בדיקת התנהגות קומפולסיבית ואימפולסיבית, ממודלי בעלי חיים ועד אנדופנוטיפים: סקירה נרטיבית (2010)

נעמי א. פיינברג,^1,2,3,* מארק N Potenza,⁴ סמואל ר צ'מברליין,^1,3 הת 'ר ברלין,⁵ לארה מנזיס,³ אנטואן בכרה,⁶ ברברה ג 'סהקיאן,³ טרבור ו. רובינס,⁷ אדוארד ט. בולמור,^3,8 ו אריק הולנדר⁹

פרטי משתמש ► סעיף הערות ► זכויות יוצרים ורשיון מידע ◄

תַקצִיר

מבוא

בעוד שמעשים עם מאפיינים אימפולסיביים או כפייתיים עשויים לתרום במיוחד ליצירתיות וסיבולת ובדרך כלל להתנהגות אנושית מסתגלת, ויסות מופרע של התנהגות אימפולסיבית או כפייתית עשוי להיות קשור לתוצאות שליליות ויש לו תפקיד בהתפתחות הפרעה נפשית. ניתן להגדיר אימפולסיביות כ"נטייה לתגובות מהירות ולא מתוכננות לגירויים פנימיים או חיצוניים תוך התחשבות מופחתת בהשלכות השליליות של תגובות אלו לאדם האימפולסיבי או לאחרים "(צ 'מברלין ו Sahakian, 2007; פוטנזה, 2007b). לעומת זאת, כפייתיות מייצגת נטייה לבצע מעשים חוזרים ונשנים באופן לא שגרתי באופן קבוע או סטריאוטיפי כדי למנוע השלכות שליליות נתפסות, מה שמוביל לליקוי תפקודי (מי, 1992; הולנדר וכהן, 1996; צ'מברליין ואח', 2006b). שני מבנים אלה עשויים להיראות מנוגדים לחלוטין, או לחילופין, דומים, בכך שכל אחד מהם מרמז על תפקוד לקוי של שליטה באימפולס (שטיין והולנדר, 1995). כל אחד מהם עשוי לכלול שינויים במגוון רחב של תהליכים עצביים, כולל תשומת לב, תפיסה ותיאום של תגובות מוטוריות או קוגניטיביות.

מודלים נוירו-אנטומיים מעידים על קיומם של מעגלים קורטיקו-סטריאטליים "כפייתיים" ו"אימפולסיביים "נפרדים אך מתקשרים ביניהם, ומווסתים באופן שונה על ידי מעבירים עצביים (רובינס, 2007; ברואר ופוטנזה, 2008). במעגל הקומפולסיבי, מרכיב סטראטלי (גרעין קוקאטי) עשוי להוביל להתנהגויות כפייתיות ומרכיב פריפרונטלי (קליפת אורביטופרונטלית, OFC) עשוי להפעיל שליטה מעכבת עליהם. באופן דומה, במעגל האימפולסיבי, מרכיב סטראטלי (סטראטום בגחון / פגז גרעיני) עשוי להניע התנהגויות אימפולסיביות ומרכיב פריפרונטלי (קליפת המוח הקדמית של סינגולה / ונטרומדיאלית, VMPFC) עשוי להפעיל שליטה מעכבת. לכן, במודל זה, קיימים לפחות שני מעגלים עצביים סטריאטורליים (אחד כפייתי ואחד אימפולסיבי) המניעים את ההתנהגויות הללו, ושני מעגלים סינטטיים מקבילים המעכבים את ההתנהגויות הללו. Hyperactivity בתוך המרכיבים steratal או חריגות (ככל הנראה hypoactivity) ברכיבים prefrontal עלול לגרום מגמה אוטומטית מוגברת לביצוע התנהגויות אימפולסיבית או כפייתית, בהתאם למרכיב משנה נגוע. הפרעות אפשריות אחרות בתוך מעגלים קורטיקו-סטראטליים (למשל הקשורות להקטנת הפעילות הסטריאטלית לתגמולים) עשויות גם הן לתרום להתנהגויות אימפולסיביות או כפייתיות לכאורה במהלך ההתקשרות בהתנהגויות הקשורות לתגמול. פתולוגיות אלה ניתן לחקור באמצעות משימות של ביצועים קוגניטיביים כי לנצל אלה פונקציות ספציפיות ו / או על ידי מחקרים הדמיה תפקודית למדידת הפעילות בתוך מערכות אלה עצביים. חפיפה בין המערכות הפונקציונליות הללו, כך שמה שמתחיל כבעיה במעגל האימפולסיבי עלול בסופו של דבר להיות בעיה במעגל הכפייתי ולהיפך, עשוי לתרום למודל הדיאטזה האימפולסיבי כפייתי המוצע על ידי הולנדר וונג (1995) (ברואר ופוטנזה, 2008).

קיימות הפרעות נפשיות מסוימות שהתנהגותן האימפולסיבית והכפייתית נראית, לפחות על רקע פנוטיפי, כמרכיב הליבה והמזיק ביותר. הפרעות לעיתים קרובות מאוד תורשתיות, המסווגות כיום במספר קטגוריות אבחון של DSM-IV-TR (APA), כוללות הפרעה אובססיבית-קומפולסיבית (OCD), הפרעה דיסמורפית בגוף, תסמונת טורט, טריכוטילומניה, הפרעת קשב וריכוז (ADHD), הימורים פתולוגיים, והתמכרויות לחומרים (SA). מעניין, אוטיזם מאופיין הן בהתנהגות כפייתית (כאחד משלושת תחומי הסימפטום המרכזיים) והן בהתנהגות אימפולסיבית (כאחד מתחומי הסימפטומים הקשורים).

באופן מסורתי, הפרעות כפייתיות ואימפולסיביות נצפו בקצוות מנוגדים של מימד יחיד; הראשון המונע על ידי רצון להימנע מפגיעה והאחרון על ידי התנהגות מחפשת תגמול. עם זאת, ראיות מתכנסות ממחקרי תרגום מצביעות על כך שנטייה משותפת להפרעה התנהגותית, ככל הנראה כתוצאה מכשלים בשליטה בקליפת המוח 'מלמעלה למטה' במעגלים חזיתיים-סטריאטליים, או לחלופין מפעילות יתר במעגלים סטריאטלים, עשויה להוות תמיכה מכרעת בהפרעות אימפולסיביות וכפייתיים. . לפיכך, במקום הפכים קוטביים, כפייתיות ואימפולסיביות עשויות לייצג גורמים אורתוגונליים מרכזיים אשר כל אחד מהם תורם בדרגות שונות על פני הפרעות אלה.

רבות מהפרעות אלה נוטות להתרחש יחד, בין בתוך אותו אדם או מקבץ בתוך משפחות, דבר המרמז על האפשרות של מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים (הולנדר ואח', 2007b). יתר על כן, יש ראיות של חפיפה בטיפול התגובה על פני כמה הפרעות. OCD בדרך כלל מגיב למעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SRIs, clomipramine ו- SRIs סלקטיביים, SSRI) ו- SSRI בשילוב עם חומרים אנטי-פסיכוטיים (פיינברג ואח', 2005). תרופות אנטי-פסיכוטיות מייצגות טיפול ראשון בתסמונת טורט, ולפיכך מעניין שהשילוב שלהן עם תרופות ה- SSRI מציג יעילות רבה יותר ב- OCD הקשורים לטיק (בלוך ואח', 2006). קומפולסיות הקשורות להפרעות אוטיסטיות יכולות גם להגיב על מינון נמוך של SSRI ועל תרופות אנטי-פסיכוטיות (קולבזון ואח', 2006). Trichotillomania עשוי להגיב על SRIs ועל תרופות אנטי פסיכוטיות, למרות אישור במחקרים מבוקרים נדרשת (צ'מברליין ואח', 2007d). ADHD, לעומת זאת, מגיבה למעכבי ספיגה חוזרת של נוטרדנרג'יק, כמו גם סוכני דופאמין (כגון אמפטמין), הימורים פתולוגיים והפרעות בסמים, עשויים גם הם לתת תגובה טיפולית לאנטיגוניסטים (מבשל ואח', 2008).

ייחוס סיבה ותוצאה, באמצעות נתונים קליניים בלבד, עשוי להתבלבל על ידי ריבוי תחומי הסימפטום הקשורים המתרחשים בתוך הפרעות נפשיות מורכבות. ואכן, קבוצת הפרעות זו מאופיינת בהטרוגניות וחפיפה פנוטיפיים ניכרים. לדוגמא, במקרים מסוימים עם אוטיזם אין סימפטומים של הפרעות קשב וריכוז או התנהגות כפייתית, אחרים מראים הפרעת קשב וריכוז, אחרים OCD, ואחרים מראים התנהגויות מוטוריות חוזרות ונשנות שאינן דומות ל- OCD. מחקר תרגום חוקר מנקודת מבטם של המנגנונים הבסיסיים, ולכן עשוי להיות מסוגל לאתר תרומות עצביות המניעות היבטים ספציפיים של הפרעה נפשית. אנדופנוטיפים הם תכונות מדידות, תורשתיות, וממוקמות תיאורטית במיקום ביניים בין הפנוטיפ הקליני לגנוטיפ הרגיש למחלות. משערים ש"פנוטיפים ביניים "כאלה קשורים ישירות יותר לסיכון הגנטי להפרעות נפשיות פוליגניות מאשר התנהגויות קליניות המובעות (גוטסמן וגולד, 2003; צ'מברליין ומנזיס, 2009). מודלים אנדופנוטיפיים של מחלות עשויים להיות מועילים להבהרת הבנתנו את הבסיס הגנטי להפרעות מוחיות מורכבות, ובכך להודיע ​​על סיווג האבחון. כיום, הפרעות אימפולסיביות וכפייתיות מסווגות בקטגוריות שונות של DSM-IV. כפי שהאגודה הפסיכיאטרית האמריקאית שוקלת את הסיווג מחדש של OCD, הפרעות חרדה והפרעות של אימפולס (ICD) עבור תיקון ה- DSM-V הקרוב (פיינברג ואח', 2007a), זה הזמן לבחון את המנגנונים הבסיסיים של הפרעות אלה.

בסקירה זו, אנו מתייחסים למנגנונים העצביים והנוירו-פסיכולוגיים הקשורים לפעולות אימפולסיביות וכפייתיות ולתרומתם לדוגמאות של הפרעות אימפולסיביות וכפייתיות. אנו מרכיבים ממצאים רלוונטיים ממגוון רחב של נתונים משלימים, הכוללים מחקרים טרנסלציוניים שפורסמו לאחרונה ועדיין לא פורסמו, מחקר אנדופנוטיפי אנושי וניסויי טיפול קליני, כולל עבודה מתמשכת מיחידותינו בבריטניה ובארצות הברית. הניתוח שלנו מתמקד בבדיקת הפרעות מקבילות, מופרדות מבחינה תפקודית, cortico-striatal, מ - OFC אל הסטריאטום המדיאלי (גרעין caudate), המוצע להניע פעילות כפייתית, ומן ה - cingulate / VMPFC הקדמי אל הסטריאטום הגחוני (nucleus accumbens shell) לנהוג בפעילות אימפולסיבית, ולשיחה הדדית ביניהם (רובינס, 2007; ברואר ופוטנזה, 2008) (איור 1).

  

איור 1

קומפולסיביות ואימפולסיביות: תהליכים עצביים מועמדים התורמים להפרעות נפשיות. למרות הפרעות אימפולסיבי כפייתי יכול להיחשב כניגודים קוטביים, כשלים בקליפת המוח של מעגלים עצביים הקדמי- steratal עשוי לתמוך בשני ...

באמצעות נתונים אלה, אנו מנסים לענות על שאלות מפתח, כולל: (i) מה מידת הכפייתיות והאימפולסיביות התורמות להפרעות אלו, (ii) באיזו מידה הם תלויים במעגלים עצביים משותפים או נפרדים, (iii) מה הם התווכים החד-ממדיים מנגנוני התנהגות אימפולסיביים או קומפולסיביים יש להם ערך פרוגנוסטי כלשהו הקשור לטיפול קליני, וכן (v) האם קיים מודל אחיד-ממדי שמתאים באופן מלא לנתונים אלה? אנו גם למשוך תשומת לב ללקוחות פוטנציאליים למחקר עתידי אנו מאמינים עשוי להתקדם בצורה הטובה ביותר את השדה.

מודלים טרנססקסואליים של אימפולסיביות ושל קומפולסיביות

מבחנים נוירו-קוגניטיביים אובייקטיביים מחזיקים פוטנציאל לבירור המנגנונים שבאמצעותם סוכנים פרמקולוגיים מפעילים את ההשפעות הקליניות המועילות שלהם ולחזות תוצאות קליניות (צ'מברליין ואח', 2007e; ברואר ופוטנזה, 2008). שימוש במשימות נוירו-קוגניטיביות רגישות וייחודיות לתחום, אימפולסיביות וכפייתיות עשויות להיות מופרדות לתחומים ספציפיים נוירוביולוגיים וניתנים לכימות בבני אדם ובעלי חיים ניסיוניים, עם היבטים ספציפיים הכוללים רכיבים ניתנים להסרה של מעגל קדמי-וינסטלי ואח', 2006).

הנתונים מצביעים על כך שאימפולסיביות יכולה לנבוע ממנגנון נוירו-קוגניטיבי אחד או יותר. אלה כוללים נטייה למנוע אי-ספיקה מוטורית חזקה, הנמדדת על-ידי משימת זמן התגובה של האות (SSRT)אהרון ופולדרק, 2005), מתווכת בבני אדם באמצעות הפעלת קליפת המוח הימנית הנכונה (RIF) הקורטקס וקשרי המשנה שלה (רוביה ואח', 2003) ו מווסתת חולדות ובני אדם על ידי נוראפינפרין (צ'מברליין ואח', 2006c, 2007a; קוטלר ואח', 2008), אבל לא סרוטונין (קלארק ואח', 2005; צ'מברליין ואח', 2006d). היבט נוסף כרוך בעיכוב סיפוקים ובחירת תגמולים קטנים מיידיים למרות השלכות שליליות לטווח ארוך, הנמדדות על ידי קבלת החלטות או משימות הימורים כגון משימה של הימורים בקיימברידג '(CANTAB), בתיווך באמצעות מעגל קליפת המוח אורביטופרונטלי וקשורתי תחת אפנון סרוטונרגי (רוג'רס ואח', 1999b), ומעגלים תת-קורטיקליים תחת שליטה דופאמינרגית וסרוטונרגית משותפת (וינסטלי ואח', 2006). מרכיב שלישי אינו כולל דימות מידע מספיק לפני ביצוע בחירה, הנמדדת על ידי משימות דגימת מידע כגון משימת ההשתקפות (קלארק ואח', 2006) ואולי את 5 בחירה זמן סידורי התגובה זמן המשימה (5-CSRTT) (רובינס, 2002) (לוח 1).

  

לוח 1

פיצול אימפולסיביות וקומפולסיביות על פי תחומים נוירו-קוגניטיביים: מטלות וקורלטים עצביים / נוירוכימיים

קומפולסיביות היא, אולי, פחות מובנת. כשלים ב (i) למידה היפוך (כלומר, היכולת להתאים את ההתנהגות לאחר משוב שלילי, הנמדדת על ידי משימות למידה של היפוך ספציפי) ו- (ii) מעבר יתר של ממדים (AD), עשויים לתרום כל ביטוי לביטוי (היום ואח', 1996; קלארק ואח', 2005). שני הגירעונות מהווים אמצעי של גמישות קוגניטיבית, אך נראה כי כל אחד מהם נתון במעגלים עצביים נפרדים.

למידה הפוכה נפגעת על ידי נגעים ל- OFC (אך לא בקורטקס הפריפרונטלי dorsolateral, DLPFC) על פני מינים (היום ואח', 1996; ברלין ואח', 2004; הורנק ואח', 2004; בולוגורי ואח', 2007). בבני אדם, OFC פועל באופן סלקטיבי במהלך למידה היפוך (המפשייר ואוון, 2006). לעומת זאת, נגעים ל- PFC לרוחב מפריעים ל- ED במעבר הפרימטים (היום ואח', 1996), ובבני אדם הביצועים של המשימה קשורה הפעלה סלקטיבית של הקורטקס הפריפרונטלי דו-צדדי (VLPFC)המפשייר ואוון, 2006) (לוח 1).

כיום יש ראיות רבות המקשרות בין למידה לאחור עם מנגנוני 5-HT, כולל במכרסמים (מסאקי ואח', 2006; בולוגורי ואח', 2008; Lapiz-Bluhm ואח', 2009), פרימטים לא אנושיים (קלארק ואח', 2004, 2005; הליכון ואח', 2009), ובני אדם (פארק ואח', 1994; רוג'רס ואח', 1999a; Evers ואח', 2005) המבוססת על מניפולציות פרמקולוגיות, נוירוכימיות ותזונה, וכן עדות לפולימורפיזם גנטי בקופי רזוס (Izquierdo ואח', 2007). בדרך כלל, צמצום סרוטונין במוח, במיוחד באזורים ספציפיים כגון OFC (למשל קלארק ואח', 2004), פוגעת למידה היפוך. ניהול מערכתית של 5-HT-2A אנטגוניסט קולטן הוכח גם לפגוע למידה היפוך המרחב (בולוגורי ואח', 2008). אנטגוניסט קולטן 5-HT6 הוכח גם כדי לשפר את הלמידה היפוך ואת ההשתנות הקשבית של חולדות (האצ'ר ואח', 2005). עם זאת, היו כמה כשלים למצוא השפעות על הלמידה היפוך, לעתים קרובות לאחר דלדול טריפטופן, בבני אדם (טלבוט ואח', 2006) וחולדות (ואן דר פלאסה ופינסטרה, 2008), וכן מחסור serotonin טרנספורטר חולדות גם לא נראה להשפיע על היפוך מרחבי פשוט (הומברג ואח', 2007).

ערכות קולטן של 5-HT2 עשויות להשפיע על התנהגות קומפולסיבית

ריבוי של קולטני 5-HT זוהה עבורם ligands ספציפיים נמצאים בפיתוח. ראיות ראשוניות ממחקרים בבעלי חיים ובבני אדם מציעות פונקציה של קולטני 5-HT2 בהתנהגויות כפייתיות. עכברים מהונדסים החסרים קולטני 5-HT2C מפתחים דפוסי התנהגות כפייתיים המהווים מודל מתקבל על הדעת ל- OCD (צ'ו גרין ואח', 2003). עם זאת, קיים חוסר התאמה לכאורה של נתונים המתקבלים מהכנה גנטית זו עם נתונים אחרים, אולי בשל תהליכים מפצים שפותחו שלא הוכנו בהכנה הטרנסגנית, שכן הנתונים הפרמקולוגיים האחרונים מציינים את הממצא ההפוך לכך שפעולת הקולטן של 5-HT2C קשורה עם קומפולסיביות מוגברת. לכן, במודל T- מבוך חולף סירוגין חולדה של OCD, Tsaltas ואח' (2005) מצא כי הממשל של m-chlorophenylpiperazine (mCPP), אגוניסט סרוטונין מעורבים עם אפקטים אגוניסט 5-HT2C חזק, גדל התמדה או קומפולסיביות של תגובה, ואילו טיפול כרוני עם SSRI (fluoxetine), אך לא בנזודיאזפינים או desipramine, ביטל את ההשפעות של mCPP. לאתגר עם אקוניסט הקולטן של 5-HT1B נורטריפטן לא הייתה השפעה על הכפייתיות במודל זה, דבר המצביע על פונקציה ספציפית לקולטן 5-HT2C, שעלול להיות מוסדר על ידי טיפול כרוני ב- SSRI. בחולי OCD, אתגר פרמקולוגי חריף עם mCPP החריף סימפטומטולוגיה OCD (הולנדר ואח', 1991b). אפקט זה היה גם נחלש על ידי טיפול מוקדם עם fluoxetine (הולנדר ואח', 1991a) ו clomipramine (זוהר ואח', 1988). יתר על כן, בהתאם לממצאים אלו, בולוגורי ואח' (2008) מצא כי אנטגוניסט קולטן 5-HT2C שיפר את היפוך הלמידה. מצד שני, הפעלה של קולטני 5-HT2A פרופרונטליים הוצעה כדי לבסס את ההשפעה האנטי-קומפולסיבית של SSRI (ווסטנברג ואח', 2007). תרופות אנטי-פסיכוטיות של הדור השני עשויות להחריף התנהגויות כפייתיות בחולים עם סכיזופרניה, והוצע כי הדבר מתרחש באמצעות אנטגוניזם 5-HT2A חזק (Poyurovsky ואח', 2008), למרות אנטגוניזם קולטן דופמין (DA) מייצג מנגנון אפשרי נוסף. יתר על כן, תרופות אנטי פסיכוטיות של הדור השני מציגות יעילות קלינית בשילוב עם SSRI ב- OCD (פיינברג וגיל, 2005), אולי על ידי הגדלת הפעילות DA בתוך קליפת המוח הקדמית (דניס ואח', 2004).

הפרעה פרמקולוגית של אימפולסיביות ושל קומפולסיביות; ליניאנד קולטן

במודלים של בעלי חיים, נבדק דיסוציאציה מסקרנת בין ההשפעות של 5-HT2A ו- 5-HT2C אנטגוניסטים לרצפטורים על אימפולסיביות וקומפולסיביות. ב 5-CSRTT, ניהול מערכתית של אנטגוניסט קולטן 5-HT2C (SB24284) החריף את אימפולסיביות משופרת בדרך כלל נצפתה לאחר דלדול עולמי 5-HT המיוצר על ידי הממשל intracerebroventricular של 5,7-dihydroxytryptamine; שיפור דומה SB24284 הקשורים אימפולסיביות נראתה חולדות המופעלות דמה (וינסטלי ואח', 2004). לעומת זאת, הממשל המערכתי של אנטגוניסט קולטן מסוג 5-HT2A סלקטיבי (M100907) היה בעל מעשים הפוכים, תוך התחדשות אימפולסיביות בשני חולדות המופעלות על ידי Sham ו- 5-HT. השפעות מנוגדות אלה של אנטגוניסטים לקולטן של 5-HT2A ו- 5-HT2C נחקקו על ידי חליטות של התרופות לגרעין האקומבנס, אך לא mPFC, בבעלי חיים שלמים (קוטלר ואח', 2008). עם זאת, בווריאציות של 5-CSRTT, ניתן היה לזהות הפחתה משמעותית באימפולסיביות לאחר עירוי intra-mPFC של אנטגוניסט 5-HT2A. הממצאים האחרונים היו עקביים עם תצפיות כי, באוכלוסייה של חולדות ליסטר ברדס, זה היה בדרך כלל בעלי חיים אימפולסיביים ביותר שיש להם את הריכוזים הגדולים ביותר של 5-HT ב mPFC, המציין כי הבדלים אינדיווידואליים וספציפיות אזורית הם שיקולים חשובים בהבנת היחסים בין 5-HT לבין disinhibition התנהגותי.

ההשפעות של מניפולציות 5-HT מרכזיות על אימפולסיביות עומדות בניגוד כלשהו לפעולותיהן על תפקוד קשב הודעות ב- 5-CSRTT. מספר מאמרים יש לב או לא השפעות או שיפור בפועל של דיוק קשב כאשר התנהגות אימפולסיבית משופרת (ריסון ואח', 1997) או לאחר טיפול עם מערכתית או intra-PFC 5-HT2A אנטגוניסטים קולטן כגון ketanserin או M100907 (פאסטי ואח', 2003; וינסטלי ואח', 2003), כמו גם את 5-HT1A קולטן אגוניסט 8-OHDPAT (וינסטלי ואח', 2003). ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם ההשערה כי שליטה מעכבת בהתנהגות אימפולסיבית ובתפקוד קשבתי מצומצמת רק במצב בדיקה זה ומציעה כי לא תהיה כל מערכת יחסים פשוטה בין השניים בסימפטומים כגון ADHD.

אלמנט נוסף של מורכבות הוא הציג כאשר בוחנים את ההשפעות של אותן תרופות על מדדים של כפייתיות. באמצעות בדיקה פשוטה היפוך מרחבי סדרתי רגיש נגעים של OFC (בולוגורי ואח', 2007), נמצא כי 5-HT2C אנטגוניזם קולטן (המיוצר על ידי הממשל המערכתית) הקל למידה הפוכה. ל- M1000907 הייתה השפעה הפוכה של פגיעה בו (Tsaltas ואח', 2005). שים לב כי במונחים של תיקון, זה בניגוד למה זה נמצא עבור אמצעים של אימפולסיביות. שיפורים דומים של לימוד הפוך לאחר הטיפול עם אנטגוניסט 5-HT2C נמצאו גם לאחר עירוי לתוך OFC (Boulougouris, Glennon, רובינס, תוצאות שלא פורסמו)לוח 2).

  

לוח 2

השפעות דיפרנציאליות של 5-HT2C ו 5-HT2A אנטגוניסטים קולטן על מודלים עכברוש של אימפולסיביות קומפולסיביות

ללא קשר להבהרה מדויקת של מנגנון, נתונים אלה מפרקים מבחינה פרמקולוגית צורות אלו של אימפולסיביות ושל קומפולסיביות, דבר המצביע על כך כי הם לא יכולים על תהליך משותף של עיכוב התנהגותי. לא ניתן להסביר בקלות את הדיסוציאציה במונחים של הבדלים במינים, בתרופות או במינון של אנטגוניסט לקולטנים או בצורת מוטיבציה בשימוש; הם חייבים להיות תלויים במשימה, שכן שתי המשימות דורשות עיכוב תגובה לביצועים יעילים. לפיכך, אנו מסיקים כי יש היבט אחר של התהליכים העוסקים על ידי המשימה, אשר מבדיל אותם. תוצאות אלה מרמזות גם על כך שאימפולסיביות וכפייתיות הן נפרדות באופן פונקציונלי והן מעניקות גומלין, והן תומכות במתן מודל דיאתזה אימפולסיבי-קומפולסיבי (הולנדר וונג, 1995). הם גם מציעים שאימפולסיביות וקומפולסיביות ניתנות לניתוק על ידי ליגנדים קולטנים של 5-HT2 סלקטיביים ורמז על יישומים קליניים חדשים עבור סוכנים כאלה. עם זאת, זה יהיה חשוב כדי לפתור כיצד נתונים אלה מתאימים עם הממצא עקבי כי 5-HT דלדול ב OFC פוגעת חזותית אובייקט היפוך הלמידה קופים marmoset (קלארק ואח', 2004, 2005; יוסל ואח', 2007). בנוסף, נראה כי תופעות אלה מתנגדות לכאורה מתווכות באמצעות מסלולים עצביים נפרדים: במקרה של אימפולסיביות, באמצעות תחזיות מ VMPFC infralimbic (אזור 25), אזור עשיר inervated על ידי קולטני 5-HT2A ו מעורבים מאוד רגשית הרגולציה, לעבר פגז הגרעין ("Vertes, 2004), ובמקרה של קומפולסיביות, בקשר בין ה- OFC לבין הגרעין הקודי (או הסטריאטום dorsomedial של החולדה) (שילמן ואח', 2008).

ניתוק הפרעות אימפולסיביות ומרכיבות תוך שימוש בתפקודים נוירופסיכולוגיים

הפרעות אימפולסיביות וכפייתיות כרוכות בדרך כלל בירידה יחסית ביכולת לעכב או לדכא מחשבות או התנהגויות חוזרות. לכן, בעיות מדכאות או מעכבות התנהגות לא הולמת יכולות לעגן הן סימפטומטולוגיה אימפולסיבית והן קומפולסיבית (צ'מברליין ואח', 2005; שטיין ואח', 2006). הפרעת קשב וריכוז היא הפרעה של התחלה מוקדמת המאופיינת על ידי פעולות יזומות גרועות, אימפולסיביות ופגיעה חזקה בעיכוב מוטורי, כפי שנמדד במשימות כגון SSRT (אהרון ואח', 2003; Lijffijt ואח', 2005). ניהול של סוכני שיפור קוגניציה כגון אטומוקסטין ומתילפנידיאט משפר את הסימפטומים ומשפר את הגירעונות ב- SSRT אצל מבוגרים עם ADHD, כנראה פועל באמצעות נוירוטרנזיה מוגברת (או אולי דופאמינרגטית)צ'מברליין ואח', 2007a).

מחקרים בחולי OCD חשפו פגיעה ב- SSRT וביצועים ירודים במשימות ED-shifting (צ'מברליין ואח', 2006a, 2007c; מנזיס ואח', 2007a), מרמז על תרומות אימפולסיביות וכפייתיות להפרעה. קרובי משפחה מדרגה ראשונה של OCD probands שאינם קשורים, חולקים חולשה דומה ב- SSRT וב- ED-shifting (צ'מברליין ואח', 2007c), ולכן נראה להפגין רמות דומות של אימפולסיביות מוטורית וגמישות קוגניטיבית, למרות היעדר סימפטומים של OCD. בניגוד ל- OCD, יישום של בדיקה דומה נוירו-קוגניטיבית לבדיקת אנשים עם טריכוטילומניה הראה פגיעה בלוקאלית וסלקטיבית יותר בעיכוב מוטורי, בהתאם לסיווג ה- DSM-IV שלו (ICD)צ'מברליין ואח', 2006b, 2007b). מוח שלם של MRI ב trichotillomania unmedicated מזוהה צפיפות חומר אפור גדל putamen שמאל אזורים קליפתיים מרובים (צ'מברליין ואח', 2008b). חומר אפור מוגבר באזורי סטריאטלי דווח גם במחקרים על תסמונת טורט (בוהלטר ואח', 2006; גארו ואח', 2006) ו- OCD (מנזיס ואח', 2008a). מאידך, נמצא כי חולים עם תסמונת טורט חולקים אי-גמישות קוגניטיבית ונפגעים באופן משמעותי יותר מחולי OCD במשימות קבלת החלטות, אך פחות נפגעים במשימה של עיכוב מוטורי (ווטקינס ואח', 2005), אם כי מחקר אחר שחקר מתבגרים עם טורט לא מצא עדויות ללמידת תגמול לקויה בהשוואה לבקרות על משימת הימור (קרופורד ואח', 2005). Li ואח' (2006) לא הצליחו להציג גירעונות ביצועים בהשוואה לבקרות על ה- SSRT בקרב 30 ילדים עם תסמונת טורט.

החפיפה של תגובה כפייתית ואימפולסיבית בתוך OCD מעלה את השאלה האם אימפולסיביות בדרך כלל מניעה את הכפייתיות, ולכן אם ניתן להראות התנהגות כפייתית פתולוגית לְלֹא אימפולסיביות מוטורית. אם כן, אילו הפרעות עשויות להראות כפייתיות 'טהורה'? אנשים הסובלים מהפרעת אישיות אובססיבית-קומפולסיבית הנלוות ל- OCD הראו ליקוי מוגבר במיוחד בתחום העברת ED. ממצא זה עולה בקנה אחד עם ההצגה הקלינית של הפרעת אישיות כפייתית, המאופיינת בחוסר גמישות קוגניטיבית והתנהגותית מוגזמת, אך אינה כוללת התנהגויות חוזרות ונשנות (כלומר אובססיות או כפייתיות). לפיכך, הפרעת אישיות אובססיבית-כפייתית עשויה להוות הפרעה פרוטוטיפית-כפייתית (פיינברג ואח', 2007b). מחקרים מאושרים באמצעות אנשים עם OCPD לא מחלת לב יתקבלו בברכה.

נוירוגינוטיפים, OCD, ומעבר

בעוד שמשימות נוירו-קוגניטיביות יכולות לשמש לאיתור תחומים נוירו-פסיכולוגיים ספציפיים למדי, ניתן להשתמש בדמיון משלים לדמיין את המצעים האנטומיים ואת המעגלים העצביים שבבסיס הסיכון הגנטי להפרעה. על ידי שילוב של פרמטרים MRI נוירו-קוגניטיביים מבניים, תוך שימוש בניתוח רב-משתני של המוח (טכניקה של ריבועים קטנים לפחות, מקינטוש ולובו, 2004) ומבחן תמורה חדשני, מנזיס ואח' (2007a) זיהו השפעות משפחתיות על הביצועים במשימה של עיכוב מוטורי (SSRT) שהיו קשורים לשינויים במספר אתרים אנטומיים. שניהם חולים OCD ואת קרובי משפחה מדרגה ראשונה שלהם הציגה שליטה מעכבת מוטורית לקויה, המוארכת על ידי זמן חביון ממושך של SSRT וחביון ארוך יותר, הייתה קשורה עם נפח חומר אפור מופחת בקורטקס OFC ו- RIF (אזורים המקושרים עם OCD ו- SSRT, בהתאמה) והגדלת נפח החומר האפור תחומים של הסטריאטום, cingulate, וקורטקס הקודקוד. תוצאות אלו טוענות לגבי התסמינים האנדופנוטיים הראשונים של ה- MRI, המתווכת, המשפחתית, ואולי אף הגנטית, על הסיכון לאימפולסיביות הקשורה ל- OCD. מחקרים עתידיים עשויים לבחון בצורה רווחית השפעות גנטיות ספציפיות על השתנות של פנוטיפים בינוניים כאלה, כחלופה לתכניות אסוציאציה קלאסית, לגילוי אללים רגישים.

הממצאים עם ה- SSRT, משימה יחסית לא ספציפית של אימפולסיביות מוטורית, מעלים את האפשרות שאנדופנופ כזה לא יוגבל ל- OCD, אך בנוסף יתייחס להפרעות אחרות בתוך, ואולי מחוץ, להפרעות אימפולסיביות-קומפולסיביות ספקטרום. לדוגמה, אנשים עם ADHD וקרוביהם נראים פגומים במשימות של עיכוב מוטורי (קרוסבי ושחר, 2001), אך עדיין לא ברור האם הקשרים המתואמים עם האנטומיה של אלו עם סיכון משפחתי ל- ADHD זהים או שונים מאנשים עם סיכון משפחתי ל- OCD.

המתאם בתוך הנושא בין נפח אפור מופחת בתוך אזורים חזיתיים של קליפת המוח והיקפים מוגברים ב resatates הסטריאטום עם מודלים OCD אמפירי נגזר מחקרים הדמיה תפקודית מוקדמת (בקסטר ואח', 1987) ומאוחר יותר מבנית ופונקציונלית MRI מחקרים (לסקירה ראה, מנזיס ואח', 2008a). ממצאים ראשוניים ממחקר מאוחר יותר באמצעות דיפוזיה tensor הדמיה בתוך OCD בני משפחה (מנזיס ואח', 2008b) זיהו עדויות לאי-תקינות בחומר לבן באזורי המוח המשלימים, כולל החלק הקדמי המדיאלי הימני (צמוד לקליפת המוח הסינגולית הקדמית, ACC) ואזורי הימין הנגועים (הקרובים לאזורי הקורטקס), בהתאמה לתוצאות ממחקרים קודמים של חולי OCD (Szeszko ואח', 2005). עם זאת, על ידי הרחבת המחקר הזה כדי לכלול בני משפחת OCD לא מושפעים, הצענו ממצאים אלה כחומר אנדופנוטיפי של חומר לבן עבור OCD (מנזיס ואח', 2008b).

בנוסף לחריגות מוחיות מבניות בחולים עם OCD וקרוביהם, המחקר החל לחקור את השלמות התפקודית של מעגל קדמי-סטרילי תוך שימוש בפרדיגמות fMRI המותאמות למטרה זו. בעזרת פרדיגמת גמישות fMRI, הוכח כי מטופלים עם OCD וקרובי משפחה מדרגה ראשונה שלא הוכפפו הציגו תחת הפעלתו של ה- OFC הצדדי הדו-צדדי במהלך היפוך תגובות; הם גם נטו לנטרל היבטים לרוחב של PFC במהלך העברת ED ברמות המגמה (צ'מברליין ואח', 2008a).

יחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שטכניקות הדמייה עצבית יכולות לספק מקור עשיר של אנדופנוטיפים מועמדים ל- OCD. התוצאות תואמות לתיאוריות שמשמעותן כישלון של עיכוב קליפת המוח מלמעלה למטה בהתנהגויות מתווכות סטראטליות. הם מציעים כי ההשתוללות האובססיבית האידיוסינקטית והטקסים הכפייתיים המאפיינים OCD מלווים בנטיות כלליות יותר להתנהגות נוקשה וחסרת עכבות המשותפת לבני המשפחה שאינם מושפעים. לפיכך, קשיים ב'עיכוב וגמישות קוגניטיבית 'עשויים לתרום באופן סיבתי להתפתחות הסימפטומים של OCD. בעבודה עתידית יש לבחון האם ניתן להכליל גישה זו בהצלחה להפרעות אחרות בספקטרום האימפולסיבי. הרלוונטיות הקלינית של אנדופנוטיפים משוערים מחייבת בדיקה נוספת כדי לקבוע האם (וכיצד) קרובי משפחה שאינם מושפעים חולקים סמני תכונות עם בדיקות OCD עשויים להיות מובחנים מבקרות שאינן קשורות ל- OCD. נדרש הבנה משופרת של מנגנונים שבאמצעותם גורמים סביבתיים עשויים לגרום ל- OCD אצל אנשים פגיעים גנטית, והאם או כיצד טיפולים יכולים לסייע בשינוי התפרצות המחלה.

ICDS ודגמים של גמול

בניגוד להפרעות כפייתיות כגון OCD, חלק מהטיפולים, כגון הימורים פתולוגיים, מאופיינים בבחירת סיפוק לטווח קצר ללא קשר לתוצאות השליליות השליליות בטווח הארוך. ברלין ואח' (2008) בהשוואה ליחידים עם וללא הימורים פתולוגיים על סוללה נוירופסיכולוגית נבחרת (ברלין ואח', 2008). אנשים עם הימורים פתולוגיים אשר הבקיע גבוה יותר על עצמי דיווחים אמצעים של אימפולסיביות כגון Barratt אימפולסיביות סולם היה בממוצע תחושה סובייקטיבית מהירה יותר של זמן (overstimated זמן) לעומת בקרות הראו גירעונות נמדד על ידי שאלון התנהגות חזיתית נחשב לשקף prefrontal - תפקוד לקוי לקוי. נושאים עם הימורים פתולוגיים הראו גם החלטה נחותה על המשימה איווה הימור (בכרה ואח', 1994) ואת הגירעונות התכנון המבצעי (למשל על תכנון מרחבי גרביים של Cambridge ניסויים של CANTAB), המעורבים מעגלים Prefrontal כולל OFC / VMPFC האזור. בניגוד OCD (ווטקינס ואח', 2005; צ'מברליין ואח', 2006b), הסטייה לא נפגעה בהימורים פתולוגיים. עם זאת, מחקרים אחרים מצביעים על כך שאנשים עם הימורים פתולוגיים מקבלים ציון גבוה על מדדים ספציפיים של קומפולסיביות או הימנעות מזיקים, וכי מדדי אימפולסיביות וכפייתיות עשויים להשתנות עם הזמן (לדוגמה, במהלך הטיפול (פוטנזה, 2007a; בלאנקו ואח', 2009). ממצאים אלה מצביעים על כך שאימפולסיביות וכפייתיות אינן מנוגדות לחלוטין והן חולקות מערכת יחסים מורכבת, אורתוגונלית, עם הפרעות ספציפיות, המראות דומיננטיות של אחד הבנוי על פני האחר שעשוי להשתנות באופן דינמי באופן זמני.

הולנדר ואח' (2007a) בהשוואה לשלוש קבוצות של אנשים עם גילים ומין, המהווים הימורים פתולוגיים (בעיקר אימפולסיביים) והפרעות OCD ואוטיזם (בעיקר כפייתיות), תוך שימוש בסוללות של משימות הדמיה קלינית, קוגניטיבית ופונקציונלית. במהלך ביצוע מטלות עיכוב תגובה (go / no-go), שבדרך כלל מופעלות במעגל הקדמי- steratal, כל שלוש קבוצות של הפרעות בספקטרום הראו פעילות חריגה של fMRI באזורים רגישים (קוגניטיביים) וגחוניים (רגשיים) של ה- ACC בהשוואה לבקרות בריאות . לא נמצאו הבדלי ביצועים משמעותיים בין ארבע הקבוצות. עם זאת, אנליזות בין קבוצות הראו ירידה בתפקוד ACC הגב בכל שלוש קבוצות החולים ביחס לבקרות בריאות. לכן, במהלך עיכוב התגובה, הן הפרעות כפייתיות והן אימפולסיביות התאפיינו בהקטנת פעולת הגדילה של ACC, דבר שעשוי לתרום לכישלון לעכב התנהגויות מוטוריות על פני הפרעות אלו.

כאשר דפוסי ההפעלה האינדיבידואליים של ACC הגחון היו מתואמים עם מדדים של אימפולסיביות או קומפולסיביות, התגלו הבדלים ספציפיים בין ההפרעות בין הקבוצות. בתוך קבוצת ההימורים הפתולוגית, פעילות הגדילה של ה- ACC / הגחון הגחוני עלתה בקורלציה חיובית עם אמצעים קליניים של התנהגות מבוקשת של תגמול אימפולסיבי (כפי שנמדדה על ידי TCI Impulsiveness ו- Total Harm הימנעות, חריגה ב- NEO-FFI, הערכת זמן כוללת ומשימת איווה להימורים ). יתר על כן, מהמרים עם הפעלת מוגברת של ACC הגחון (אזור 25) הראה ציונים קומפולסיביות נמוך יותר על משימות של הקוגניטיבי set-shifting (ID / ED השלבים הושלמה). לעומת זאת, בקבוצה האוטיסטית (כפייתית), הגדילה פעילות הגדילה של הגדילה של ACC / הגחון, עם עלייה בחומרת כפייתי (חיזוק) הרגלים, והגברת ההפעלה בתוך אותם אזורים של ACC הגחון (אזור 25) בקורלציה עם קומפולסיביות מוגברת (ID / ED משמרות סך השגיאות מותאם) וירידה אימפולסיביות במשימה הערכת זמן.

'דיסוציאציה כפולה' זו מרמזת כי בהימורים פתולוגיים ואוטיזם, ההבדלים הרווחים בהשפעה נוירומודולציה משפיעים על מסלולי המוח הקורטיקוסטריאטלי הגחוני במהלך עיכוב התנהגותי, אשר בהימורים פתולוגיים עשויים בעיקר להניע אימפולסיביות ובאוטיסטיות להניע כפייתיות. זה מזכיר גם נתונים מחולדות שתוארו במקום אחר כאן ומראים השפעות מנוגדות של אנטגוניסטים קולטן 5-HT2C ו- 5-HT2A על אימפולסיביות ב- 5-CSRTT וכפייתיות (למידת היפוך סדרתי מרחבית) (Tsaltas ואח', 2005; בולוגורי ואח', 2007) - וגם את הממצאים הכפולים של קרלי ואח'- עירוי של אגוניסט 5-HT1A לתוך האזור infralimbic מופחת התנהגות מתמיד (על 5-CSRTT) מבלי להשפיע על תגובה אימפולסיבית, עם אנטגוניסט 5-HT2A קולטן בעל השפעה הפוכה (צ'יימברס ואח', 2004). יחד עם זאת, ממצאים אלה מראים כי אותם מעגלים עצביים עשויים להניע היבטים אימפולסיביים או כפייתיים בהתנהגות האנושית, ושהתת-סוגים של 5-HT ב- VMPFC (5-HT2A) ו- OFC (5-HT2C) וחסרים ב- ACC, עשויים להיות בעלי תפקוד הכישלון של עיכוב תגובה בהימורים אימפולסיביים (הימורים פתולוגיים) וכפייתית (OCD, אוטיזם).

REWARD, חיזוק, ותובע המחוזי

נתיבי DA במערכת mesolimbic יש תפקיד חשוב גמול וחיזוק (חכם, 2002). בהפרעות של הדחף שליטה, הגדילה ההפעלה ACC הגחון במהלך עיכוב התגובה עשויה להיות קשורה להגדלת התגמול ההתנהגות. תוצאות ראשוניות מראות כי מהמרים פתולוגיים רגישים פחות לתגמול על תלות תגמול TCI מלאי מאשר בקרות בריאה לחפש רמות גבוהות יותר של גירוי (חידוש מחפש)ברלין ואח', 2008). עם זאת, מחקרים אחרים על נושאים עם הימורים פתולוגיים מצאו ירידה מופחתת יחסית של ACC, במיוחד במרכיב הגחון שלה, במהלך מצבים מתואמים וניסויי שליטה קוגניטיבית (פוטנצה ואח', 2003a, 2003b). בהתייחס להפרעות קומפולסיביות, המתאם החיובי בין הפעלת ACC מוגברת של הגחון במהלך מטלות עיכוב תגובה וגדילה מוגברת על שלבי ID / ED ושגיאות טוטאליות מתואמות, עשוי לשקף פעילות מוגברת של דופאמינרגים מגירעון יחסי, בהתאם למודל DA של mesolimbic של OCD (יואל, 2006).

באופן היפותטי, גירויים לסירוגין וחוזרים ונשנים של מסלולי DA מזולימביים עשויים 'לרגישות' את מערכת התגמול ולהוביל להסלמה בחיפוש תגמולים (רובינסון וברידג ', 1993), אשר אם משולבים עם שליטה מעכבת פרפרונטלית-בתיווך מעכבת בקליפת המוח, עשויים להקל על התנהגויות דומות הקשורות למוטיבציה. מופרז שחרור DA ו גירוי עלול לרוקן חנויות DA ולהוביל anhedonia ודיכאון (Koob ו Le Moal, 1997). ואכן, במהות החומר, פעילות מופחתת של מערכת התרופה mesolimbic / mesocortical, כפי שנמדד על ידי הקלטות אלקטרו ו in vivo מיקרודיאליזה, מתעצם לאחר הסלמה בצריכת התרופות. זה עשוי ליצור דחף (כפייה) לחפש תגמולים חזקים יותר כדי 'לחדש' את המחסור ב- DA. ההפגנה של ירידה בקולטנים דמויי D2 סטריאטלים בקרב משתמשי קוקאין כרוניים, על ידי הדמיית PET (וולקוב ואח', 1999), מציע למטה רגולציה בתגובה ריכוז גבוה persynantly התמדה desynaptic, עולה בקנה אחד עם ההשערה של מערכת dysregulated DA לאחר גירוי חוזרות ונשנות של שחרור DA. לכן, מה מתחיל כמו שחרור DA מוגברת המוביל פעילות הגדילה ACC הגחון גדל שכר המבקשים (חכם, 2002) עשוי להסתיים ככוון כפייתי לכיוון רמות מוגברת של גירוי תגמול לשחזר מחסור התובע המחוזי כתוצאה. דחף כפייתי זה עלול להחמיר עקב שליטה דחופה וקבלת החלטות, המקושרים לפרופרונטלית אורביטופרונלית, ונטרומדיאלית, ו- ACC (אדינוף, 2004). עם זאת, המידה שבה ההשערה הזו מתייחסת ל- ICD מסוימים דורשת חקירה ישירה.

שילוב מנגנונים של בקרת מעבדה, תגמול ותובע

מודלים של קומפולסיביות ואימפולסיביות מציבים איזון בין פעילות קולטן של 5-HT (2A, 2C) באזורי VMPFC / OFC, המסדירים היבטים של עיכוב תגובה, וטון DA בלולאות הגחון המקשרות בין הגחון הגחוני לבין הסטריאטום הגחון / נוקלאוס אקומבנס המווסתים תגמול וחיזוק התנהגות. שידור נוירוטרנסמינציה, בעיקר שחרור Phasic, בגרעין accumbens נקשר עם חיפוש תגמול וחיזוק (שולץ, 2002). עונש בלתי צפוי (הפסד כספי) הוצע לגרום לטבילה בפעילות דופאמינרגית מרכזית, היפוך למידה,כן ואח', 2007). תרופות פרו-דופמאנרגיות, כולל לבו-דופה ופרמיפקסול (אגוניסט קולטן DA דמוי D2), נקשרו לשינוי למידה של היפוך לענישה בלתי צפויה ו- ICD בחולים עם מחלת פרקינסון (מגניב, 2006; מגניב ואח', 2006). Pramipexole יש גם קשורה עם לקוי הרכישה של התנהגות גמול הקשורות במשתתפים בריאים, עולה בקנה אחד עם נתונים המרמזים כי איתות Phasic DA רלוונטי לחיזוק פעולות המביאות לתגמל (Pizzagalli ואח', 2008). עם זאת, נתונים אחרים מצביעים על כך שפראמיפקסול, כאשר הוא מנוהל למבוגרים בריאים, אינו משנה אימפולסיביות התנהגותית, קומפולסיביות או מבנים קשורים, כולל עיכוב-הנחה, נטילת סיכונים, עיכוב תגובה או שימור (חמידוביץ ' ואח', 2008). יתר על כן, olanzapine, תרופה בעלת תכונות אנטגוניסטיות במשפחת קולטן DANUMX, לא הראתה עליונות לפלסבו בשני ניסויים מבוקרים הקשורים לנושאים עם הימורים פתולוגיים (פונג ואח', 2008; מקלרוי ואח', 2008), ועוד אנטגוניסט דמוי D2, haloperidol, נמצא להגדיל את ההימורים הקשורים מוטיבציה והתנהגויות אצל אנשים עם הימורים פתולוגיים (זאק ופאולוס, 2007). מחקרים Radioligand חשובים להבהיר פונקציות פוטנציאליות עבור קולטנים D3 ו D2 ב פתופיזיולוגיה של הימורים פתולוגיים, ומחקרים כאלה מסובכים על ידי קולטנים אלה שיתוף זיקה עבור radioligands הקיים.

אם ניקח בחשבון את הממצאים הללו, יש צורך במחקר נוסף כדי להבין טוב יותר את הקשר בין אימפולסיביות, כפייתיות ותפקוד התובע המחוזי, שכן הם מתייחסים להפרעות פסיכיאטריות ספציפיות כגון הימורים פתולוגיים. הפרעות אימפולסיביות או קומפולסיביות עשויות לנבוע מחוסר במחלת התרופה. עם זאת, יריבים דמויי D2 הראו תועלת טיפולית בכמה (OCD), אך לא בהפרעות אחרות (הימורים פתולוגיים) המאופיינות בתכונות אימפולסיביות ו / או כפייתיות. הבדיקות הן במעגל הגחון הגבי וסטראטלי בגביעים אנושיים עם הפרעות אימפולסיביות וכפייתיות ספציפיות, באמצעות שימוש בסרוטונרג ספציפי ובדופאמינרגים של קולטן, יהיה צעד חשוב נוסף בהבנת התנאים הללו. זה עשוי להיות עניין מיוחד לחקור את ההשפעות של 5-HT2A ו 2C אנטגוניסטים על שידור DA במעגל זה. מחקרים אלה יכולים לספק תובנה נוספת על היבטים כגון הפחתת הגדילה סטראטלית ו VMPFC ההפעלה לראות על פני מחקרים מעורבים הפרעות שיתוף תכונות אימפולסיביות כפייתית, כגון הימורים פתולוגיים SAs (רויטר ואח', 2005; פוטנזה, 2007a).

ההגדרה המוקדמת שלנו של כפייתיות (נטייה לבצע פעולות חוזרות בדרך הרגילה / סטריאוטיפית כדי לנסות למנוע תופעות שליליות) וההגדרה הנוכחית (ההקלה של נסיבות מרתיעות כגון נסיגה) קשורות באופן קונספטואלי. לדוגמה, תגובה הרגילה לרמזים על התרופה יכולה להתפרש כמנגנון כדי לצפות באופן אוטומטי לתסמונת נסיגה שעלולה להיות פוטנציאלית ולהימנע ממנה לפני שהיא מתרחשת בפועל. הנתונים לקשר אלה מנגנוני למידה הרגיל (או כפייתיות) לחלקים של הסטריאטום הגבי (caudate למשל), כפי שנסקרו קודם לכן. עדויות עדכניות יותר מקשרות כעת את הסטריאטום הגבי (החלק האחורי שלו) ללמידה מוטיבציונית (סימור ואח', 2007). לפיכך, מנקודת מבט עצבית, הראיות תומכות בחפיפה בין שני מושגי הכפייתיות.

אימפולסיביות והתמכרויות 'התנהגותיות'

הימורים פתולוגיים ו- SAs חולקים תכונות רבות. ההפרעות לעיתים קרובות מתעוררות יחד ומראות דמיון ביחס לפרופילי סימפטומים, הבדלים בין המינים, היסטוריות טבעיות ופסימיות משפחתית (גרנט ופוטנצה, 2006). הימורים פתולוגיים ו- SA מראים רמות גבוהות של אימפולסיביות על משימת הנחות-הנחות, המתואמים עם מדדי תפקוד גרועים (בכרה, 2003) ותוצאות טיפול לקויות (קרישנן-סארין ואח', 2007) עבור אנשים עם SAs ולכן עשוי להיות בעל ערך פרוגנוסטי עבור הימורים פתולוגיים אחרים ICDs. נתונים נוירו-קוגניטיביים ו- fMRI מצביעים על הימורים פתולוגיים ו- SAs חולקים נוירוסקירטיטציה מתווכת דומה, שבה, בהשוואה לנבדקי בקרה, חלה ירידה יחסית בהפעלה של הסטריאטום הגחון ו- VMPFC נצפתה בעיבוד גמול ובפרדיגמות אחרות (פוטנצה ואח', 2003a, 2003b). הפעלה חריגה של fMRI של הסטריאטום הגחון במהלך עיבוד התגמול זוהתה במשפחות של יחידים עם SA ועשויים לייצג מועמד פונקציונלי של אנדופנוטיפ להפרעות ממכרות, אם כי השערה זו מחייבת בחינה ישירה אצל קרובי משפחה שאינם מעורבים בהימורי ההימורים הפתולוגיים.

עם הזמן, התגובה הרגילה האימפולסיבית להימורים פתולוגיים ול- SA עשויה להשתנות לעבר דפוס התנהגותי יותר כפייתי, ויש להניח כי גיוס פרוגרסיבי של מקבילות שכנות וגבי לולייני-סטוראטלי יותר ויותר, מתרחש בצורה מתפתלת (ברואר ופוטנזה, 2008) המזכירים במעגלים מתפתלים סטריאטו-ניגרוסטריאלים שזוהו בפרימט (לינד-בלטה והבר, 1994) ו מכרסם (בלן ואח', 2008) מודלים של התנהגויות מוטיבציה מיפוי תהליכים המעבר מן הסטריאטום הגחון כדי הגבי. מחקרים פרוספקטיביים, אורךיים, לאחר שינויים אלו בתוך אנשים לאורך זמן, יהיו אינפורמטיביים וקליניים. מחקר מבטיח מטיפול באנשים עם הימורים פתולוגיים עם אנטגוניסטים אופיואידים (מבשל ואח', 2008) לא רק להפלות הימורים פתולוגיים מ OCD, שבו antagonists אופיואידים כגון naloxone הוכחו לעשות OCD גרוע יותר (Insel ו Pickar, 1983), אלא גם להציע פונקציה טיפולית עבור antagonists אופיואידים אחרים הקשורים ICDs (להעניק ואח', 2007).

מטרות עצביות חדשות

כדי להבין היטב את הנוירוביולוגיה של אימפולסיביות וכפייתיות ואת הפוטנציאל לפיתוח טיפולים חדשים, ייתכן שנצטרך לחקור מעבר למעגלים העצביים שנדונו במאמר זה כדי לכלול מבנים עצביים אחרים, כגון האינסולה. נתונים מצביעים על כך שהבידוד חשוב בתיאום דחפים 'מודעים'. נגעים באינסולה, למשל לאחר שבץ מוחי, נקשרו להפסקת עישון מהירה (נקבי ואח', 2007). חשיפה לרמזים בסביבה, או למצבים הומאוסטטיים כמו נסיגה, לחץ או חרדה, עלולים לעורר ייצוגים 'interoceptive' בבידוד המתורגמים ל"דחפים "הנתפסים במודע. האינסולה מחוברת באופן אנטומי ופונקציונאלי למערכות העצבים הנ"ל המעורבות באימפולסיביות, כפייתיות ובקרה מעכבת. ניתן להעלות על הדעת, שהבידוד מתקשר עם מנגנוני אימפולסיביות וכפייה על ידי העברת אותות (מהסביבה או מהקרביים) ל- 5-HT 2C vs קולטני 5-HT 2A בקליפת המוח הקדם חזיתית. לפיכך, אותות אינטראקטיביים המתווכים באמצעות הבידוד עשויים, מצד אחד, לרגישות את המעגלים העצביים המניעים אימפולסיביות או כפייתיות. מצד שני, פעילות באינסולה עשויה 'לחטוף' את מנגנוני הבקרה המעכבים של קליפת המוח הקדם חזיתית ולהפוך תהליכי תשומת לב, חשיבה, תכנון וקבלת החלטות. רָחוֹק מ לחזות את ההשלכות השליליות של פעולה מסוימת, ו לקראת גיבוש תוכניות לחפש ולהשיג גירויים מתגמלים כגון סמים (נקבי ואח', 2007).

סיכום

אם נחזור, אם כן, לשאלות המניעות שלנו: (i) מה מידת הקומפולטיביות והאימפולסיביות התורמות להפרעות אלה, (ii) באיזו מידה הם תלויים במעגלים עצביים משותפים או נפרדים, (iii) מהם המנגנונים המונואמינרגיים המתווכים ( iv) האם לרכיבים התנהגותיים אימפולסיביים או קומפולסיביים יש ערך פרוגנוסטי הקשור לטיפול, וכן (v) האם קיים מודל אחיד-ממדי שמתאים לנתונים? על פי הראיות הקיימות, אימפולסיביות וכפייתיות, כל אחד מהם נראה רב-ממדי ותומך לפחות בחלק מההפרעות האימפולסיביות והכפייתיות, אם כי ההפרעות מראות חפיפה, אך גם פרופילים מובחנים. לפיכך, כשלים משמעותיים בתוך neurocircuitry cortico-striatal מסדירים היבטים של שליטה מעכבת נצפו במחקרים קוגניטיביים הדמיה של כל ההפרעות הנסקרות, אם כי עבור כמה הפרעות הנתונים נותרים חסרי הגיון. טריכוטילומניה עשויה לעמוד בנפרד כהפרעה של שליטה בתפקוד מוטורי ובתפקוד לקוי בתוך קליפת ה- RIF והקשרים הקורטיקו-תת-קליניים שלה, בעוד שהימורים פתולוגיים נקשרו לאימפולסיביות הקשורה להחלטה לקויה ולמעגלים לא תקינים של מעגלים קורטיקו-סטטרליים, בעיקר בקרב VMPFC ואת הסטריאטום הגחון, המזהה אותו יותר מקרוב עם SAs. רמות גבוהות של אימפולסיביות קשורה לתגמול מתואמות עם תוצאת טיפול לקויה עבור SAs ועשויות להיות בעלות משמעות פרוגנוסטית להימורים פתולוגיים ולגורמים אחרים של ICD. התנהגויות כפייתיות המתרחשות עם אוטיזם קשורות עם חריגות דומות במעגל גמול הגחון. OCD, לעומת זאת, מראה אימפולסיביות מוטורית וכפייתיות, ככל הנראה מתווכת באמצעות הפרעה במעגלים של OFC-caudate, כמו גם VLPFC, קליפת RIF, cingulate וקשרים פאנטליים. עבור הפרעות אלה, בין סרוטונין inter inter-, DA, ו noradrenaline התחזיות צפויות להיות פונקציות מווסת חשוב, כמו גם מערכות אחרות עדיין לא מאופיינות. עם הזמן, אימפולסיביות עשויה להתפתח אל קומפולסיביות ולהיפך.

לפיכך, התמונה נראית רחוקה מדיאטזה ליניארית פשוטה עם אימפולסיביות וכפייה שתופסת קטבים מנוגדים, וה"מודל "כרוך ככל הנראה באינטראקציה מורכבת של דיאטות מרובות הקשורות אורתוגונלית, המתבטאות באופן משתנה על פני מעגלים והפרעות אלה. הפרעות אימפולסיביות וכפייתיות הן הטרוגניות באופן בולט, ומשתפות בהיבטים של אימפולסיביות וכפייתיות, והופכות מורכבות עוד יותר ולכן קשה יותר לפרק אותן לאורך זמן. לדוגמא, עבור הפרעות אימפולסיביות וממכרות, עלולה להתפתח סובלנות לתגמול וההתנהגויות עשויות להימשך כשיטה להפחתת אי נוחות (כלומר הן הופכות כפייתיות יותר). בהפרעות כפייתיות, ייתכן שביצוע ההתנהגויות החוזרות על עצמן מתחזקות לאורך זמן, למרות השלכותיה השליליות לטווח הארוך (כלומר הן מונעות יותר בצורה אימפולסיבית). מיפוי הפרעות אלה באמצעות סוללה מוסכמת של סמנים אנדופנוטיפיים מועמדים עשוי להבהיר עוד יותר את יחסיהם זה עם זה, ויש לעודד ארגוני מחקר שיתופיים עתידיים במרכזים בעלי מומחיות משלימה. ייתכן שיהיה צורך בגישות חדשות כדי לחקור באופן הולם באמצעות גישות 'משולשות' כגון אינטראקציות מורכבות. מהבחינה הזו, טכניקות לזיהוי מערכות תפקודיות מוחיות בנתוני הדמיה עצבית, כגון שיטת הריבועים הקטנים החלקיים (המאפשרת גם חקירה של משתנים התנהגותיים והדמייתיים מרובים), עשויות להיות בעלות פוטנציאל משמעותי כנהלים לעתיד בתחום זה. אנו עשויים להתקדם עוד יותר בניתוח מנגנוני הקולטן המעורבים בשליטה בהתנהגות כפייתית ואימפולסיבית באמצעות תכשירי עכבר מהונדסים באותן משימות שתוכננו כמו לחולדות (למשל למידה 5-CSRTT ולמידת היפוך) ובדיקת הטווח המלא של קולטני HT המשתמשים בליגנדים תרופתיים חדשים.

תודות

הערות שוליים

הפניות