סמים המושרה תגובות הלחץ ואת הסיכון התמכרות ו הישנות (2019)

תַקצִיר

1. מבוא

הפרעות בשימוש בסמים (SUD) הופכות לנטל משמעותי על החברה בארצות הברית וברחבי העולם. בארצות הברית לבדה, SUDs מוערכים בעלות של 400 מיליארד דולר במגוון תחומים, כולל פשע, תוצאות בריאותיות ירודות ופריון אבוד (מחלקת הבריאות והבריאות של ארה"ב, 2016). היו מצבים מבהילים במצגת הקלינית שבה אנשים צעירים חווים יותר ויותר תוצאות כתוצאה מהשימוש כפי שהוכח על ידי העליות במחלות כבד הקשורות לאלכוהול (טאפר ופארך, 2018), הפרעת שימוש באופיואידים (מרטינס ואחרים, 2017), ותאונות דרכים הקשורות למריחואנה (בריידי ולי, 2014). מגמות אלה מצביעות באופן קולקטיבי על החשיבות של מיקוד למנגנונים ספציפיים העשויים להקל על המעבר משימוש מזדמן לסמים ואלכוהול.

מתח חיים מוקדם ומצוקה מצטברת, כולל התעללות בילדים, הם גורמי מפתח הממלאים תפקיד קריטי לאורך כל מחזור ההתמכרות, החל בהתפתחות של הפרעות ממכרות, תחזוקה, הישנות והתאוששות מה- SUD (אנוך, 2011; Le Moal ו Koob, 2007; סינה, 2008, 2001). יש להתמקד מוגבל על ההשפעות החזקות של שימוש בסמים עצמה על תגובת הלחץ חריפה. למרות שמספר מחקרים הצביעו על שינוי במערכות אלו, פחות התמקדו בהשפעות של הסתגלויות אלו על תגובת קיו, מוטיבציה של תרופות וסיכון להישנות. מסיבה זו, אנו מתמקדים באופן ייחודי בהשפעות של שימוש בסמים חריפים וכרוניים על מסלולי הלחץ הביולוגי ועל ההשפעות הקשורות שלהם על מתח, תגמול, השתוקקות וסיכון להישנות. עבודה קודמת בחנה את ההשפעות החריפות של סמים שונים של התעללות במודלים של בעלי חיים של שימוש אקוטי וכרוני (ארמאריו, 2010) ו translational מחקר על התמכרות הקורס (Lijffijt ואח ', 2014). לכן, אנו מתמקדים בעיקר במחקרים אנושיים ובתגובת מתח היקפי וכוללים מסלולי תגמול מרכזיים ומוטיבציה כאשר אנו דנים בהשפעות של ביולוגיית מתח היקפית משתנה על מוטיבציה ותרופות של תרופות. יתר על כן, סקירה זו מכסה את התרופות הנפוצות ביותר של ניקוטין, אלכוהול, קנביס, psychostimulants (כלומר קוקאין ואמפטמינים), ואופיואידים.

2. תופעות לוואי פסיכו-אקטיביות חריפות וכרוניות על תגובות מתח היקפי

3. תרופות הקשורות בביולוגיה של מתח, תגמול, השתוקקות וסיכון להישנות

הסעיפים הקודמים לוח 1 מדגיש את ההשפעות החזקות של התרופות הפסיכואקטיביות הנפוצות ביותר על ביולוגיה של מתח עם השפעות חריפות של גירוי לניקוטין, לקנביס, לממריץ ולאלכוהול, ולהשפעות דיכאוניות של אופיואידים חריפים בבני אדם. חשוב יותר, שימוש קבוע, binge וכרוני של תרופות לשנות אלה תגובות הלחץ, איתותים התאמות משמעותיות בביולוגיה של מתח. כאשר השימוש בסמים עולה בתדירות ובעוצמה, ההתאמות בציר HPA ובמסלולי ANS מתבטאות בשינויים ברמות הבסיס, אך גם בתגובות phasic לסמים, ללחץ ולאתגר (ראה אלעבסי, 2006 לסקירת הניקוטין; אשאר ואח ', 2012; ראה בליין וסינהא, 2017 לבדיקת אלכוהול; McKee ואחרים, 2011; McRae-Clark ואחרים, 2011). בתורו, עלייה בסיסית הקשורים לגידול בקורטיזול קשורה לליקויים קוגניטיביים (Errico ואח ', 2002). בתורו, ליקויים קוגניטיביים אלה יכולים להנציח את החרפת ההתמכרות (ראה ברנרדן ואח ', 2014; בסון ושכח, 2016; Spronk ואח ', 2013 לדיון).

ראיות מצטברות אלה מתעוררות בשאלה האם הסתגלות כזו בביולוגיה של מתח היא רק תוצאה של שימוש בסמים, או אם הן משמשות גם כהתעסקות בין-תרופתית בין-תרופתיות, אשר עשויות למלא תפקיד המניע את השימוש בסמים כפייתיים ואת הסיכון להישנות בקרב משתמשים כרוניים. היו עשרות שנים של התמקדות במסלולים דופאמינרגליים מזולימטיים מזיקים, קריטיים להשפעות החיזוק של תרופות פסיכואקטיביות. בעוד שההסתגלות הסטרייטלית עשויה להניע מוטיבציה של סמים כפייתיים, ראיות אחרות של טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) מצביעות על כך שתרופות מגבירות תרופה פסיכו-אקטיביות בקורטיזול מתואמות מאוד עם שחרור דופאמין בסטריאטום (Booij ואח ', 2016; קוקס ואחרים, 2009; Wand et al., 2007) ועלייה בקורטיזול המושרה על ידי תרופות קשורות לשיכרון סובייקטיבי בקרב מתנדבים בריאים (Oswald et al., 2005). באופן דומה, פרובוקציה מתח פסיכולוגי מתנדבים בריאים הוכח גם להגברת שידור דופאמין בסטריאטום ואת PFC (Nagano-Saito ואח ', 2013; Pruessner ואח ', 2004), ותגובות קורטיזול ללחץ פסיכו-סוציאלי לחזות גמול לאחר ניהול אמפטמין (חמידוביץ ואח ', 2010). בתדמית של תהודה מגנטית תפקודית (fMRI), פרובוקציה של מתח פסיכולוגי גורמת להפעלה סטראטלית חזקה, במיוחד בסטריאטום הגחון, אך לא בסטריאטום הגבי ביחס לרמזים שאינם מתוחים במתנדבים בריאים (סינה ואח ', 2016). כמו כן, הפעילות בקורטקס הפריפרונטלי ונטרומדיאלי וקורטקס cingulate הקדמי מקורי היה מנבא של התמודדות גמישה רמות נמוכות של שימוש באלכוהול. בהתאם לממצאים אלו, מחקרי fMRI אחרים הראו תגובות ללחץ קהה אצל אנשים בסיכון, מנבאים פעילות מוחית מרכזית באזורים מוחיים-לימביים ופרה-פרונטליים (Carroll et al., 2017; Ginty, 2013) שהם קריטיים להסדרת התנהגות מוטיבציה והתמודדות גמישה. מחקר אחר של PET דיווח על אובדן שידור דופאמין ושיחרור דופאמין קהה בחולים עם התעללות בסמים מתואם עם חומרת ההתמכרות, כמו גם עם עלייה במוטיבציה כפייתית לכשל בסמים ובטיפול (מרטינז ואחרים, 2011; מרטינז ונארנדרן, 2010). בין אם השינויים הדופאמין הקהה הללו קשורים לתגובות גלוקוקורטיקואדיות קהות לתרופה או ללחץ, לא נחקרו במלואן. יחד עם זאת, נתונים אלה מדגישים כי הפעלת התרופה של דחק ומסלולים דופאמינרגיים הם אינטראקטיביים מאוד, ומציעים ששניהם עשויים לשחק במשותף בהשפעות של תרופות פסיכואקטיביות, ועל מוטיבציה של תרופות כפייתיות.

ממצאי מחקרים מעבדה מבוקרים היטב בטיפול המבקש טיפול או ללא טיפול המבקשים וחולים מתעללים בחריפות נגד התרופה הראו קורטיזול מתח קהה ו תגובה ANS ציר ללחץ ו פרובוקציות תרופה יחד עם גבוה יותר קורטיזול בסיס HR יחד עם הפרעה תגובות HRV (לוח 2; ראה סינה, 2008 ו Milivojevic ו Sinha, 2018 לבדיקה). תגובות אלו מנבאות סיכון גבוה יותר של הישנות לאחר טיפול ושיתוף בהתרחשות עם השתוקקות גדולה יותר לתרופות במהלך לחץ ותרופות תרופה (אשאר ואח ', 2012; McKee ואחרים, 2011; Milivojevic ו Sinha, 2018; סינה, 2011; סינה ואח ', 2006). עיוורון קורטיזול קהה לרמזים ללחץ הוא גם מנבא של מוטיבציה אלכוהול מוגברת לשתות אלכוהול ב binge, שתיינים כבדים (Blaine et al., 2018). לפיכך, מחקרים אלה מקשרים באופן עקבי את ההתאמות ואת השינויים בתגובות הדחק ההיקפיות והמרכזיות למוטיבציה של סמים כפייתיים וסיכון להישנות המחלה, דבר המצביע על צורך למקד את המסלולים האלה כסימנים של סיכון וחומרת התמכרות,Milivojevic ו Sinha, 2018).

על בסיס הסקירה המוצגת בסעיפים הקודמים, אנו מציגים מודל היוריסטי כדי להדגים את מחזור המוטיבציה של סמים במתח האיור 2. הממצאים שהוצגו קודם לכן מצביעים על כך להאכיל קדימה מפל השפעות של תרופות על ביולוגיית לחץ. ביולוגיית הלחץ שלנו מחוברת כדי לעזור לנו להסתגל למאבקי החיים, אך לנוכח השימוש וההתעללות בסמים הגוברים, תהליך ביולוגי קריטי זה נכה וקהה. כתוצאה מכך, משתמשי סמים כבדים וכרוניים חשופים יותר להשפעה שלילית, מצוקה והתמודדות לקויה עם לחץ. יתר על כן, עם תגובות לחץ קהות או "סובלניות" יותר לשימוש בסמים, יש צורך ברמות גבוהות יותר של שימוש בסמים כדי לשמור על אלוסטזיס, ובכך להניע מעגל של שימוש מוגבר בסמים ושיבוש מתח, שמניע עוד יותר מוטיבציה כפייתית לסמים וסיכון להישנות.

4. גורמים המשפיעים על השפעות התרופה על תגובות מתח

5. מסקנות וכיוונים עתידיים

לצריכת תרופות פסיכואקטיביות יש השפעה משמעותית על מסלולי הלחץ ההיקפיים. השפעות אלה מקבילות את ההשפעות הקשורות לתרופות על מתח מרכזי ותגמולים לשינוי סמים סובייקטיביים, נוירואנדוקרינים ופסיולוגיים הקשורים לסמים. רמות גבוהות, רגילות של שימוש בסמים משנות תגובות ללחץ ותגמול הן בתגובות טוניק והן בפסיק. הממצאים האחרונים מצביעים על כך ששינויים אלו קשורים באופן מובהק עם תופעות הסובלנות, הנסיגה וההשכרות של תרופות, כמו גם בחיזוי השימוש הנוכחי בסמים והישנות בעתיד. סקירה זו מראה כי חומרים ממכרים, אם כי משתנים מטרות נוירוביולוגיות של פעולה, דומים בכך שיש השפעה משמעותית וחזקה על מסלולי הלחץ, להשפיע על תגובות מתח, תשוקה, צריכת סמים.

עם זאת, יש לציין כי יש מגבלות על מה ניתן להסיק מן הספרות הנוכחית בתחומים חשובים למחקר עתידי. רוב המחקרים שנדונו כאן התמקדו לחלוטין במשתתפים נאיבים / משתמשים קלים או במשתמשים כרוניים / תלויים; רק כמה יש לעומת סוגים שונים של משתמשים. עבור אלה אשר השוו בין חומרים, שימוש כרוני קשור בדרך כלל עם blasting של הפעלת המושרה סמים של מערכות הלחץ (הולדסטוק ואח ', 2000; המלך ואח ', 2006; Stormark ואחרים, 1998; Thayer et al., 2006); עם זאת, זה לא הובהר במלואו בתרופות רבות. מחקר נוסף המשווה את המשתמשים האור למשתמשים כבדים יש צורך להבין את neuroadaptations להתרחש כדי סמים הממשל לחלוטין. בנוסף, רוב המחקרים משווים את תגובת הלחץ בחומרים המהווים חומרים כרוניים לבקרות בריאות הן חתך רוחב. לכן, לא ניתן לקבוע אם dysregulation הלחץ של משתמשים כבדים נגרמת על ידי חשיפה כרונית לחומרים או predisposes אותם לשימוש עתידי בסמים. סביר להניח, ואכן סביר מאוד, כי ההשפעה היא סינרגיסטית. אנשים עם תגובת לחץ משבשת, בשל טראומה מוקדמת או היסטוריה משפחתית, נוטים יותר להתעלל בסמים, אשר בתורם עוד dysregulates תגובת הלחץ שלהם. לפיכך, מחקר אורך, כגון המחקר המאסיבי שהוא מחקר ההתפתחות הקוגניטיבית של המוח המתבגר (ABCD), חיוני כדי לקבוע אם שימוש בסמים גורם להסתגלות למערכת התגובה ללחץ או מחריף את התסיסה הקיימת. צ'פלין ועמיתיו בגיליון מיוחד זה עוסקים באסוציאציות הזמניות הללו בסקירה מצוינת על ההיבטים ההתפתחותיים של הקשר בין שימוש בחומרים לבין דיסרגולציה של תגובת מתח.

התאמות הקשורות למתח למערכת הלחץ עשויות להופיע לאורך רצף. על ידי התמקדות מלאכותית בקצה אחד של הספקטרום או באחרת, ייתכן שלא נלכד את הספקטרום המלא של נוירואדאפטציות בתגובה ללחץ לחומרים ממכרים. מודלים של בעלי חיים במידה מסוימת יכולים להתייחס לרצף זה, אך,ארמאריו, 2010), תגובת מערכת הלחץ על צריכת סמים עשויה להיות שונה בין בעלי חיים ובני אדם. סקירה עתידית צריכה לסנתז ממצאים על פני מינים. לבסוף, הבדלים אינדיבידואלים מסוימים, שחלקם כבר צוינו לעיל, עשויים לזרז או להאט את ההתקדמות לאורך הרצף הזה.

על אף הפערים בספרות, ממצאים אלה מצביעים על כך שדיסרגולציה של תגובות הלחץ עשויה לשמש סמן פוטנציאלי למאמצי מניעה ולמטרה לפיתוח התערבויות טיפוליות (גרינוולד, 2018; Milivojevic ו Sinha, 2018). מאמצי מניעה המכוונים אנשים עם גורמי סיכון מסוימים הידועים כגורמים המשפיעים על מערכת הלחץ (למשל, מצוקות חיים מוקדמות, היסטוריה גנטית, משפחתית) עשויים להפחית את הסבירות שאנשים אלו יפתחו הפרעת שימוש בחומרים. לגבי מאמצי הטיפול עבור אנשים עם הפרעות ממכר, הטיפולים הקיימים הם אפקטיביים בצניעות במקרה הטוב. ישנן ראיות ראשוניות כי התערבויות תרופתי המכוונות את המערכת האדרנרגית עשוי להפחית את הכמיהה עורר על ידי שתי תרופות מתח (פוקס וסינהא, 2014; פוקס ואח ', 2012; L & et al, 2011; Milivojevic ו Sinha, 2018). טיפולים התנהגותיים העוסקים בניהול השתוקקות הקשורה ללחץ עשויים לשפר את היעילות של טיפולים קיימים. לפיכך, זיהוי סמנים ביולוגיים ספציפיים הקשורים לתגובות דחק מסובכות עשוי לאפשר לנו לזהות גישות טיפוליות חדשות המכוונות לנרמל את תגובת הלחץ על מנת לשפר את המאמצים לטיפול בהתמכרות.

מימון

עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מהמכון הלאומי למכוני בריאות מענק, R01-AA013892, R01-AA020504, PL1-DA024859 ו- T32-DA007238.

הפניות