מערכות לחץ מוחי באמיגדלה והתמכרות (2009)

המוח מוח. 2009 אוקטובר 13; 1293: 61-75. Pu:  10.1016 / j.brainres.2009.03.038

ג 'ורג' פ 'Koob*

תַקצִיר

Dysregulation של מערכות רגשיות המוח לתווך עוררות ומתח הוא מרכיב מרכזי של הפתופיזיולוגיה של התמכרות לסמים. התמכרות לסמים היא הפרעה חוזרת כרונית המאופיינת על ידי כפייה לחפש ולקחת סמים ופיתוח של התלות ואת הביטוי של מצב רגשי שלילי כאשר התרופה מוסרת. הפעלת מערכות לחץ מוחי משוערת להיות מרכיב מרכזי של המצב הרגשי השלילי המיוצר על ידי תלות המניע תרופה באמצעות מנגנוני חיזוק שלילי. המוקד של הסקירה הנוכחית היא על תפקידם של שני עוררות מוח מפתח / מתח מערכות בפיתוח התלות. הדגש מושם על פעולות נוירופרמקולוגיות של גורם משחרר קורטיקוטרופין (CRF) ונוראדרנלין במערכות extrahypthalamic באמיגדלה המורחבת, כולל הגרעין המרכזי של האמיגדלה, גרעין המיטה של ​​הטרמינלים של השדה ואזור מעבר בקליפת הגרעין . עדויות משכנעות טוענות שמערכות מתח מוחיות אלו, מרכיב שהוזנח במידה רבה במידה רבה של תלות והתמכרות, ממלאות תפקיד מפתח בהתמודדות עם המעבר לתלות ושמירה על התלות ברגע שהיא מתחילה. הבנת התפקיד של לחץ מוחי ומערכות ללחץ בהתמכרות לא רק מספק תובנה נוירוביולוגיה של "הצד האפל" של התמכרות, אלא גם מספק תובנה הארגון והתפקוד של מעגל רגשי מוחי בסיסי המנחה התנהגות מוטיבציה.

מילות מפתח: התמכרות, נוירוביולוגיה, מתח, Corticotropin שחרור גורם, Norepinephrine, amygdala מורחבת
עבור ל:

1. מסגרת מושגית: התמכרות, מתח, נסיגה מוטיבציונית וחיזוק שלילי

התמכרות לסמים היא הפרעה חוזרת כרונית המאופיינת על ידי כפייה לחפש ולקחת את התרופה ואת אובדן השליטה הגבלת הכנסה. מרכיב מפתח שלישי שנכלל על ידי אחדים, ובעיקר רלוונטי לבדיקה הנוכחית, הוא הופעתה של מצבים רגשיים שליליים (למשל, דיספוריה, חרדה, עצבנות) כאשר הגישה לתרופה מונעת (המוגדרת כאן כתלות)Koob ו Le Moal, 1997, 2008). התמכרות משמש לסירוגין במסה הנוכחית עם המונח תלות בחומרים (מוגדר כעת על ידי מדריך דיאגנוסטי וסטטיסטי להפרעות נפשיות, מהדורת 4th; האיגוד הפסיכיאטרי האמריקאי, 1994), אבל "תלות" עם "d" במקרה נמוך יותר ישמש כדי להגדיר את הביטוי של תסמונת נסיגה כאשר הממשל התרופות כרונית הוא עצר (Koob ו Le Moal, 2006). שימוש מזדמן אך מוגבל של סמים עם פוטנציאל עבור התעללות או תלות נבדלת מן הופעתה של מדינה תלויה סמים כרונית.

לחץ יכול להיות מוגדר כתגובה לדרישות (בדרך כלל מזיק) על הגוף (Selye, 1936) אשר הוגדרו היסטורית על ידי שינויים פיזיולוגיים שונים הכוללים הפעלה של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת המוח (HPA). הפעלה זו מאופיינת על ידי שחרור של סטרואידים adrenal מופעלות על ידי שחרורו של הורמון adrenocorticotropic (ACTH) מ יותרת המוח. שחרור הורמון אדרנו-קורטיקוטרופי נשלט, על ידי כך, משחרורו של גורם משחרר הקורטיקוטרופין ההיפותלמי (CRF) למערכת הפורטל יותרת המוח של המעמד החציוני. הגדרה של מתח שתואמת את התופעות הרבות שלה באורגניזם היא כל שינוי בתהליכים הומיאוסטטיים פסיכולוגיים (Burchfield, 1979). מבנה הלחץ נקשר בהמשך למבנה העוררות וככזה עשוי לייצג את הרצף הפתולוגי הקיצוני של הפעלת יתר של מערכות ההפעלה או הרגשות הרגילות של הגוף (הנסי ולוין, 1979; Pfaff, 2006).

התמכרות לסמים נחשבה כהפרעה הכוללת אלמנטים של אימפולסיביות ושל קומפולסיביות (האיור 1). אימפולסיביות יכולה להיות מוגדרת כאינדיווידואלית המעורבת בתגובות מהירות ולא מתוכננות לגירויים פנימיים וחיצוניים, ללא התייחסות לתוצאות השליליות של תגובות אלו לאדם או לאחרים. קומפולסיביות יכולה להיות מוגדרת כהתמדה בתגובה לתוצאות שליליות או התמדה נוכח תגובות שגויות במצבי בחירה. שני המרכיבים הללו משקפים מוטיבציה מוגברת לחפש תרופה יש תוקף הפנים עם הסימפטומים של תלות החומר כפי שתואר על ידי האגודה הפסיכיאטרית האמריקנית.

האיור 1

סכמטי להתקדמות התלות באלכוהול לאורך זמן, המדגים את השינוי במנגנונים המניעים הבסיסיים. מן ההשפעות הראשונית, חיזוק חיובי, מהנה, תהליך הממכר מתקדמת עם הזמן להישמר ...

קריסה של מחזורי אימפולסיביות ושל כפייתיות מניבה מחזור התמכרות מורכב המורכב משלושה שלבים -עיסוק / ציפייה, binge / שכרות, ו נסיגה / השפעה שלילית- אשר אימפולסיביות לעתים קרובות שולט בשלבים המוקדמים ואת כפייתיות שולט בשלבים סופניים. כאשר אדם עובר מ אימפולסיביות כדי כפייתיות, שינוי מתרחש חיזוק חיובי נהיגה התנהגות מוטיבציה לחיזוק שלילי נהיגה התנהגות מוטיבציה (Koob, 2004). חיזוק שלילי ניתן להגדיר כתהליך שבו הסרת גירוי מרתיעה (למשל, מצב רגשי שלילי של נסיגה בסמים) מגביר את ההסתברות של תגובה (למשל, צריכת תלות המושרה תלות). שלושת השלבים האלה מושגים כאינטראקציה זה עם זה, הופכים להיות אינטנסיביים יותר, ובסופו של דבר מובילים למצב הפתולוגי המכונה התמכרות (Koob ו Le Moal, 1997).

התזה של סקירה זו היא כי מרכיב מרכזי של תהליך ההתמכרות כוללת הפעלה עמוקה של מערכות לחץ במוח כי אינטראקציה אבל היא עצמאית של מערכות לחץ הורמונלי. מערכות לחץ מוחיות כאלה משוערות עוד יותר כדי להיות ממוחשבות למעגל הגרעין המרכזי של האמיגדלה וליצור את המצב הרגשי השלילי, שהופך להיות המוטיבציה החזקה לחיפוש תרופות הקשורות לשימוש בכפייתיות. המוקד של מאמר זה יהיה על התפקיד של CRF ו נוראפינפרין בהתמכרות כמו אלמנט מרכזי של מערכת מורכבת ששומר הומאוסטזיס רגשית.

עבור ל:

2. מערכות לחץ הורמונליות: ציר ההיפותלמוס - יותרת המוח - יותרת המוח

ציר ה- HPA מורכב משלושה מבנים עיקריים: הגרעין הברוטלרי של ההיפותלמוס, האונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, בלוטת יותרת הכליה (לבדיקה, ראה סמית 'ו - Vale, 2006). נוירונים Neurosecretory ב subarivision parvocellular המדיאלי של הגרעין paraventricular לסנתז ולשחרר CRF לתוך כלי הדם הפורטל להיכנס את בלוטת יותרת המוח הקדמית. מחייב של CRF ל CRF1 הקולטן על קורטיקוטרופס יותרת המוח גורם לשחרור ACTH לתוך מחזורית מערכתית. Adrenocorticotropic הורמון בתורו מגרה סינתזה glucocorticoid והפרשת קליפת האדרנל. הציר HPA מכוון היטב באמצעות משוב שלילי מן גלוקוקורטיקודים במחזור הפועלים על קולטנים glucocorticoid בשני אזורים עיקריים במוח: הגרעין הפרונטריקולרי ואת ההיפוקמפוס. נוירונים hypophysiotropic של הגרעין הפרונטריקולרי של ההיפותלמוס הם innervated על ידי תחזיות רבות afferent, כולל גזע המוח, גרעינים ההיפותלמיים אחרים, מבנים forbrain הלימבית.

עבור ל:

3. מערכות לחץ מוחי: גורם משחרר קורטיקוטרופין ונוראדרנלין

גורם משחרר Corticotropin הוא פוליפרופטיד חומצה אמינית 41 השולטת תגובות הורמונליות, אוהדות, והתנהגותית ללחצים. גילוים של פפטידים אחרים עם הומולוגיה מבנית, בעיקר משפחת האורוקורטינים (ukortins 1, 2 ו- 3), הציע תפקידים נוירוטרנסמיטר רחבים למערכות CRF בתגובות התנהגותיות ואוטונומיות ללחץ (Bale and Vale, 2004; האוגר ואח ', 2003). כמות גדולה של חיסון דמוי CRF נמצאת בנויוקורטקס, האמיגדלה המורחבת, מחיצת המדיאלי, היפותלמוס, התלמוס, המוח הקטן, וגרעיני המוח התיכון אוטונומית וגרעיני המוח (צ'רלטון ואח ', 1987; סוונסון ואח ', 1983). ההתפלגות של תחזיות 1 של Urocortin חופפת עם CRF, אך יש לה גם חלוקה אחרת, כולל ויזואלית, סומטו-סנסורית, שמיעתית, וסטיבולארית, מוטורית, טגמנטלית, פרברצ'יאלית, פונטין, חציון ראפ וגרעיני cerebellarZorrilla ו Koob, 2005). CRF1 קולטן יש ביטוי שופע, נפוץ במוח זה חופף באופן משמעותי עם התפלגות CRF ו urocortin 1.

אנדוגני CRF סלקטיבי2 אגוניסטים - סוג 2 urocortins urocortin 2 (רייס ואח ', 2001) ו urocortin 3 (לואיס ואח ', 2001) -Differ מ urocortin 1 ו CRF בפרופילים neuropharmacological שלהם. URCortins 2 ו 3 להראות סלקטיביות תפקודית גבוהה עבור CRF2 קולטן יש הפצות neuroanatomical כי הם שונים מאלו של CRF ו urocortin 1. UCTortins 2 ו- 3 בולטים במידה ניכרת בגרעיני ההיפותלמוס המבטאים את ה- CRF2 קולטן, כולל גרעין סופראופטי, נוירונים מגנוקלריים של הגרעין הפרוותריקולרי, ואת המוח הקדמי, כולל ההיפותלמוס הווטרומדיאלי, מחיצת לרוחב, גרעין המיטות של מסופי המיתרים, האמיגדלה המדיאלית והקלידית (Li et al., 2002). CRF2 (א) קולטן isoform הוא מקומי neuronally באזורים במוח נבדלים מאלו של CRF / urocortin 1 / CRF1 כגון הגרעין ההיפותלמי, הגרעיני של היפותלמוס, הגרעין העל-גופי, גרעין טקטוס סוליטריוס, פוסטמה, אזור, מחיצת לרוחב וגרעין המיטה של ​​הטרמינלים.

Norepinephrine נקשר לשלוש משפחות שונות של קולטנים, α1, α2, ו β-adrenergic, שכל אחד מהם יש שלושה תת קולטן (רוהרר וקובילקה, 1998). Α1 קולטן המשפחה כוללת α1a, α1b, ו α1d. כל תת משנה מפעילה phospholipase C ו מצמידים את מערכת פוספט inositol השני באמצעות G- חלבון Gq. A α פעיל מרכזי1 אנטגוניסט קולטן המשמש במחקר התלות בסמים הוא prazosin. Α2 משפחה כולל α2a, α2b, ו α2c. כל סוג משנה מעכב cyclase adenylate באמצעות צימוד ל- G מעכב G- חלבון Gi. שני α2 סמים נפוץ במחקר התלות בסמים הם α2 אגוניסט clonidine ו α2 יוגימבין. במשפחת קולטן β-adrenergic מורכב β1, β2, ו β3. כל סוג משנה מפעיל cyclase adenylate באמצעות צימוד ל- G חלבון Gs. כמה תרופות β-adrenergic נבדקו במחקר התלות בסמים, למעט β-adrenergic antagonist propranolol, כנראה בגלל חוסר זמינות ביולוגית של המוח.

אולי מסקרן יותר הוא אינטראקציה מובהקת של מערכת העצבים המרכזית מערכת העצבים המרכזית ומערכות העצבים המרכזית מערכת העצבים. מושגים כמו מערכת ההזנה קדימה ברמות מרובות של pons ו forebrain הבסיס, CRF מפעיל נוראדרנלין, ו נוראדרנלין בתורו מפעיל CRF (Koob, 1999). עדויות פרמקולוגיות, פיזיולוגיות ואנטומיות רבות תומכות בתפקיד חשוב לאינטראקציה של CRF-norepinephrine באזור ה- locus coeruleus בתגובה ללחצים (ולנטינו ואחרים, 1991, 1993; ואן Bockstaele ואח ', 1998). עם זאת, Norepinephrine גם מגרה שחרור CRF בגרעין הפרוותריקולרי של ההיפותלמוס (אלונסו ואח ', 1986), גרעין המיטה של ​​מסופי המיתרים, וגרעין מרכזי של האמיגדלה. למערכות ההזנה הקדומות האלה יש שיערו שיש להן משמעות פונקציונאלית חזקה לגיוס אורגניזם לאתגר סביבתי, אך מנגנון כזה עשוי להיות פגיע במיוחד לפאתולוגיה (Koob, 1999).

עבור ל:

4. האמיגדלה המורחבת: ממשק של מתח והתמכרות

נתונים נוירו-נטומיים חדשים ותצפיות פונקציונליות חדשות סיפקו תמיכה בהשערה כי מצעים נוירו-אטומיים לרבים מן ההשפעות המניעיות של התמכרות לסמים, עשויים לכלול מעגלים עצביים נפוצים, היוצרים ישות נפרדת בתוך המוח הקדמי, המכונה "האמיגדלה המורחבת"Alheid ו היימר, 1988). האמיגדלה המורחבת מייצגת מבנה מאקרו המורכב ממספר מרכיבים קדמיים של הבסיס הקדמי: גרעין המיטות של מסופי המיתרים, האמיגדלה המדיאלית המרכזית, ואזור מעבר בחלק האחורי של הגרעין המדיאלי (כלומר, קליפה אחורית)ג 'ונסטון, 1923; היימר ו Alheid, 1991). מבנים אלה יש דמיון מורפולוגיה, אימונוהיסטוכימיה, קישוריות (Alheid ו היימר, 1988), והם מקבלים חיבורים מעמיקים מקליפתים לימבית, ההיפוקמפוס, האמיגדלה הבזולטרלית, המוח התיכון וההיפותלמוס לרוחב. הקשרים הבולטים ממכלול זה כוללים את הפלידום הגחוני האחורי המדיאלי (תת-גופי), אזור הגחון הגחון, תחזיות שונות של גזע המוח, ואולי המסקרן ביותר מנקודת מבט פונקציונלית, היטל ניכר להיפותלמוס לרוחב (היימר ו Alheid, 1991). מרכיבים מרכזיים של האמיגדלה המורחבת כוללים לא רק נוירוטרנסמיטורים הקשורים להשפעות החיזוק החיוביות של תרופות של התעללות, אלא גם מרכיבים מרכזיים של מערכות לחץ המוח הקשורות לחיזוק השלילי של התלות (Koob ו Le Moal, 2005).

עבור ל:

5. עדות פרמקולוגית לתפקיד של CRF ונוראדרנלין במצבים רגשיים שליליים הקשורים לנסיגה של תרופות

תגובה נפוצה לנסיגה חריפה ולהתנזרות מתמשכת מכל התרופות העיקריות של התעללות היא ביטוי לתגובות דמויי חרדה או דחייה. מודלים של בעלי חיים חשפו תגובות דמויי חרדה לכל התרופות העיקריות של התעללות במהלך נסיגה חריפה (האיור 2). המשתנה התלוי הוא לעתים קרובות תגובה פסיבית לגירוי חדש ו / או מרתיע, כגון השדה הפתוח או מבוך מוגבה, או תגובה פעילה לגירוי מרתיע, כגון קבורה מתגוננת של חישול מתכת חשמלית. נסיגה מניהול חוזר של קוקאין מייצרת תגובה דמוית חרדה, במבחן המבוך המוגבה ובבדיקת ההגנות, ששניהם הופכים על ידי הממשל של יריבי CRF (Sarnyai ואח ', 1995; בסו ואחרים, 1999). נסיגה מהירה ב תלות אופיואידית מייצרת גם השפעות דמויי חרדה (Schulteis ואח ', 1998; האריס ו אסטון ג 'ונס, 1993). נסיגה מהירה של אופיואידים מייצרת גם aversions מקום (Stinus ואח ', 1990). כאן, בניגוד העדפה מקום מותנה, חולדות שנחשפו לסביבה מסוימת תוך עוברים נסיגה זריז לאופיואידים להקדיש פחות זמן בסביבת זיווג הנסיגה כאשר מוצג לאחר מכן עם בחירה בין הסביבה לבין הסביבה לא מזוהה. ניהול מערכתי של CRF1 אנטגוניסט קולטן וניהול ישיר של המוח של CRF פפטיד1/ CRF2 היריב ירד גם נסיגה באופיואידים נסיגה במקום (Stinus ואח ', 2005; היינריך ואחרים, 1995). אנטגוניסטים פונקציונאליים (כלומר, β1 אנטגוניסט ו α2 אגוניסט) חסמו אופיואיד נסיגה- Induced מקום דחייה (Delfs et al., 2000).

האיור 2

השפעות של אנטגוניסט CRF על אתנול, ניקוטין, קוקאין, נסיגה אופיואידית נסיגה. (א) ההשפעה של ניהול intracerebroventricular של CRP פפטיד אנטגוניסט α-סליל CRF9-41 ב עכברושים נבדק במבוך מוגבה פלוס ...

נסיגה אתנול מייצרת התנהגות דמוית חרדה כי הוא הפוך על ידי ניהול intracerebroventricular של CRF1/ CRF2 אנטגוניסטים peptidergic (בולדווין ואח ', 1991), ניהול intracerebral של CRF peptidergic1/ CRF2 אנטגוניסט לתוך האמיגדלה (Rassnick ואחרים, 1993), זריקות מערכתיות של CRF מולקולה קטנה1 אנטגוניסטים (קנאפ ואח ', 2004; Overstreet et al., 2004; Funk ואח ', 2007). CRG אנטגוניסטים מוזרק intracerebroventricularly או באופן שיטתי גם חסמו את התגובות דמויי חרדה דמויי לחצים שנצפו במהלך התנזרות ממושכת מאתנול כרוני (Breese et al., 2005; ולדז ואח ', 2003). נסיגה מהירה של ניקוטין מייצרת תגובות דמויי חרדה שגם הם הופכים על ידי היריבים CRF (טוצ'י ואח ', 2003; ג'ורג 'ואח', 2007). השפעות אלה של היריבים CRF כבר מקומי לגרעין המרכזי של האמיגדלה (Rassnick ואחרים, 1993).

עבור ל:

6. ראיות נוירוכימיות לתפקיד של CRF ונוראדרנלין בהשפעות המוטיבציה של נסיגה חריפה של תרופות

ניהול כרוני של סמים של התעללות או באמצעות ניהול עצמי או ניהול פסיבי מגביר תאי CRF מהאמדיגלה המורחבת הנמדדת על ידי in vivo מיקרודיאליזה (האיור 3). גישה מתמשכת למינהל תוך ורידי של קוקאין עבור 12 h הגדילה CRF תאיים בדיאליטים של הגרעין המרכזי של האמיגדלה (ריכטר ווייס, 1999). נסיגה אופיואידית המושרה לאחר השתלת גלולה מורפין כרונית אצל חולדות עלה CRF תאיים בגרעין המרכזי של האמיגדלה (וייס ואח ', 2001). ניוטין חריף הממשל נסיגה מ ניקוטין כרונית מוגברת CRF extrahypothalamically ב forebrain הבסיס (מאטה ואח ', 1997). הגדלת CRF כמו immunoreactivity נצפתה בחולדות בוגרים שנחשפו ניקוטין במהלך גיל ההתבגרות כבר מקושר פנוטיפ דמוי חרדה (Slawecki ואח ', 2005). CRF תאיים הוכח להיות גדל בגרעין המרכזי של האמיגדלה במהלך נסיגה זריז מ ניקוטין כרוני מנוהל באמצעות minipump (ג'ורג 'ואח', 2007). במהלך משיכת אתנול, מערכות CRF של extraypothalamic הופכות להיות היפראקטיביות, עם גידול ב- CRF תאיים בתוך הגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​טרמינלים של עכברים תלויים במהלך נסיגה חריפה (2-12 h)Funk ואח ', 2006; מרלו-פיץ 'ואח', 1995; Olive et al, 2002). נסיגה מהירה מחשיפה קנבינואידית כרונית הגדילה גם את ה- CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה (רודריגז דה פונסקה ואח ', 1997). בסך הכל התוצאות מראות כי כל התרופות העיקריות של התעללות לייצר עלייה דרמטית של רמות תאיים של CRF נמדד על ידי in vivo microdialysis במהלך נסיגה חריפה לאחר ניהול סמים כרונית.

האיור 3

(א) השפעות של אתנול נסיגה על כמו CRF כמו immunoreactivity (CRF-L-IR) באמיגדלה חולדה שנקבעו על ידי microdialysis. Dialysate נאסף על פני ארבע פעמים 2 שעות קבוע לסירוגין עם nonsampling 2 תקופות. ארבעת תקופות הדגימה התאימו ...

הנוראפינפרין מזה זמן רב משוער כי יופעל במהלך הנסיגה מסמים של התעללות. אופיואידים הפחיתו את הירי של נוירונים נודרנרגיים ב- locus coeruleus, והמקור הופעל במהלך נסיגה אופיואידית (נסלר ואח ', 1994). ההשפעות האופיואדיות הכרוכות במערכת הלוקוס קוארולאוס הנורדנרגית הוכחו בסדרה מקיפה של מחקרים על מנת לערב את upregulation של מחזורית אדנוזין monophosphate (cAMP) מסלול איתות ביטוי מוגבר של tyrosine hydroxylase (נסלר ואח ', 1994). מחקרים שנעשו לאחרונה מצביעים על כך שגורמים נוירוטרופיים (למשל, נוירוטרופים שמקורם במוח ונוירוטרופין- 3 שמקורם בנוירונים שאינם נודרנרגיים) עשויים להיות חיוניים עבור נוירואדפציות מולקולריות המושרות באמצעות אופיום בנתיב נוירונרגי (locar coeruleus noradrenergic)Akbarian et al., 2001, 2002). עדויות ניכרות גם מצביעות על כך שבעלי חיים ובני אדם, מערכות נודרנרגיות מרכזיות מופעלות במהלך נסיגה חריפה מאתנול ועשויות להיות בעלות מוטיבציה. אלכוהול נסיגה בבני אדם קשורה עם הפעלת הפונקציה noradrenergic בנוזל שדרתי (בורג ואח ', 1981, 1985; Fujimoto ואח ', 1983). כרוניקה ניקוטין כרונית (23 h) הגבירה את שחרור הנוראדרנלין בגרעין הפרוותריקולרי של ההיפותלמוס (שארפ ומטה, 1993; פו ואח ', 2001) ואת האמיגדלה (פו ואח ', 2003). עם זאת, במהלך שלב האחזקה המאוחרת של גישה ל- 23 h לניקוטין, רמות הנוראפינפרין כבר לא היו גבוהות באמיגדלה, דבר המצביע על אפקט של רגישות / סובלנות (פו ואח ', 2003).

עבור ל:

7. עדות פרמקולוגית לתפקיד של CRF ונוראדרנלין במוטיבציה מוגברת לחיפוש תרופות בנסיגה

היכולת של תרופות נוירופרמקולוגיות לחסום את ההשפעות המוטיבציוניות דמויי חרדה דמויי חרדה וחרפה של נסיגת סמים, עשויה לחזות השפעות מוטיבציה של סוכנים אלו במודלים של בעלי חיים של גישה מורחבת לסמים. מודלים של בעלי חיים של גישה מורחבת כרוכים בחשיפה של בעלי חיים לפגישות ממושכות של ניהול עצמי תוך ורידי של סמים (קוקאין, 6 ח, הרואין, 12 ח, ניקוטין, 23 h) וחשיפה אדי פסיבית (14 h on / 12 h) אתנול. בעלי חיים נבדקים אז עבור הממשל העצמי בזמנים שונים לתוך הנסיגה, החל 2-6 שעה עבור אתנול ימים עם ניקוטין. ירידי CRF סלקטיבי סתמו את ניהול עצמי מוגבר של תרופות הקשורות עם גישה מורחבת אל תוך עצמי עצמית של קוקאין (Specio ואח ', 2008), ניקוטין (ג'ורג 'ואח', 2007), והרואין (גרינוול ואח ', 2009a). היריבים CRF גם חסמו את הניהול העצמי גדל של אתנול בחולדות התלוי (Funk ואח ', 2007) (לוח 1, האיור 4).

לוח 1

תפקידו של CRF בתלות
האיור 4

ההשפעות של CRF מולקולה קטנה1 אנטגוניסטים קולטן על התרופה עצמית עצמית של עכברים תלויים (א) ההשפעה של מולקולה קטנה CRF1 אנטגוניסט לקולטן MPZP על ניהול עצמי אופרנטי של אלכוהול (g / kg) אצל חולדות תלויות ובלתי תלויים. הבדיקה היתה ...

עדויות לאתרים ספציפיים במוח המתווכת בפעולות אנטי-קרפיות אלו התמקדו בגרעין המרכזי של האמיגדלה. הזרקות של אנטגוניסטים מסוג CRF שהוזרקו ישירות לגרעין המרכזי של האמיגדלה חסמו את ההשפעות המניעות של נסיגה של אופיואידים (היינריך ואחרים, 1995) וחסם את ההשפעות דמויי חרדה כמו של נסיגה אתנול (Rassnick ואחרים, 1993). Intracerebroventricular הממשל של CRF1/ CRF2 אנטגוניסט D-Phe CRF12-41 חסם את התלות המושרה תלות באתנול עצמי הממשל במהלך נסיגה חריפה וגם התנזרות ממושכת (ולדז ואח ', 2004; Rimondini ואח ', 2002). כאשר ניתנים ישירות לגרעין המרכזי של האמיגדלה, מינונים נמוכים יותר של D-Phe CRF12-41 חסמו אתנול עצמי הממשל בעכברים תלויי אתנול (Funk ואח ', 2006). CRF2 אגוניסט, urocortin 3, מוזרק לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה גם חסמו אתנול עצמי הממשל בחולדות תלוי אתנול (Funk ואח ', 2007), מה שמרמז על CRF הדדי1/ CRF2 פעולה בגרעין המרכזי של האמיגדלה התורמת לתיווך של שתייה הנגרמת על ידי משיכה בעכברוש (Bale and Vale, 2004).

נתונים אלה מציעים תפקיד חשוב עבור CRF, בעיקר בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, בתיווך הגדילה את הניהול העצמי הקשורים התלות ולהציע כי CRF של המוח הקדמי הבסיסי גם עשוי להיות תפקיד חשוב בפיתוח של המוטיבציה אפקטים המניעים את הגברת התרופה בחיפוש אחר קוקאין, הרואין ותלות בניקוטין.

כמו כן קיים תמיכה לתפקיד של מערכות נוראדרנלין באתנול עצמי ובניהול עצמי מוגבר הקשור לתלות. עדויות משמעותיות תומכות באינטראקציה בין נורדרינפרין מערכת העצבים המרכזית לבין חיזוק ותלות באתנול. בסדרה של מחקרים מוקדמים, עמית ועמיתיו הראו כי צריכת אתנול מרצון צומצמה על ידי הפרעה פרמקולוגית וסלקטיבית של נוירוטוקסין ספציפית לתפקוד נואדרנרגי (עמית ואחרים, 1977; בראון ועמית, 1977). מינונים של מעכבי דופאמין β-hydroxylase סלקטיביים הניבו דיכוי ניכר של צריכת אלכוהול בחולדות העדיפו אלכוהול בעבר (עמית ואחרים, 1977). הממשל המרכזי של נוירוטוקסין 6-hydroxydopamine במינונים כי מאסיבית מדולדל נוירופינפרין נוירונים גם חסמו אתנול הצריכה של חולדות (בראון ועמית, 1977; מייסון ואח ', 1979). Intragastric עצמי הממשל של אתנול גם נחסם על ידי דופאמין β-hydroxylase עיכוב (דייוויס ואח ', 1979). דליפה סלקטיבית של נוראדרנלין בקליפה הפריפרונטאלית המדיאלית של עכברים C57BL / 6J עתירי צריכת אתנול נמוכה הפחית את צריכת האתנול (ונטורה ואח ', 2006). עכברים עם נוקאאוט של נוראדרנלין במוח באמצעות נוקאאוט של דופמין β-hydroxylase הגן יש העדפה מופחתת עבור אתנול (Weinshenker ואחרים, 2000).

במחקרים חדשים יותר, α1 נוגדדרנרגי קולטן פרזוזין נגד חסימת צריכת סמים מוגברת הקשורים תלות אתנול (ווקר ואח ', 2008), גישה מורחבת קוקאין (Wee et al., 2008), וגישה מורחבת לאופיואידים (גרינוול ואח ', 2009b) (לוח 2, האיור 5). לפיכך, נתונים מתכנסים מצביעים על כך ששיבוש של התפקוד הנוראדרנרגי חוסם אתנול חיזוק, כי נוירוטרנסמינציה נוינדרנרגית משופרת במהלך הנסיגה של התרופה, וכי antadrenergic פונקציונלי אנטגוניסטים יכול לחסום את התרופה מוגברת עצמית עצמית הקשורים נסיגה חריפה.

לוח 2

תפקיד הנוראדרנלין בתלות
האיור 5

ההשפעות של α1 אדרנרגי קולטן אנטגוניסט prazosin על סמים ניהול עצמי עכברים תלויים. (A) ממוצע (± SEM) תגובות עבור אתנול במהלך 30 דקות הפעלות בחיות תלויים תלות אתנול לאחר 0.0 ו 1.5 ...
עבור ל:

8. בסיס נייד בגרעין המרכזי של האמיגדלה להשפעות המוטיבציה של אינטראקציות CRF ונוראפינפרין בתלות

מחקרים סלולריים המשתמשים בטכניקות אלקטרופיזיולוגיות הראו כי פעילות של חומצה γ-aminobutyric (GABA) בתוך inteurons של האמיגדלה המורחבת עשויה לשקף את המצב הרגשי השלילי של משמעות המוטיבציה של התרופה בחיפוש אחר תלות (Koob, 2008). CRF עצמה משפר GABAA (IPSCs) בהקלטות שלמות של הגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​המסקנה הסטריסית בהכנת פרוסות המוח, ואפקט זה נחסם על ידי CRF1 אנטגוניסטים וחסום ב CRF1 עכברי נוקאאוט (Nie et al., 2004; קאש ווינדר, 2006). ב amygdala, CRF הוא מקומי בתוך subpopulation של נוירונים GABAergic בגרעין המיטה של ​​מסוף stis ואת הגרעין המרכזי של האמיגדלה שונים מאלה colocalize enkephalin (יום ואח ', 1999).

עבור נורפינפרין, ראיות מרמזות על מנגנון דומה בגרעין המיטה של ​​הטרמינל stria שבו הקלטות של כל התא מן ההכנות פרוסה הוכיח כי norepinephrine משופרת GABAergic נוירוטרנסמינציה. אפקט noradrenergic נראה דרך α1 קולטן (דומון וויליאמס, 2004). אם הנתונים מהגרעין המרכזי של האמיגדלה וגרעין המיטה של ​​הטרמינלים של השילוב משולבים, אזי יש עקביות מסוימת: CRF ונוראפינפרין מגבירים פעילות GABAergic, פעולות ברמה התאית המקבילות לאפקטים ההתנהגותיים שתוארו לעיל עם נוירופרמקולוגיה לימודים.

מאחר שתרופות GABAergic הן בדרך כלל חרדים חזקים, העובדה כי נוירוטרנסמיטורים דמויי-חרדים יפעילו את ההעברה העצבית של GABAergic ו- neurotransmitters דמויי-חרדים, עלולים לדכא את העברת GABAergic באזור במוח הידועה כמעורבת בהתנהגות הקשורה ללחץ, עשויה להיראות פרדוקסלית. עם זאת, פעילות GABAergic המקומית בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה עשויה להשפיע באופן פונקציונלי על היענות העצבית של גרעין מרכזי מעכב של gating האמיגדלה, אשר מסדיר את זרימת המידע באמצעות מעגלים intra-amygdaloidal מקומיים (כלומר, על ידי disinhibition של הגרעין המרכזי של האמיגדלה), מוביל לעכבות מוגברת באזורים במורד הזרם המווסתים את התגובה ההתנהגותית (האיור 6).

האיור 6

Neurocircuitry בגרעין המרכזי של האמיגדלה הקשורים CRF ונוראדרנלין בנסיגה המוטיבציה. CRF הוא משוער לא רק כדי לנהוג intereurons GABAergic העוסקים ההיפותלמי ואת מערכות רגשיות midbrain, אלא גם ישירות ...

שינויים במעבר העצבי במערכות מתח המוח עם התפתחות התלות עשויים לשקף רגישות נוירון GABAergic לפעולות של הלחץ מתח / מערכות אנטי מתח. שחרור GABA משופר המיוצר על ידי אתנול בגרעין המרכזי של האמיגדלה גדל עוד יותר בחיות התלויים, שהוכיחו הן על ידי אלקטרו in vivo אמצעים microdialysis (רוברטו ואח ', 2004). העלאת ה- IPSCs של GabAergic נבלמה על ידי CRF1 אנטגוניסטים (Nie et al., 2004; רוברטו ואח ', 2004) ולא נצפתה ב CRF1 עכברי נוקאאוט (Nie et al., 2004). לפיכך, שינויים כרוניים אתנול- Induced בפעילות העצבית של GABA interneurons בגרעין המרכזי של האמיגדלה ניתן לקשר ברמה התאית לפעולות של CRF המשקפים תוצאות התנהגותיות במודלים של בעלי חיים של שתייה מופרזת.

בהתחשב בכך שרוב הנוירונים בגרעין המרכזי של האמיגדלה הם GABAergic (סאן וקאסל, 1993), המנגנון המתווך בין מטרות במורד הזרם הקשור למצבים רגשיים עשוי לשקף גם נוירונים מעכבים עם חיבורים חוזרים או הזנה קדימה או נוירונים הקרנה מעכבים אל גזע המוח או אזורים במורד הזרם (למשל, גרעין המיטה של ​​הטרמינל של השדרה). לפיכך, הגרעין המרכזי של האמיגדלה עשוי להיות משוער להיות "שער" המווסת את זרימת המידע באמצעות מעגלים int-amygdaloidal. יתר על כן, כוונון עדין של מערכת מעכב GABAergic בגרעין המרכזי של האמיגדלה עשוי להיות תנאי מוקדם לשליטה על נוירונים מקומיים ופלט לגרעינים במורד הזרם (האיור 6).

עבור ל:

9. מתח מערכות לחץ והתמכרות

התמכרות לסמים, בדומה להפרעות פיזיולוגיות ופסיכולוגיות כרוניות אחרות כגון לחץ דם גבוה, מחריפה לאורך זמן, נתונה להשפעות סביבתיות משמעותיות (למשל, לחצים חיצוניים), ומשאירה עקבות עצביים שיוריים המאפשרים "התמכרות מחדש" מהירה אפילו חודשים שנים לאחר דטוקסיפיקציה והתנזרות. מאפיינים אלה של התמכרות לסמים הובילו לבדיקה מחודשת של התמכרות לסמים יותר מאשר רק דיסרגולציה הומיאוסטטית של תפקוד רגשי, אלא כאיזון דינמי עם הומאוסטזיס של מערכות אלה המכונה אלוסטזיס (Koob ו Le Moal, 2001; Koob ו Le Moal, 2008). ההשערה המתוארת כאן היא כי התמכרות לסמים מייצגת הפסקה עם מנגנוני הרגולציה ההומיאוסטית המווסתת את המצב הרגשי של החיה. Allostasis מוגדר יציבות דרך שינוי עם נקודת להגדיר שונה (סטרלינג ואייר, 1988) וכוללת מנגנון הזנה קדימה ולא מנגנוני משוב שלילי של הומאוסטזיס. מנגנון הזנה קדימה יש יתרונות רבים עבור עמידה בדרישות איכות הסביבה. לדוגמה, בהומיאוסטזיס, כאשר הצורך גדל מייצר אות, משוב שלילי יכול לתקן את הצורך, אבל הזמן הנדרש עשוי להיות ארוך המשאבים לא יכול להיות זמין. הערכה חוזרת של הצורך והסתגלות מתמדת של כל הפרמטרים לעבר נקודות חדשות נקבעת על מנת להתרחש באלוסטזיס. יכולת זו לגייס משאבים במהירות ולהשתמש במנגנוני הזנה קדימה עלולה להוביל למצב אלסטטי אם למערכות אין מספיק זמן ליצור מחדש את ההומיאוסטזיס. An מדינה אלוסטטית יכולה להיות מוגדרת כמדינה של סטייה כרונית של מערכת הרגולציה מרמתה התקינה (ההומיאוסטית).

ההשערה המתוארת כאן היא שמערכות מתח מוחיות מגיבות במהירות לאתגרים הצפויים להומיאוסטזיס (שימוש מופרז בסמים), אך הן איטיות להרגל או לא לסגור בקלות את המעורבות (Koob, 1999). לכן, מנגנון פיזיולוגי מאוד המאפשר תגובה מהירה ומתמשכת על האתגר הסביבתי הופך את המנוע של הפתולוגיה אם מספיק זמן או משאבים אינם זמינים כדי לסגור את התגובה. האינטראקציה בין CRF לנוראדרנלין בגזע המוח ובמוח הקדמי של הבסיס, עם תרומות ממערכות אחרות של לחץ מוחי, עלולה להוביל למצב שלילי-רגשי דמוי-רגש הקשור להתמכרות (Koob ו Le Moal, 2001).

מצבים רגשיים שליליים אלה מעורבים באופן דרמטי במהלך נסיגה חריפה של תרופות כרוניות של התעללות, אך הם גם "רגישים" באופן כרוני בשני תחומים הקשורים עם הישנות לחיפוש תרופות. התחום הראשון הוא המבנה של התנזרות ממושכת. תסמינים רבים המאופיינים במצבים רגשיים שליליים נמשכים זמן רב לאחר נסיגה חריפה מסמים של התעללות. התנזרות מתמשכת של אלכוהול, למשל, מאופיינת באופן נרחב בבני אדם, שבהם עייפות, מתח וחרדה דווחו כי נמשכו מ 5 שבועות לאחר נסיגה עד 9 חודשים (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). תסמינים אלה, נסיגה שלאחר חריפה, נוטים להיות רגשיים בטבע ו תת-קרקעי ולעתים קרובות מקדימים הישנות (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). גורם עיקרי של הישנות הוא השפעה שלילית (Zywiak ואח ', 1996; Lowman ואח ', 1996). בניתוחים משניים של חולים בניסוי קליני של 12 בשבוע עם תלות באלכוהול ולא בקריטריונים לפגישה עבור כל הפרעת מצב רוח אחרת של DSM-IV, הקשר עם הישנות ומצב רגשי שלילי תת-קליני היה חזק במיוחד (מייסון ואח ', 1994). עבודה בבעלי חיים הראתה כי התלות המוקדמת מורידה את "סף התלות", כך שבעלי חיים תלויים בעבר הפכו תלויים שוב בתסמינים פיזיים חמורים יותר מאשר בקבוצות המקבלות אלכוהול בפעם הראשונה (בראנצ'י ואח ', 1971; בייקר ותותח, 1979; בקר והיל, 1989; בקר, 1994). היסטוריה של תלות אצל חולדות וויסטאר זכריות יכולה לייצר עלייה ממושכת באתנול העצמי לאחר נסיגה חריפה וניקוי רעלים (רוברטס ואח ', 2000; Rimondini ואח ', 2002, 2008; זומר ואח ', 2008). הגידול בניהול עצמי מלווה גם בהיענות התנהגותית מוגברת ללחצים ומדדי היענות מוגברת לאנטיגוניסטים של מערכות CRF במוח (ולדז ואח ', 2003, 2004; Gehlert ואח ', 2007; זומר ואח ', 2008).

התחום השני הוא הרגישות המוגברת להחזרת ההתנהגות המחפשת סמים המתבטאת בהחזרת לחץ המושרה. מגוון של לחצים, הן בבני אדם והן בבעלי חיים, יחזיר את התרופה לחיפוש. אצל בעלי חיים, בדרך כלל, חיפושי התרופות נכבים על ידי חשיפה חוזרת ונשנית לסביבת חיפוש התרופות ללא סמים ובמצבים אופרנטיים חוזרים על החשיפה חוזרת לתגובה אופרנטית ללא תרופה. מדגיש, כגון footshock, לחץ חברתי, או מתח תרופתי (למשל, yohimbine), מחזיר התנהגות מחפשת סמים. המעגלים העצביים של החזרת לחץ המושרה על ידי מתח גורמים לחפיפה משמעותית עם הנסיגה המניעית החריפה שתוארה לעיל (שחם ואחרים, 2003). היסטוריה של תלות מגבירה את הלחץ המושרה מחדש (ליו ווייס, 2002).

אתגרים חוזרים ונשנים (למשל, שימוש מוגזם בסמים של התעללות) מובילים לניסיונות של המוח באמצעות שינויים מולקולריים, תאיים וניירו-סיכויים, כדי לשמור על היציבות, אך במחיר. עבור מסגרת התמכרות לסמים שהורחבה כאן, סטייה שיורית הרגולציה הרגשית המוח הרגיל (כלומר, מדינה אלוסטטית) מתבטאת בשינויים נוירוביולוגיים רבים, כולל ירידה בתפקוד מעגלי התגמולים, אובדן שליטה מבצעת, סיוע באסוציאציות של תגובת גירוי, ובמיוחד גיוס של מערכות לחץ מוחיות שתוארו לעיל. מערכות הלחץ המוחיות שנפגעו משוערות עוד יותר כדי לתרום לקומפולסיביות של חיפוש תרופתי ותרופות והשתלטות על סמים ומחפשים תרופה הידועה בשם התמכרות (Koob, 2009).

עבור ל:

10. סיכום ומסקנות

נסיגה חריפה מכל התרופות העיקריות של התעללות מגדילה סף תגמול, תגובות דמויי חרדה ו- CRF באמיגדלה, שלכל אחת מהן יש משמעות מוטיבציה. שימוש בסמים קומפולסיביים הקשורים לתלות מתווכת על ידי לא רק אובדן תפקוד של מערכות תגמול אלא גם גיוס של מערכות לחץ מוחי כגון CRF ונוראדרנלין באמיגדלה המורחבת. מערכות עוררות המוח / מתח באמיגדלה המורחבת יכולות להיות מרכיבים מרכזיים במצבים הרגשיים השליליים המניעים תלות בסמים של התעללות ועשויים לחפוף עם המרכיבים הרגשיים השליליים של פסיכופתולוגיות אחרות.

עבור ל:

תודות

זהו מספר פרסום 19930 ממכון המחקר Scripps. המחקר נתמך על ידי מרכז פירסון לאלכוהוליזם התמכרות מחקר ומכונים לאומיים לבריאות מענקים AA06420 ו AA08459 מהמכון הלאומי על אלכוהול התעללות ואלכוהוליזם, DA04043 ו DA04398 מהמכון הלאומי על התעללות בסמים, ו DK26741 מהמכון הלאומי לסוכרת מחלות עיכול וכליות. המחבר רוצה להודות מייק ארנדס על עזרתו עם הכנת כתב היד.

עבור ל:

הפניות

  • אקבריאן ס, בייטס ס, פיג'ל ט, קופולה V, סאן LD, מניפה G, קוצ'רה J, ווילסון MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, טיילור JR, בות'וול M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrophin-3 מודולציה פונקציה נוירונרגית נוירון לנסיגה אופיום. מולטי פסיכיאטריה. 2001;6: 593-604. [PubMed]
  • אקווריום S, FJ HF, זילר S, קופולה V, Tessarollo L, ג 'ונס KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. המוח נגזר גורם נויטרופי הוא חיוני עבור פלסטיות המושרה אופיום של noradrenergic נוירונים. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
  • Alheid GF, Heimer L. פרספקטיבות חדשות באורגניזם בסיסי של המוח, בעל חשיבות מיוחדת להפרעות נוירו-פסיכיאטריות: המרכיבים הסטריאטופלידיים, האמיגדלודיים והקוריקופטיים של החומר. מדעי המוח. 1988;27: 1-39. [PubMed]
  • Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. מחקרים על משך תקופת ההחלמה המאוחרת לאחר התעללות כרונית באתנול: מחקר חתך של אינדיקטורים ביוכימיים ופסיכיאטריים. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
  • Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. ראיות אימונוציטוכימיות לבקרת גירוי על ידי נוינדרנרגי הגחון הגחון של נוירונים parvocellular של גרעין פרונטריקולרי מפריש הורמון משחרר קורטיקוטרופין ווסופרסין בחולדות. המוח מוח. 1986;397: 297-307. [PubMed]
  • האגודה הפסיכיאטרית האמריקנית. המדריך האבחוני וסטטיסטי של הפרעות נפשיות. 4th. אמריקן פסיכיאטרי Press; וושינגטון: 1994.
  • עמית Z, בראון ZW, Levitan DE, Ogren SO. גישור Noradrenergic של תכונות חיזוק חיובי של אתנול: I. דיכוי צריכת אתנול בחולדות מעבדה בעקבות עיכוב דופאמין ביתא-הידרוקסילאז. ארכ 'ק פרמקודינאם. 1977;230: 65-75.
  • Annis HM, Sklar SM, Moser AE. מין ביחס למצבי משבר, התמודדות ותוצאה בקרב אלכוהוליסטים. מכור התנהגות. 1998;23: 127-131. [PubMed]
  • בייקר שחפת, תותח DS. הפוטנציאל של נסיגה אתנול על ידי תלות מוקדמת. פסיכופרמקולוגיה. 1979;60: 105-110. [PubMed]
  • Baldwin HA, Rassnick S, ריבייר J, Koob GF, בריטון KT. היריב CRF הופך את התגובה "antiogenic" לנסיגה אתנול בעכברוש. פסיכופרמקולוגיה. 1991;103: 227-232. [PubMed]
  • Bale TL, Vale WW. CRF ו קולטני CRF: תפקיד בתגובה ללחץ והתנהגויות אחרות. טוקסיקול. 2004;44: 525-557. [PubMed]
  • בסו אם, ספינה ז, ריבייר J, Wale W, Koob GF. גורם אנטגוניסט משחרר Corticotropin מקטין את האפקט "דמויי-חרדה" בפרדיגמת הקבורה המגנה, אך לא במעי הגס המרוחק בעקבות קוקאין כרוני בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 1999;145: 21-30. [PubMed]
  • בקר HC. קשר חיובי בין מספר פרקי האתונול הקודמים לבין חומרת התקפי המשיכה הבאים. פסיכופרמקולוגיה. 1994;116: 26-32. [PubMed]
  • בקר HC, Hale RL. גירוי מוטורי אתנול המושרה בעכברים C57BL / 6 בעקבות RO15-4513 הממשל. פסיכופרמקולוגיה. 1989;99: 333-336. [PubMed]
  • בורג S, Kvande H, Sedvall ז מטבוליזם מרכזי norepinephrine במהלך שיכרון אלכוהול במכורים ומתנדבים בריאים. מדע. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
  • בורג S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. תנאים קליניים ריכוזים של MOPEG בנוזל השדרה של חולות אלכוהולי זכר במהלך הנסיגה. אלכוהול Clin Exp. 1985;9: 103-108. [PubMed]
  • Branchey M, Rauscher G, Kissin B. שינויים בתגובה לאלכוהול לאחר הקמת התלות הגופנית. פסיכופרמקולוגיה. 1971;22: 314-322. [PubMed]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro מ 'לפני נסיגות אתנול מרובים לשפר את הלחץ המושרה חרדה התנהגות: עיכוב על ידי CRF1- ונוגדי קולטן לבנזודיאזפינים ו- 5-HT1a- אגוניסט. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • ZW החום, עמית Z. ההשפעות של דלדול קטצ 'קולמין סלקטיבי על ידי 6-hydroxydopamine על העדפה אתנול אצל חולדות. Neurosci לט. 1977;5: 333-336. [PubMed]
  • Burchfield ס תגובה הלחץ: פרספקטיבה חדשה. פסיכוסום. 1979;41: 661-672. [PubMed]
  • צ'רלטון BG, פרייר IN, פרי RH. הפצה של אימונו-אקטיביות של גורם משחרר קורטיקוטרופין במוח האנושי. נוירופפטידים. 1987;10: 329-334. [PubMed]
  • דייוויס WM, Werner TE, סמית 'ס. חיזוק עם עירוי intagastric של אתנול: אפקט חסימה של FLA 57. פרמקול ביוכם. 1979;11: 545-548. [PubMed]
  • יום HE, קאראן EJ, ווטסון SJ, ג 'וניור, Akil H. אוכלוסיות neurochemical מובחן בגרעין המרכזי של עכברוש גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​המסוף stis: עדות לפעילות סלקטיבית שלהם על ידי interleukin-1β נירול. 1999;413: 113-128. [PubMed]
  • Delfs JM, ג 'ואו Y, Druhan JP, אסטון ג' ונס G. Noradrenaline ב forebrain הגחון הוא קריטי עבור נטייה סחיטה הנגרמת על ידי אופיום. טבע. 2000;403: 430-434. [PubMed]
  • Dumont EC, וויליאמס JT. Noradrenaline מפעילה GABAA עיכוב של גרעין המיטה של ​​נוירונים המיתרים stria המקרין לאזור tegmental הגחון. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
  • פו Y, מאטה SG, Brower VG, Sharp BM. הפרשת הנוראדרנלין בגרעין ההיפותלמי של העכברים במהלך גישה בלתי מוגבלת לניקוטין עצמי: מחקר מיקרודיאליזה של vivo. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
  • פו Y, מאטה SG, Kane VB, Sharp BM. שחרור נוראפינפרין באמיגדלה של חולדות במהלך ניהול עצמי של ניקוטין כרונית: א in vivo מחקר microdialysis. נוירופרמקולוגיה. 2003;45: 514-523. [PubMed]
  • Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, סאטו M, Otsuki ס מטבוליטים נוזל מונואמין השדרה במהלך תסמונת הנסיגה אלכוהול המדינה התאושש. Biol פסיכיאטריה. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
  • פאנק CK, O'Dell LE, קרופורד EF, Koob GF. גורם המשחרר את הקורטיקוטרופין בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, מתווך את הניהול העצמי של האתנול באמצעות חולדות נסגרות ותלויים באתנול. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
  • פאנק CK, Zorrilla EP, לי MJ, אורז KC, Koob GF. Corticotropin שחרור גורם 1 אנטגוניסטים סלקטיבי להפחית אתנול עצמי הממשל ב ethanol תלויים חולדות. Biol פסיכיאטריה. 2007;61: 78-86. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Ghelert DR, Cippitelli A, A Thursell A, Le A AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig מ 3- (4-Chloro-2 -Mnpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: חדירה חדשנית למוח, יעילות במודלים של בעלי חיים של אלכוהוליזם. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
  • ג'ורג 'O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF1 הפעלת מערכת מתווכת מגביר הנגרמת משימוש ניקוטין עצמי הממשל ב ניקוטין תלויים חולדות. Proc Natl Acad, Sci US א. 2007;104: 17198-17203. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, ריצ 'רדסון HN, חן SA, רייס K, לי MJ, Zorrilla EP, Koob GF. גורם משחרר Corticotropin- 1 אנטגוניסטים קולטן להקטין את ההרואין עצמית הממשל ב ארוך, אבל לא חולדות גישה קצרה. מכור ביול. 2009a;14: 130-143. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Greenwell TN, ווקר BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α1 adrenergic קולטן אנטגוניסט prazosin מפחיתה הרואין עצמי הממשל בחולדות עם גישה מורחבת לניהול הרואין. פרמקול ביוכם. 2009b;91: 295-302. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • האריס GC, אסטון ג 'ונס G. β-Adrenergic אנטגוניסטים להחליש את החרדה הנסיגה קוקאין ו מורפינים תלויים חולדות. פסיכופרמקולוגיה. 1993;113: 131-136. [PubMed]
  • Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, WWE WW, Dautzenberg FM. האיגוד הבינלאומי לפרמקולוגיה: XXXVI. מצב נוכחי של המינוח עבור קולטנים עבור גורם משחרר corticotropin ו ligands שלהם. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. תפקיד מפתח עבור גורם משחרר corticotropin התלות באלכוהול. מגמות Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • היימר L, Alheid G. Piecing יחד את הפאזל של אנטומיה forebrain הבסיס. ב: Napier TC, Kalivas PW, חנין אני, עורכים. בסל.: אנטומיה לתפקוד. התקדמות ברפואה ניסויית וביולוגיה. Vol. 295. מליאת העיתונות; ניו יורק: 1991. עמ '1-42.
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. דיכוי גורם משחררים קורטיקוטרופין ב amygdala מקטין את התוצאות מרתיעה של נסיגה מורפיום. פרמקול. 1995;6: 74-80. [PubMed]
  • הנסי ג 'יי, לוין ס מתח, עוררות, ואת מערכת יותרת יותרת הכליה: היפותזה פסיכונדוקרינית. ב: Sprague JM, אפשטיין AN, עורכים. התקדמות בפסיכוביולוגיה ובפסיכולוגיה פיזיולוגית. 8th. עיתונות אקדמית; ניו יורק: 1979. עמ '133-178.
  • Hershon HI. אלכוהול תסמיני גמילה והתנהגות שתייה. J אלכוהול אלכוהול. 1977;38: 953-971. [PubMed]
  • ג 'ונסטון JB. תרומות נוספות לחקר האבולוציה של המוח הקדמי. נירול. 1923;35: 337-481.
  • Kash TL, Winder DG. Neuropeptide Y ו- C c orticotropin שחרור גורם דו כיווני לווסת שידור מעכב סינפטית בגרעין המיטה של ​​מסוף stria. נוירופרמקולוגיה. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
  • קנאפ DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, ו CRA1000 לחסום אתנול נסיגה- Induced חרדה אצל חולדות. אלכוהול. 2004;32: 101-111. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Koob GF. גורם משחרר Corticotropin, נוראפינפרין ומתח. Biol פסיכיאטריה. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
  • Koob GF. מבט אלוסטטי על מוטיבציה: השלכות על פסיכופתולוגיה. ב: Bevins RA, ברדו MT, עורכים. גורמים מניעים באטיולוגיה של שימוש בסמים. סימפוזיון נברסקה על מוטיבציה. Vol. 50. אוניברסיטת נברסקה עיתונות; לינקולן NE: 2004. עמ '1-18.
  • Koob GF. תפקיד של מערכות לחץ מוחי בהתמכרות. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Koob GF. מצעים נוירוביולוגיים עבור הצד האפל של הכפייתיות בהתמכרות. נוירופרמקולוגיה. 2009;56(ספק 1): 18-31. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. שימוש בסמים: dysregulation homostatic הדוני. מדע. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal מ התמכרות לסמים, dysregulation של שכר, ו אלוסטזיס. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal מ פלסטיות של גמול neurocircuitry ו 'הצד האפל' של התמכרות לסמים. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. נוירוביולוגיה של התמכרות. עיתונות אקדמית; לונדון: 2006.
  • Koob GF, Le Moal מ התמכרות ואת המערכת antireward המוח. אנו פסיכיאטר. 2008;59: 29-53. [PubMed]
  • לואיס ק, לי C, פרין MH, Blount א ', Kunitake K, דונלדסון C, ווגאן J, Reyes TM, Gulyas J, פישר W, Bilezikjian L, ריבייר J, Sawchenko PE, Vale WW. זיהוי של urocortin III, חבר נוסף של גורם משחרר corticotropin גורם (CRF) משפחה עם זיקה גבוהה לקולטן CRF2. Proc Natl Acad Sci ארה"ב א. 2001;98: 7570-7575. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III- חיסונים immunoreactive במוח חולדה: חפיפה חלקית עם אתרים מסוג 2 Corticotrophin שחרור גורם קולטן גורם. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
  • ליו X, וייס פ השפעתו הנוספת של מתח ורמזים על החזרת מחלת אתנול: החמרה על ידי ההיסטוריה של תלות ותפקיד של הפעלה מקבילה של גורם משחרר קורטיקוטרופין ומנגנונים אופיואידים. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
  • לוומן ג ', אלן ג'יי, סטאוט RL. שכפול והרחבה של הטקסונומיה של מרלט על משקעים חוזרים: סקירה של נהלים ותוצאות. קבוצת המחקר Relapse. הִתמַכְּרוּת. 1996;91(הספקה): S51-S71. [PubMed]
  • מייסון ST, Corcoran ME, פיביגר HC. Noradrenaline ואתנול הכנסה בעכברוש. Neurosci לט. 1979;12: 137-142. [PubMed]
  • Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. מחקר כפול-סמיות, מבוקר פלצבו, במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של nalmefene HCl אוראלי לתלות באלכוהול. אלכוהול Clin Exp. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
  • מאטה SG, ולנטיין JD, Sharp BM. הפעלת ניקוטין של נוירונים CRH באזורים extrahypthalamic של המוח חולדה. אנדוקרינית. 1997;7: 245-253. [PubMed]
  • מרלו-פיץ ', לוראנג ז, לוריאנג ז, ייאגנה ז, רודריגז דה פונסקה F, רבר J, Koob GF, וייס F. הגדלת רמות חוץ-קורטיקוטרופין שחרור גורם כמו immunoreactivity באמיגדלה של עכברים ער בזמן הלחץ איפוק נסיגה אתנול כפי שנמדד ידי microdialysis. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
  • נסלר EJ, Alreja M, Aghajanian GK. מנגנונים מולקולריים וסלולאריים של פעולה אופיאטית: מחקרים במיקרופולוס של עכברוש. המוח משוך בול. 1994;35: 521-528. [PubMed]
  • Nie Z, שוויצר P, רוברטס AJ, Madamba SG, מור SD, Siggins GR. אתנול augments GABAergic הילוכים האמיגדלה המרכזית באמצעות CRF1 הקולטנים. מדע. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
  • זית MF, קניג HN, Nannini MA, Hodge CW. רמות גבוהות CRF תאיים בגרעין המיטה של ​​הטרמינל stria במהלך נסיגה אתנול וצמצום על ידי צריכת אתנול הבאים. פרמקול ביוכם. 2002;72: 213-220. [PubMed]
  • Overstreet DH, קנאפ DJ, Breese GR. אפנון של אתנול מרובים נסיגה- Induced חרדה כמו התנהגות על ידי CRF ו CRF1 הקולטנים. פרמקול ביוכם. 2004;77: 405-413. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Pfaff D. עוררות המוח ותורת האינפורמציה: מנגנונים עצביים וגנטיים. אוניברסיטת הרווארד; קמברידג 'MA: 2006.
  • Rassnick S, היינריך SC, בריטון KT, Koob GF. Microinjection של גורם משחרר Corticotropin גורם לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה reverses חרדים דמויי תופעות של נסיגה אתנול. המוח מוח. 1993;605: 25-32. [PubMed]
  • Reyes TM, לואיס K, פרין MH, Kunitake KS, Vaughan J, אריאס CA, Hogenesch JB, Gulyas J, ריבייר J, WW Vale, Sawchenko PE. Urocortin II: חבר Curoicotropin משחרר גורם (CRF) neuropeptide המשפחה כי הוא מחויב באופן סלקטיבי על ידי סוג קולטני 2 CRF. Proc Natl Acad Sci ארה"ב א. 2001;98: 2843-2848. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • ריצ'רדסון HN, Zhao Y, פקטה EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: מולקולה קטנה חדש קורטיקוטרופין שחרור גורם סוג קולטן 1 (CRF1) אנטגוניסט. פרמקול ביוכם. 2008;88: 497-510. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • ריכטר רם, וייס פ. In vivo שחרור CRF באמיגדלה חולדה הוא גדל במהלך הנסיגה קוקאין בניהול עצמי חולדות. סינפסה. 1999;32: 254-261. [PubMed]
  • Rimondini R, Arlinde C, זומר W, Heilig מ 'גידול ארוך של צריכת אתנול מרצון תקנה תעתיק במוח חולדה לאחר חשיפה לסירוגין לאלכוהול. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
  • Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. סובלנות לאורך זמן לאלכוהול בעקבות היסטוריה של תלות. מכור ביול. 2008;13: 26-30. [PubMed]
  • רוברטו מ ', מדמבה ג', סטופר DG, פרסונס LH, Siggins GR. הגברת שחרור GABA באמיגדלה המרכזית של עכברים תלויי אתנול. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
  • רוברטס AJ, Heyser CJ, קול M, גריפין P, Koob GF. שתייה מוגזמת של אתנול בעקבות היסטוריה של תלות: המודל החייתי של אלוסטזיס. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
  • רודריגז דה Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, וייס F. הפעלת גורם משחרר corticotropin במערכת הלימבית במהלך הנסיגה הקנבינואידית. מדע. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
  • Roelofs SM. Hyperventilation, חרדה, השתוקקות לאלכוהול: תסמונת נסיגה אלכוהול תת. אלכוהול. 1985;2: 501-505. [PubMed]
  • Rohrer DK, קובילקה BK. תובנות מ שינוי vivo של ביטוי גנים קולטן adrenergic. טוקסיקול. 1998;38: 351-373. [PubMed]
  • Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. המוח משחרר Corticotropin גורם מתווכת "חרדה כמו" התנהגות המושרה על ידי נסיגה קוקאין חולדות. המוח מוח. 1995;675: 89-97. [PubMed]
  • Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine חוסם רכישה אבל לא ביטוי של נסיגה אופיה מותנה חולדות. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
  • Selye H. תסמונת המיוצר על ידי סוכנים מסוכנים מגוונים. טבע. 1936;138: 32.
  • שחם Y, שלו U, Lu L, דה Wit H, סטיוארט ג 'מודל החזרה של הישנות סמים: היסטוריה, מתודולוגיה הממצאים העיקריים. פסיכופרמקולוגיה. 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Sharp BM, מאטה SG. איתור על ידי in vivo מיקרודיאליזה של הפרשת נוראפינפרין המושרה על ידי ניקוטין מהגרעין הפרונטריקולרי ההיפותלמי של חולדות הנעות בחופשיות: תלות מינון וחוסר רגישות. אנדוקרינולוגיה. 1993;133: 11-19. [PubMed]
  • Slawecki CJ, Thorsell AK, חורי AE, Mathe AA, Ehlers CL. מוגברת כמו CRF ו NPY דמויי אימונו-אקטיביות בחולדות בוגרים שנחשפו לניקוטין במהלך גיל ההתבגרות: ביחס להתנהגות דמויית חרדה ודיכאון. נוירופפטידים. 2005;39: 369-377. [PubMed]
  • סמית ', Vale WW. תפקידו של ציר ההיפותלמוס - יותרת המוח - יותרת המוח בתגובות נוירואנדוקריניות ללחץ. דיאלוג קליני נוירוסי. 2006;8: 383-395. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • סומר WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, בר CS, Heilig MA. Upregulation צריכת אלכוהול מרצון, רגישות התנהגותית ללחץ, ואמיגדלה crhr1 ביטוי בעקבות היסטוריה של תלות. Biol פסיכיאטריה. 2008;63: 139-145. [PubMed]
  • Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 אנטגוניסטים של קולטן מקטינים את הקוקאין המואץ בניהול עצמי בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2008;196: 473-482. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • סטרלינג P, Eyer J. Allostasis: פרדיגמה חדשה להסביר הפתולוגיה עוררות. ב: פישר S, סיבה J, עורכים. מדריך לחקר החיים, הקוגניציה והבריאות. ג'ון ויילי; Chichester: 1988. עמ '629-649.
  • Stinus L, Le Moal M, Koob GF. גרעין accumbens ו amygdala הם מצעים אפשריים עבור תופעות גירוי מרתיעה של נסיגה באופיום. מדעי המוח. 1990;37: 767-773. [PubMed]
  • Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphine ו CRF1 אנטגוניסט לחסום את הרכישה של אופיום נסיגה- Induced מצב רתיעה מותנה אצל חולדות. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
  • Sun N, Cassell MD. עצבי GABAergic נוירונים במרכז חולדה האמיגדלה המורחבת. נירול. 1993;330: 381-404. [PubMed]
  • סוונסון LW, Sawchenko PE, ריבייר J, ואלי W. ארגון של corticotropin-לשחרר גורם immunoreactive תאים וסיבים במוח חולדה: מחקר immunohistochemical. נוירואנדוקרינולוגיה. 1983;36: 165-186. [PubMed]
  • טוצ'י S, Cheeta S, Seth P, קובץ SE. Corticotropin שחרור גורם אנטגוניסט, α-סליל CRF9-41, הופכת ניקוטין- Induced מותנה, אבל לא מודאג, חרדה. פסיכופרמקולוגיה. 2003;167: 251-256. [PubMed]
  • ולדז GR, Zorrilla EP, רוברטס AJ, Koob GF. אנטגוניזם של גורם משחרר קורטיקוטרופין מקטין את היענות מוגברת ללחץ שנצפה במהלך התנזרות אתנול ממושך. אלכוהול. 2003;29: 55-60. [PubMed]
  • ולדז GR, סבינו V, Koob GF. התנהגות מוגברת דמוית חרדה וניהול עצמי של אתנול בחולדות התלוי: היפוך באמצעות גורם משחרר קורטיקוטרופין- 2 הפעלת קולטן. אלכוהול Clin Exp. 2004;28: 865-872. [PubMed]
  • ולנטינו RJ, עמוד ME, קרטיס אל. הפעלה של נוירונרגיק locus coeruleus נוירונים על ידי הלחץ ההמודינמי נובע שחרור מקומי של גורם משחרר corticotropin. המוח מוח. 1991;555: 25-34. [PubMed]
  • ולנטינו RJ, Foote SL, דף ME. Coeruleus לוקוס כאתר לשילוב גורם משחרר corticotropin ו גישור noradrenergic של תגובות מתח. ב: Tache Y, ריבייר C, עורכים. Corticotropin-Releasing פקטור ציטוקינים: תפקיד התגובה מתח. תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק. Vol. 697. ניו יורק האקדמיה למדעים; ניו יורק: 1993. עמ '173-188.
  • ואן Bockstaele EJ, קולגו EE, ולנטינו RJ. Amigdaloid Corticotropin שחרור גורם גורם locus coeruleus dendrites: המצע לתיאום של איברים רגשיים קוגניטיביים של תגובת הלחץ. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
  • ונטורה R, דה Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. אתנול הצריכה ואת הפרס תלויים נוראדרנלין בקליפת המוח הקדמי. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
  • ווקר ב, ראסמוסן DD, Raskind MA, Koob GF. α1- אנטראגון של קולטן נוגדראנרגי חוסם תלות הנגרמת כתוצאה מהתלות באתנול. אלכוהול. 2008;42: 91-97. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Wee S, מנדיאם CD, Lekic DM, Koob GF. α1תפקוד מערכת Noradrenergic במוטיבציה מוגברת צריכת קוקאין חולדות עם גישה ממושכת. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Weinshenker D, Rust NC, מילר NS, Palmiter RD. התנהגויות הקשורות לאתנול של עכברים ללא נוראדרנלין. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
  • וייס F, Ciccocioppo R, פרסונס LH, Katner S, ליו X, Zorrilla EP, ולדז GR, בן שחר O, Angeletti S, ריכטר RR. הבסיס הביולוגי של התמכרות לקוקאין. תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק. Vol. 937. ניו יורק האקדמיה למדעים; ניו יורק: 2001. התנהגות סוחרת של סמים כפייתית והישנות: גורמים נוירואדאפטיים, מתח ומניעה; עמ '1-26.
  • Zorrilla EP, Koob GF. מדריך ללחץ ולמוח. טכניקות במדעי ההתנהגות והמדע. Vol. 15. Elsevier מדע; ניו יורק: 2005. התפקידים של uorkortins 1, 2 ו 3 במוח; עמ '179-203.
  • Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. מחקר על הישנות והסיבות לשתיית השאלון: ניתוח גורמים של הטקסונומיה החוזרת של מרלט. הִתמַכְּרוּת. 1996;91(הספקה): S121-S130. [PubMed]