הדמייה מוחלטת הוכיחה תפקוד מולטי-קורטיקלי וסטריאלי לאחר ריכוז ממושך של קוקאין עצמי בעכברוש (2011)

נוירופסיכופרמקולוגיה. 2011 נובמבר; 36 (12): 2431 – 2440.

פורסם באינטרנט 2011 יולי 20. עשו you  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

מאמר זה כבר שצוטטו על ידי מאמרים נוספים ב PMC.

עבור ל:

תַקצִיר

התמכרות לקוקאין מעוצבת לרוב במודעות פרדיגמות ניסיוניות בהן מכרסמים לומדים לנהל את התרופה באופן עצמי (SA). עם זאת, עד כמה מודלים אלה משכפלים את השינויים התפקודיים שנצפו במחקרים קליניים להדמיית עצבים על התמכרות לקוקאין עדיין לא ידוע. השתמשנו בהדמיית תהודה מגנטית (MRI) להערכת תפקוד המוח הבסיסי והעורר אצל חולדות הנתונות לתכנית SA של קוקאין ממושכת וגישה. באופן ספציפי, מדדנו את נפח הדם המוחי הבסיסי (bCBV), מתאם מבוסס של חילוף החומרים הבסיסי, והערכתנו את התגובה של המערכת הדופמינרגית על ידי מיפוי התגובה ה- MRI (phMRI) הפרמקולוגית שעוררה האמפפטמין המשחרר דופמין. נבדקים שנחשפו לקוקאין הציגו ירידה ב- bCBV באזורים פרונטו-קליפת המוח, גרעין אקומבנים, היפוקמפוס וגחון ותלמוס. קבוצת הקוקאין הראתה גם תגובה תפקודית מוחלשת לאמפטמין באזורים ventrostriatal, השפעה שהייתה בקורלציה משמעותית עם צריכת הקוקאין הכוללת. קשר הפוך בין bCBV בתלמוס הרשתית לבין התגובה הקדמית שמעורר אמפטמין נמצא אצל נבדקי ביקורת אך לא בקבוצת הקוקאין, מה שמרמז כי עלולה להיפגע על ידי הגומלין במשחק הקשב הזה על ידי התרופה. חשוב לציין כי ניתוח היסטופולוגי לא חשף שינויים משמעותיים במצע המיקרו-וסקולרי במוחם של נבדקים שנחשפו לקוקאין, מה שמצביע על כך שלא ניתן לייחס את ממצאי ההדמיה לנזק נגרם לקוקאין. תוצאות אלה מתעדות כי SA של קוקאין כרוני עם גישה מורחבת בחולדה מייצר שינויים חזיתיים-קליפתיים מוקדיים וסטרטלריים המשמשים מצע נוירוביולוגי מתקבל על הדעת לביטוי ההתנהגותי של צריכת סמים כפייתיים בחיות מעבדה.

מילות מפתח: קוקאין, fMRI, phMRI, דופמין, התמכרות, חולדה

מבוא

שימוש בקוקאין כרוני מייצר שינויים נוירוביולוגיים לאורך זמן שנחשבים בבסיס אובדן השליטה על צריכת סמים המגדיר תלות בקוקאין (Koob ואח', 1998). מחקרי הדמיה עצבית אנושית החלו לשפוך אור על טיב השינויים הללו והקשר שלהם עם התנהגויות או תסמינים ספציפיים. דיווחים רבים על זלוף וחלוף חילוף חומרים מול הלידה בקרב מתעללי קוקאין הנמנעים דווחו על ידי מספר חוקרים (סטריקלנד ואח', 1993; לונדון ואח', 1999; וולקוב ואח', 1992). התפקוד המופרע של אזורים חזיתיים נקשר לחסרים נוירו-פסיכולוגיים מתמשכים ולפגיעה בשליטה על נטילת תרופות אשר לעיתים קרובות מעוררת הישנות (סטריקלנד ואח', 1993; Kalivas, 2004). מחקרי טומוגרפיה פליטת פוזיטרון (PET) עם D סלקטיבית2 ליגנדים של דופמין (DA) הוכיחו כי נבדקים עם התמכרות לקוקאין מראים ירידה מתמשכת ב- D2 זמינות קולטני DAוולקוב ואח', 1993; מרטינז ואח', 2004) וירידה בתגובתיות הדופמינרגית בגרעין המרכיבים ובמרכיבים אחרים של 'מעגל התגמול' (וולקוב ואח', 1997), בקנה אחד עם ירידה ברגישות לחיזוקים טבעיים שנצפו בנבדקים אלה (וולקוב ואח', 2007). מחקרים עדכניים מראים כי קישוריות תפקודית משופרת של מעגלי קטכולמין עלולה לבסס את הפגיעה בתפקוד הקליפת המוח שנצפתה אצל מתעללי קוקאין, ממצא המתאר מסלולי דרך חדשים לתהליכים עצביים להסתגלות הקשורים למצבים ממכרים (טומאזי ואח', 2010; Gu ואח', 2010).

שימוש לרעה בקוקאין מעוצב לעתים קרובות באופן פרה-קליני בפרדיגמות ניסיוניות בהן חולדות מאומנות לניהול עצמי (SA) של התרופה. על ידי שימוש בדפוסים שונים של SA, ניסויים הצליחו לשחזר כמה מאפיינים בולטים של התמכרות לסמים, כולל חיפוש תרופות כפייתי (Vanderschuren ו Everitt, 2004) שימוש בסמים בלתי מבוקר (אחמד וקוב, 1998) והגביר את המוטיבציה לסם התרופה (פטרסון ומרקו, 2003). תכונות אלה הופכות את המודלים הללו לכלי ניסוי בעלי תוקף פנים מצוין לחקור את האירועים הנוירופלסטיים הקשורים לצריכת תרופות מרצון (רוברטס ואח', 2007). עם זאת, קשרים קליניים ספציפיים להתמכרות לקוקאין, כמו למשל תגובת DA המחוסמת של אזורים striatal שנצפו במחקרי PET (וולקוב ואח', 1993; מרטינז ואח', 2004), נראה כי הם לא מעוצבים כראוי על ידי פרדיגמות SA קוקאין קצרות גישה קצרות טווח ומספקות גישה, במקום זאת בדרך כלל נצפות תגובות דופמינרגיות "רגישות" (כלומר מוגברות) (נרנדרן ומרטינז, 2008). יתר על כן, עד כמה המודלים הללו משכפלים את השינויים הנוירו-פונקציונליים המרובים שנצפו במחקרי הדמיה עצבית אנושית, עדיין לא ידועה.

במחקר הנוכחי השתמשנו בהדמיית תהודה מגנטית (MRI) כדי למפות את הבסיס ועורר תפקוד מוח במודל עכברוש של SA קוקאין. פרוטוקול SA ממושך (52 ימים), עם גישה מורחבת (12 שעות), הועסק על מנת לדגמן את המאפיינים של שימוש לרעה בקוקאין במינון גבוה, בבני אדם (גאווין ואלינווד, 1988; בריאן ואח', 2008). נקבעו תקופות התנזרות חוזרות על מנת למזער את ההשפעות הרעילות החריפות של התרופה וכדי להבטיח מוטיבציה מתמשכת לניהול עצמי של מינון גבוה של קוקאין (רוברטס ואח', 2007). לאחר תקופת ניקוי רעלים של 10 יום, מדדנו נפח דם מוחי מיקרו-וסקולרי (bCBV), אינדיקטור עקיף לתפקוד המוח במנוחה (גייסלר-סלומון ואח', 2009; קָטָן ואח', 2004), והעריכו את תגובתיות המערכת הדופמינרגית על ידי מיפוי התגובה התפקודית שהעלה ה- AM-releaser אמפטמין באמצעות פרוטוקול MRI (PhMRI) מבוסס-CBV (phMRI) (Gozzi ואח', 2010; שחור ואח', 2004). ניתוחי מתאם בין תגובות מנוחה (bCBV) לתגובות מעוררות אמפטמין (rCBV) בוצעו בניסיון לזהות הפרעה במעגלים השולטים בגיוס והתגובה התפקודית של אזורים מוחיים ספציפיים. סוף כל סוף, שלאחר המוות בדיקות היסטופתולוגיות בוצעו כדי להעריך את התרומה האפשרית של השפעות ישירות של כלי הדם והנוירוטוקסיה של קוקאין ממושך לממצאי ההדמיה.

חומרים ושיטות

ניסויים בוצעו בהתאם לתקנות האיטלקיות המסדירות את רווחת בעלי החיים והגנתם. הפרוטוקולים נבדקו גם על ידי ועדה מקומית לטיפול בבעלי חיים, בהתאם להנחיות העקרונות לטיפול בבעלי חיים במעבדה (פרסום NIH 86 – 23, 1985 מתוקן).

קוקאין SA

מכשירים לקוקאין SA

חולדות שעברו SA קוקאין נבדקו בתאי אופרנט כפי שתואר קודם (מורטים ואח', 2010). לכל תא ניסיוני (Med Associates, St Albans, VT) הותקן תאורה המונחת מעל כל מנוף, ועם מודול צליל 2900-Hz. משאבת עירוי הייתה מחוברת דרך צנתר חיצוני לסיבוב נוזלי חד-ערוצי (Instech Laboratories, פלימות מפגש, פנסילווניה). רכישת נתונים ופרמטרים של לוח הזמנים הפעילים נשלטו על ידי תוכנת Med-PC (Med Associates).

הליך קוקאין SA

סך הכל חולדות ליסטר-ברדס עם זכר של 30 (צ'רלס-ריבר, מרגייט, קנט, בריטניה) במשקל 275 – 300 גרם שוכנו בנפרד בחדר מבוקר טמפרטורה ולחות עם מים זמינים. מודעה. בעלי החיים הוגבלו במזון לאורך כל הניסוי לשמירה על משקל גוף קבוע של 300 גרם (± 10 גרם).

לאחר הגעתם, חולדות התאקלמו במשך שבוע 1 והושתלו לאחר מכן עם צנתר בעורק המין כמתואר קודם (מורטים ואח', 2010). לאחר תקופת החלמה של 7 ימים, חולדות הועברו לחדר הפעילים. הליך קוקאין SA הוחל על פי לוח זמנים של חיזוק קבוע (FR). כל לחיצה על המנוף הפעיל נקשרה בעירוי 1 מ"ל של תמיסת קוקאין הידרוכלוריד (0.1 מ"ג / מ"ל, המקביל ל -3 מיקרוגרם לאינפוזיה ו- 300 מ"ג / ק"ג בחולדות במשקל 1 גרם) בתוספת הארה בו זמנית של הגירוי (רמז ) אור והכחדה של אור החדר למשך 300 שניות. ללחיצות על המנוף 'לא פעיל' לא היו השלכות מתוכנות. לאחר כל עירוי תרופתי ('משלוח תגמולים') נמשך נסיגת מנוף בת 20 שניות. שלושת מפגשי 'האימון' הראשונים הופסקו לאחר 20 עירויים או שעתיים מתחילת הפגישה. במהלך 50 הפגישות שלאחר מכן, זמן הגישה לקוקאין הוארך ל 2 שעות (30–12 שעות), מינון היחידה הופחת ל 1800 מיקרוגרם / עירוי (0600 מ"ל של תמיסת קוקאין 0.150 מ"ג / מ"ל, המקביל ל 0.1 מ"ג / ק"ג בחולדות. במשקל 1.5 גרם), ו- FR גדל בהדרגה ל -0.5 (מפגשים 300-3) ובסופו של דבר ל -4 (6 מפגשים שנותרו).

הנבדקים שאיבדו סבלנות של קטטר או שנראו לא בריאים (כלומר הראו סימנים של זיהום) הוסרו מהמחקר (נבדקים 11 לגמרי). תקופות התנזרות חוזרות על 48 – 72 שעות הוכנסו בימים 16 (מפגש 14, 72 שעות), 23 (מושב 18, 72 שעות), ו- 31 (מושב 23, 48 שעות) כדי למזער את הסיכון לשיכרון חריף שנגרם על ידי קוקאין. לאחר מושב 30 נמשך התנזרות ארוכה יותר (5 ימים) ואחריה שני מפגשים נוספים. מרווחים כאלה הוכנסו בגלל הצורך בהרמוניה של העיתוי של סריקת MRI ופרוטוקול SA על פני מספר גדול יחסית של נבדקים שהועסקו. לפני ניסוי ההדמיה הוצגה תקופת ניקוי רעלים של 10 יום למשך כל היום.

נוהל SA רכב

קבוצה של חולדות 14 שימשה כקבוצת ייחוס בסיסית. הנבדקים הושתלו עם צנתר שקע והופעלו על אותם אימונים ונהלי SA (כולל מספר, משך הפגישות ב- SA והימנעות) כמתואר לעיל, למעט השימוש בכלי רכב (מלח, 0.1 מ"ל) במקום קוקאין במהלך הניתוח מפגשים.

הדמיה בתהודה מגנטית

הכנת בעלי חיים

מחקרי הדמיה בוצעו 10 ימים לאחר הפגישה האחרונה ב- SA. פרמטרים של הכנת בעלי חיים ורכישת MRI תוארו בעבר בפירוט רב יותר (Gozzi ואח', 2010; שחור ואח', 2004). בקצרה, חולדות עברו הרדמה בהלות 3%, עברו ניתוחי טרכיאוטציה ואווררו באופן מלאכותי באמצעות הנשמה מכנית. עורק עצם הירך ווריד הוצפו והבעלי חיים היו משותקים בעזרת D-tubocurarine. לאחר הניתוח נקבעה רמת ההלתאן ל- 0.8%. טמפרטורת הגוף של כל הנבדקים נשמרה בטווח הפיזיולוגי, והמעקב אחר לחץ דם עורקי ממוצע (MABP) היה במעקב מתמשך דרך עורק הירך.

רכישת תמונה MR

סדרות זמן אנטומיות ו- fMRI נרכשו במערכת טסלה של ברוקר אוונס 4.7. בעלי החיים הוצבו נוטים בתומך אחיזה בהתאמה אישית, ועל גבי גולגולת החיה הותקן סליל קבלת ריבוע מעוגל 'עכברוש' (ברוקר, אטלינגן, גרמניה) והוצמד למחזיק החיה. מחזיק בעלי החיים הוכנס אז לתהודה של כלובי ציפורים 72 מ"מ (ברוקר) ששימשה להעברת תדר רדיו בלבד. שני הסלילים הם רכיבים סטנדרטיים המסופקים על ידי היצרן.

בְּ2נפח אנטומי משוקלל נרכש באמצעות רצף נדיר (TR = 5461 ms, TEEFF= 72 ms, גורם נדיר 8, FOV 40 מ"מ, 256 × 256 מטריקס, 20 פרוסות 1 מ"מ רצופות) ואחריו רכישה של סדרת זמן (TREFF= 2700 ms, TEEFF= 111 ms, גורם נדיר 32, dt = 27) עם כיסוי מרחבי זהה, ומניב נפח פיקסל פונקציונלי של N1 מ"מ3. זמן הרכישה של סדרת MRI הכולל היה 58 דקות (128 חזרות) לשתי הקבוצות.

בעקבות חמש תמונות התייחסות, הוזרק 2.67 מ"ל / ק"ג של חומר הניגוד אנדורם (Guerbet, Roissy CdG Cedex, צרפת) כדי לגרום לשינויי האות fMRI להיות רגישים לנפח דם מוחי (rCBV) (מנדוויל ואח', 1998; שחור ואח', 2003). D-amphetamine (0.5 מ"ג / ק"ג) הועלה תוך ורידי 25 דקות לאחר הזרקת חומר ניגודי, ונתוני MRI נרכשו במשך פרק זמן של 25 דקות לאחר האתגר. המינון של -אמפטמין נבחר על סמך הקודם in vivo לימודים (שחור ואח', 2004; Gozzi ואח', 2011). המינון מבטיח הפעלה מוחית חזקה, אינו מייצר תגובות rCBV 'תקרה' (מישלי ואח', 2007) ומעוררות תגובות MABP חולפות שמפצות הומאסטטית תחת הרדמת הלותן (Gozzi ואח', 2007; זההרצ'וק ואח', 1999).

ניתוח נתונים

בז 'CBV

נתוני תמונות סדרת הזמן של bCBV עבור כל ניסוי נותחו במסגרת המודל הליניארי הכללי (וורסלי ואח', 1992). נבדקים בודדים נורמליו במרחב למערך תבניות MRI של מוח חולדה (שחור ואח', 2006a). שינויים בעוצמת האות הומרו ל- bCBV (t) על בסיס פיקסל כמו שתואר קודם (חן ואח', 2001; מנדוויל ואח', 1998). סדרות הזמן bCBV חושבו על פני חלון זמן של 4.5 דקות החל מ- 6.8 דקות לאחר הזרקת חומר ניגודי. נפחי bCBV ממוצעים עבור נושאים בודדים נוצרו על ידי ממוצע נקודות 10 בזמן. הרעה לינארית הוצגה כחשבון לשטיפת חומרי ניגודיות (שחור ואח', 2003). סטטיסטיקות קבוצתיות חכמות ווקסל בוצעו באמצעות FSL (נפח ואח', 2004) באמצעות הסקה בייסית רב-שכבתית, עם החלקה מרחבית של 0.7 מ"מ, א Z סף> 1.6, וסף מובהקות של אשכול מתוקן של p= 0.01.

תגובת phMRI לד-אמפטמין

שינויים בעוצמת האות MRI הומרו ל- CBV שברירי (rCBV) כמתואר לעיל (מנדוויל ואח', 1998) ונעצר כדי להסביר את חיסול סוכני הניגוד מבריכת הדם (שחור ואח', 2003). סדרות זמן rCBV ללא חלקות לאתגר אמפטמין חושבו בכיסוי 12.5 דקות מראש ובחלון 24 דקות לאחר התקלה. סטטיסטיקות חכמות ווקסל בוצעו באמצעות FEAT עם החלקה מרחבית של 0.7 מ"מ ובשימוש בפונקציית מודל (איור משלים S1) לכידת הפרופיל הזמני של תגובת rCBV הנגרמת על ידי אמפטמין (שחור ואח', 2006b). השוואה בין קבוצות ברמה גבוהה יותר בוצעה עם הסקה בייסית רב-שכבתית והוגדרה סף ב Z> 1.6 עם סף חשיבות אשכול מתוקן של p= 0.01. על מנת לבחון באופן ספציפי את ההשערה של תגובתיות סטריאטאלית שהשתנה לד-אמפטמין אצל חולדות קוקאין, נוצרה מסכה בינארית 3D של אזור תת-קורטיקלי עיקרי (סטריטום, תלמוס, היפוקמפוס, היפותלמוס הסטריאטום, ventral pallidum, BNST ואמיגדלה) שחזור דיגיטלי של אטלס מוח החולדה (שחור ואח', 2006a) ומשמשת לסיום מראש של סדרות זמן rCBV לפני ניתוח FSL ברמה גבוהה יותר. הליך זה מגדיל את העוצמה הסטטיסטית של הניתוח על ידי הקטנת מספר ההשוואות המרובות (Huettel ואח', 2004). כדי לחקור את הספציפיות האזורית של ההשפעה באופן נטול השערה ולשלול הפחתה כללית בתגובת האמפטמין בכל המוח, אותה ניתוח חזרה על ערכי נתונים rCBV שאינם רעולי פנים (איור משלים S5). נפח העניין (VOI) הממוצע של ערכי bCBV וקורסי זמן לאתגר האמפטמין חולץ כמתואר קודם (שחור ואח', 2006a; Gozzi ואח', 2008). הבדלים סטטיסטיים ב- bCBV הממוצע הוערכו באמצעות מבחן ANOVA חד כיווני ואחריו מבחן פישר להשוואה מרובה.

ניתוח מתאם

מפות של תגובות rCBV הנגרמות על ידי bCBV ו- D-amphetamine על פני נבדקים חושבו במסגרת GLM ברמת הקבוצה בהתייחס ל- bCBV באזורים ייצוגיים באמצעות FSL (שחור ואח', 2007a, 2007b). מספר VOIs ייצוגיים נבחרו בהתבסס על תוצאות מפות bCBV הבין-קבוצתי (מדיאלי פרה-פרונטאלי, מבודד, אורביטו-פרונטלי, קליפת המוח הסומטוזנסורית, פלוטן קאודיט, תאומים גרעיניים, תלמוס רשתית ותלמוס אחורי). עבור כל VOI, המטריקס העיצובי כלל רגרסור הלכיד את אות bCBV הממוצע בקבוצה במבנה האנטומי ואחר המכיל את וקטור האפס הממוצע של bCBV לרוחב N הנושאים בקבוצה ממבנה ההתייחסות שנבחר. ה Zתמונות סטטיסטיות חושבו באמצעות ניגודים המצלמים קשרים חיוביים ושליליים עם תגובת הייחוס, וסבלו עם Z> 1.6 וסף מובהקות של אשכול מתוקן של p= 0.01. עלילות רגרסיה ליניארית של תגובות bCBV ומתואמות rCBV מתואמות חושבו על ידי תכנון של bCBV ותגובה rCBV ממוצעת לאמפטמין על פני נבדקים בודדים, כאשר האחרונים באים לידי ביטוי כתגובה ממוצעת במשך חלון זמן 20 - 4 דקות לאחר הזרקה.

היסטופתולוגיה

הערכה היסטופתולוגית בוצעה על נושא קוקאין 10 ובדיקות 8 שנבחרו באופן אקראי כמתואר קודם (Barroso-Moguel ואח', 2002). לאחר ניסוי ה- MRI, חולדות הוחזקו תחת הרדמה עמוקה (% X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X)), ובוצעו זילוף אבי העורקים 5 דק 'של מדיה מקבעית (פורמלין 15% חוצץ), קדמה עירוי 10 דקות של מלח. מוח מוחלף הוסר ואוחסן בפתרון מקבע למשך 5 – 24 שעות נוספות. זמירה של המוח בוצעה אז באמצעות מטריצת מוח (ASI Instruments) המיועדת לחולדות במשקל 72 – 200 גרם. דגימות רקמות הוטמעו בפרפין, חולקו לפרוסות דקיקות של 400 מיקרומטר, והוכתמו בשילוב של המטוקסילין-אאוסין ו- Luxol Fast Blue (שולץ, 1977). אזורי הפרוסה והמוח שניתחו היו קליפת המוח הצפונית והקדם-פרונטלית, פותמן קאודאטה, קורפוס קליוסום, היפוקמפוס (C2), המוח הקטן (תאי purkinje) ותמצית ניגרה. הבדיקה נערכה על ידי שני פתולוגים וטרינריים עיוורים במחקר.

תוצאות

קוקאין כרוני SA

כל הנבדקים סיימו את מפגשי ה- 33 קוקאין SA בהצלחה לאורך פרק זמן של 52 ימים. לוח הזמנים של ה- SA בו נעשה שימוש הבטיח צריכה ממושכת של קוקאין לאורך המחקר (איור 1). הצריכה הממוצעת המצטברת של SA קוקאין לנבדק הייתה 1138.4 ± 33.3 מ"ג / חולדה. גם מכבשי רמת אקטיב וגם צריכת קוקאין נראו יציבים למדי במהלך הניסוי, אם כי רגרסיה לינארית הדגישה חלשה אך משמעותית (pמגמה לעבר צריכת קוקאין מוגברת בסך הכל לאורך זמן כאשר כל ההפעלות ההומוגניות הושוו (מפגשים 0.03–4.62, FR 4–31, מרווחי הימנעות מדחף 3-5 שעות) (איור משלים S48).

איור 1 

(א) מספר מכבשי המנוף הפעילים שהוקלטו בקבוצת SA קוקאין (N= 19) ושליטה (SA מלוחים, N= 14) במסגרת הפגישות SA. הליך קוקאין SA נפתח תחת לוח זמנים לחיזוק 1 של יחס קבוע (FR). שלושת האימונים הראשונים ...

בז 'CBV

על מנת לחקור את ההשפעה של מתן קוקאין כרוני על תפקוד המוח הבסיסי, מדדנו bCBV אצל קוקאין SA ונבדקים, ומיפינו את האזורים המציגים הבדלים מובהקים סטטיסטית בין הקבוצות. חולדות עם קוקאין SA הראו ירידה משמעותית ב- bCBV במספר אזורים במוח לעומת חולדות ביקורת (דמויות 2 ו And3) .3). ההשפעה בלטה באזור המדיאלי-פרה-פרונטאלי, צינגולטי, קליפת המגן האורביטו-פרונטאלית, ספטום, היפוקמפוס הגחון, אזור הליבה של גרעין אקומבנים, כמו גם בגרעינים אפסיים ואזורים תלמיים reticular. לא נצפה הבדל בסך הכל CBV בין הקבוצות (p= 0.23, סטודנטים t-בדיקה). לא נמצא קשר בין bCBV לבין צריכת קוקאין כוללת בכל ה- VOI שנבדקו (P> 0.16, כולם VOI).

איור 2 

התפלגות אנטומית של האזורים המציגים bCBV נמוך משמעותית אצל חולדות המנהלים באופן עצמאי קוקאין (קוקאין SA; N= 20) vs נושאי בקרה (רכב SA; N= 14; Z> 1.6, תיקון אשכול p= 0.001) באופק מייצג ...
איור 3 

ממוצע bCBV בנפחים אנטומיים 3D מייצגים (VOIs, שחור ואח', 2006a) עבור קוקאין SA (N= 20) ונבדקי ביקורת (SA מלוחים; N= 14). AcbC, ליבה של גרעין accumbens; AcbSh, מעטפת של גרעין accumbens; איימי, אמיגדלה; Cg, קליפת המוח cingulate; ...

תגובה פונקציונאלית לד-אמפטמין

על מנת לחקור תגובתיות דופמינרגית סטרפטלית, תוקפנו SA ו- c של חולדות בקרה על ידי אמפטמין המשחרר DA, והימצאותם של שינויים תפקודיים בעוצמת התגובה rCBV שהועלתה על ידי התרופה הוערכה באמצעות נתונים סטטיסטיים מבחינה ווקסלית. עולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים (שחור ואח', 2004), אמפטמין ייצר הפעלה חזקה של אזורים תת-קליפת המוח והקורטיקיה בשתי קבוצות הנבדקים (איור משלים S3). חולדות שנחשפו באופן כרוני לקוקאין הראו תגובה תפקודית מוחלשת לאמפטמין בסטריאטום בהשוואה לחולדות ביקורת (איור 4 איור משלים S3). ההשפעה ניכרה גם בפרופילי זמן rCBV ללא הפרעה (איור משלים S4). אצל חולדות שמנוהלות על ידי קוקאין באופן עצמאי, נמצא כי גודל התגובה הסטריאטאלית לאמפטמין נמצא בקורל הפוך עם צריכת קוקאין מצטברת (p= 0.03, איור 4). מוקדים נוספים לתגובה תפקודית מופחתת לאמפטמין נצפו בקליפת המוח החושית והאביטו-פרונטאלית (דמויות משלימות S3 ו- S5).

איור 4 

מבט אורתוגונאלי (א ': אופקי, ב: כלילי, ג: סגיטל) של אזורי המוח התת-קורטיקיים המציג תגובה RCBV מנוכחת לד-אמפטמין אצל חולדות המנהלים באופן עצמי באופן כרוני קוקאין (קוקאין SA; N= 20) vs נושאי בקרה (רכב SA; N= 14; ...

מתן עלייה באמפטמין המיוצרת עלייה ארעית ב- MABP (איור משלים S6). ההשפעה לא הייתה מתואמת באופן זמני עם התגובה התפקודית, והייתה בטווח הטווח האוטומטי של זרימת הדם, שבתוכו מפצות תגובות הווסקופרסיות הומוסטסטיות מבלי לייצר שינויים rCBV משמעותיים (Gozzi ואח', 2007; זההרצ'וק ואח', 1999). גזי דם עורקים (עמ ')aCO2 ו- paO2) נמדדו לפני ואחרי סדרת הזמן fMRI (טבלה משלימה S1). אין הבדל מובהק סטטיסטית בממוצע לפני הרכישה או לאחר הרכישהaCO2 נמצאו ערכים בין קבוצות (p> 0.1, כל הקבוצות; חד כיווני ANOVA).

מתאם בין פעילות בזאלית לבין מעוררות

בניסיון לבחון מתאם בין פעילות תפקודית בזלית לבין מעוררות ולחקור הפרעות בשליטה בשני מצבים אלה, מדדנו את המתאם בין bCBV לתגובה הנגרמת על-ידי אמפטמין בבקרה לבין בעלי חיים שמנוהלים על ידי קוקאין. בשום קבוצה לא נמצא קשר בין תגובות bCBV לתגובות rCBV הנגרמות על-ידי אמפטמין, באף אחד מהאזורים שנבדקו, למעט התלמוס הרתידי והאחורי-מרכזי שחשף, בקרב נבדקים, קשר הפוך עם rCBV הנגרם על ידי אמפטמין בחזית. אזורים קורטיקליים (דמויות משלימות S7 ו- S8). לא נמצא מתאם כזה בקבוצת SA הקוקאין (איור משלים S8).

היסטופתולוגיה

הערכה היסטופתולוגית של חומר לבן ואפור במוח, תאי גליה ותאים ביניים, כמו גם מבנים מקרו-מיקרו-וסקולריים, אפנדימליים ומוח-קרום המוח לא הדגישה שום נגעים נוירו-תאיים, בין-ראשוניים או מיקרו-וסקולריים בשתי הקבוצות. באופן ספציפי, לא נצפו סימנים של פיקניקוזה תאית או אטרופיה, שינוי סיבים, נמק ובצקת ביניים באף אחד מהאזורים במוח שנבדקו, ואף לא שינויים במצע המיקרו-וסקולרי והנימי (כלומר, התרחבות או קרע של קרום הבסיס, דימומים, עיבוי אנדותל או עיבוי אנדותל) פיברוזיס בקיר, פקקת או סותם, ונמק או ווקובציה של תאי אנדותל).

דיון

המחקר הנוכחי מתעד כי SA של קוקאין כרוני בעל גישה מורחבת בעכברוש מייצר שינויים הדמיה עצבית המחקים מקרוב את ממצאי ההדמיה של סימני ההיכר בקרב מכורים לקוקאין אנושיים. באופן ספציפי, צפינו בצורה מופחתת bCBV, סמן לתפקוד מוחי נח, באזורים שיש להם תרומה מרכזית בפונקציות קוגניטיביות גבוהות יותר ושליטה מעכבת (אזורים פרונטו-קליפת המוח), תשוקה וציפייה (אזורים פרונטו-היפוקמפלים), ותגמול (מזולימבית) אזורים). יתרה מזו, SA של קוקאין היה קשור לירידה בתגובה הפטראלית לגירוי דופמינרגי, ונוכחות שינויים פונקציונליים מניחיים במשחק המעכב בין תלמוס רשתית להפעלת אזורים פרונטו-קליפת המוח. התוצאות שלנו מספקות עדויות להדמיית עצב על שינויים מרובים בתפקוד מוח החולדה בעקבות צריכת קוקאין כרונית ורצון המשמשים מצע נוירוביולוגי מתקבל על הדעת לביטוי ההתנהגותי של צריכת סמים כפייתיים בחיות מעבדה.

שימוש לרעה בקוקאין כרוני מעוצב לעיתים קרובות בפרדיגמות התנהגותיות בהן מכרסמים מכרסמים לניהול עצמי של הסם מרצון. הנה, יישמנו פרוטוקול SA מוגבר עם קוקאין עם גישה מורחבת עם תקופות התנזרות חוזרות ונשנות (פרסונס ואח', 1995; וילסון ואח', 1994; וילסון וקיש, 1996) לחקות את המאפיינים של שימוש לרעה בקוקאין במינון גבוה, בבני אדם. פרדיגמות SA ממושכות דווחו כי הן משחזרות מאפיינים קליניים מרכזיים בהתמכרות לקוקאין, כולל שימוש בסמים כפייתיים למרות נוכחות של מצוקה סביבתית (Vanderschuren ו Everitt, 2004), ונטייה גבוהה לחזרתם לחיפוש סמים (דרושה-גמונט ואח', 2004). הפרוטוקול הכרוני שהופעל (המכסה ≈ 10% מתוחלת החיים של המבוגר של חולדה, שארפ ולה לה רג'ינה, 1998) מאפשר לחקות אוכלוסיות חולים עם היסטוריה משמעותית (> 6 חודשים) של התמכרות לקוקאין כמו אלה שנרשמו בדרך כלל למחקרי הדמיה אנושיים, ובכך למקסם את הרלוונטיות התרגומית של ממצאינו. יתר על כן, ידוע כי השימוש בגישה מורחבת לקוקאין (כלומר ~ 6 שעות) הוא מודל ספציפי של מאפיינים נוירו-התנהגותיים ספציפיים של התמכרות, כגון שינויים מתמשכים בתפקודים הקוגניטיביים (בריאן ואח', 2008; ג'ורג ' ואח', 2007), הגברת המוטיבציה לקוקאין (פטרסון ומרקו, 2003) והסלמה בצריכת סמים (אחמד וקוב, 1998). הוכנסו תקופות חוזרות ונשנות של הימנעות מאולצת כדי להפחית את ההשפעות הרעילות החריפות של התרופה ולהבטיח מוטיבציה מתמשכת לניהול עצמי של מינון גבוה של קוקאין (רוברטס ואח', 2007). למרות שצריכת הקוקאין הכוללת שהושגה עם הפרוטוקול הנוכחי גבוהה מזו שנצפתה בפרדיגמות של גישה קצרה, הערכים שהושגו רחוקים מספיק מגבול הרעילות החריפה (מנטש ואח', 2004; וואי ואח', 2007), שמסבירה את היעדר הקטלניות שנצפתה במחקר זה.

לעומת פרוטוקולי גישה בלתי מוגבלים, בהם צריכת תרופות מציגה מספר גבוה של חליטות עירוניות בימים לסירוגין (וילסון ואח', 1994), פרוטוקול הגישה המורחבת המשמש כאן הבטיח SA ממושך של מינון גבוה של קוקאין. בניגוד למה שדווח על ידי קבוצות אחרות (אחמד וקוב, 1998; פראריו ואח', 2005; וואי ואח', 2007), לא צפינו עדויות חד משמעיות להסלמת המינון, למרות שמגמה לעליה בצריכת קוקאין במהלך מפגשים רצופים הייתה ניכרת (איור משלים S2).

מגבלה אחת במודל המנוצל היא שהוא לא כלל מדידות התנהגותיות של שימוש בסמים למרות השלכות שליליות (למשל 'עמידות בפני ענישה'). דרושה-גמונט ואח', 2004), תכונה התנהגותית הנחשבת לקריטריונים אבחוניים חיוניים להתמכרות בבני אדם (האיגוד הפסיכיאטרי האמריקאי, 2008). מכיוון שתכונה זו קיימת בקירוב 20% מהחולדות שנחשפו לקוקאין (דרושה-גמונט ואח', 2004; אחמד, 2010) שינויי ההדמיה הממופים בעבודה הנוכחית עשויים לכלול תרומות של קבוצות משנה של נושאים המציגים התנהגות זו. עם זאת, עדיין יש לקבוע האם תכונה זו מאופיינת בשינויים פונקציונליים ספציפיים הנפרדים מאלה שהודגשו במחקר זה.

תקופת השחיקה של 10 יום הוצגה לפני מחקר ההדמיה כדי לשלול את השפעות ההעברה החריפות של קוקאין ולמזער את ההפרעה האפשרית של תסמיני התנזרות חריפים במדדים לתפקוד המוח. מרבית השינויים הנוירוכימיים וההתנהגותיים שיכולים להיות קשורים לנסיגה חריפה הם בעלי הופעה כמעט מיידית, שיא בין 6 ל- 72 שעות לאחר סיום הגישה לתרופות, ובדרך כלל נפסקים בתוך 2 – 7 ימים מהפגישה האחרונה עם הקוקאין (באומן ורוטמן, 1998; האריס ו אסטון ג 'ונס, 1993; מאלין ואח', 2000; Mutschler ו Miczek, 1998; מרקו וקוב, 1992). לכן לא סביר שממצאי ההדמיה מכילים הפרעות עיקריות כתוצאה מתופעות נוירוביולוגיות חולפות הקשורות להתנזרות חריפה של קוקאין. מצד שני, השינויים התפקודיים הנצפים צפויים להכיל תרומות מתהליכים עצביים-הסתגלותיים לאורך זמן (כלומר, דגירה של השתוקקות לקוקאין) שהוכחו כמצטברים לאחר הפסקת הקוקאין (Lu ואח', 2004), והם בעלי רלוונטיות תרגומית מכיוון שהם יכולים להיות קשורים לנטייה להישנות.

מדדי MRI של bCBV מאפשרים מיפוי ברזולוציה גבוהה של תפקוד המוח במנוחה שמתואם הדוק עם חילוף החומרים האנרגטי האזורי וזרימת הדם המוחית (גייסלר-סלומון ואח', 2009; חיידר ואח', 2001; גונזלס ואח', 1995). הנתונים שלנו הראו נוכחות של מופחת bCBV באזור הגירוס המצופה, קליפת המוח הקדם-פרונטלית, קליפת המוח האורביטו-פרונטאלית, כמו גם באזורים סטרפטליים והיפוקמפאליים של נבדקי SA קוקאין. ההשפעה שלפני הלידה היא בהסכמה מצוינת עם מחקרי הדמיה עצבית קלינית של התמכרות לקוקאין, שם נצפו באופן עקבי פעילויות חזיתיות וסטרפטליות (סטריקלנד ואח', 1993; תומה ואח', 1990; לונדון ואח', 1999; וולקוב ואח', 1992, 1988) ונמצא שמתואם עם ליקויים קוגניטיביים, כפייה ואובדן שליטה מעכבת על נטילת תרופות שעלולים להוביל לחזרת המחלה (גולדשטיין ואח', 2010; קאליבס ואח', 2005; Kalivas, 2004; הונג ואח', 2010; סטריקלנד ואח', 1993). חשוב לציין כי חסרים קוגניטיביים נצפו אצל חולדות המאפשרות גישה מורחבת (אך לא מוגבלת) לקוקאין (בריאן ואח', 2008; ג'ורג ' ואח', 2007), תופעה שכללה זיכרון עבודה ומשימות קשב מתמשכות (שתי משימות תלויות קליפת המוח הקדמית) וכן אמצעי זיהוי אובייקטים (משימה תלויה בהיפוקמפוס). מעורבותם של מערכות היפוקמפוס תואמת גם את התפקיד שמבנה מוח זה במיזוג והקשר זיכרוני, שתי פונקציות שמשתנות על ידי שימוש בקוקאין ועל פי ההערכה הן ממלאות תפקיד בתשוקה מעוררת רמז (נבדק על ידי Koob ו Volkow, 2010). באופן דומה, ה- BCBV המופחת בתאי הגרעין לא היה בלתי צפוי, נוכח הקשר הקשור בין פעילות חזיתית-קליפת המוח לבין ירי ושחרור של תא תאי DA.קאליבס ואח', 2005; עמים ואח', 2007). בהתאמה לכך, מחקרי הדמיית PET שפורסמו לאחרונה הראו רמות נמוכות יותר של DA אנדוגני בקרב מכורים לקוקאין יחסית לנבדקים בהשוואה (מרטינז ואח', 2009) ומחקר פרימטים גילה שימוש מופחת בגלוקוז באזורים החשופתיים לאחר שימוש בקוקאין כרוני, תכונה שהתבטאה יותר עם חשיפה מוגברת לקוקאין (פוררינו ואח', 2007).

הפחתות מוקדיות של ה- BCBV נצפו גם בגרעינים התלמיים של הרשתית והראפית. הממצא הקודם תואם מחקרי הדמיה עצבית אנושית המראים שינויים עצביים GABAergic בתלמוס של מתעללי קוקאין הנמנעים (וולקוב ואח', 1998) וראיות אלקטרופיזיולוגיות עדכניות למצב של אי-מימון יתר ממושך של אזורים תלמיים ברשתיים לאחר מתן זלזול בקוקאין (אורבנו ואח', 2009). מעניין, שכן סרוטונין מפעיל פעולת עירור ישירה על נוירונים GABAergic בתלמוס הרשתית (מק'קורמיק וונג, 1991), הפעילות המופחתת של גרעינים אלה וזה שנצפה באזורים של אונס עשויה להיות קשורה זה לזה בתפקוד ולחלק ממעגל פגום יחיד.

לא נמצא קשר בין צריכת קוקאין כוללת לבין bCBV באף אחד מבעיות ה- VOI שנבדקו. חוסר המתאם יכול לשקף את הרגישות האישית השונה להשפעת התרופה, או יכול להיות קשור לכמות הגבוהה של מתן קוקאין עצמי שעשוי לחרוג מהכמות הנדרשת לייצור שינויים מקסימליים ב- BCBV.

בניסיון לזהות מתאם fMRI לירידה בתגובה הדופמינרגית הפטראלית שנצפתה במחקרי PET על בני אדם (וולקוב ואח', 1990, 1993; מרטינז ואח', 2004), מיפשנו גם את התגובה התפקודית שהפיק אמפטמין הניתן לשחרור DA באמצעות פרוטוקול phMRI (שחור ואח', 2004; ביפונה וגוזי, 2010). מספר מחקרי phMRI סיפקו ראיות משכנעות כי התגובה ההמודינמית הסטראלית המיוצרת על ידי אמפטמין משקפת בעיקר את ההשפעות הדופמינרגיות (נבדקה ב- קנוטסון וגיבס, 2007). לדוגמה, הוכח כי אמפטמין מעלה עלייה BOLD או rCBV באזורים ventrostriatal עשירים ב- DA, המתואמים באופן לינארי לריכוזי DA סינפטיים (דיקסון ואח', 2005; רן ואח', 2009; צ'וי ואח', 2006; שחור ואח', 2007b; טרום ואח', 2007). יתרה מזאת, תגובות RCBV הנגרמות על ידי אמפטמין מבוטלות באזורים המדוללים של DA.חן ואח', 1997, 1999), השפעה שניתן לשחזר בהמשך לאחר השתלת עובר או תאי גזע (ביורקלונד ואח', 2002; חן ואח', 1999). לפיכך, סכום של נתונים אלה מצביע על כך שתגובות rCBV הנגרמות על ידי אמפטמין יכולות לשמש באופן מהימן כסמן להעברה עצבית של DA. במסגרת זו, נוכחות של תגובת rCBV סטראטלית מנוכחת לאמפטמין בקבוצת SA הקוקאין מצביעה על תגובה נמוכה של תפקוד דופמינרגי ventrostriatal בדומה למה שנצפה במחקרי PET בבני אדם (נרנדרן ומרטינז, 2008). ממצא זה מספק לראשונה מתאם הדמיה נוירו-קליני סביר של אחד הביטויים הקליניים המשוכפלים ביותר של התמכרות לקוקאין, אשר מאמינים כי הוא תורם תרומה מרכזית ל"היפוהדוניה "ולדימוי המופיע על ידי נבדקים המכורים לסמים במהלך נסיגה ממושכת (וולקוב ואח', 1997). תוצאה זו מתעדת התכתבות חשובה בין שינויים קליניים וטרום-הסתגלותיים קליניים וטרום-קליניים הנגרמים על ידי קוקאין במערכות DA, היבט שלא נראה כמודל כראוי על ידי פרדיגמות חשיפה לקוקאין מסורתיות, כאשר בדרך כלל נצפות תגובות דופמינרגיות "רגישות" (כלומר מוגברות). (נסקר על ידי נרנדרן ומרטינז, 2008). כמו שהתגובות הסטריאטליות המוחלשות באופן דומה לא נצפו במחקרי הדמיה עצבית של מכרסמים באמצעות פרוטוקולי מתן תרופות לטווח קצר (5)פברואר ואח', 2005; ריס ואח', 2004; ותוצאות של Gozzi, שלא פורסמו), הנתונים שלנו מציעים כי לצורך מאפיין זה להיות מעוצב במכרסמים, יתכן שתידרש גישה ממושכת ומורחבת למינונים גבוהים של קוקאין. חשוב לציין כי לא נצפו נגעים מיקרוסקופיים ניכרים בתאים כלי הדם, הנוירו-תאי ובין המתחיים במוח שנחשפו לקוקאין. תוצאה זו חשובה שכן היא מאפשרת לשלול תרומה פוטנציאלית של תהליכים מוחיים לא תקינים על המדדים ההמודינמיים של תפקוד המוח שבוצעו (כלומר, bCBV ו- rCBV).

ניתוח הקורלציה בין תגובות מנוחה לתגובה מעוררת אמפטמין (rCBV) חשף קשר הפוך בין bCBV באזורים תלמיים הרשתיים לבין הפעלה חזיתית הנגרמת על ידי אמפטמין בקרב נבדקים, אך לא בקבוצת קוקאין. מחקרים קודמים הראו כי עיכוב של פעילות תלמית רשתית יכול לחזק דופמינרגית פרונטו-קליפתית.ג'ונס ואח', 1988), ממצא התואם את הקישוריות התפקודית של אזורים אלה (Paxinos, 2008) והצפיפות הגבוהה GABAergic של גרעין תלמי reticular (Paxinos, 2008). כמו תחזיות טרום פרונטאליות לגרעין הרשתית התלמטית משחקות מעגל ייחודי למנגנונים קשובים (זיקופולוס וברבאס, 2006) אנו משערים כי אובדן המתאם בין תפקוד הבסיס לתפקיד המעורר שנצפה בקבוצת SA הקוקאין עשוי להיות קשור לחסרים הקשורים שנצפו אצל חולדות איפשרו גישה מורחבת לקוקאין (בריאן ואח', 2008; ג'ורג ' ואח', 2007). תפקיד משוער לתפקוד לקוי של תאי-חזית בהתמכרות לקוקאין נתמך על ידי מחקרי הדמיה עצבית אחרונים המראים שינויים בקישוריות התלמו-קליפתית אצל מתעללי קוקאין בתנאי מנוחה (Gu ואח', 2010) וכשמבצעים משימה קוגניטיבית (טומאזי ואח', 2007). עם זאת, מכיוון שמדידות המתאם אינן משקפות קשר סיבתי, יש צורך במחקר נוסף שיביר את טיבו המדויק של ממצא זה.

לסיכום, אנו מספקים עדויות לשינוי בתפקוד המוח אצל חולדות שעברו SA קוקאין ממושך וגישה מורחבת. בהתאם לממצאים הקליניים להדמיית עצבים, בעלי חיים שנחשפו לקוקאין חשפו ירידה בתפקוד המוח הבסיסי באזורים פרונטו-קליפת המוח והתלמי, והגבירו את התגובה באזורים חשופתיים לאחר התמודדות עם אמפטמין המשחרר DA, השפעה שתואמת משמעותית את צריכת הקוקאין הכוללת. העקביות של ממצאים אלה עם מדדי הדמיה עצבית בקרב חולים מכורים לקוקאין תומכת בשימוש בפרדיגמות SA ממושכות ונגישות מורחבת בעכברוש כדי לחקור את ההתאמות העצבי הבסיסיות להתמכרות לקוקאין.

תודות

אנו מודים ל ולריו קרסטן וג'וליאנו טוריני על התמיכה הטכנית המצוינת שלהם במדדי ה- phMRI, ופמלה רודגר מהיסטולאב, ורונה, איטליה, על ההכנות ההיסטולוגיות.

הערות

כל הכותבים הם עובדי GlaxoSmithKline. הכותבים מצהירים כי למעט הכנסות שהתקבלו ממעסיקם העיקרי, לא התקבלה כל תמיכה פרטית או פיצוי מגורם פרטני או תאגידי כלשהו במהלך 3 השנים האחרונות למחקר או שירות מקצועי ואין כל אחזקות פיננסיות אישיות שיכולות להיתפס כ המהווה ניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

הערות שוליים

מידע משלים מלווה את המאמר באתר Neuropsychopharmology (http://www.nature.com/npp)

חומר משלים

אגדות משלים משלימות

הפניות

  • אחמד ש. משבר אימות במודלים של בעלי חיים להתמכרות לסמים: מעבר לשימוש בסמים שאינם מופרעים לקראת התמכרות לסמים. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • אחמד SH, Koob GF. מעבר מתרופות מתונות לסמים מופרזות: שינוי בנקודת סטיות הדונית. מדע. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • האיגוד הפסיכיאטרי האמריקני 2000 מדריך דיאגנוסטי וסטטיסטי להפרעות נפשיות (4th edn, מתוקן). האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית: וושינגטון הבירה
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. נגעי מוח הנגרמים על ידי מתן קוקאין כרוני לחולדות. פרוג נוירופסיכופרמקול ביולוגי פסיכיאטריה. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
  • באומן מ.ח., רוטמן ר.ב. שינויים בתגובתיות סרוטונרגית במהלך נסיגת קוקאין אצל חולדות: דמיון לדיכאון גדול אצל בני אדם. פסיכולוגיה ביול. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 MRI פונקציונלי ופרמקולוגי להבנת תפקוד המוח In: Hagan J (ed). מודלים מולקולריים ותפקודיים בנוירופסיכיאטריה ספרינגר
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. תאי גזע עובריים מתפתחים לנוירונים דופמינרגיים תפקודיים לאחר השתלה במודל עכברוש פרקינסון. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2002; 99: 2344 – 2349. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. שינויים מתמשכים בתפקוד הקוגניטיבי וקולטני ה- D2 דופמין פרה-פרונטליים לאחר גישה מורחבת, אך לא מוגבלת, לקוקאין המנוהל על ידי עצמם. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2008; 33: 2969 – 2980. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. איתור פעילות נוירוטרנסמיטר דופמינרגי באמצעות MRI פרמקולוגי: מתאם עם PET, מיקרו-דיאליזה ונתוני התנהגות. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
  • חן Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. איתור אובדן תאים דופמינרגיים והשתלה עצבית באמצעות MRI פרמקולוגי, PET והערכה התנהגותית. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • חן Y-CI, מנדוויל ג'ייבי, טלוויזיה נגוין, טללה א ', קוואנה F, ג'נקינס בי.ג. מיפוי משופר של הפעלה עצבית המונעת פרמקולוגית בטכניקת ה- IRON עם סוכני בריכת דם סופר-פרמגנטית. הדמיה של ג'ון מג'ון. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
  • צ'וי ג'יי קיי, חן אי, המל אי, ג'נקינס בי.ג. שינויים המודינמיים במוח בתיווך קולטני דופמין: תפקיד המיקרו-וסקולקולציה המוחית בצימוד נוירווסקולרי בתיווך דופמין. Neuroimage. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. עדות להתנהגות כמו התמכרות בעכברוש. מדע. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • דיקסון אל, פריור M, מוריס ראש הממשלה, שאה י.ב., ג'וזף מ.ה, יאנג אמ.ג'יי. אפנון אנטוגניסט של דופמין לתגובת אמפטמין כפי שהתגלה באמצעות MRI פרמקולוגי. נוירופארמולוגיה. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. ההשלכות העצביות של חשיפה חוזרת לקוקאין שנחשפו על ידי MRI תפקודי אצל חולדות ערות. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2005; 30: 936 – 943. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. פלסטיות עצבית והתנהגותית הקשורה במעבר משימוש בקוקאין מבודל לסלמה. פסיכולוגיה ביול. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
  • גייזלר-סלומון הראשון, שובל SA, Small SA, Rayport S. כיצד הדמיה תפקודית גבוהה של מצב בסיסי במצבי בסיס יכולה להנחות את התפתחותן של תרופות רפואיות חדשות לסכיזופרניה. שיזופר בול. 2009; 35: 1037 – 1044. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • גאווין FH, Ellinwood EH. קוקאין ומעוררים אחרים. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • ג'ורג 'או, CD CD מנדיאם, Wee S, Koob GF. גישה מורחבת לניהול עצמי של קוקאין מייצרת ליקויי זיכרון עבודה תלויים בקליפת המוח. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2007; 33: 2474 – 2482. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • גולדשטיין RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. מתילפנידאט אוראלי מנרמל פעילות צינגולטית בהתמכרות לקוקאין במהלך משימה קוגניטיבית בולטת. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2010; 107: 16667 – 16672. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Car CA, Stern CE, Halpern EF, et al. MR פונקציונלי בהערכת דמנציה: מתאם של מדידות נפח דם דינמיות לא תקינות עם שינויים במטבוליזם מוחי בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרון עם פלודוקסיגלוקוז F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. תחקיר רב-מודאלי של המודינמיקה מוחית ורגולציה אוטומטית ב- phMRI. מגנט רזון הדמיה. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. אנטגוניזם בסרוטונין קולטני 5HT2a מווסת את הפעילות התפקודית של מעגל פרונטו-היפוקמפוס. פסיכופרמקולוגיה. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. השפעות דיפרנציאליות של סוכנים אנטי-פסיכוטיות וגלוטמטריות על תגובת ה- phMRI לפנצקלידין. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. הדמיית תהודה מגנטית פונקציונאלית חושפת מצעים עצביים שונים להשפעות של אנטגוניסטים לקולטן אורקסין-1 ואורקסין-2. PLoS ONE. 2011; 6: e16406. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Gu H, סלמרון BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, שטיין EA, et al. מעגלי Mesocorticolimbic נפגעים בקרב משתמשי קוקאין כרוניים, כפי שמודגם על ידי קישוריות תפקודית במצב מנוחה. Neuroimage. 2010; 53: 593 – 601. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • האריס ג'י, אסטון-ג'ונס ג 'בטא-אנטגוניסטים אדרנרגיים מכחידים את חרדת הגמילה אצל חולדות תלויי קוקאין ומורפין. פסיכופרמקולוגיה. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. מעגל צינגולציה מהונדס גנטית תומך בהתמכרות לניקוטין אנושי. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2010; 107: 13509 – 13514. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. הדמיית תהודה מגנטית פונקציונאלית. סינאואר: סנדרלנד; 2004.
  • חיידר F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. הדמיה תפקודית כמותית של המוח: לקראת מיפוי של פעילות עצבית על ידי BOLD fMRI. NMR ביומד. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
  • ג'ונס MW, קילפטריק IC, פיליפסון OT. תפקוד הדופמין בקליפת המוח הקדמית של העכברוש רגיש להפחתה של עיכוב בתיווך GABA טוניק בגרעון המדיודוראלי התלתי. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. מערכות גלוטמט בהתמכרות לקוקאין. קור פארמקול. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. מוטיבציה unmanageable בהתמכרות: פתולוגיה בתמסורת גלוטמט prefrontal-accumbens. נוירון. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. קישור גרעין accumbens דופמין וחמצן בדם. פסיכופרמקולוגיה. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, סאנה PP, בלום FE. מדעי ההתמכרות של התמכרות. נוירון. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry של התמכרות. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • ED London, Bonson KR, Ernst M, Grant S. מוח מחקרי הדמיה מוחית של התעללות בקוקאין: השלכות על התפתחות התרופות. מבקר הנאום נוירוביול. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, גרים JW, הופ BT, שחם Y דגירה של השתוקקות קוקאין לאחר הנסיגה: סקירה של נתונים פרה קליניים. נוירופרמקולוגיה. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • מאלין DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. מודל מכרסמים של תסמונת הימנעות מקוקאין. פרמקול ביוכימיה בהווה. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
  • מנדוויל ג'ייבי, מרוטה ג'יי ג'יי, קוסופסקי BE, קלטנר ג'יי.אר, ווייסלדר R, רוזן ב 'ואח'. הדמיה תפקודית דינאמית של נפח הדם המוחי יחסית במהלך גירוי כף הרגל של חולדה. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mantch JR, יופרוב V, Mathieu-Kia AM, Ho A, קריק MJ. ההשפעות של גישה מורחבת למינון גבוה לעומת קוקאין נמוך על ניהול עצמי, קוקאין- Induced החזרה ורמות mRNA המוח בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • מרקו א, קוב קוב. ברומוקריפטין הופך את העלייה בספי הגירוי העצמי תוך גולגולתי שנצפתה במודל חולדה של נסיגת קוקאין. נוירופסיכופרמקולוגיה. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
  • מרטינז D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. תלות בקוקאין וזמינות קולטני D2 בתתי המחלקות התפקודיות של הסטריאטום: קשר להתנהגות המחפשת קוקאין. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • מרטינז ד, גרין ק, ברופט א ', קומאר ד, ליו פ, נארנדרן R, et al. רמה נמוכה יותר של דופמין אנדוגני בחולים עם תלות בקוקאין: ממצאים מהדמיית PET של קולטני D2 / D3 בעקבות דלדול חריף של דופמין. Am J פסיכיאטריה. 2009; 166: 1170 – 1177. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • מק'קורמיק ד.א., וואנג ז. סרוטונין ונוראדרנלין מלהיבים נוירונים GABAergic של שרקנים וגרעין reticularis thalami. י פיזיול. 1991; 442: 235 – 255. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • מישלי F, בוננומי G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Chchchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: סדרה של אנטגוניסטים נגד קולטן דופמין D (3). J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • מורטי M, מוגנייני M, טסרי M, זולי M, גיימרי א ', מנפרדי הראשון ואח'. מחקר השוואתי של ההשפעות של מתן עצמי תוך-ורידי או עירוי מיני-פאפ תת-עורי של ניקוטין על הביטוי של תת-תת-רצפטורים ניקוטיניים במוח. מול פרמקול. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. נסיגה מכולת קוקאין שמנוהלת על ידי עצמם או לא מותנית: הבדלים בקוליות מצוקה קולית אצל חולדות. פסיכופרמקולוגיה. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, מרטינז ד קוקאין התעללות ו רגישות של שידור דופמין סטריאטלי: סקירה ביקורתית של פרה קליני ספרות הדמיה קלינית. סינפסה. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. תפקוד לקוי של סרוטונין בגרעין החולדות של חולדות בזמן הנסיגה לאחר גישה בלתי מוגבלת לקוקאין תוך ורידי. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. הגברת המוטיבציה לקוקאין שמנוהל על ידי עצמו לאחר הסלמת צריכת הקוקאין. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • פקסינוס G. 2008 מערכת העצבים העכברושית Elsevier: לונדון; 1193pp.
  • עמים LL, Kravitz AV, Guillem K. תפקיד ההיפואקטיביות המצטברת בהתמכרות לקוקאין. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. השפעות הקוקאין: יעד משתנה במהלך ההתמכרות. פרוג נוירופסיכופרמקול ביולוגי פסיכיאטריה. 2007; 31: 1593 – 1600. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. השפעות ספציפיות לאזור של תערובת חומצת אמינו נטולת טירוזין על שינויים הנגרמים על ידי אמפטמין בסיגנל ה- FRI של BOLD במוח העכברוש. סינפסה. 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
  • ריס T, שוורץ AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. המשך הישיבה והתערוכה המדעית ה -12 של ISMRM. ISMRM Press: קיוטו; 2004. דימות תהודה מגנטית פונקציונאלית מגלה הבדלים במרחב-זמני בין חולדות רגישות לתרופה לבין אמפטמין; ע. 228 עמ '.
  • רן ג'יי, שו ח, צ'וי ג'יי.קיי, ג'נקינס בי.ג., חן י. תגובה דופמינרגית לריכוז הדופמין המדורג שגרם לארבע מנות אמפטמין. סינפסה. 2009; 63: 764 – 772. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • רוברטס די.סי.סי, מורגן ד, ליו י. כיצד לגרום לחולדה להתמכר לקוקאין. פרוג נוירופסיכופרמקול ביולוגי פסיכיאטריה. 2007; 31: 1614 – 1624. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • שולץ CL. היסטוכימיה כמותית של myelin באמצעות Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • שוורץ א ', גוזי א', ריס ט ', ברטאני S, קרסטאן החמישי, האגן ג'יי, ואח'. אנטגוניסט קולטני דופאמין D (3) סלקטיבי SB-277011-A מעצים את תגובת ה- phMRI לאתגר אמפטמין חריף במוח העכברים. סינפסה. 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
  • שוורץ AJ, Danckaert A, Reise T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. תבנית MRI סטראוטקסית למוח חולדה עם מפות חלוקת מחלקת רקמות ו אטלס אנטומי שנרשם יחד: יישום ל- MRI פרמקולוגי. Neuroimage. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
  • שוורץ AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. קישוריות תפקודית במוח המופעל פרמקולוגית: פתרון רשתות של תגובות מתואמות לד-אמפטמין. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
  • שוורץ AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. מיפוי in vivo של קישוריות פונקציונלית במערכות נוירוטרנסמיטרים באמצעות MRI פרמקולוגי. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • שוורץ AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. MRI פונקציונלי באמצעות אמצעי ניגודיות תוך-וסקולריים: הרתעת מסלול הזמן היחסי של המוח המוח (RCBV). מגנט רזון הדמיה. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • שוורץ AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. ניתוח אשכול גלילים ברמת המחקר ומודלי אות מונעים נתונים במחקר MRI פרמקולוגי. שיטות Neurosci. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • שארפ ראש הממשלה, לה רג'ינה מ.כ. 1998 העיתונות CRC של מעבדה: ברלין; 240 עמ '.
  • חברת SA הקטנה, ח"כ צ'וולה, בואונוקור ז. ראפ יח"צ, בארנס קליפורניה. מתאם הדמיה של תפקוד המוח אצל קופים וחולדות מבודד אזור תת-היפוקמפלי הפגיע באופן מזדקן להזדקנות. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2004; 101: 7181 – 7186. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • סמית SM, ג'נקינסון M, וולריך MW, בקמן CF, בארנס TE, Johansen-Berg H, et al. התקדמות בניתוח וביצוע MR-תמונה פונקציונאליים ומבניים כ- FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • סטריקלנד TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. זלוף מוחי והשלכות נוירו-פסיכולוגיות של שימוש בקוקאין כרוני. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
  • תומסי ד, גולדשטיין RZ, טלנג F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. תפקוד לקוי של קליפת המוח בקרב מתעללי קוקאין: השלכות על תשומת הלב והתפיסה. פסיכיאטריה במילואים 2007; 155: 189 – 201. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • תומסי ד, וולקוב נ.ד., וואנג R, קרילו ג'.ה., מלוני טי, עלי-קליין נ ', ואח'. הפרעה בקישוריות הפונקציונלית עם המוח הדופמינרגי אצל מתעללי קוקאין. PLoS ONE. 2010; 5: e10815. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, RJ האנגלית, מור M, Holman BL. חריגות מוחיות אצל מתעללי קוקאין: הדגמה באמצעות סקינטיגראפיה של מוח זלוף. עבודה בתהליך. רדיולוגיה. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
  • אורבנו FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. ניהול 'בולמוס' חריף של קוקאין מביא לשינויים באינטראקציות התל-קורטיקליות בעכברים. פסיכיאטריה ביול. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. חיפוש תרופות הופך לכפייתי לאחר מתן עצמי קוקאין ממושך. מדע. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. ירידה בזמינות הקולטנים של דופמין D2 קשורה להפחתת חילוף החומרים הקדמי אצל מתעללי קוקאין. סינפסה. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine בהתמכרויות בסמים והתמכרות: תוצאות מחקרי הדמיה והשלכות טיפול. קשת נוירול. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. השפעות של שימוש לרעה בקוקאין על קולטני הדופמין פוסט-סינפטיים. Am J פסיכיאטריה. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. שינויים מטבוליים במוח הקדמי לטווח הארוך אצל מתעללי קוקאין. סינפסה. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. זרימת דם מוחית אצל משתמשי קוקאין כרוניים: מחקר עם טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון. Br J פסיכיאטריה. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
  • וולקוב נ.ד., וואנג ג'יי.ג'יי, פאולר ג'יי.אס, היצמן R, גטלי ש.י., דיואי אס אס ואח '. רגישות משופרת לבנזודיאזפינים בנבדקים פעילים המתעללים בקוקאין: מחקר PET. Am J פסיכיאטריה. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, לוגן J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. ירידה בתגובה דופאמינרגית סטרילית ב נושאים קוקאין דטוקסיפיק. הטבע. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. השפעות של מינון ומשך הפגישה על מתן עצמי של קוקאין אצל חולדות. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • ווילסון ג'יי.מ, קיש ש"י. טרנספורטר המונואמין הווסקולרי, לעומת טרנספורטר הדופמין, אינו משתנה על ידי מתן עצמי קוקאוני כרוני בעכברוש. J Neurosci. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • ווילסון ג'יי.מ, נוברגה ג'.נ., קרול ME, ניזניק HB, שאנאק K, לאק סטריט ואח '. דפוסי כריכה תת-אזוריים הטרוגניים של 3H-WIN 35,428 ו- 3H-GBR 12,935 מוסדרים באופן דיפרנציאלי על ידי ניהול עצמי של קוקאין כרוני. J Neurosci. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. ניתוח סטטיסטי תלת ממדי למחקרי הפעלת CBF במוח האדם. J Sereb זרימת דם מטאב. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. דינמיקה מוחית של כלי הדם של הרגולציה והיפופרפוזיה. מחקר MRI שנערך ב- CBF ושינויים בנפח הדם המוחי והמיקרווסקולרי במהלך יתר לחץ דם hemorrhagic. שבץ. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. תחזיות טרום-פרונטאליות לגרעין הרשתית התלמטית מהוות מעגל ייחודי למנגנונים קשובים. J Neurosci. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]