דפוסי הפרשת קורטיזול בסיכון התמכרות והתמכרות (2006)

Int פסיכופיסיול. כתב יד המחבר; זמין ב PMC 2008 פבואר 27.

ויליאם ר'לובאלו*

פרטי משתמש ► זכויות יוצרים ורשיון מידע ◄

הגרסה הסופית בעריכה של המו"ל למאמר זה זמינה בכתובת Int פסיכופיסיול

ראה מאמרים אחרים PMC כי לצטט את המאמר שפורסם.

עבור ל:

תַקצִיר

התמכרות לאלכוהול או לניקוטין כוללת תפקוד שונה של מערכות המוטיבציה של המוח. תפקוד משתנה של ציר ההיפותלמוס - יותרת המוח - יותרת המוח (HPA) עשוי להחזיק רמזים לאופי השינויים המוטיבציוניים הנלווים להתמכרות ולפגיעות להתמכרות. אלכוהול וניקוטין מראים לפחות שלוש צורות של אינטראקציה עם תפקוד HPA. צריכה חריפה של שני החומרים גורמת לתגובות קורטיזול דמויי לחץ. השימוש המתמיד בהם עלול לבלוט את ויסות ה- HPA. לבסוף, הסיכון לתלות ולהישנות לאחר ההפסקה עשוי להיות קשור בתגובתיות לקורטיזול לקויה למגוון גורמי לחץ. ה- HPA מווסת בהיפותלמוס על ידי אותות יומיים ומטבוליים, אך במהלך מצבים רגשיים חריפים, ויסותו מוחלף על ידי אותות מהמערכת הלימבית וקליפת המוח הקדם-חזיתית. ארגון מלמעלה למטה גורם ל- HPA להגיב על תשומות המשקפות תהליכי מוטיבציה. HPA היא מערכת שימושית לחקר תגובתיות פסיכופיזיולוגית בקרב אנשים שעשויים להשתנות בנטיות קוגניטיביות, רגשיות והתנהגותיות הקשורות להתמכרות ולסיכון להתמכרות. צריכה כרונית וכבדה של אלכוהול וניקוטין עלולה לגרום לשינויים באינטראקציות פרונטליות-לימביות אלה ועשויה להסביר את ההבדלים בתגובת HPA בקרב אלכוהוליסטים ומעשנים. בנוסף, שינויים הקיימים מראש באינטראקציות פרונטליות-לימביות עם ה- HPA עשויים לשקף נטייה להתמכרות, כפי שמוצג במחקרים על צאצאים של הורים המתעללים באלכוהול וסמים. מחקר מתמשך על הקשר בין תפקוד HPA, תגובת מתח והתמכרויות עשוי להניב תובנות כיצד מערכות המוטיבציה של המוח תומכות בהתמכרויות ובסיכון להתמכרויות.

מילות מפתח: היפוטלמי, יותרת המוח, ציר, adictions, ניקוטין, אלכוהול, קורטיזול, מתח

עבור ל:

1. מבוא

ההיפותלמוס שולט בהפרשת הקורטיזול. הורמון הכרחי לחיים המסדיר את תפקודם של כל התאים בגוף. הפרשת הקורטיזול רגישה מאוד לתשומות מהמערכת הלימבית ומהקליפה הפריפרונטלית בעתות לחץ. זו תקשורת רלוונטית מוטיבציה בין המערכת הלימבית לבין ההיפותלמוס, יותרת המוח, אדרנוקורטית ציר (HPA) אינטראקציה עם שימוש באלכוהול והתעללות לפחות שלוש דרכים. בליעה של אלכוהול גורמת תגובה קורטיזול חריפה. לטווח ארוך התעללות באלכוהול dysregulates את הבסיס ואת הלחץ הפרעה תגובתי של קורטיזול. נטייה גנטית לאלכוהול ולשימוש בסמים עשויה להיות מלווה בתגובה מופחתת של HPA ללחץ. מאמר זה סוקר את השליטה הבסיסית והמתח-תגובתי של ה- HPA ביחס לאלכוהוליזם תוך התייחסות לניקוטין ולהתמכרויות אחרות.

1.1. תקנה יום-יומית וקשורה ללחץ של ה- HPA

הפרשת קורטיזול משקפת את הפעילות של HPA. פעילות זו מונעת על ידי תשומות יומיות ומטבוליות וכן על ידי תגובות מתח (דה Kloet ו רול, 1987; לינקובסקי ואח ', 1993). הפרשת הבסיס, או היומית, של קורטיזול, המוצגת ב האיור 1, פסגות בבוקר על זמן ההתעוררות ויורדות בהדרגה בשעות הערות כדי להשיג מינימום יומי במחצית הראשונה של מחזור השינה (Czeisler ואח ', 1976). פרץ הבוקר של קורטיזול מונע על ידי פעולתם של גני השעון בגרעין הסופרכיאזמטי של ההיפותלמוס היוזם אותות עצביים לגרעין הפרה-חדרית (PVN) (לינקובסקי ואח ', 1993). נוירונים PVN מיוחדים להגיב על אותות אלה. האקסונים שלהם מסתיימים בחציון החציוני של ההיפותלמוס, שם הם משחררים את ה- CRF למחזור הפורטל, מה שמוביל את יותרת המוח הקדמית להפריש את ההורמון האדרנו-קורטיקולי (ACTH) לתוך מערכת הדם. ACTH מועבר לבלוטת יותרת הכליה שבה הוא גורם לקליפת יותרת הכליה להגדיל את הסינתזה ואת שחרור הקורטיזול למחזור הדם. דפוס יומי זה מאופנן לאורך היום על ידי תשומות מטבוליות הנובעות ביחס לרמות גלוקוז בדם (ואן Cauter ואחרים, 1992). לבסוף, קורטיזול מסייע לווסת את ההפרשה שלו על ידי הפעלת משוב שלילי על יותרת המוח, hypothalamus, והיפוקמפוס (ברדבורי ואח ', 1994). מסיבות אלה, אנו מתייחסים לתבנית הבסיסית של תקנה HPA כמו יומיומי מטבולי. הפרעות כרוניות של דפוס ההפרשה היומית עשויות לשקף הפרעה ברמות אחת או יותר במערכת זו.

האיור 1

האיור 1

24-h פלזמה קורטיזול עקומת הפרשת בבני אדם. שיא הפרשת מתרחשת ליד זמן ההתעוררות ויש לו שפל במהלך המחצית הראשונה של מחזור השינה. ניתן לראות עלייה קלה ביחס לארוחות בשעות הצהריים והערב המוקדמות.

מאז העבודה של הנס Selye, היינו מודעים לכך HPA הוא תגובתי להפליא לחצים כי לאתגר את הרווחה של האורגניזם (Selye, 1936). מדכאים יוצרים שני מעמדות עיקריים, אלה שמקורם בהפרעות גופניות, כגון דימום, ואלה שמקורם באיומים חיצוניים, כגון עימות של טורף. הראשון עשוי להיחשב מלמטה למעלה מדגיש כי התשומות שלהם עולה מן הגוף אל המוח. לעומת זאת, איומים חיצוניים ומצוקה נפשית יכולים להיחשב כמובילים בטבע; הם מפעילים את ציר הלחץ בגלל האופן שבו הם נתפסים ומתפרשים (לזרוס ופולקמן, 1984; Lovallo ו Gerin, 2003). לחצים פסיכולוגיים משיגים את השפעתם על האופן שבו אנו מפרשים אותם ביחס לתוכניות ארוכות הטווח ולציפיות שלנו לגבי העולם (לזרוס ופולקמן, 1984). ראוי לציין כי קורטיזול הוא די היענות למצוקה נפשית חריפה, מה שמרמז כי מקור ההפעלה של HPA במקרים כאלה חייב לכלול חיבורים מן המערכת הלימבית וקורטקס הפריפרונטלי ההיפותלמוס.

ההבנה שלנו של תגובות קורטיזול ללחץ פסיכולוגי הוגברה על ידי גילוי כי קורטיזול יש מערכת נרחבת של קולטנים מעל ההיפותלמוס. אלה נמצאים בהיפוקמפוס, במערכת הלימבית ובקורטקס הפריפרונטלי (McEwen ואח ', 1968; סאנצ'ס ואח ', 2000). התפלגות הקולטנים הללו טוענת בתוקף שמרכזי מוח גבוהים ממלאים תפקיד במהלך תגובת הלחץ הפסיכולוגית וגורמים לתגובות של ה- HPA. למעשה, בתקופות של מצוקה פסיכולוגית, הדפוס היומי של הקורטיזול נעקף על ידי אותות להיפותלמוס שמקורם במערכת הלימבית. האותות מתעוררים באמיגדלה ובגרעיני המיטה של ​​stria terminalis, מבנים המופעלים על ידי גירויים מותנים ובלתי מותנים ומעבירים מידע בעל ערך הישרדותי (Amaral et al., 1992; הלגרן, 1992; LeDoux, 1993). האמיגדלה עומדת אפוא במרכזו של רשת עצבית, היוצרת תגובת גישה ותגובות למניעת גירויים מולדים ומלומדים (רולס ו סטרינגר, 2001). התפוקות של גרעין האמיגדלה והמיטה מקיימות אינטראקציה עם מבנים סמוכים, כגון הגרעין המכהן, אשר בתורו מתקשרים באופן נרחב עם הקורטקס הפריפרונטאלי (Carboni ואח ', 2000; פיגירדו ואח ', 2003; הרמן ואחרים, 2003). גרעין המיטה גם לספק את התשומות העיקריות PVN שיוצרים תגובה HPA ללחץ פסיכולוגי. תהליכים פרונטאליים-לימביים אלה מהווים את המנגנון הנוירופיזיולוגי שדרכו אירועים פסיכולוגיים יכולים ליצור תגובות קורטיזול (Lovallo ותומאס, 2000). השפעות אלה מתוגברות בתקופות של לחץ נפשי על ידי תשומות נוראפינפרין העולות מתוך קרוליוס לוקוס ב גזע המוח כדי להפעיל את קליפת המוח ואת המערכת הלימבית (האריס ו אסטון ג 'ונס, 1994; פאקאק ואח ', 1995). תגובת הלחץ משולבת יותר על פני מערכת העצבים המרכזית על ידי מערכת מקיפה של נוירונים המפרקים CRF הנמצאים בקליפת המוח והמערכת הלימבית (פטרוש ומרקנהאטלר, 1992). בגלל המוצא הלימבי של תגובות מתח פסיכולוגי, שינויים בתגובת הקורטיזול החריפה ללחץ עשויים לגלות הבדלים בין פרטים בתגובת המערכת הלימבית שלהם לבין הבקרה הפסיכולוגית על התנהגותם.

האמור לעיל עולה כי HPA מגיבה לתהליכים המניעים הבסיסיים ביותר, כגון חיפוש מזון, בליעה של חומרים מזינים, רגולציה מטבולית, ואיומים לרווחתה. התמכרויות לאלכוהול, ניקוטין ותרופות אחרות כרוכות בהכרח בעיבוד מחדש של מערכות יחסים אלו. לכן, אנו עשויים לראות את תפקוד ה- HPA השתנה בהפרעות שימוש בחומרים כדי להיות בעל חשיבות עליונה בהבנת מנגנוני המוח הבסיסיים.

עבור ל:

2. תכונות של התמכרויות

אלכוהוליזם הוא מבנה מוגדר חברתית המשקף את אובדן השליטה ההתנהגותי של האדם בשימוש בתרופה עם סנקציה חברתית (American_Psychiatric_Association, 1994). שימוש באלכוהול ובסמים אסורים, ובמידה פחותה יותר, התמכרות לניקוטין עשויה לכלול: (1) שימוש מעבר לנורמות מקובלות או לשימוש ללא שימוש; (2) נטילת הפעילות הרגילה; (3) הפרעה לחיי משפחה, תעסוקה וקשיים משפטיים; (4) חוסר יכולת לצמצם או להפסיק את הפעילות למרות ניסיונות חוזרים ונשנים; ו (5) תסמיני גמילה על הפסקת השימוש. הסבירות כי פגיעויות נפוצות ביסוד התמכרויות שונות נתמכת על ידי שיעורי גבוה של שימוש נלוות (ברנס וטיסון, 2002; Tapert ואח ', 2002). ההתרחשות השכיחה של התמכרויות מרובות מעידה גם על כך שפגיעות שכיחה עשויה להתבסס על התמכרות אחת.

עבור ל:

3. התמכרות ומערכות המוטיבציה של המוח

ההשקפה המתפתחת של המשותף בין התמכרויות מקודמת על ידי מחקר המראה כי התמכרויות כרוכות בשינויים גנטיים ונרכשים במערכות מוטיבציה בתוך המוח. בסדרה של מאמרים משפיעים, ג 'ורג' Koob ועמיתיו הראו כי מנגנוני התגמול משבשים זנים חולדה כי הם נוטים עצמית ניהול אלכוהול וסמים אחרים. זה dysregulation הוא החמיר על ידי חשיפה ממושכת ברמה נמוכה לסמים של התעללות (אחמד וקוב, 1998; Koob, 2003; Koob ו בלום, 1988; Koob ואח ', 1994). לדבריו של קוב, המנגנון הרגשי והמוטיבציה של המוח "נחטף" אצל אנשים שהפכו תלויים בסמים של התעללות (Koob ו Le Moal, 1997).

מחקרים אחרים מראים שינויים נרחבים של תגובת הלחץ של HPA ביחס לחשיפה והתמכרות לסמים (ולדז ואח ', 2003). שינויים אלה כוללים שינויים בתקנה דופאמין ו opiodergic של הפונקציה CNS (אוסוולד ונד, 2004). כמה ממצאים ממחישים את הנקודות הללו. בראש ובראשונה, ניהול חריף של סמים התעללות לעיתים קרובות גורם בתגובה HPA, המוביל הפרשת קורטיזול מוגברת (Broadbear et al., 2004; מנדלסון ואח ', 1971). הן המתח ההתנהגותי והן נסיגת התרופה ניתנים להחלפה בהשפעתם, כפי שמכוונים ביכולתם ההדדית לעורר התנהגויות דמויי חרדה אצל חולדות (Breese et al., 2004). יתר על כן, נסיגה מהירה של תרופות גורמת לשחרור של CRF באזורי מוח נרחבים, מה שגורם לתגובת לחץ מערכתית (רודריגז דה פונסקה ואח ', 1997). לחץ בפני עצמו מגביר את התשוקה לקוקאין בקרב מתעללים אנושיים (סינה ואח ', 2000), והיא מגבירה את הניהול העצמי של התרופה במודלים של בעלי חיים (Piazza ו Le Moal, 1998). בתורו, נראה שהמינהל העצמי תלוי באותות העצביים שנוצרו על ידי משוב קורטיזול למערכת העצבים המרכזית (CNS), שכן הפחתת הייצור של קולטני גלוקוקורטיס CNS גורמת גם היא להפחתה בקוקאין עצמי (Deroche-Gamonet ואח ', 2003). אקוטי קורטיזול הממשל משקיע השתוקקות של קוקאין תלוי בני אדם (אלמן ואחרים, 2003), שוב מציע תפקיד פעיל עבור HPA צריכת צריכת משופרת. בשלב זה זה לא נקבע היטב אם הממשל העצמי ואת התשוקה סמים לשקף: (1) ההפעלה CRF הקשורים הדור של תגובת לחץ, או (2) אם הם תלויים יותר על קורטיזול שלילי משוב על CNS כי הוא אחראי המסדיר את משך ועוצמת תגובות הלחץ, או (3) אם אופי המשוב הזה משתנה עקב וריאציות קולטן glucocorticoid.

האינטראקציה בין מתח לבין ניהול עצמי של התרופה תלויה באותו מסלול דופאמין המגיב במהלך חיפוש תרופה וצריכה. הן הלחץ והן את הניהול החריף של מספר תרופות שעברו התעללות מגבירים את ההתרגשות של נוירונים דופאמין שמקורם באזור הטגמנטלי של הגחון בגזע המוח (Saal et al., 2003). חסימת קולטן Glucocorticoid מונע את הלחץ על שיפור של עצב דופמין רגישות, אם כי זה לא מונע את ההשפעה המושרה סמים על זה רגישות. זה מצביע על כך מתח וסמים של התעללות עשויה ליזום את ההשפעות שלהם בדרכים שונות, אבל כי שניהם פועלים על מערכות דופמין המוח כדרך משותפת לניהול עצמי (Saal et al., 2003).

הראיות לעיל עולה כי התגובה המערכת הלימבית לגירויים רגשיים תגובות HPA ללחץ הן הן עניין ביחס צריכת סמים, פגיעות התמכרות, פוטנציאל להישנות בבני אדם. בהתאם למודל המבוסס על מוח זה, קיימת נטייה להתמכרות לחולי התמכרות במשפחות, דבר המצביע על כך שהגנים המעניקים סיכון מוגבר זה משפיעים על אותן מערכות מוח המשתנות כתוצאה מהתמכרות (קלונינגר, 1987; קלונינגר ואח ', 1981). מחקרים שנדונו להלן מצביעים על האפשרות שאנשים עם היסטוריה משפחתית של אלכוהוליזם שינו את תפקוד האופיואיד המרכזי המשפיע הן על התהליכים הלימביים הקדמיים הדרושים להערכת אירועים והן לפעילות דופאמינרגית שתומכת בניהול עצמי של סמים.

עבור ל:

4. קורטיזול רגולציה אנשים בסיכון גבוה להתמכרות

ישנן מספר שורות של עדויות המצביעות על שינויים בתגובה לציר HPA ביחס להתמכרויות בעבר ובהווה, כמו גם סיכון להתמכרות מכוח היסטוריה משפחתית חיובית. עדויות לאינטראקציה בין תפקוד HPA לבין שימוש באלכוהול, ניקוטין ותרופות לא חוקיות מתחילות בכך שכל החומרים הללו גורמים לתגובות HPA חריפות עקב פעילות תרופתי (ריבייר, 1996). הנקודה השנייה של אינטראקציה היא כי HPA עשוי להיות dysregulated על ידי שימוש מתמשך, ברמה גבוהה של חומרים אלה (אדינוף ורישר-פרחים, 1991). תגובה תגובתית של HPA בקרב מתעללים לשעבר או אנשים בסיכון להתעללות מכוח היסטוריה משפחתית עשויה לנבוע מן המאפיינים הפסיכוביולוגיים הבסיסיים, ולכן מופיעים בהעדר התעללות שוטפת (Adinoff ואח ', 2005b; המלך ואח ', 2002).

קו זה של מחשבה מתחיל עם ממצאים כי אלכוהול חריף הממשל מגביר את תפקוד HPA חולדות (ריבייר ואח ', 1984) ובני אדם (מנדלסון ואח ', 1971, 1966). אנשים התלויים באלכוהול, בניקוטין ובתרופות אחרות עשויים להראות הפעלה כרונית של HPA בתקופות של צריכת כבד (סטפטו ו - Ussher, 2006; שרביט ו Dobs, 1991) ובמהלך הנסיגה, עם אובדן של דפוס הפרשת יומי קבוע במשך ימים עד שבועות לאחר מכן (אדינוף ורישר-פרחים, 1991). הדפוס הימי הרגיל הוא מחדש אם התנזרות נשמרת. אלכוהוליסטים מחזירים דפוס נורמלי יחסית של הפרשת קורטיזול יומית בגיל אחד עד ארבעה שבועות של הינזרות (Adinoff ואח ', 2005a,b; איראנמאן ואח ', 1989). עם זאת, תקנה HPA לא יכול להיות נורמלי לחלוטין גם לאחר דפוס יומי התאושש. Adinoff דיווח כי אלכוהוליסטים נמנעים יש תגובה קורטיזול לקוי לגירוי HPA ידי CRF (Adinoff ואח ', 2005a,b).

בקנה אחד עם הממצא הזה, אלכוהוליסטים נמנעים יש תגובה קורטיזול קהה ללחצים פיזיים ופסיכולוגיים במשך לפחות 4 שבועות שלאחר המוות (ברנארדי ואח ', 1996; Errico ואח ', 1993; Lovallo ואח ', 2000; Margraf ואחרים, 1967). במחקרים אלה, הבקרות והחולים דיווחו על כמויות שוות של מצוקה נפשית בתגובה לחשיפה של לחץ, ולכן שללו פרשנויות דיפרנציאליות או תגובות מצב רוח כגורמים להיענות הקהה. מחקרים אחרים מסוג זה הם גם מסכימים כי תגובות קורטיזול מופחתים הלחץ הציבור לדבר על המשתמשים הנמנעים של 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("אקסטזי") (Gerra ואח ', 2003b) ולרגשות שליליים הנגרמים על ידי צילומים במכורים להרואין מתוסכלים (גרה ואח ', 2003a). מכורים להרואין נמנעים גם הפחיתו תגובות קורטיזול במהלך משחק עוינות,גרה ואח ', 2004). נראה כי אלכוהוליסטים מתנגדים, מכורים להרואין ומשתמשי אקסטזי, מראים כל הזמן היפורספונסיביות מתמשכת ללחץ התנהגותי ולאינדוקציות משפיעות. ממצאים אלה מצביעים באופן קולקטיבי על הפרעה מתמשכת של התשומות הקבועות במערכת הלימבית להיפותלמוס אצל אנשים עם פוטנציאל התעללות מוגבר. מאחר שלמטופלים אלו הייתה היסטוריה ממושכת של צריכת אלכוהול או צריכת סמים, לא ברור אם גירעונות התגובה לקורטיזול היו תוצאה של שתייה או התמכרות לסמים, אם תגובות HPA יתאוששו עם הזמן, או אם הגירעון בתגובה מצביע על שינויים קודמים במערכת הלימבית שליטה על HPA.

מחקר שנערך לאחרונה על אלכוהוליזם מתנשא מספק נקודת מבט חלופית (מונרו ואח ', 2005). תגובות דומות ACTH ו קורטיזול נראו בבקרות בריאים ואלכוהוליסטים שנמנעו בממוצע של 3.5 שנים והגיעו עד 17 שנים. זה אולי ראוי לציין כי אלכוהוליסטים אלה בהפוגה לא היה שונה מבקרות בתסמינים המדווחים שלהם של דיכאון, מאפיין שונה ממרבית המחקרים של אלכוהוליסטים. לא ברור אם האלכוהוליסטים החזירו רמה נורמלית של תגובת HPA עם התנזרות ממושכת, אם הם היו נורמליים לאורך כל הדרך, או אם חוסר המחלות הפסיכולוגיות שלהם הצביע על כך שהם הושפעו פחות מהתכונות המשניות הקשורות לציר HPA . עם זאת, תוצאות null להעלות שאלות מועילות על מקורות אפשריים של הטרוגניות בקרב האוכלוסייה אלכוהוליים. שינוי בתגובת HPA ללחץ, ולאתגר באופיואיד, עשוי להיות קשור לדיכאון חמור או לנטיות חיצוניות, כגון חיפוש חדשנות (Oswald et al., 2004) וחברות נמוכה (סורוקו ואח ', 2006). זה מצביע על דרכים מועילות לעבודה בעתיד על הסיבות של hyporeactivity HPA ביחס להתמכרות.

עבור ל:

5. תגובת קורטיזול קהה וחומרת ההתמכרות

המחקרים מראים תגובת HPA קהה בהפרעות בשימוש בסמים, מעלים את השאלה האם הפרש התגובה הוא תוצאה של התמכרות או מאפיין של האנשים המדוברים. ראיות מוגבלות, אך מרמזות, מצביעות על כך ש- HPA מתבטא בחומרת תהליך הממכר הבסיסי. אלכוהוליסטים בטיפול נוטים להישנות מהר יותר כאשר יש להם תגובות קורטיזול קטנות יותר ללחץ דוברי הציבור (Junghanns ואח ', 2003) או בתגובה רמזים אלכוהול בהליך חשיפה קיו (Junghanns ואח ', 2005). מחקרים על מעשנים נמנעים, שדווחו בגיליון זה, מראים שתגובות קורטיזול מתח קטנות מעידות על פוטנציאל של הישנות גדולה יותר (אלעבסי, 2006). הישנות היתה קשורה גם לגודל הפחתת הקורטיזול לאחר הפסקת עישון, דבר המצביע על רמות נמוכות יותר של קורטיזול טוני אצל אנשים עם פוטנציאל הישנות גבוה יותר (סטפטו ו - Ussher, 2006).

עבור ל:

6. חסימת אופיואידים, תגובה לקורטיזול, והיסטוריה משפחתית חיובית של אלכוהוליזם

מחקרים באמצעות סוכני חסימת אופיואידים, נלוקסון ונלטרקסון, מספקים תובנה לגבי אופי התגובה של HPA, שהשתנה אצל אלכוהוליסטים, והם תומכים ברעיון שחסרים כאלה היו לפני שתייה כבדה. Wand ועמיתיו ניהלו נלוקסון תוך ורידי למבוגרים צעירים ללא-שימוש (FH +) ובלי (FH-) היסטוריה משפחתית של אלכוהוליזם ומצאו כי ל- FH + הייתה תגובה גדולה ומהירה של קורטיזול במהלך ה- 120 הבא, בהשוואה ל- FH-Wand et al., 1998). בדיקות אחרות שללו הבדלי תגובה היקפיים כמקור של ממצאים אלה (אוסוולד ונד, 2004). המלך גם דיווח כי naltrexone בעל פה גורם לתגובות קורטיזול גדולות ומתמשכות יותר ב- FH + מאשר ב- FH- (המלך ואח ', 2002). נושאי FH + שלה דיווחו על ירידה גדולה יותר ברגשות המרץ, והצביעו על השפעות מערכת העצבים המרכזית של המצור האופיואיד. תוצאות אלה מראות שינוי רגולציה מרכזית של HPA ב- FH + שאין להם היסטוריה אישית של שתייה כבדה.

המחקרים הנ"ל מעידים כי תגובות HPA מוחלשות באלכוהוליסטים עשויות לשקף הבדל שקדם לשתייה הכבדה שלהם. האיור 2 מותאם ממודל שפותח על ידי שרביט המציע כיצד נוירונים המייצרים אופיואידים עשויים לפעול בהיפותלמוס, בקליפת המוח הקדם-חזיתית ובגזע המוח כדי להשפיע על תגובת HPA ביחס לסיכון הגנטי לאלכוהוליזם. (1) נוירונים אופיואידים מהגרעין הקשת של ההיפותלמוס בדרך כלל מעכבים נוירונים של CRF של ה- PVN, ומרסנים את מסירת ה- CRF לבלוטת יותרת המוח, ובכך מפחיתים את שחרור ה- ACTH וקורטיזול, ואולי מקטינים את תגובת הלחץ. חסימה אופיואידית משחררת לפיכך את ה- PVN מהריסון הטוניק הזה, ומאפשרת לייצור קורטיזול לעלות. (2) נוירונים אופיואידים בגזע המוח מעכבים בדרך כלל את התאים המייצרים NE של locus ceruleus. חסימה אופיואידית משחררת את לוקוס ceruleus מהשפעה מעכבת זו, ומאפשרת לשחרור NE להפעיל את נוירוני ה- CRF של ה- PVN, ומאפשר שוב לייצור קורטיזול להגדיל. (3) השפעה משנית של חסימת אופיואידים מתרחשת בקליפת המוח הקדם חזיתית. נוירונים אופיואידים בדרך כלל מפעילים את שחרור ה- DA בגרעין האשכבה. חסימה אופיואדית מפחיתה שחרור זה של ה- DA, מה שעשוי לשנות מצבי רוח ועיבוד מידע על תגמול. על פי המודל של שרביט, חסימת אופיואידים תשפר את תגובתיות ה- HPA, תפחית את יעילות התגמולים ותשפיע לרעה על מצב הרוח (המלך ואח ', 2002).

האיור 2

האיור 2

השפעות הסגר האופיואיד על הפרשת קורטיזול. חסימת אופיואידים פועלת במוח כדי להגביר את הפרשת הקורטיזול ולשנות את מצב הרוח. (1) נוירונים אופיואידים מן הגרעין arcuate של ההיפותלמוס בדרך כלל לעכב פלט CRF על ידי נוירונים של PVN, הפחתת ...

שרביט מציע כי המצור האופיואיד עלול לגרום להשפעות קורטיזול גבוהות יותר ב- FH + בגלל וריאציה בגן הקולטן של אופיום-אופיואיד הקובע לייצור קולטן אופיואיד בעל זיקה גבוהה על נוירונים במערכת העצבים המרכזית (CNS)אוסוולד ונד, 2004). במבחן של השערה זו, לגברים בעלי עותק אחד או שניים של אלל בעל זיקה גבוהה, הייתה תגובה כפולה של קורטיזול גדולה יותר לחסימה אופיואידית מאשר אצל נבדקים בעלי אלל בעל זיקה נמוכה. זה מספק מנגנון מתקבל על הדעת בתגובה גדולה יותר לחסימה אופיואידית הנראית FH +, וזה עולה בקנה אחד עם תגובת הלחץ קהה לראות מחלים אלכוהוליסטים. אף על פי שמודל זה מספק מסגרת מכניסטית לתוצאות מחקרי המצור על אופיום, שכיחות דיפרנציאלית של אלל הזיקה הגבוהה עדיין לא נקבעה ב- FH +. המודל האופיואיד מושך משום שהוא ניתן לבדיקה אצל בני אדם ובעלי חיים, והוא מספק תובנות לגבי שינויים בתגובת HPA אנושית, מנגנוני דופמין ורגישות גנטית להתמכרות.

עבור ל:

7. תגובה ללחץ HPA של אנשים בסיכון להתמכרות

הממצאים כי למבוגרים צעירים עם אבות אלכוהול יש תגובות מוגזמות HPA לחסימה אופיואידית מעלה את השאלה האם הם מגיבים באופן דיפרנציאלי לגירויים nonpharmacic. מספר מחקרים מראים שתגובות ללחץ פסיכולוגי מתלבטות בקרב מתבגרים ומבוגרים צעירים, אשר להורים יש היסטוריה של אלכוהוליזם. Moss, Vanyukov ועמיתיו בדקו תגובות קורטיזול ללחץ ב- 10 - ל- 12 בני בנים שאבותיהם היו אלכוהוליסטים או מכורים לסמים (מוס ואח ', 1995, 1999). במחקרים אלה, הנבדקים נכנסו לבית החולים כדי לעבור מחקר פוטנציאלי הקשור לאירוע, שקרא ליישום של אלקטרודות הקרקפת והיצמדות לציוד מורכב. מחברי המחקר ראו זאת כמתח מעורר חרדה קל. הם דגימו קורטיזול מרוק שנאסף לפני ואחרי ההליך. המחברים פירשו עלייה של קורטיזול לפני ההליך להיות תגובה חרדה מבוססי, מתח. הירידה בקורטיזול לאחר ההליך נלקחה כחזרה לקו בסיס לא מדוכא, המשמש לציון מידת תגובת הלחץ. FH + בנים הראו רמה נמוכה יותר של קורטיזול לפני ההליך וירידה מתונה בקורטיזול לאחר מכן, יחסית ל- FH. עבודה עם הבנים הראתה שתגובות קורטיזול נמוכות היו קשורות לניסוי גדול יותר עם סיגריות ומריחואנה כאשר הבנים היו 15 ל- 16 שנים, ללא קשר לקבוצת FH (מוס ואח ', 1999).

עדות זו משפיעה על היסטוריה משפחתית של שימוש בסמים כגורם המכוון לשינוי תגובות CNS לאיומים פוטנציאליים מהסביבה, תוך הפחתה ניכרת בתגובת הקורטיזול. מחברים אלה גם משפיעים על התנהגות אנטי-חברתית אצל האב ובנו כמנבאים נוספים של היפראקטיביות. בנים עם סימפטומים נוספים של הפרעת התנהגות ואבותיהם הראו סימפטומים נוספים של הפרעת אישיות אנטי-חברתית הורידו את רמות הקורטיזול ואת היענותם (Vanyukov ואח ', 1993), והם היו רמות גבוהות יותר של הסיכון החזוי של הפרעת שימוש בחומרים עתידיים (Dawes et al., 1999). מחקרים אלה מצביעים על מחסור בתגובה לאיומים פוטנציאליים, והם מסבכים את נוכחותם של נטיות אנטי-חברתיות כתכונה תורמת. נטיות אנטי-חברתיות הן אינדיקציה לתגובה רגשית מופחתת לאירועים מעוררים בדרך כלל, הן מלווה לעיתים קרובות בהפרעות בשימוש בחומרים, ויש להן בסיס תורשתי ידוע (Langbehn ואח ', 2003).

מחקר שנערך לאחרונה השווה ישירות את היעילות של HPA לחסימת אופיואידים לעומת תגובה למצוקה הפסיכולוגית של דיבור בציבור (Oswald et al., 2004). שני ממצאים בלטו. ראשית, אנשים היו פחות או יותר תגובתי לשני האתגרים, מראה מתאם של r= .57 בתגובת ACTH, דבר המצביע על נטייה חזקה של הבדלים אינדיבידואלים למרות האתגרים השונים. שנית, המאפיין של חיפוש חדשני ניבא את ההבדל היציב בין הנושאים. חיפוש אחר חידושים הוא חלק מממד של disinhibition כי כבר קשור לסמים התמכרות לסמים בכמה מחקרים (קלונינגר, 1987). עם זאת, במקרה זה, אנשים גבוהים יותר בחיפוש אחר החדשנות היו יותר, לא פחות, תגובתי מאשר אלה נמוכים תכונה זו. בנוסף, קבוצות הסיכון לא היו שונות בתגובת הקורטיזול. זה מצביע על כך שגם ACTH וגם קורטיזול צריכים להימדד במידת האפשר במחקרים כאלה, ושהנטייות החצוניות עשויות לחזות היענות משנית הן לאתגרים ביולוגיים ופסיכולוגיים. ממצא זה צריך להיבדק יותר אצל אנשים בסיכון משפחתי להפרעה.

בעבודה שדווחו בגיליון מיוחד זה, בחנו צאצאים צעירים של הורים לאלכוהול, ונתנו להם לחץ פסיכולוגי במעבדה (סורוקו ואח ', 2006). נושאים אלו היו מבוגרים יותר מהנבדקים שנבדקו על ידי מוס ועמיתיו, והם נבדקו גם ביום של מתח וגם ביום מנוחה כדי לקבל דפוס מוגדר היטב של הפרשת קורטיזול בסיסית. הנבדקים סווגו לנטיות אנטי-חברתיות תוך שימוש בסולם החברתי של מלאי אישיות קליפורניה (Gough, 1994; Kosson ואח ', 1994). תת-הקבוצות שהיו FH + ונמוך בחברתי, סבלו מתגובת קורטיזול משמעותית. התוצאות הן בהסכמה רחבה עם העבודה מתבגרים. שתי נקודות ראוי להזכיר. (1) הרבה מהירידה בתגובת הקורטיזול בשני המחקרים נראה קשור למאפיינים האנטי-חברתיים של קבוצות FH +. (2) מחקר המעקב מצא כי קורטיזול עצמו היה מנבא החזקים ביותר של ניקוטין שימוש במריחואנה (מוס ואח ', 1999).

עבור ל:

8. תקציר

קורטיזול הנמדד ברוק הוא אידיאלי למחקרים אנושיים, משום שהוא עשוי להימדד באופן לא פולשני בתוך המעבדה ומחוצה לה ובהתייחסות למדינות התנהגותיות רבות (Kirschbaum ו Hellhammer, 1989). HPA היא מערכת חשובה לבחון ביחס לסיכון משפחתי או התמכרות קיימת. כפי שרמז וואנד, "לימוד שחרור הורמוני ציר HPA מספק חלון לתפקוד CNS ויכול לגלות הבדלים במערכות נוירוטרנסמיטר כפונקציה של אלכוהוליזם ושל היסטוריה משפחתית של אלכוהוליזם" (אוסוולד ונד, 2004).

נראה כי הסיכון לאלכוהוליזם ולצורות אחרות של שימוש לרעה בסמים גדול יותר בקרב אנשים עם סיכון גנטי המשוער להפרעה ממכרת, כפי שמעידה היסטוריה משפחתית של בעיות כאלה. הסיכון התורשתי עשוי להיות קשור לשינויים במערכות מוח שיוצרים תגובות רגשיות לסיטואציות רלוונטיות מבחינה מוטיבציה. בפרט, אנשים עם תגובת קורטיזול מופחתת לסימני איום נורמליים עשויים להיות בסיכון הגבוה ביותר להתנסות מסוכנת בעתיד בסמים ואלכוהול. העובדה שתגובת לחץ קורטיזול קהה נראה כי יש סיכוי גבוה יותר להתרחש אצל אנשים עם מאפיינים אנטי חברתיים מעוררת עוד יותר מערכות הנעה מוחיות כקשר מרכזי לסיכון תורשתי. ייצור קורטיזול הוא גם מדד לתגובה וגם מקור חזק למשוב למערכות מוח רלוונטיות. משוב זה עצמו עשוי לשנות את ההיענות לטווח הארוך של קליפת המוח הקדם חזיתית והמערכת הלימבית. התרומות היחסיות של תפקידי ההזנה והמשוב של קורטיזול בהתמכרויות עדיין לא נקבעו.

עבור ל:

תודות

נתמך על ידי משרד החוץ האמריקני לענייני גראנט NOS A12207 ו M01 RR14467 של שירות הבריאות הציבורית של ארה"ב, המכונים הלאומיים לבריאות, המכון הלאומי על אלכוהול התעללות ואלכוהוליזם, המרכז הלאומי למשאבי מחקר, Bethesda, MD, ארה"ב.

עבור ל:

הפניות

  1. אדינוף B, Risher-Flowers D. הפרעות בתפקוד ההיפותלמוס-יותרת יותרת הכליה במהלך תפקוד האתנול בשישה גברים. Am J פסיכיאטריה. 1991; 148: 1023-1025. [PubMed]
  2. אדינוף ב, קרבוים ס.ר., צ'אנדלר, י.ו., בראון, וויליאמס. ניסוי של הפתולוגיה של ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה ב- 1-month- גברים תלויים באלכוהול: חלק 1. אדרנו-קורטיקן ויחידת יותרת המוח. אלכוהול Clin Exp. 2005a; 29: 517-527. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  3. אדינוף ב, קרבוים ס.ר., צ'אנדלר, י.ו., בראון, וויליאמס. ניסוי של הפתולוגיה של ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה ב- 1-month- גברים תלויים באלכוהול: חלק 2. תגובה לשחרור corticotropin ovine גורם ו naloxone. אלכוהול Clin Exp. 2005b; 29: 528-537. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  4. אחמד SH, Koob GF. מעבר מתרופות מתונות לסמים מופרזות: שינוי בנקודת סטיות הדונית. מדע. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  5. al'Absi M. תגובות פסיכו-אנדוקריניות השתנו למתח פסיכולוגי ולסיכון להישנות מעישון. Int J פסיכופיזיול. 2006; 58 [PubMed]
  6. Amaral DG, מחיר JL, Pitkanen A, Carmichael ST. ארגון אנטומי של תסביך אמיגדלואיד הפרימאטים. In: Aggleton JP, עורך. Amygdala: היבטים נוירוביולוגיים של רגש, זיכרון, תפקוד לקוי של הנפש, Edn. ויילי-ליס, Inc; ניו יורק: 1992. עמ '1-66.
  7. אמריקן פסיכיאטרי. מדריך אבחוני וסטטיסטי של הפרעות נפשיות, אד. האגודה הפסיכיאטרית האמריקנית; וושינגטון: 1994.
  8. ברנארדי NC, המלך AC, Parsons OA, Lovallo WR. תגובה קורטיזול השתנה באלכוהוליסטים מפוכחים: בחינת הגורמים התורמים. אלכוהול. 1996; 13: 493-498. [PubMed]
  9. ברדבורי MJ, אקנה SF, Dallman MF. תפקידים של קולטני קורטיקוסטרוד מסוג I ו- II בהסדרת הפעילות הבסיסית בציר ההיפותלמוס-יותרת יותרת הכליה במהלך השפל הימי והשיא: עדות להשפעה לא-קולטנית של התפקוד הקולטן המשולב. אנדוקרינולוגיה. 1994; 134: 1286-1296. [PubMed]
  10. Breese GR, קנאפ DJ, Overstreet DH. מתח רגישות של ירידה הנגרמת על ידי אתנול הנגרמת אינטראקציה חברתית: עיכוב על ידי CRF-1 ונגד קולטן בנזודיאזפין אנטגוניסטים 5-HT1A קולטן. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 470-482. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  11. ברודבייר JH, Wing G, Woods JH. ניהול עצמי של fentanyl, קוקאין ו קטמין: השפעות על הצוואר יותרת המוח יותרת קופים רזוס. Psychopharmacology (ברלין) 2004, 176: 398-406. [PubMed]
  12. ברנס L, Teesson מ אלכוהול שימוש הפרעות נלוות חרדה, דיכאון והפרעות שימוש בסמים. ממצאי הסקר הלאומי האוסטרלי לבריאות הנפש ורווחה. אלכוהול התרופה תלוי. 2002; 68: 299-307. [PubMed]
  13. Carboni E, Silvagni A, רולנדו MT, Di Chiara G. גירוי של שידור דופמין vivo בגרעין המיטה של ​​מסוף stis על ידי חיזוק סמים. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
  14. קלונינגר CR. מנגנוני הסתגלות נוירוגנטית לאלכוהוליזם. מדע. 1987; 236: 410-416. [PubMed]
  15. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. ירושה של התעללות באלכוהול: ניתוח צולבת של גברים מאומצים. פסיכיאטריה. 1981; 38: 861-868. [PubMed]
  16. Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, פאנג VS, Ehrlich EN. אפיזודה 24-hour corisol בדפוסי הפרשת בחולים מחכה ניתוח לב אלקטיבי. ג 'י קליני אנדוקרינול Metab. 1976; 42: 273-283. [PubMed]
  17. Dawes M, קלארק D, מוס H, Kirisci L, Tarter R. משפחה וקירלציה של רגולציה עצמית התנהגותית אצל בנים בסיכון לשימוש בסמים. Am J התרופה אלכוהול התעללות. 1999; 25: 219-237. [PubMed]
  18. דה קלואה, רול ג'ם. פעולת המשוב והשפעה טוניק של סטרואידים על תפקוד המוח: מושג הנובע מהטרוגניות של מערכות קולטן במוח. פסיכו-אננדוקרינולוגיה. 1987; 12: 83-105. [PubMed]
  19. דרושה-גמונט, סילבר א, אואיזראט ב, איזאווה ר, ג'אבר ז, גוזלנד ס, קלנדונק ג, לה מוואל ז, ספנגל ר, שוץ ג, טרונצה ו, פיאצה פיאצה. קולטן glucocorticoid כיעד פוטנציאלי להפחתת התעללות קוקאין. J Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
  20. אלמן אני, לוקאס SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. אקוטי קורטיזול הממשל מעורר תשוקה אצל אנשים עם תלות קוקאין. פסיכופרמקול בול. 2003; 37: 84-89. [PubMed]
  21. Errico AL, Parsons OA, המלך AC, Lovallo WR. תגובה קורטיזול מופחתת ללחצים biobehavioral ב אלכוהוליסטים מפוכחים. J אלכוהול אלכוהול. 1993; 54: 393-398. [PubMed]
  22. פיגירדו HF, ברוסל א, בודי ב, דולגאס סי, הרמן ג'יי. קליפת המוח הפריפרונטאלית המדיאלית מסדירה באופן דיפרנציאלי את הלחץ הנגרם על ידי c-פוס ביטוי של המוח הקדמי בהתאם לסוג של מתח. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357-2364. [PubMed]
  23. Gra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. תגובות נוירואנדוקריניות לרגשות המושרשים באמצעות ניסויים בקרב נבדקים תלויים אופיואידים. אלכוהול התרופה תלוי. 2003a; 71: 25-35. [PubMed]
  24. גראן G, בסיגנאנה, זיימוביץ ', מוי G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. ההיפותלמוס, יותרת המוח, יותרת המוח לצורכי לחץ עם נושאים ב- 3,4-methylenedioxy-methamphetamine ("אקסטזי") שימוש בהיסטוריה: קורלציה עם רגישות קולטן דופמין. פסיכיאטריה Res. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
  25. Gra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. תגובה אגרסיבית במכורים להרואין נמנעים: נוירואנדוקרינים וקורלטים אישיותיים. פרוג נוירו פסיכופרמקול ביול פסיכיאטריה. 2004; 28: 129-139. [PubMed]
  26. Gough H. תיאוריה, פיתוח, ופרשנות של סולם ההתאמה החברתית. Psychol Rep. 1994; 75: 651-700. [PubMed]
  27. הלגרן E. נוירופיזיולוגיה רגשית של האמיגדלה בהקשר של קוגניציה אנושית. In: Aggleton JP, עורך. Amygdala: היבטים נוירוביולוגיים של רגש, זיכרון, תפקוד לקוי של הנפש, Edn. ויילי-ליס; ניו יורק: 1992. עמ '191-228.
  28. האריס GC, אסטון ג 'ונס ג מעורבות של קולטני dopamine D2 בגרעין accumbens בתסמונת הנסיגה אופיום. הטבע. 1994; 371: 155-157. [PubMed]
  29. הרמן JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. מנגנונים מרכזיים של אינטגרציית מתח: מעגלים הייראמיים השולטים בתגובה ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנו-קורטיקלית. נוירואנדוקרינול קדמי. 2003; 24: 151-180. [PubMed]
  30. איראן, A Veldhuis JD, ג 'ונסון ML, Lizarralde G. 24- שעה פעימה דפוסי היממה של הפרשת קורטיזול אצל גברים אלכוהוליים. אנדרול. 1989; 10: 54-63. [PubMed]
  31. ג 'ונגנס K, Backhaus J, Tietz U, לאנג W, ברנזן J, Wetterling T, Rink L, Driessen מ' פגום קורטיזול בסרום התגובה ללחץ הוא מנבא של הישנות מוקדמת. אלכוהול אלכוהול. 2003; 38: 189-193. [PubMed]
  32. יונגאנס K, טיטץ U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus ג 'הוריד הפרשת קורטיזול הרוק תחת חשיפה קיו קשורה עם הישנות מוקדמת. אלכוהול אלכוהול. 2005; 40: 80-85. [PubMed]
  33. המלך AC, Schluger J, Gunduz M, בורג L, Per G, הו, קריק MJ. היפוטלמי-יותרת המוח-אדרנוקורטי (HPA) תגובה ציר וביוטנפורמציה של naltrexone בעל פה: בדיקה ראשונית של היחסים עם ההיסטוריה המשפחתית של אלכוהוליזם. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 778-788. [PubMed]
  34. Kirschbaum C, Hellhammer DH. קורטיזול הרוק במחקר פסיכוביולוגי: סקירה כללית. נוירופסיכוביולוגיה. 1989; 22: 150-169. [PubMed]
  35. Koob GF. אלכוהוליזם: אלוסטאזיס ומעבר לו. אלכוהול Clin Exp. 2003; 27: 232-243. [PubMed]
  36. Koob GF, בלום FE. מנגנונים תאיים ומולקולריים של התלות בסמים. מדע. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  37. Koob GF, Le Moal M. שימוש בסמים: dysregulation homostatic הדוני. מדע. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  38. Koob GF, Rassnick S, היינריך S, וייס פ אלכוהול, מערכת גמול תלות. EXS. 1994; 71: 103-114. [PubMed]
  39. Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. הקשר בין סוציאליזציה והתנהגות אנטי-חברתית, שימוש בסמים וקונפליקט משפחתי בקרב סטודנטים. הערכת J. 1994; 63: 473-488. [PubMed]
  40. Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים לתחילת השימוש בסמים ובעיות אצל מאומצים. אלכוהול התרופה תלוי. 2003; 69: 151-167. [PubMed]
  41. לזרוס RS, פולקמן ס, מתח, הערכה והתמודדות, אד. שפרינגר; ניו יורק: 1984.
  42. LeDoux JE. מערכות זיכרון רגשי במוח. התנהגות המוח מוח. 1993; 58: 69-79. [PubMed]
  43. Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. מחקר תאומים של פרופיל Cortisol 24-h: עדות לבקרה גנטית של שעון היממה האנושי. Am J פיסיול. 1993; 264: E173-E181. [PubMed]
  44. Lovallo WR, Gerin W. תגובתיות פסיכו-פסיכולוגית: מנגנונים ושבילים למחלות לב וכלי דם. פסיכוסום. 2003; 65: 36-45. [PubMed]
  45. Lovallo WR, תומאס TL. הורמוני לחץ במחקר פסיכופיזיולוגי: השלכות רגשיות, התנהגותיות וקוגניטיביות. ב: Cacioppo JT, Tassinary LG, ברנטסון G, עורכים. ספר הפסיכופיזיולוגיה. 2. הוצאת אוניברסיטת קיימברידג '; ניו יורק: 2000. עמ '342-367.
  46. Lovallo WR, Dickensheets SL, מאיירס D, Nixon SJ. Blunted מתח תגובה קורטיזול ב אלכוהול מתנזר polysubstance התעללות גברים. אלכוהול Clin Exp. 2000; 24: 651-658. [PubMed]
  47. Margraf HW, מויר CA, אשפורד LE, Lavalle LW. תפקוד Adrenocortical באלכוהוליסטים. מימון 1967; 7: 55-62. [PubMed]
  48. McEwen BS, וייס JM, שוורץ LS. שימור סלקטיבי של קורטיקוסטרון על ידי מבנים לימביים במוח חולדה. הטבע. 1968; 220: 911-912. [PubMed]
  49. מנדלסון JH, שטיין S, McGuire MT. מחקרים פסיכו-פיסיולוגיים השוואתיים של נושאים אלכוהוליים ולא אלכוהוליסטים שעברו השתכרות משופרת של אתנול. פסיכוסום. 1966; 28: 1-12. [PubMed]
  50. מנדלסון JH, Ogata M, Mello NK. תפקוד הכליה ואלכוהוליזם: I. קורטיזול בסרום. פסיכוסום. 1971; 33: 145-157. [PubMed]
  51. מוס HB, Vanukov MM, מרטין CS. תגובות קורטיזול של הרוק והסיכון לשימוש בסמים בחולים לפני גיל המעבר. ביול פסיכיאטריה. 1995; 38: 547-555. [PubMed]
  52. מוס HB, Vanyukov M, יאו JK, Kirillova GP. תגובות קורטיזול הרוק בבנים preopbertal: ההשפעות של התמכרות לסמים ואלכוהול ושימוש בהתנהגות שימוש בסמים במהלך גיל ההתבגרות. ביול פסיכיאטריה. 1999; 45: 1293-1299. [PubMed]
  53. מונרו CA, אוסוולד LM, Weerts EM, McCaul ME, שרביט GS. תגובות הורמונליות ללחצים חברתיים בנבדקים תלויים באלכוהול ובשתיינים חברתיים ללא היסטוריה של תלות באלכוהול. אלכוהול Clin Exp. 2005; 29: 1133-1138. [PubMed]
  54. אוסוולד LM, שרביט WS. אופיואידים ואלכוהוליזם. פיסיול בהב. 2004; 81: 339-358. [PubMed]
  55. אוסוולד LM, Mathena JR, Wand GS. השוואה של תגובות HPA ציר הורמונלי נלוקסון לעומת פסיכולוגית המושרה מתח. פסיכו-אננדוקרינולוגיה. 2004; 29: 371-388. [PubMed]
  56. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. לחץ המושרה על ידי שחרור נויראפינפרין בגרעין הביוטלמי של ההיבטלמוס ופעילות יותרת המוח - אדרנו-קורטית וסימפטואדרנאלית: במחקרים מיקרו-דיאליאליים של vivo. נוירואנדוקרינול קדמי. 1995; 16: 89-150. [PubMed]
  57. פטרוש P, Merchenthaler I. מערכת גורם משחרר קורטיקוטרופין. ב: Nemeroff CB, עורך. נוירואנדוקרינולוגיה. 1st. CRC הקש; בוקה רטון, פלורידה: 1992. עמ '129-183.
  58. Piazza PV, Le Moal מ 'תפקיד הלחץ על התרופה עצמית. מגמות פרמקול. 1998; 19: 67-74. [PubMed]
  59. ריבייר ג אלכוהול אלכוהול מגרה הפרשת ACTH בחולדה: מנגנונים של פעולה ואינטראקציות עם גירויים אחרים. אלכוהול Clin Exp. 1996; 20: 240-254. [PubMed]
  60. ריבייר C, Bruhn T, Vale W. ההשפעה של אתנול על ההיפותלמוס, יותרת המוח, ציר האדרנל בחולדה: תפקיד של גורם משחרר corticotropin (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. רודריגז דה פונסקה F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, וייס פ הפעלת גורם משחרר corticotropin במערכת הלימבית במהלך נסיגה קנבינואידית. מדע. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  62. רולס ET, סטרינגר SM. מודל של אינטראקציה בין מצב הרוח לבין הזיכרון. רשת. 2001; 12: 89-109. [PubMed]
  63. Saal D, דונג Y, Bonci A, Malenka RC. סמים של התעללות ומתח מפעילים הסתגלות סינפטי משותף נוירונים דופמין. נוירון. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
  64. סנשז MM, LJ יאנג, פלוטסקי PM, Insel TR. הפצה של קולטני קורטיקוסטרואידים במוח הרסוס: היעדר יחסי של קולטני גלוקוקורטיקואידים בהיווצרות בהיפוקמפוס. J Neurosci. 2000; 20: 4657-4668. [PubMed]
  65. Selye H. תימוס ו adrenals בתגובה של האורגניזם כדי פציעות ו toxications. Br J Exp הפתול. 1936; 17: 234-248.
  66. סינהה R, נתיך T, Aubin LR, O'Malley SS. מתח פסיכולוגי, רמזים הקשורים לסמים ותשוקה לקוקאין. פסיכופרמקולוגיה (ברלין) 2000; 152: 140-148. [PubMed]
  67. Sorocco KH, Lovallo WR, וינסנט AS, קולינס FL. היענות חדות של ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנו-קורטיקלית ללחץ אצל אנשים עם היסטוריה משפחתית של אלכוהוליזם. Int פסיכופיסיול. 2006; 58 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  68. סטפטו, אושר מ. עישון, קורטיזול וניקוטין. Int פסיכופיסיול. 2006; 58 [PubMed]
  69. Tapert SF, Baratta MV, אברנטס AM, בראון SA. חוסר תפקוד תשומת הלב מנבא מעורבות של חומר בקרב בני נוער בקהילה. ג 'יי עם Acad הילד. 2002; 41: 680-686. [PubMed]
  70. ולדז GR, Zorrilla EP, רוברטס AJ, Koob GF. אנטגוניזם של גורם משחרר קורטיקוטרופין מקטין את היענות מוגברת ללחץ שנצפה במהלך התנזרות אתנול ממושך. אלכוהול. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  71. ואן קאוטר E, שפירא ET, Tillil H, פולונסקי KS. אפנון היממה של תגובות גלוקוז ואינסולין לארוחות: הקשר לקצב של קורטיזול. Am J פיסיול. 1992; 262: E467-E475. [PubMed]
  72. Vanyukov MM, מוס HB, פלייל JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. תסמינים אנטי-חברתיים בבנים טרום-לידתיים ובהוריהם: קשרים עם קורטיזול. פסיכיאטריה Res. 1993; 46: 9-17. [PubMed]
  73. Wand GS, Dobs AS. שינויים בציר ההיפותלמי-יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה באופן פעיל בהשתלת אלכוהוליסטים. ג 'י קליני אנדוקרינול Metab. 1991; 72: 1290-1295. [PubMed]
  74. Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, הובר ד משפחה היסטוריה של אלכוהוליזם פעילות hypioalamic opioidergic. פסיכיאטריה. 1998; 55: 1114-1119. [PubMed]