוויסות התיאבון (Pliquett et al., 2006). ישנן מספר דרכים שניתן להציע באמצעותן הפסקת ההפעלה הדופמינרגית של ה- OFC ושל ה- CG יכולה להעלות את הסיכון לאכילת יתר.
ה- OFC המדיאלי מעורב בייחוס בולטות כולל ערך המזון (רולס ומקבה, 2007; Grabenhorst et al., 2007; טרמבליי ושולץ, 1999) וכך הפעלתו משנית לגירוי DA שנגרם על ידי מזון עלול לגרום למוטיבציה אינטנסיבית לצרוך מזון ללא יכולת לעכב אותו. יתר על כן, מכיוון שהפרעה בפעילות ה- OFC מביאה לפגיעה בהיפוך האסוציאציות המלומדות בעת פיחות של חיזוק (Gallagher et al., 1999), הדבר עלול לגרום להמשך אכילה כאשר ערך המזון מופחת על ידי שובע ויכול להסביר מדוע נזק ל- OFC קשור להתנהגויות כפייתיות כולל אכילת יתר (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). כמו כן ה- OFC משתתף בלימוד אסוציאציות וחיזוק גירויים ומיזוג (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) ולכן יכול היה להשתתף בהאכלה שהועלתה באמצעות מיזוג מותנה (Weingarten, 1983). זה רלוונטי מכיוון שתגובות מותנות המושרות על ידי מזון ככל הנראה תורמות לאכילת יתר ללא קשר לאותות הרעב (Ogden and Wardle, 1990).
ה- CG הגבי (BA 32) מעורב בבקרה מעכבת במצבים הדורשים מעקב אחר הפעילות ובכך הפעילות השבושה שלה יחד עם הפעילות של DLPFC איתה הוא מתקשר (Gehring and Knight 2000) עשויה לפגוע עוד יותר ביכולתו של האדם השמנה. לעכב את הנטייה לאכילת יתר. ה- CG הגחון (BA 25) מעורב בתיווך התגובות הרגשיות לגירויים בולטים (מתגמלים כמו גם נרתעים) (Elliott et al., 2000) ומחקרי הדמיה הראו כי BA 25 מופעל על ידי תגמולים טבעיים ותרופתיים (Breiter et. al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). כך ניתן לתווך את הקשר השלילי בין קולטני D2 לבין הנטייה לאכילה כאשר הם נחשפים לרגשות שליליים עליהם דיווחנו בעבר בביקורים בריאים (Volkow et al., 2003) על ידי אפנון של BA 25.
הקשר בין פעילות מטבולית באזורים פרה-פרונטליים וקולטני D2 יכול לשקף תחזיות לקליפת המוח הקדם-חזיתית מהסטריאטום הגחון והגבי (ריי ומחיר, 1993), שהם אזורים המעורבים בהשפעות החיזוק והמוטיבציה של האוכל (Koob and Bloom, 1988) ו / או מהאזור הטגמנטלי הגחון (VTA) וה substantia nigra (SN), שהם תחזיות DA העיקריות לסטריאטום (Oades ו- Halliday, 1987). עם זאת, קליפת המוח הקדם-פרונטאלית שולחת גם תחזיות לרצועה כך שהאסוציאציה תוכל לשקף את הוויסות הפרה-פרונטלית של הפעילות הסטריאטאלית של DA (Murase et al., 1993).
בבדיקות שאינן שמנות הקורלציות בין הקולטן D2 למטבוליזם טרום פרונטאלי לא היו משמעותיות. בממצאים קודמים הראינו מתאם משמעותי בין קולטני D2 למטבוליזם טרום פרונטאלי בנבדקים מכורים עם זמינות רצפטורים נמוכה של D2 אך לא בביקורת (Volkow et al., 2007)עם זאת, השוואה בין המתאמים בין השמנת יתר לקבוצות הביקורת לא הייתה משמעותית, מה שמרמז כי לא סביר שהקשר בין קולטני D2 למטבוליזם פרה-פרונטאלי הוא ייחודי להשמנה (או להתמכרות לפי וולקוב ואח ', 2007). סביר יותר כי הקורלציות החזקות יותר שנראו אצל אנשים שמנים משקפות את הטווח הגדול יותר של מדדי קולטן D2 striatal אצל שמנים (טווח Bmax / Kd 2.1 – 3.7) מאשר אצל נבדקי הביקורת (Bmax / Kd טווח 2.7 – 3.8).
בפירוש ממצאים אלה חשוב גם לקחת בחשבון כי [11C] raclopride הוא טרקטור שקשירתו לקולטני D2 רגישים לד.א. אנדוגני (Volkow et al., 1994) וכך הפחתה בזמינות הקולטנים של D2 בנבדקים שמנים עשויה לשקף נמוך רמות קולטן או עלייה בשחרור DA. מחקרים פרה-קליניים במודלים של בעלי חיים של השמנת יתר תיעדו ירידה בריכוז הקולטנים ל- D2 (Thanos et al., 2008), מה שמרמז על כך שהירידות בקרב נבדקים שמנים משקפות ירידות ברמות הקולטנים של D2.
מתאם בין D2R לקורטקס סומטוסנסורי
לא שיערנו "אפריורי" קשר בין קולטני D2 לבין חילוף חומרים בקליפת המוח הסומטו-סנסורית. בהשוואה לאזורים הקדמיים או הזמניים, מעט יחסית ידוע על השפעת ה- DA בקליפת המוח הקודקודית. במוח האנושי הריכוז של קולטני D2 ו- D2 mRNA בקליפת המוח הקודקטית בעוד שהוא נמוך בהרבה מאשר באזורים תת-קליפת המוח שווה לזה המדווח בקליפת המוח הקדמית (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). אם כי יש ספרות מוגבלת על תפקידו של קליפת המוח הסומטו-סנסורית בצריכת מזון והשמנת יתר. מחקרי הדמיה דיווחו על הפעלת קליפת המוח הסומטו-סנסורית אצל נבדקים במשקל תקין עם חשיפה לתמונות חזותיות של מזונות דלים בקלוריות (Killgore et al., 2003) ועם שובע (Tataranni et al., 1999), והראינו מטבוליזם בסיסי מהרגיל. בקליפת המוח הסומטו-סנסורית בנבדקים שמנים (Wang et al., 2002). כמו כן, מחקר שפורסם לאחרונה דיווח כי אצל אנשים שמנים עם ניהול מחסור בלפטין של לפטין מנרמל את משקל גופם והפחית את הפעלת המוח בקליפת המוח הקודקטית תוך כדי צפייה בגירויים הקשורים למזון (Baicy et al., 2007). הקישוריות הפונקציונלית בין הסטריאטום לקליפת המוח הסומטו-סנסורית אושרה לאחרונה עבור המוח האנושי על ידי מחקר מטא-אנליזה שנערך על 126 מחקרי הדמיה פונקציונלית, שתיעדו שיתוף פעולה של קליפת המוח הסומטו-סנסורית עם זה של הסטריאטום הגבי (Postuma and Dagher, 2006 ). עם זאת, מהמתאמים במחקרנו איננו יכולים לברר את כיוון העמותה; לכן אנו לא יכולים לקבוע אם הקשר עם קולטני D2 משקף את האפנון של ה- DA בקליפת המוח הסומטו-סנסורית ו / או את השפעת קליפת המוח הסומטו-סנסורית על זמינות קולטן D2 סטריאטלית. ואכן ישנן עדויות רבות לכך שקליפת המוח הסומטו-סנסורית משפיעה על פעילות DA מוחית כולל שחרור DA סטריאטלי (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). ישנן עדויות לכך ש- DA מווסת את קליפת המוח הסומטו-סנסורית במוח האנושי (Kuo et al., 2007). מכיוון שגירוי DA מסמן ריביות ומקל על התניה (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), האפנון של DA לתגובת קליפת המוח הסומטו-סנסורית למזון עשוי למלא תפקיד ביצירת הקשר המותנה בין מזון לסביבה הקשורה למזון. רמזים ובערך החיזוק המוגבר של מזון המתרחש בהשמנת יתר (Epstein et al., 2007).
מגבלות המחקר
מגבלה למחקר זה היא שלא השגנו אמצעים נוירופסיכולוגיים ולכן איננו יכולים להעריך אם הפעילות באזורים פרה-פרונטליים קשורה לאמצעים התנהגותיים של שליטה קוגניטיבית אצל נבדקים אלה עם השמנת יתר. למרות שמחקרים נוירו-פסיכולוגיים בנושא השמנת יתר מוגבלים והממצאים מבולבלים בגלל הסיבוכים הרפואיים של השמנת יתר (כלומר סוכרת ויתר לחץ דם), ישנן עדויות לכך שבנושאים שמנים עלולים להפריע לשליטה מעכבת. באופן ספציפי, בהשוואה לאנשים עם משקל תקין, נבדקים הסובלים מהשמנת יתר בוחרים פחות יתרון, וזה ממצא התואם את הפגיעה בשליטה מעכבת ועם תפקוד לקוי פרונטלי (Pignatti et al., 2006). יתר על כן, שיעורי הפרעת הקשב וריכוז (ADHD) הכוללים הפרעה באימפולסיביות מוגברים בקרב אנשים שמנים (Altfas, 2002). באופן דומה אימפולסיביות נקשרה ל- BMI גבוה באוכלוסיות מסוימות (Fassino et al., 2003) ובבקרים בריאים BMI נקשר גם לביצועים במשימות של פונקציה מבצעת המתווכות אימפולסיביות (Gunstad et al., 2007).
כמו כן, בעוד במאמר זה אנו מתמקדים בתפקיד שיש לקליפת המוח הקדם-פרונטלית בבקרה מעכבת ואימפולסיביות, אנו מכירים בכך כי קליפת המוח הקדם-פרונטלית קשורה למגוון רחב של פעולות קוגניטיביות שרבות מהן אינן מופרעות אצל נושאים שמנים (Kuo et al., 2006, Wolf ואח ', 2007). יתכן שתפקידי קליפת המוח הפרה-פרונטלית התורמים להשמנה הם אלו הרגישים לאפנון DA באמצעות מסלולי פרה-פרונטלית (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
גם אי-ויסות הפעילות הקדם-חזיתית והפגיעה בתפקוד המבצעת אינם ספציפיים להשמנה. ואכן חריגות בחילוף החומרים הקדם-חזיתי ופגיעה בתפקוד המבצעת תועדו במגוון רחב של הפרעות כולל אלה עם מעורבות דופמינרגית כמו התמכרות לסמים, סכיזופרניה, מחלת פרקינסון והפרעות קשב וריכוז (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; רובינס, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
מגבלה נוספת הייתה שהרזולוציה המרחבית המוגבלת של שיטת PET [11C] raclopride לא אפשרה לנו למדוד את זמינות הקולטנים של D2 באזורי מוח קטנים החשובים בתיווך התנהגויות הקשורות למזון כמו ההיפותלמוס.
לבסוף, מתאם אינו מרמז על קשרים סיבתיים ונדרשים מחקרים נוספים על מנת להעריך את ההשלכות של פעילות מוחית של DA בשיבוש בתפקוד פרה-פרונטאלי בנבדקים שמנים.
<br> סיכום
מחקר זה מראה קשר מובהק בקרב נבדקים הסובלים מהשמנת יתר בין קולטני D2 בשכונת הסטריאטום לבין הפעילות ב- DLPF, מדיאלי OFC ו- CG (אזורים במוח המעורבים בשליטה מעכבת, ייחוס למבחן ותגובתיות רגשית והפרעה שלהם יכולה לגרום להתנהגויות אימפולסיביות וכפייתיות), מציע שזה יכול להיות אחד המנגנונים שבאמצעותם קולטני D2 נמוכים בהשמנה עשויים לתרום לאכילת יתר והשמנה. בנוסף אנו מתעדים קשר משמעותי בין קולטני D2 למטבוליזם בקליפת המוח הסומטוסנסורית שיכולה לשנות את תכונות החיזוק של המזון (Epstein et al., 2007) וזה ראוי להמשך בדיקה.
תודות
אנו מודים לדיוויד שלייר, דייוויד אלכסוף, פול וסקה, קולין שיי, יווון שו, פאולין קרטר, קארן אפלסקוג ולינדה תומאס על תרומתם. מחקר זה נתמך על ידי תוכנית המחקר הפנימי של NIH (NIAAA) ועל ידי DOE (DE-AC01-76CH00016).
הפניות
1. Allison DB, Mentore JL, et al. עלייה במשקל הנגרמת על ידי אנטי פסיכוטיות: סינתזה מחקרית מקיפה. אמ. ג'יי פסיכיאטריה. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. שכיחות הפרעות קשב וריכוז בקרב מבוגרים בטיפול בהשמנת יתר. BMC פסיכיאטריה. 2002;2:9. [מאמר חינם ב-PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. החלפת לפטין משנה את התגובה המוחית לרמזי מזון אצל מבוגרים הסובלים ממחסור גנטי של לפטין. פרוק. נאטל. Acad. Sci. US A. 2007;104:18276–18279. [מאמר חינם ב-PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. יכולת חיזוי מווסתת את תגובת המוח האנושי לתגמול. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. אינטראקציות בין המוח "הקוגניטיבי" וה"מטבולי" בשליטה על צריכת המזון. פיזיול. התנהג. 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirat A, Oscar-Berman M. הקשר בין העברה עצבית דופמינרגית, אלכוהוליזם ותסמונת מחסור בתגמול. J. Med. ג'נט. ב. נוירופסיכיאטר. ג'נט. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. לעשות או לא לעשות: החתימה העצבית של שליטה עצמית. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. השפעות חריפות של קוקאין על פעילות המוח והרגש של האדם. עֲצָבוֹן. 1997; 19:591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. התניה והכחדה של תגובה מתוגמלת במזון לאחר אבלציות סלקטיביות של קליפת המוח הקדמית בקופי רזוס. Exp. נוירול. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. חן י"י, רן ג', ואח'. עיכוב של שחרור דופמין מגורה ותגובה המודינמית במוח באמצעות גירוי חשמלי של כפה קדמית של חולדה. Neurosci. Lett. 2007 [Epub לפני ההדפסה]
11. Dalley JW, Cardinal RN, et al. תפקודים ביצועיים וקוגניטיביים פרה-פרונטליים במכרסמים: מצעים עצביים ונוירוכימיים. Neurosci. ביו-התנהגות. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. קולטני Nucleus accumbens D2/3 מנבאים אימפולסיביות תכונה וחיזוק קוקאין. מַדָע. 2007;315:1267–1270. [מאמר חינם ב-PMC] [PubMed]
13. אליוט R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. תשומת לב סלקטיבית לגירויים רגשיים במשימת go/no-go מילולית: מחקר fMRI. דיווח עצבי. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. חיזוק מזון, גנוטיפ קולטן דופמין D2 וצריכת אנרגיה בבני אדם שמנים ולא שמנים. התנהג. Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN, et al. ניתוח של חבר אילן יוחסין מושפע של קישור בין פולימורפיזם של קולטן דופמין D2 TaqI לבין השמנת יתר ויתר לחץ דם. Int. ג'יי קרדיול. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. פאסינו S, Leombruni P, et al. מצב רוח, עמדות אכילה וכעס אצל נשים שמנות עם ובלי הפרעת אכילה זלילה. ג'יי פסיכוסום. מילון 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. ייצוג המגע הנעים במוח והקשר שלו עם אזורי טעם וריח. דיווח עצבי. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. מפות פרמטריות סטטיסטיות בהדמיה פונקציונלית: גישה לינארית כללית. זִמזוּם. מפת המוח. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. אינטראקציות פרה-פרונטאליות-צינגליות בניטור פעולה. מדעי המוח בטבע. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. התמכרות לסמים והבסיס הנוירו-ביולוגי הבסיסי שלה: ראיות לדמייה עצבית למעורבות של הקורטקס הקדמי. אמ. ג'יי פסיכיאטריה. 2002;159:1642–1652. [מאמר חינם ב-PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. כיצד הקוגניציה מווסתת תגובות רגשיות לטעם ולטעם: השפעות מלמעלה למטה על קליפת המוח האורביטו-פרונטלית והקדם-גנואלית. סרב. קליפת המוח. 2007 בדצמבר 1; [Epub לפני ההדפסה]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. מדד מסת גוף מוגבר קשור לחוסר תפקוד ניהולי אצל מבוגרים בריאים אחרת. Compr. פְּסִיכִיאָטרִיָה. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. הפחתת נפחי החומר האפור הפרה-מצחתי הגבי והאורביטלי בסכיזופרניה. קֶשֶׁת. גנרל פסיכיאטריה. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. ירידה בקולטני הדופמין הסטריאטליים D2 בחולדות צוקר שמנות: שינויים במהלך ההזדקנות. מוֹחַ. מילון 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. צפיפות קשירה של טרנספורטר דופמין וקולטן D2 בעכברים המועדים או עמידים להשמנה כרונית הנגרמת על ידי דיאטה עתירת שומן. התנהג. מח. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. מנגנוני מוח בהתניה קלאסית אנושית: מחקר זרימת דם PET. NeuroReport. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. ביטוי mRNA של קולטני דופמין D1 ו-D2 בחלקים שלמים של חצי הכדור של המוח האנושי. J. Chem. נוירואנאט. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. השפעות של חסימה חריפה D2-dopaminergic על תגובות קורטיקליות סומטו-סנסוריות בבני אדם בריאים: עדויות משדות מגנטיים מעוררים. דיווח עצבי. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. ג'ונסון TN. תחזיות טופוגרפיות ב- globus pallidus ו-substantia nigra של נגעים הממוקמים באופן סלקטיבי בגרעין הקאודאט הפרה-קומיסורלי וב-putamen בקוף. Exp. נוירולוגיה. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. פולימורפיזמים בגן קולטן דופמין D2 והקשרים שלהם לצפיפות קולטן דופמין סטריאטלית של מתנדבים בריאים. מול. פְּסִיכִיאָטרִיָה. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. קלי AE. זיכרון והתמכרות: מעגלים עצביים משותפים ומנגנונים מולקולריים. עֲצָבוֹן. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. הפעלה של קליפת המוח והלימבית במהלך צפייה במזונות עתירי קלוריות לעומת דל קלוריות. תמונה עצבית. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. קליין TA, Neumann J, et al. הבדלים שנקבעו גנטית בלמידה משגיאות. מַדָע. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. מנגנונים תאיים ומולקולריים של תלות בסמים. מַדָע. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. תפקוד קוגניטיבי בקרב מבוגרים בעלי משקל תקין, עודף משקל והשמנת יתר: ניתוח של קבוצת אימון קוגניטיבי מתקדם לקשישים עצמאיים וחיוניים. ריבה. גריאטר. Soc. 2006;54:97–103. [מאמר חינם ב-PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. חיזוק הפלסטיות המוחית הנגרמת על ידי דופמין. סרב. קליפת המוח. 2007 [Epub לפני ההדפסה]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. פחות הפעלה של הקורטקס הקדם-מצחתי הגבי השמאלי בתגובה לארוחה: תכונה של השמנת יתר. אמ. ג'יי קלין. נוטר. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. מדריך לפיזיולוגיה. בתוך: Plum F, Mountcastle VB, עורכים. אמ. פיזיול. Soc. וושינגטון הבירה: 1987. עמ' 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. זמן של כוונה מודעת לפעול ביחס להתחלת פעילות מוחית (מוכנות-פוטנציאל). ייזום לא מודע של מעשה התנדבותי חופשי. מוֹחַ. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. השפעות של זרימת דם על [11C] כריכת רקלופריד במוח: הדמיות מודל וניתוח קינטי של נתוני PET. ג'יי סרב. מטב זרימת דם. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. ניתוח גרפי של כריכה הפיכה ממדידות פעילות זמן. ג'יי סרב. מטב זרימת דם. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. מסולם מ"מ. עקרונות של נוירולוגיה התנהגותית. דייויס; פילדלפיה: 1985.
44. Mirabella G. עיכוב אנדוגני והבסיס העצבי של "חופשי לא" J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. הדמיית מוח של 18F-fallypride במתנדבים נורמליים: ניתוח דם, הפצה, מחקרים בדיקות חוזרות והערכה ראשונית של רגישות להשפעות הזדקנות על קולטני דופמין D-2/D-3. סינפסה. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. קליפת המוח הקדם-מצחית מווסתת ירי מתפרץ ושחרור משדרים בנוירוני דופמין מזולימביים של חולדה שנחקרו in vivo. Neurosci. Lett. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. מערכת טגמנטלית גחונית (A10): נוירוביולוגיה 1 אנטומיה וקישוריות. מח. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. איפוק קוגניטיבי ורגישות לרמזים לרעב ושובע. פיזיול. התנהג. 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. הפרעות מוחיות בהשמנת יתר של בני אדם: מחקר מורפומטרי מבוסס ווקס. תמונה עצבית. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. קבלת החלטות בהשמנת יתר: מחקר באמצעות משימת ההימורים. לאכול. הפרעת משקל. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. השפעות האינסולין על מערכת העצבים המרכזית - מתמקדים בוויסות התיאבון. הורם. Metab. מילון 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. אלל A1 של הגן האנושי לקולטן דופמין D2 מנבא זמינות נמוכה של קולטן D2 אצל מתנדבים בריאים. מול. פְּסִיכִיאָטרִיָה. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. קישוריות תפקודית של גרעיני הבסיס מבוסס על מטה-אנליזה של טומוגרפיה של 126 פליטת פוזיטרונים ופרסומי הדמיה תהודה מגנטית פונקציונלית. סרב. קליפת המוח. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Price JL. ארגון ההקרנות מהגרעין המדיודורסלי של התלמוס לקורטקס הפרה-פרונטלי האורביטלי והמדיאלי בקופי מקוק. Comp. נוירול. 1993;337:1–31.
55. ריצ'י טי, אי.פי נובל. חיבור של שבעה פולימורפיזמים של גן קולטן דופמין D2 עם מאפיינים מחייבים לקולטן במוח. נוירוכם. מילון 2003;28:73–82. [PubMed]
56. רובינס TW. תזוזה ועצירה: מצעים פרונטו-סטריאטליים, אפנון נוירוכימי והשלכות קליניות. פילוס. עָבָר. R. Soc. לונד. ב ביול. Sci. 2007;362:917–932. [מאמר חינם ב-PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. ייצוגי מוח רגשיים משופרים של שוקולד אצל משתוקקים לעומת לא משתוקקים. יורו J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al. עצב סומטוסנסורי חציוני עורר פוטנציאלים. התגברות חולפת הנגרמת על ידי אפומורפין של מרכיבים חזיתיים במחלת פרקינסון ובפרקינסוניזם. אלקטרואנצפלוגר. קלינ. Neurophysiol. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. קליפת המוח האורביטופרונטלית והאמיגדלה הבסיסית מקודדות לתוצאות צפויות במהלך הלמידה. נאט. Neurosci. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. ההשפעות של השמנת יתר, עישון ושתייה על בעיות רפואיות ועלויות. Health Aff. (מילווד) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Neuroimaging פונקציונלי: דור חדש של מחקרי מוח אנושיים בחקר השמנת יתר. השמנת יתר. Rev. 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. קורלציות נוירואנטומיות של רעב ושובע בבני אדם באמצעות טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים. פרוק. נאטל. Acad. Sci. US A. 1999;96:4569–4574. [מאמר חינם ב-PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. הגבלת מזון מגדילה באופן ניכר את קולטן הדופמין D2 (D2R) במודל של השמנת חולדה של חולדה, כפי שהוערך עם הדמיית muPET in vivo ([11C] raclopride) ו-in vitro ([3H] spiperone) אוטורדיוגרפיה. סינפסה. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. העדפת תגמול יחסית בקורטקס האורביטופרונטלי של פרימטים. טֶבַע. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. ירידה עמוקה בשחרור דופמין בסטריאטום אצל אלכוהוליסטים נטולי רעלים: מעורבות אפשרית אורביטופרונטלית. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. רמות גבוהות של קולטני דופמין D2 בבני משפחות אלכוהוליות לא מושפעות: גורמי הגנה אפשריים. קֶשֶׁת. גנרל פסיכיאטריה. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. דופמין במוח קשור להתנהגויות אכילה בבני אדם. Int. ג'יי לאכול. אי-סורד. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. רמה נמוכה של קולטני דופמין D2 במוח אצל מתעללי מתאמפטמין: קשר עם מטבוליזם בקליפת המוח האורביטופרונטלית. אמ. ג'יי פסיכיאטריה. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. הדמיית תחרות דופמין אנדוגנית עם [11C]רקלופריד במוח האנושי. סינפסה. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, et al. יכולת שחזור של מדדים חוזרים ונשנים של 11C raclopride binding במוח האנושי. J. Nucl. Med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, et al. ירידה בזמינות הקולטן לדופמין D2 קשורה לחילוף חומרים קדמי מופחת אצל מתעללי קוקאין. סינפסה. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. פעילות מנוחה מוגברת של קליפת המוח הסומטוסנסורית הפה בנבדקים שמנים. דיווח עצבי. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. עדות לפתולוגיה של דופמין במוח בהשמנת יתר. אִזְמֵל. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. משמעות תפקודית של הגדלה חדרית וניוון קליפת המוח אצל אנשים נורמליים ואלכוהוליסטים כפי שהוערכה על ידי PET, MRI ובדיקות נוירופסיכולוגיות. רדיולוגיה. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. התנהגות אכילה והשמנה. ביקורות על השמנת יתר. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. קשר של השמנת יתר לתפקוד קוגניטיבי: חשיבות של השמנה מרכזית והשפעה סינרגטית של יתר לחץ דם נלווה. מחקר הלב של פרמינגהם. Curr. מרפאת אלצהיימר 2007;4:111–116. [PubMed]
78. ויינגרטן HP. רמזים מותנים מעוררים האכלה אצל חולדות שבעות: תפקיד ללמידה בהתחלת ארוחה. מַדָע. 1983;220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. בדיקה של חוסר תפקוד מנהלי הקשור למעגלים פרונטוסטריאטליים במחלת פרקינסון. ג'יי קלין. Exp. Neuropsychol. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. זינק CF, Pagnoni G, et al. תגובה סטריאטלית אנושית לגירויים בולטים שאינם מתגמלים. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________
;