פורסם באינטרנט ספטמבר 18, 2008. עשו you 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
מחקר מלא: קורטקס אורביטופרונאלי המדיאלי החומר האפור מופחת בתכנים נמנעים
ג'ודי טנאבה,1,2 ג 'ייסון R. Tregellas,2 Laetitia תומפסון,2 מאניש דלוואני,2 אליזבת אוונס,1 תומס קראולי,2 ו מארי באניץ '2,3
הגרסה הסופית בעריכה של המו"ל למאמר זה זמינה בכתובת ביול פסיכיאטריה
ראה מאמרים אחרים PMC כי לצטט את המאמר שפורסם.
תַקצִיר
רקע
חשיפה כרונית לסמים של התמכרות מעוררת הסתגלות תאית בקורטקס אורביטופרונאלי (OFC) ומסלולים לימביים-פריפרונטליים הקשורים שעשויים להתבסס על התנהגות הקשורה להתעללות. נטייה לקבל החלטות מסוכנות למרות השלכות שליליות משמעותיות יכולה להיות מתווכת על ידי תפקוד לקוי OFC ב חומר בחומרים תלויים (SDI). בדקנו את ההשערה כי המדיום OFC החומר האפור (GM) נפח יהיה נמוך ב- SDI לעומת בקרות.
שיטות
השתתפו 20 SDI ו- 2 בקרות. SDI היו תלויים בשני חומרים או יותר, לרוב קוקאין, אמפטמין ואלכוהול עם משך זמן התנזרות ממוצע של 4.7, 2.4 ו- 3.2 שנים, בהתאמה. תמונות משוקללות T1 ברזולוציה גבוהה נרכשו במערכת MR 3T. עיבוד תמונה וניתוחים נערכו באמצעות מורפומטריה מבוססת ווקסל (VBM) המיושמת ב- SPM5. ההבדלים בנפח ה- GM האזורי נבדקו באמצעות ניתוח של מודל המשתנות, המשתנה במשותף לג'נרל מוטורס העולמי וגיל. מפות סטטיסטיות נקבעו על p <.05, תוקנו להשוואה מרובה. נפח ה- OFC המדיאלי של המדיאלי היה מתואם עם ביצועי ההתנהגות במשימה שונה של הימורים.
תוצאות
היה נמוך GM נפח במיוחד ב OFC מדיאלי דו צדדי ב SDI לעומת בקרות. היה מתאם קטן אך משמעותי בין medical OFC GM לבין התמדה של משחק הסיכונים בסיכון גבוה על פעילות הימורים שונה.
מסקנות
זהו הנייר הראשון להשתמש VBM עם תיקון מוח שלם עבור השוואות מרובות ב- SDI לאחר התנזרות ממושכת. צמצום OFC GM המדיאלי עשוי לשקף התאמות לטווח ארוך בתוך מעגל גמול הלמידה הבסיסית קבלת החלטות פתולוגיות בתלות החומר.
מבוא
תלות בסמים מאופיינת בהתנהגות חריגה מכוונת של המטרה, והיא הוגדרה כגירוי פתולוגי של המעגל הקורטיקלי-סטראטלי-לימבי,1,2,3,4). שינויים תאיים ארוכי טווח בקורטקס הפריפרונטלי הקשורים לחשיפה חוזרת ונשנית של תרופות נחשבים מתווכים התנהגות מכוונת מטרה לקוי החלטות לקוי המביאים להתמכרות שלב סוף.
מחקרי הדמייה מספקים ראיות לתפקוד (5,6,7,8) וליקויים מבניים בקורטקס אורביטופרונאלי (OFC) בתלות בחומר. Liu et al. מצא קליפה קטנה יותר, אך לא קליפתית זמנית, בקרב מתנגדי פולי-חומר לעומת בקרות (9). מחקרים באמצעות morphometry מבוסס Voxel (VBM) מצאו ירידה OFC המדיאלי, cingulate הקדמי, חומר אפור insular במכורים קוקאין (10) וחומר אפור פרופורלי וזמני באופיאטים (11). במחקר על התמכרות מתאמפטמין וזיהום ב- HIV, מתאמפטמין היה קשור עם עלייה נפח החומר האפור lentiform, אך מסובך על ידי השפעות מנוגדות של זיהום HIV על נפח המוח. מגבלה של מחקרים אלה הייתה שכיחות השימוש בסמים לא חוקיים בהשוואה לזמן הסריקה של MR. זה חשוב כי א) כמה תופעות סמים על המצע העצבי עשוי להיות הפיך כפי שהוכח עבור אלכוהול (12,13,14) ו- b) המצעים העצביים המעורבים בתופעות סמים חריפות עשויים להיות שונים מאלה שבסופו של שלב התמכרות (2). לפיכך, המחקר הנוכחי ביקש לקבוע את התבנית של אובדן חומר אפור בחומרים תלויי חומר (SDI) לאחר התנזרות ממושכת.
הנתונים ששימשו במחקר זה נאספו כחלק ממחקר שבו דיווחנו על פעילות מוחית מוקדמת של המוח הקדמי ב- SDI בהשוואה לבקרות במהלך קבלת ההחלטות (15). המשימה היתה איווה שונה של הימורים משימה (IGT) אשר מדמה אי ודאות ותגמול של קבלת ההחלטה בחיים האמיתיים פותח בתחילה כדי לבחון את קבלת החלטות לקוי בחולים עם הגחון המדיאלי פגיעות קליפת המוח הקדמי (16). אנו מרחיבים את התוצאות כאן על ידי קביעת אם נפח החומר האפור המדיאלי OFC נמוך יותר ב- SDI הנמנע בהשוואה לבקרות
שיטות
נושאים
שלושים ותשעה נושאים, כולל 20 שולטת (14 נשים / 6men, 33 SD 11 yrs הישן) ו 19 חומר תלויי אנשים (SDI) (9 נשים / 10 גברים, 35 SD 7 yrs הישן) השתתפו במחקר זה. SDI גויסו מאוניברסיטת קולורדו בית הספר לרפואה התמכרות שירות מחקר וטיפול (ARTS), שירות טיפול מגורים לטווח ארוך. קריטריוני ההכללה כללו תלות בחומר בלתי חוקי אחד או יותר, תוך שימוש בקריטריונים של DSM-IV. קריטריוני ההכללה של הבקרות לא היו אבחנה של שימוש בסמים או תלות. קריטריונים לאי-הכללה של כל המשתתפים כללו מחלה נוירולוגית, סכיזופרניה או הפרעה דו-קוטבית, טראומות ראשיות משמעותיות, מצב HIV חיובי, סוכרת, הפטיטיס C, או מחלה רפואית אחרת, ו- IQ פחות מ- 80. כל המשתתפים סיפקו הסכמה מודעת בכתב אושרה על ידי קולורדו מרובות מוסדיים סקירה המועצה.
אמצעים התנהגותיים
ב SDI, התלות בסמים נמדדה באמצעות Composite International Composite International Diagnostic Interview (CIDI) - שימוש לרעה מודול (SAM) (CIDI-SAM)17). CIDI-SAM הוא ראיון מובנה המיועד למרואיינים מאומנים, מורים, ונראה כי יש להם מבחן מבדק טוב ואמינות בין-אישית (18). עבור כל תרופה נרשמה ספירת סימפטומים ותאריך השימוש האחרון. CIDI-SAM לא ניתנה לבקרות. נתוני הביצועים במשימת הימורים ששונו היו זמינים עבור 34 (פקדי 15, 19 SDI) של נושאי 39. השתמשנו בשינוי של המשימה של איווה להימורים (IGT) המותאמת לניסוי fMRI (16). פרטי המשימה תוארו קודם לכן (15). היו ניסויים 80 אשר הנושא בחר "לשחק או לעבור" ואלה חולקו בלוקים 2 זמן, מוקדם ומאוחר. מספר הפעמים שהאדם בחר לשחק חפיסות "רעות" מוקדם בהשוואה לניסויים מאוחרים הסתכם. ניתוח חוזר של שונות (rmANOVA) באמצעות IQ, חינוך, גיל כמו משתנים בוצע ב SPSS ניתוח ההשפעות של אינטראקציה קבוצתית על ידי זמן.
מנת המשכל נמדדה על בסיס קנה המידה של שתי המבחנים של וקסלר מקוצר, שבו ניתנו אוצר המילים ומבחן המטריקס של התבונה.
MR הדמיה
תמונות נרכשו על 3.0T כל הגוף סורק MR (ג 'נרל אלקטריק, מילווקי, WI) באמצעות סליל ראש ניצב סטנדרטי. רזולוציה גבוהה משופרת של 3D T1 של SPGR-IR בשימוש בפרמטרים הבאים: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 מטריצה, 240 מ"מ2 FOV (.9 × 9 מ"מ2 ב-מטוס), עובי 1.7 מ"מ פרוסה, המטוס העטרה. זמן הסריקה היה 9 '24'. A neuroradiologist (JT) העריך תמונות אנטומי עבור artifact תנועה ואת EPI T2 * תמונות עבור abnormalities מבניים ברוטו, במיוחד encephalomalacia. לא נכללו מחקרים.
עיבוד תמונה וסטטיסטיקות
עיבוד תמונה נערך באמצעות Voxel מבוססי ארגז הכלים morphometry (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) מיושם SPM5 פועל על Matlab 7.5. VBM ב SPM5 משלב פילוח רקמות, תיקון הטיה, ונורמליזציה מרחבית לתוך מודל אחיד (19). שדות נסתרים מרקוב מוסתרים הוחלו על מנת לשפר את הדיוק של פילוח רקמות (בינוני HMRF 0.3). אחרת, נעשה שימוש בפרמטרים המשמשים כברירת מחדל. מוח בודדים מנורמל למפות הסתברות רקמות המסופקים על ידי קונסורציום בינלאומי למיפוי המוח (ICBM). 12 מ"מ FWHM גאוסי גרעין הביא החלקה הסופי של 14 × 15 × 14 מ"מ3. ברמה השנייה, עוצבו נתוני מוח שלם על פני הקבוצות תוך שימוש בניתוח של משתנות (ANCOVA) עם נפח GM וגיל כולל כמשתנים משתנים. ההשפעות של נפח ה- GM הכולל הוסרו כדי לאפשר מסקנות לגבי הבדלים אזוריים בנפח GM. נעשה שימוש במסכת סף מוחלטת של .1. מפות סטטיסטיות נקבעו על סף רמת אשכול של p <.05, תוקנו להשוואה מרובה באמצעות שגיאה משפחתית (FWE), וסף ברמת ווקסל של p <.005. כדי להבטיח את תקפותם של נתונים סטטיסטיים ברמת האשכול, הוחל תיקון החלקות שאינו איזוטרופי (20).
האזור המדיאלי OFC של הריבית (החזר ROI)
כדי לאשר ניתוח מוח שלם, ניתוח החזר ROI של OFC המדיאלי הימני והשמאלי יושם באמצעות ספריית האנטומטית האוטומטית (AAL) ROI בתוך ארגז הכלים של Marsbar SPM (21,22).
מתאם בין נפח GM לבין קבלת החלטות
נפח GM התקבל voxel המקביל את מקסימום העולמי של מודל ההבדל בקבוצה אשר מקומי ל OFC המדיאלי (-5, 53, -5, MNI) (איור 1). מתאם חלקי בין נפח GM ונתוני התנהגות המותאמים ל- IQ, להשכלה ול- GM הכולל נחשב משמעותי ב- p <.05, חד-זנב. נעשה שימוש במבחן בעל 1 זנב מכיוון שההשערה הייתה כי GM גבוה יותר יתאם עם הימנעות גדולה יותר מכרטיסים "רעים".
מתאם בין נפח GM ו CIDI תסמין לספור
עבור כל תרופה, CIDI-SAM נוצר ספירת סימפטומים (11 סה"כ, מהתלות 7 ו 4 סימפטומים התעללות). מתאם חלקי בין ספירת התסמינים לבין נפח OFCGM המדיאלי בוצע, מותאם לכלל GM, IQ וגיל.
השפעות המגדר על נפח GM ועל קבלת החלטות התנהגות
2 × 2 (מין, קבוצה) ANOVA עם משתנים של גיל ו GM הכולל תיקון השוואה מרובים בוצעה הערכת ההשפעה העיקרית של מין ומגדר על ידי אינטראקציות קבוצתיות על נפח GM ו קבלת החלטות התנהגות.
תוצאות
לא היה הבדל בגיל או במין בין הקבוצות. היו הבדלים בחינוך וב- IQ בין הקבוצות. IQ והחינוך היו מתואמים (p = .03). לוח 1 מראה את מספר הקריטריונים לפגישות SDI לתלות או התעללות. היה שינוי ניכר משך ההינזרות בין ובתוך סמים שונים. התנזרות ממוצעת מקוקאין, אלכוהול ואמפטמין הייתה 4.7, 3.2 ו- 2.4 שנים, בהתאמה.
ניתוח מוח שלם
פקדים> SDI
איור 1 הוא כיסוי צבע ומוח זכוכית מניתוח מוח שלם המשתמש ב- ANCOVA, בהתאמה לבלבולי גיל ידועים ו- GM גלובלי. היה הרבה יותר GM באופן ספציפי במדיאלי דו-צדדי OFC בבקרות בהשוואה ל- SDI. ההבדל המשמעותי ביותר היה OFC מדיאלי נכון ([-5, 53, -3], p <.004, תוקן). הוספת מנת משכל כמשתנה משתנה לא שינתה את התוצאות. מכיוון שה- IQ והחינוך היו בקורלציה משמעותית, לא חזרנו על הניתוח בשתי המשתנים המשתנים.
SDI> בקרות
לא היו אזורים משמעותיים של GM גדל ב SDI לעומת בקרות באמצעות אותו מוח שלם אשכול ברמת תיקון עבור השוואות מרובות.
ניתוח ROI
אזורים אורביטופראונטליים שמאליים ושמאליים אישרו את התוצאות מכל ניתוחי המוח (שליטה> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
התנהגות
לא היתה השפעה עיקרית של זמן או קבוצה על בחירת הסיפונים הרעים. בקרות נוטות להימנע חפיסות רעות במידה רבה יותר מאשר SDI לאורך זמן, אבל אינטראקציה זו לא היה משמעותי (איור 2) (F = .XNXX, p = .88).
המתאם בין ביצוע קבלת ההחלטות לבין החומר המדיאלי OFC חומר אפור
מתאם שלילי קטן משמעותי בין נפח המדיום OFC GM לבין הימנעות של חפיסות רעות נצפתה על פני קבוצות (r = - 39, p = .01,1-tail). לאחר ההתאמה לגיל, לחינוך ול- IQ, המתאם נשאר משמעותי (r = - 35, p = .03, 1-tail). המתאם היה גבוה יותר בבקרות (r = - 37) מאשר ב- SDI (r = - 22), אך בשל מספרים קטנים לא היה משמעותי בקבוצה (איור 3).
מתאם בין נפח GM ו CIDI תסמין לספור
בין SDI לא היה מתאם בין נפח המדיאלי OFC GM לבין התעללות התלות ספירת התלות (11 סה"כ, מהתלות 7 ו 4 סימפטומים התעללות).
השפעות המגדר על נפח GM ועל קבלת החלטות התנהגות
לא היו השפעות עיקריות משמעותיות של מין או מין על ידי אינטראקציות קבוצתיות על נפח GM ב OFC. לא היה הבדל בין המינים בביצועים.
דיון
הממצא של חומר אפור בקליפת המוח הקדמית בחלל הקדמי (OFC) של החומר האפורי (GMC) בחומר המהונדס בחומר (SDI), בהשוואה לקבוצת הביקורת, עולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים. פרנקלין ואחרים. היו הראשונים לדווח על GM נמוך יותר בקוקאין נושאים תלוי בהשוואה לבקרות באמצעות Voxel מבוסס מורופומטריה (VBM) שיטות (10). הם נצפו צפיפות GM נמוך יותר OFC המדיאלי הגחון, cingulate הקדמי, insula הקדמי. Lyoo et al. מצא GM נמוך יותר ב OFC מדיאלי דו-צדדי בנושאים תלויי אופיום בהשוואה לבקרות (11). פחות GM נמצא גם באונות העליונות והאמצעיות והאונות הקדמיות הקדמיות. בשני המחקרים הללו, נבדקים השתמשו בסמים הקרובים לסריקת ה- MR או בזמן הסריקה. בפרנקלין ואח ', מספר הימים הממוצע של קוקאין היה בשימוש האחרון לפני ההדמיה היה 15. בנייר השני, אנשים תלויי אופיום היו על תחזוקה מתדון. לכן, הבדל חשוב פוטנציאלי של המחקר הנוכחי הוא התנזרות מתמשכת יחסית. ב קבוצה זו של התנזרות SDI בממוצע 2.4 שנים עבור אמפטמין יותר עבור תרופות אחרות. ההשפעות הפיך של תרופות על מבנה המוח כבר מתועד היטב עבור אלכוהול. השחזור של נפח המוח כפי שהוערך עם שיטות MRI ב אלכוהוליסטים ניתן למדוד בתוך כמה שבועות וייתכן האחרון חודשים לאחר פיכחון (13,23,12). נראה שההחלמה הזאת מונעת על ידי הישנות (13,14,23). בעוד מחקרים דומים על אובדן רקמות הפיך לא בוצעו עבור סמים לא חוקיים, מחקרים הדמייה PET מתעללים מתאמפטמין להראות ירידה במתחם דופאמין transporter כי התהפכות עם התנזרות ממושכת (24). שינויים זמניים אלה הקשורים בהפסקה ובהישנות חוזרים ומדגישים את החשיבות של לימוד שינויים ארוכי טווח וקצרים. לפיכך, ההתנזרות הממושכת באוכלוסייתנו יכולה להסביר שינויים ספציפיים יחסית ב- OFC המדיאלי, ומציעה אפשרות שהבדלים ב- OFC המדיאלי משקפים שינויים מתמשכים ומתמשכים יותר במוח.
קליפת המוח האורביטופרונלית התפתחה כמצע עצבי פוטנציאלי ליכולת לקויה להעריך את התוצאות הצפויות המביאות לידי קבלת החלטות גרועות בקרב SDI (8,2,4). באמצעות הקשרים עם המערכת הלימבית, OFC משלבת מידע אסוציאטיבי כדי ליצור ייצוג של תוצאות צפויות. שימוש בסמים כרוניים גורם להסתגלות במורפולוגיה עצבית ותא איתותים, אשר נחשבים לשבש תהליכים קוגניטיביים כגון קבלת החלטות (8). חולדות שטופלו קוקאין להראות גירעונות פונקציות תלויי OFC כגון למידה היפוך (4). אצל משתמשי קוקאין כרוניים, הפרעות מטבוליות ספציפיות יחסית לאונות חזיתיות (7). כפי שצוין לעיל, שינויים מסוימים הם זמניים, אך אחרים עשויים להימשך זמן רב לאחר חשיפה לסמים (2,25,26)
הממצאים שלנו עולים בקנה אחד עם מחקרים התנהגותיים המראה גירעונות קבלת החלטות על איווה הימורים משימה (IGT) בחולים עם נגעים OFC המדיאלי הגחון (16). כמו חולים עם נגעים חזיתיים בגחון המדיאלי, SDI נפגעות על IGT (27,28,29,30), אם כי הפגיעות הן פחות חמורות (30,28,31). זה עולה בקנה אחד עם הנתונים שלנו מציע כי בקרות להימנע "רע" חפיסות לאורך זמן יותר SDI, אבל ההבדלים לא היו משמעותיים. המתאם השלילי בין נפח המדיאלי OFC GM לבין ההחלטה להימנע קלפים גרועים עולה בקנה אחד עם תפקיד OFC בהערכת התוצאות הצפויות. המתאם נראה מונע בעיקר על ידי בקרות, לא SDI. לאחר מכן ניתחנו האם ה- OFC GM מתואם עם התנזרות, שכן מערכת יחסים כזו יכולה להצביע על כך שחשיפה לסמים כרונית השפיעה על ממצאי OFC GM. עם זאת, לא היה קשר בין התנזרות מורפולוגיה. מאידך גיסא, היעדר מערכת יחסים אינו מרמז על גירעון טרום-חולני כמו מספר גורמים אחרים, כולל חומרת התלות בסמים, מספר או סוגי חומרים, וגורמים סביבתיים עשויים לתרום לממצאים. האפשרויות של מצב טרום-חולני, אפקט פוסט-סמים, או שילוב, נשארות באותה מידה.
לא מצאנו אזורים של GM גדל באופן משמעותי ב- SDI לעומת בקרות. מחקר אחד באמצעות שיטות ROI נמצא GM עולה ב הסטריאטום, accumbens וקורטקס הקודקוד (32). אחרים דיווחו על עלייה בנפח סטראטלי בקרב מתעללי קוקאין (33) ובתלמוס ו gyrus טרום מרכזי משתמשים מריחואנה (34) בהשוואה לבקרות.
ההבדל המתודולוגי העיקרי בין המחקר שלנו לבין הקודמים באמצעות VBM הוא השימוש במודל המאוחד המשלב פילוח, תיקון הטיה ורישום (19). הבדל טכני נוסף הוא כי תמונות MR נרכשו ב 3T במחקר זה לעומת מחקרים קודמים ב 1.5T (10,11,35,14). למרות שזה לא צפוי להשפיע באופן משמעותי על התוצאות, ראוי לציין כי מחקרים כי יש לכמת חומר אפור חומר לבן בניגוד לרעש יחס (CNR) נמצא CNR גבוה ב 3T לעומת 1.5 T כאשר הפרמטרים הם אופטימיזציה (36,37). חומר אפור לבן-חומר גבוה יותר צפוי להביא לפילוח רקמות טוב יותר ולתוצאות VBM מדויקות יותר עבור רזולוציה מרחבית ונתון אות לרעש.
ישנן מספר מגבלות במחקר זה. ראשית, גודל המדגם היה צנוע (n = 39) אם כי בטווח של מחקרים דומים. שנית, נבדקים היו תלויים בחומרים מרובים, דבר המונע הסקות לגבי השפעות ספציפיות לתרופות על מבנה המוח. שלישית, ההתנזרות התבססה על דיווח עצמי. SDI נאסרו לטיפול מגורים על ידי מערכת המשפט הפלילי, או על הסחת דעת (במקום הכלא) או לאחר מאסר, ולפני שחרור למבחן הקהילה. נדרשת תקופת טיפול מינימלית של 2 חודשים לפני שיוכלו להשתתף במחקר זה. לכן, הזמן בהסטה או בכלא בתוספת 2 חודשים באמנות גרמו להתנזרות ארוכה יחסית. ה- SDI היו בפיקוח הדוק ועברו בדיקות תכופות של בדיקות שתן. בעוד הדיווח העצמי עשוי להיות בלתי מהימן, אין זה סביר כי היו תופעות לוואי חריפות. רביעית, הממצאים של הבדלים קבוצתיים וקשר בין התנהגות ומורפולוגיה אינם חד משמעיים לגבי סיבתיות או נטייה. לבסוף, למרות אבחנה של הפרעה דו קוטבית היה exclusionary, אנחנו לא במיוחד המסך עבור דיכאון מרכזי אשר הוכח להיות קשורה עם נפח מופחתת OFC (38).
לסיכום, מצאנו הפחתות חזקות בנפח GM מוגבל ל- OFC דו-צדדי דו-צדדי באנשים מתומכים בחומר הנמנע בהשוואה לבקרות. זהו העיתון הראשון המדווח נמוך יותר נפח GM באוכלוסייה זו ספציפי כדי OFC המדיאלי באמצעות תיקון מוח שלם עבור השוואות מרובות. מאחר שההתנזרות היתה ממושכת, ה- OFC GM המדיאלי המצומצם עשוי לשקף התאמות לטווח ארוך בתוך מעגל התגמול-הלמידה שבבסיס קבלת החלטות פתולוגיות בתלות בחומרים.
תודות
פרסום זה נתמך על ידי מספר מענק K08DA1505 מ NIH / NIDA המכון למחקר על הימורים פתולוגיים והפרעות קשורות, הרווארד בית הספר לרפואה אגף התמכרויות (JT) ו DA 009842 (MD, TC). התוכן שלה הוא באחריותם הבלעדית של המחברים ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של ה- NIH. אנו מודים קן Gaipa וג 'ולי מילר מן טיפול התמכרות שירות המחקר על תמיכתם.
הערות שוליים
גילויים כספיים: המחברים לא דיווחו על אינטרסים פיננסיים ביו-רפואיים או על ניגודי אינטרסים פוטנציאליים.
כתב ויתור על המו"ל: זהו קובץ PDF של כתב יד בלתי ערוך, שהתקבל לפרסום. כשירות ללקוחותינו אנו מספקים גרסה מוקדמת זו של כתב היד. כתב היד יעבור העתקה, סדור וסקירה של ההוכחה המתקבלת לפני שיפורסם בצורתו הסופית. לידיעתך, במהלך תהליך הייצור ניתן למצוא שגיאות שעלולות להשפיע על התוכן, וכל כתבי ויתור משפטיים החלים על כתב העת.
רשימת התייחסות
;