דינמיקה של מעגלים נוירונים בהתמכרות: זיכרון תגמול, נטייה לאחור ורגשית (2009)

עבור ל:

תַקצִיר

מסגרת קונספצואלית

התמכרות לסמים, הידועה גם כתלות בחומר, היא הפרעה חוזרת כרונית המאופיינת בכפייה (1) כדי לחפש ולקחת את התרופה, (2) אובדן שליטה בצמצום צריכת, ו (3) הופעתה של מצב רגשי שלילי (למשל, דיכאון, חרדה, עצבנות) כאשר הגישה לתרופה נמנעת (מוגדרת כאן כתלות). למרות הופעתה של מדינה רגשית שלילית אינה קריטריון קבוע של תלות החומר המוגדר על ידי מדריך אבחוני וסטטיסטי של הפרעת הנפש, 4^th מהדורה (DSM-IV, [4]), היא השתקפות של מה שכונתה נסיגה מוטיבציה. ככזה, זהו קריטריון אחד ב- DSM-IV וסימפטום נפוץ של התמכרות [78]. מבחינה קלינית, שימוש מזדמן אך מוגבל של סם מתעלל הוא שונה משימוש בסמים כפייתי, והופעתו של התמכרות לסמים כרונית. המטרה החשובה של המחקר הנוירוביולוגי הנוכחי היא להבין את המנגנונים הנוירופרמקולוגיים והנוירודיפטיביים בתוך מעגלים נוירוסקרטיים ספציפיים, המתווכים במעבר משימוש תרופתי מזדמן מדי פעם, ומאובדן השליטה ההתנהגותית על סמים ומחפשים תרופה המגדירה התמכרות כרונית. התמכרות לסמים נחשבה כהפרעה שמתקדמת מאימפולסיביות לקומפולסיביות במחזור ההתמוטטות של ההתמכרות, המורכב משלושה שלבים: עיסוק / ציפייה, שיכרון בינג ', ומשיכה / השפעה שלילית [41, 44, 45].

ניתן לראות את שלושת השלבים הללו, המביאים זה לזה את האבולוציה של הפסיכולוגיה הניסויית והחברתית לנוירוביולוגיה, ונעשים אינטנסיביים יותר ועוברים מחיזוק חיובי לחיוב. חיזוק חיובי יכול להיות מוגדר כמצב שבו הצגת גירוי מגביר את ההסתברות של תגובה, וחיזוק שלילי ניתן להגדיר כמצב שבו הסרת גירוי מגביר את ההסתברות של תגובה. מצעים עצביים לתכונות החיזוק החיוביות של נטילת סמים וחיפוש בסמים שלטו בתחום של נוירוביולוגיה של התמכרות. עם זאת, עבודה חדשה יותר התמקדה מנגנוני חיזוק שלילי הקשורים להסרת מצב רגשי שלילי הקשורים התנזרות והתנזרות ממושכת של שלב הנסיגה / שלילי ואת השלב העיסוק / הצפייה של מחזור ההתמכרות, בהתאמה [34, 37]. המסגרת המושגית מתבססת על היבטים "מוטיבציוניים" של התמכרות ועל דגש על המעבר משימוש בסמים ועד התמכרות, שבה הופעת מצב רגשי שלילי (למשל, דיספוריה, חרדה, עצבנות, "הצד האפל") התרופה מונעת ומספקת בסיס מוטיבציוני מרכזי להקמת התמכרות והנצחתה.

שני מעגלים נוירוביולוגיים מוצעים כמפתח להיבטים הדוניים של המוטיבציה לחפש תרופות: המעגלים הנוירוביולוגיים הכרוכים בדיסרגולציה של תכונות החיזוק החיוביות של תרופות התעללות (לולאות סטראטאליות-פאלידליות-תאלמיות), והמעגלים הנוירוביולוגיים הקשורים לגיוס של תכונות חיזוק שלילי של סמים של התעללות (האמיגדלה המורחבת) (איור 1). הסקירה הנוכחית תחקור את המנגנונים הנוירוביולוגיים של התמכרות המעורבים בשלבים שונים של מחזור ההתמכרות, תוך התמקדות בפלסטיות של נוירו-מעשנים הקשורים במעבר מתרופות לסמים, התמכרויות המניעה של נסיגה והתנזרות מתמשכת, וכן את הקבלות עם זיכרון רגשי המסייעים לקיים את תהליך ההתמכרות.

 

איור 1

מעגלים עצביים הקשורים לשלושת השלבים במחזור ההתמכרות, התרופות הנמצאות בשימוש כיום לטיפול התמקדו בשלבים אלה, והיעדים שזוהו בסקירה זו הרלוונטיים לשלבים אלה. Binge / שיכרון שלב: חיזוק ...

Neurocircuitry של חיזוק חיובי כי הוא dysregulated עם סמים של התעללות

מערכת תגמולים במוח כבר זמן רב השערה מאז גילוי של תמריץ גירוי מוחי חשמלי או גירוי עצמי תוך גולגולתי [64] והגילוי שבעלי חיים ינהלו בעצמם סמים ללא היסטוריה של תלות [81]. גמול גירוי המוח כרוך neurocircuitry נפוצה במוח, אבל האתרים הרגישים ביותר שהוגדרו על ידי סף שכר הנמוך ביותר כרוכים במסלול של צרור forebrain המדיאלי המחבר את אזור tegmental הגחון עם forebrain הבסיס [64]. למרות הדגש הרבה התמקדה בתחילה על תפקידם של מערכות מונואמין עולה בצרור forebrain המדיאלי, מערכות nondopaminergic אחרים של צרור forebrain המדיאלי בבירור יש תפקיד מפתח [27]. האינטראקציה של סמים התעללות עם מערכת תגמול משוערת הודגשה על ידי התבוננות כי כל סמים של התעללות, כאשר מנוהל בחריפות, להקטין את סף גירוי המוח [47].

ההשפעות המחזקות החריפות של תרופות של התעללות מתווכות על ידי הפעלת דופמין, סרוטונין, פפטידים אופיואידים ומערכות חומצה γ-aminobutyric (GABA), הן על ידי פעולות ישירות של המוח הקדמי הבסיסי (בעיקר הגרעינים הנמצאים בגרעין המרכזי וגרעין מרכזי של האמיגדלה ) או על ידי פעולות עקיפות באזור tegmental הגחון [32, 35, 42, 61]. עדויות רבות תומכות בהשערה כי מערכת הדופמין mesolimbic מופעלת באופן דרמטי על ידי תרופות פסיכו-סטימולנטיות במהלך ניהול עצמי מוגבל. למרות זריקות של כל התרופות של התעללות להגדיל את רמות הדופמין תאיים בגרעין accumens נמדד על ידי in vivo microdialysis [14], משמעותית פחות עלייה מתרחשת בגרעין accumbens עבור אתנול, ניקוטין, ואופיואידים במהלך ניהול עצמי [15, 97]. בנוסף, אופיואיד ואתנול עצמי הממשל אינם מושפעים על ידי הרס סלקטיבי של מערכת דופמין mesolimbic [16, 60, 66, 69]. מערכות סרוטונין, במיוחד אלו המעורבות בסרוטונין 5-HT_1B הפעלת קולטן בגרעין הנקבץ, היו מעורבים גם בהשפעות המחזקות החריפות של תרופות פסיכוסטימולנטיות. קולטני פפטידים אופיואידים בסטריאטום הגחוני, אזור הטגמנטל הגחוני והאמיגדלה, הועלו על מנת לתווך את ההשפעות החוזקות של מינון עצמי של אופיואידים ושל אתנולים, המבוססים במידה רבה על השפעתם של אנטגוניסטים אופיואידים. אנטגוניסטים אופיואידים המוזרקים לגרעין האקומבנס ולגרעין המרכזי של האמיגדלה יעילים במיוחד לחסימת ניהול עצמי של אופיואידים ושל אתנול [28, 92]. GABAergic מערכות מופעלות מראש ו postsynaptically באמיגדלה על ידי אתנול במינונים משכרים, ו GABA אנטגוניסטים מוזרק לתוך הבלוק האמיגדלה בלוק עצמי הממשל (עבור ביקורות, ראה [35, 61]).

מצעים עצביים ומנגנונים neuropharmacological עבור ההשפעות המוטיבציה השליליות של נסיגה סמים עשוי להיות כרוך הפרעה של מערכות neurochemical אותו neurocircuits המעורבים ההשפעות החיוביות חיזוק של סמים של התעללות, המכונה neuroadaptation בתוך המערכת. כל התרופות של התעללות מייצרות הגבהים בסף סף המוח במהלך נסיגה חריפה [43], ובמודלים בבעלי חיים של המעבר להתמכרות, עלייה בסף סף המוח (כלומר, הפחתת שכר) באופן זמני וקורלציה גבוהה עם הגידול בצריכת סמים עם גישה מורחבת [1, 31] (איור 2).

 

איור 2

(A) הקשר בין הגבהים בתוך גירוי עצמי תוך גולגולתי (ICSS) גמול סף וקוקאין הכנסה הסלמה. (שמאל) אחוז השינוי לעומת סף ה- ICSS הבסיסי. (ימין) מספר הזריקות קוקאין הרוויח במהלך השעה הראשונה של כל אחד ...

במהלך נסיגה חריפה כזו, ירידה בפעילות של מערכת דופמין mesocorticolimbic מתרחשת, כמו גם ירידה בפעילות תפקודית במערכות פפטיד, GABA, ו גלוטמט של גרעין accumbens ו amygdala. ניהול חוזר ונשנה של פסיכו-סטימולנטים מייצר ניטור ראשוני של דופאמין וגלוטמט נוירוטרנסמינציה בגרעין האקומבנס [91, 96]. עם זאת, ניהול כרוני מוביל לירידה ב דופאמין ו גלוטמטרגי נוירוטרנסמיציה בגרעין accumbens במהלך נסיגה חריפה [29, 97], מול התגובות של מנגנוני התמרה קולטן אופיואידים בגרעין accumbens במהלך משיכה אופיואידית [84], שינויים נוירוטרנסמינציה GABAergic במהלך הנסיגה אלכוהול [25, 71], ושינויים אזוריים דיפרנציאליים בתפקוד קולטן אצטילכולין בניקוטין במהלך נסיגת ניקוטין.

מחקרים הדמיה אנושית של מכורים במהלך נסיגה או התנזרות ממושכת סיפקו תוצאות עקביות עם מחקרים בבעלי חיים. דופמין D₂ קולטן ירידה (המשוער כדי לשקף תפקוד hypodopaminergic), והיפואקטיביות של מערכת קליפת המוח אורביטופרונלית- infralimbic מתרחשת [95]. ירידה בתפקוד נוירוטרנסמיטור הפרסומת הועלתה על מנת לתרום באופן משמעותי למצב המוטיבציה השלילית הקשור להתנזרות סמים חריפה ועשויה לגרום לשינויים ביוכימיים ארוכי טווח שתורמים לתסמונת הקלינית של התנזרות ופגיעות ממושכת להישנות.

Neurocircuitry של חיזוק שלילי הקשורים בשימוש כרוני של סמים של התעללות

הצד האפל של התמכרות [43] היה משוער כדי לערבב פלסטיות מתמשכת לטווח ארוך בפעילות של מעגלים עצביים מתווך מערכות מוטיבציה הנובעות לגיוס של מערכות antireward המניעים מדינות מרתיעה. שלב הנסיגה / שלילי המשפיע לעיל מורכב ממרכיבים מוטיבציוניים מרכזיים, כגון עצבנות כרונית, כאב רגשי, חולשה, דיספוריה, אלכסית'ימיה ואובדן מוטיבציה לתגמולים טבעיים, ומאופיינים בבעלי חיים על ידי עלייה בסף הגמול במהלך הנסיגה מכול סמים גדולים של התעללות. Antireward הוא מושג המבוסס על ההשערה כי מערכות המוח נמצאים במקום להגביל את הגמול [41, 45].

הישות הנוירו-אטומית שכונתה את האמיגדלה המורחבת עשויה לייצג מצע נוירו-אטומי עבור ההשפעות השליליות על פונקציית התגמול המוגדרת כנוגדת. האמיגדלה המורכבת מורכבת מגרעין המיטות של הטרמינלים של השורש, הגרעין המרכזי של האמיגדלה, ואזור מעבר באזור המשנה המדיאלי של הגרעין העברי (פגז הגרעין). כל אחד מהאזורים האלה יש קווי הדמיון cytoarchitectural מסוימים מעגלים. החלוקה המרכזית של האמיגדלה המורחבת מקבלת מספר רב של מאפיינים ממבנים לימביים, כגון האמיגדלה הבזולטרלית וההיפוקמפוס, ושולחת אפפרנטים לחלק המדיאלי של הפאלידום הגחוני וההיפותלמוס לרוחב, ובכך מגדירים עוד את אזורי המוח הספציפיים שמממשים את הלימביקה הקלאסית ( רגשית) עם מערכת המנוע האקסטראפירמידי [2].

המערכות הנוירוכימיות בתוך האמיגדלה המורחבת המספקות את הבסיס הנוירוכימי לאנטי-סוורד עשויות להיות נרחבות ומשקפות מערכת מורכבת שנאגרה לשמירה על הומיאוסטזיס הדוני [41]. עם זאת, נקודת מוקד neurochemical עבור מערכות נוירוטרנסמיטור antireward הם corticotropin שחרור גורם (CRF), נוראדרנלין, ו dynorphin. CRF, norepinephrine, ו dynorphin מגויסים במהלך חשיפה לסמים כרוניים, המייצרים מצבי מרתיעה או דמויי מתח במהלך הנסיגה [36, 45].

מערכות נוירוכימיות שונות המעורבות במודולציה של לחץ עשויות להיות מעורבות גם במערכות העצבים של מערכות הלחץ המוחיות בניסיון להתגבר על הנוכחות הכרונית של התרופה המטרידה ולשחזר את תפקודן הרגיל למרות נוכחותה של התרופה בין נוירופפטציה בין המערכת. הציר ההיפותלמי-יותרת המוח ובלוטת המוח, שניהם מתווכת על ידי CRF, מתפרקים על ידי טיפול כרוני בסמים של התעללות, עם תגובה שכיחה של הורמון אדרנו-קורטיקוסטרוני וקורטיקוסטרון מוגבר ואשפוז קרציסטוקן ממושך במהלך נסיגה חריפה מכל התרופות העיקריות של התעללות [43, 48]. נסיגה חריפה מתרופות של התעללות עשויה גם להגדיל את שחרורו של נוראדרנלין בגרעין המיטה של ​​הטרמינלים של השדרה ולהפחית את רמות תפקוד נוירופפטיד Y (NPY) באמיגדלה [65, 77].

לדוגמה, עם אלכוהול, CRF עשוי להיות בעל תפקיד מרכזי בתיווך תגובות נוירואנדוקריניות, אוטונומיות והתנהגותיות ללחץ וחרדה הגורמות לשתייה מופרזת במהלך התלות [40]. אזורים של האמיגדלה המורחבת (כולל הגרעין המרכזי של האמיגדלה) מכילים כמויות גבוהות של CRF, גופי תאים ורצפטורים ומהווים חלק ממערכת ה- CRF-extrypothalamic "57]. מחקרים רבים הוכיחו את המעורבות של מערכת CRF האמיגדלית המורחבת בתיווך התגובות ההתנהגותיות הקשורות לפחד ולחרדה [40]. במהלך נסיגה אתנול, מערכות CRF אקסטרהיפתלמי הופכות היפראקטיביות, עם גידול CRF תאיים בתוך הגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​מסוף stria של חולדות תלויים [19, 58, 65, 99], ואת זה dysregulation של מערכות CRF המוח הוא שיערו כדי לבסס את התנהגויות משופרת כמו חרדה משופרת וניהול עצמי אתנול הקשורים נסיגה אתנול. תמיכה זו השערה, תת sublectpe CRF אנטגוניסטים קולטן α-סלילי CRF_9-41 ו D-Phe CRF_12-41 (ניהול intracerebroventricular) להפחית הן אתנול נסיגה דמויי חרדה התנהגות ואתנול עצמי הממשל בחיות התלוי [5, 93]. ירידי קולטני CRF גם מקטינים התנהגות דמוית חרדה [68] כמו גם אתנול עצמי הממשל ב ethanol תלויים חולדות [19]. ניהול מערכתי של CRF₁ לאנטיגוניסטים יש פעולות דומות על תגובות דמויי חרדה הקשורות להתנזרות חריפה וממושכת ועל ניהול עצמי של אתנול במהלך נסיגה חריפה והתנזרות ממושכת [36]. נתונים אלה מציעים תפקיד חשוב עבור CRF, בעיקר בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, בתיווך הגדילה את הניהול העצמי הקשור לתלות. תוצאות דומות נצפו עם הגידול במינון עצמי תוך ורידי הקשור לגישה מורחבת להרואין [24], קוקאין [85], וניקוטין [21].

תוצאות אלו מראות לא רק שינוי בתפקוד של נוירוטרנסמיטורים הקשורים להשפעות החוזקות החריפות של סמים של התעללות במהלך התפתחות התלות, כגון ירידה בדופמין, פפטידים אופיואידים, סרוטונין ותפקוד GABA, אלא גם גיוס של מערכת ה- CRF (איור 3). בין נוירופפטציות נוספות בין מערכת המשויכות לנסיגה מוטיבציונית כוללות הפעלת מערכת הדינוורפין / κ אפואיד, הפעלת מערכת לחץ המוח הנוראדרנלין ודיסרגולציה של מערכת האנטי -43]. בנוסף, הפעלה של מערכות הלחץ במוח עשויה לתרום לא רק למצב המוטיבציה השלילית הקשור בהתנזרות חריפה, אלא גם לפגיעות של לחצים שנצפו במהלך התנזרות ממושכת בבני אדם. בכל זאת, מחקרים נוירוכימיים אלה (מתוך נוירוביולוגיה של התמכרות) ומחקרים נוירו-אטומיים (מתוך מדעי המוח ההתנהגותיים) מצביעים על מצע עשיר לשילוב גירויים רגשיים הקשורים ל"צד האפל של התמכרות ", המוגדר כהתפתחות של מצב רגשי מרתיע שמניע את חיזוק שלילי של התמכרות.

 

איור 3

Neurocircuitry הקשורים עם השפעות חיוביות חריפות של סמים של התעללות וחיזוק שלילי של התלות וכיצד היא משתנה במעבר מנטילת התרופה ללא תלוי התרופה תלויה. מרכיבי המפתח של הפרס ...

התמכרות ונגד פחד: פחד וכאב

טיעון משכנע נוסף לשילובם של מצבי האמיגדלה והמצבים הרגשיים המורחבים נובע מהנתונים הנרחבים של לה דוקס ועמיתיו, שהראו התכנסות של התגובה הפחדית המותנית בגרעין המרכזי של האמיגדלה [50]. מחקרים על נוירוסקירטוטרי של מיזוג פחד מראים כי גירויים שמימיים מהקליפה השמינית וכאב מהקורטקס הסומטו-סנסורי מתמזגים באמיגדלה לרוחב, אשר מתמקדת לאחר מכן בגרעין המרכזי של האמיגדלה כדי לעורר תגובות אוטונומיות והתנהגותיות שונות לפחד מותנה [50]. אולי אפילו מסקרנת יותר היא ההשערה כי הגרעין המרכזי של האמיגדלה הוא מרכיב מרכזי של neurocircuitry מעורב בעיבוד כאב רגשי [67]. מסלול ה- spino (טריגמינו) -פונט-אמיגדלואיד, הפרויקטים מהקרן הגבייה לאזור הפרברכיאלי mesencephalic אל הגרעין המרכזי של האמיגדלה, הועלה על הדעת להיות מעורב בעיבוד כאב רגשי [7]. במסגרת זו, כאב מייצג הפסקה עם מנגנונים הומיאוסטטיים רגולטוריים המוח לתווך nociception.

התנאים בהם אופיואידים חוסמים כאב ומשחזרים הומיאוסטזיס יהיו מצבי כאב, שבהם האופיואיד משחרר את הכאב ומחזיר את הנושא למצב הדוני הומיאוסטטי; ולכן, תהליכי היריב לא צריכים להיות מעורבים. עם זאת, אם יותר מדי אופיואידים מנוהל, או בגלל מינון יתר או משתנים פרמקוקינטיים, הגוף יגיב על ההפרעה עם מעורבות של תהליכים היריב. Hyperalgesia לאופיואידים עשוי להתרחש בנושאים בהם האופיואיד עצמו מייצר הפסקה עם הומאוסטזיס. Hyperalgesia הוא הרבה פחות סביר להתרחש כאשר אופיואיד הוא למעשה משחזר הומיאוסטזיס. מעורבות חוזרת ונשנית של תהליכים היריב ללא זמן עבור המערכת לחדש הומאוסטזיס יעסוק לא רק hyperalgesia אלא גם את תהליך אלוסטטי המתואר להלן. תהליכים אלה עשויים להיות מטופלים על ידי טיפול במינון גבוה מדי של אופיואיד, טיפול באופיואיד כאשר המינון מגביר את הצורך בכאב בגלל בעיות פרמקוקינטיות, ו / או בטיפול בנושא שבאמת אין לו כאב (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, תוצאות שלא פורסמו).

נסיגה, התנזרות מתמשכת, ואלוסטאזיס

ההתפתחות של המצב הרגשי המרתיע שמניעה את החיזוק השלילי של ההתמכרות הוגדרה כ"צד האפל "של ההתמכרות [43, 45] והוא משוער להיות מרכיב הנסיגה המוטיבציה של דינמי הדוני המכונה תהליך היריב כאשר אפקט התרופה הראשונית היא אופוריה. המצב הרגשי השלילי הכולל את שלב הנסיגה / שלילי המשפיע לעיל מורכב ממרכיבים מוטיבציוניים מרכזיים, כגון עצבנות כרונית, כאב רגשי, חולשה, דיספוריה, אלקסיטימיה ואובדן מוטיבציה לתגמולים טבעיים בבני אדם, ומשתקפים במודלים של בעלי חיים על ידי עלייה בהתנהגות דמוית חרדה, תגובות דספוריות כמו, ותגמול סף במהלך הנסיגה מכל התרופות הגדולות של התעללות. כפי שצוין לעיל, שני תהליכים משוערים על מנת ליצור את הבסיס הנוירוביולוגי לנסיגה המוטיבציונית: אובדן תפקוד במערכות התגמול (נוירופפטציה בתוך המערכת) וגיוס של לחץ מוחי או מערכות נוגדות-נשימה (נוירו-יציבות של מערכת)38, 41]. כאשר התלות והנסיגה מתפתחות, מערכות לחץ מוחיות כגון CRF, נוראדרנלין ודינורפין מגויסות, ומייצרות מצבי מרתיעה או מצבי לחץ [45]. במקביל, בתוך מעגלים המוטיבציה של האמיגדלה הגדילה של הסטריאטום הגחוני, פונקציית הגמול פוחתת. השילוב של הפחתת תפקוד נוירוטרנסמיטור תגמול של מערכות antireward מספק מקור רב של חיזוק שלילי אשר תורם להתנהגות סמים כפייתית והתמכרות.

הנושא המושגי הכולל טען כאן כי התמכרות לסמים מייצגת הפסקה עם המנגנונים הרגולטוריים המוחיים המווסתים את המצב הרגשי של החיה. עם זאת, הדעה כי התמכרות לסמים מייצג הפסקה פשוטה עם הומאוסטזיס אינו מספיק כדי להסביר מספר מרכיבים מרכזיים של התמכרות. התמכרות לסמים, בדומה להפרעות פיזיולוגיות כרוניות אחרות כגון לחץ דם גבוה, מחריפה לאורך זמן, נתונה להשפעות סביבתיות משמעותיות, ומשאירה עקבות נוירו-יציבותיים שיוריים המאפשרים "התמכרות מחדש" מהירה אפילו חודשים ושנים לאחר סילוק הרעלים וההתנזרות. הישנות, או חזרה לשימוש בסמים בעקבות תקופות של התנזרות, הוא אחד המאפיינים העיקריים של התלות בחומרים באלכוהול. פיתוח התלות הוצע למלא תפקיד חשוב בשמירה על שימוש כפייתי והישנות לאחר תקופות של הינזרות.

באלכוהוליסטים אנושיים, סימפטומים רבים שיכולים להיות מאופיינים במצבים רגשיים שליליים נמשכים זמן רב לאחר נסיגה פיזית חריפה מאתנול. תסמינים אלה, נסיגה שלאחר חריפה, נוטים להיות רגשיים בטבע ותת-קרקעי ולעתים קרובות מקדימים חזרה. מצבים רגשיים שליליים, כולל רגשות שליליים, כגון אלמנטים של כעס, תסכול, עצב, חרדה ואשמה, הם המניעים העיקריים של הישנות [53]. מצב זה נקרא "התנזרות ממושכת", והוא הוגדר בבני אדם שמציגים דירוג דיכאון של המילטון ≥8 עם שלושת הפריטים הבאים שצוינו בעקביות על ידי נבדקים: מצב רוח מדוכא, חרדה ואשמה [53]. לדוגמה, עייפות ומתח דווחו כי נמשכות עד 5 שבועות לאחר נסיגה [3]. חרדה הוכחה להתמיד עד 9 חודשים [73], וחרדה ודיכאון הוכח להתמיד עד 20-25% של אלכוהוליסטים למשך עד 2 שנים לאחר הנסיגה.

עבודה בבעלי חיים עם תלות באלכוהול הראתה שתלות מוקדמת יכולה להוריד את "סף התלות", כך שבעלי חיים תלויים בעבר הפכו תלויים שוב, מציגים נסיגה פיזית חמורה יותר ותסמינים דמויי חרדה בהשוואה לקבוצות המקבלות אלכוהול בפעם הראשונה [6, 8]. זה תומך בהשערה כי ניסיון אלכוהול ופיתוח התלות בפרט יכול להוביל לשינויים קבועים יחסית בתגובה לאלכוהול. עם זאת, הישנות מתרחשת לעיתים קרובות גם לאחר סימני נסיגה חריפים שככו, מה שמרמז כי השינויים neuropharmacological המתרחשים במהלך התפתחות התלות יכולים להתמיד מעבר לסימנים גלויים של נסיגה ("תסמונת נסיגה ממושכת"). נסיגה ממושכת כזו יש משמעות מוטיבציה. היסטוריה של תלות חולדות ועכברים יכול לייצר עלייה מתמשכת של אתנול עצמי במינון יומי 30 דקות מפגשים זמן רב לאחר נסיגה חריפה דטוקסיפיקציה [70, 72]. הגידול בניהול עצמי מלווה גם בהיענות התנהגותית מוגברת ללחצי לחץ והיענות מוגברת לאנטיגוניסטים של קולטני CRF [46]. שינויים מתמשכים אלה בניהול עצמי של אתנול ורגישות שיורית ללחץ יכולים להיות מוגדרים באופן שרירותי כמדינה של "התנזרות ממושכת". התנזרות ממושכת בעכבר חולפת תקופה לאחר נסיגה פיזית חריפה נעלמה כאשר העליות בצריכת אתנול מעל הבסיס והגברת ההתנהגות היענות ללחץ נמשכות (2-8 שבועות לאחר נסיגה מאתנול כרוני). העליה המתמשכת של התרופה העצמית של התרופה במהלך התנזרות ממושכת הונחה על מנת לערב הסתגלות דמויית אלסטטית, כך שהנקודה שנקבעה לתגמל תרופה מוגברת (סובלנות הדונית) [42]. מאפיינים אלה של התמכרות לסמים מרמזים על יותר מאשר דיסרגולציה הומיאוסטטית של תפקוד הדוני ותפקוד מנהל, אלא הפסקה דינאמית עם הומאוסטזיס של מערכות אלה שנקראת אלוסטזיס.

אלוסטזיס, שהוכח במקור על מנת להסביר תחלואה מתמשכת של עוררות ותפקוד אוטונומי, מוגדר כ"יציבות באמצעות שינוי "86]. Allostasis כרוך מנגנון ההזנה קדימה ולא מנגנוני משוב שלילי של הומאוסטזיס, עם הערכה מתמשכת מחדש של הצורך הסתגלות מתמדת של כל הפרמטרים לעבר נקודות חדשות. לכן, המנגנון הפיזיולוגי מאוד המאפשר תגובות מהירות לאתגרים סביבתיים הופך להיות המנוע של הפתולוגיה אם אין מספיק זמן או משאבים זמינים כדי לסגור את התגובה (למשל, האינטראקציה בין CRF, נורפינפרין, ו dynorphin ב המוח התיכון foralrain שיכול להוביל לחרדה ופתולוגיה פתולוגיים) [33]. מנגנונים אלוסטטיים גם הועלו על הדעת להיות מעורבים בשמירה על מערכת רגשית מוחית תפקודית שיש לה רלוונטיות לפתולוגיה של התמכרות [42]. שני מרכיבים המשוערים על מנת להסביר את המצב הרגשי השלילי הקשור בהתמכרות הם ירידה בתפקוד של משדרי תגמול במוח ומעגלים וגיוס של מערכות נוגדות מוח או מתח (איור 3). האתגרים החוזרים ונשנים, כמו במקרה של שימוש בסמים, גורמים לניסיונות של המוח באמצעות שינויים מולקולריים, תאיים ושינויים נוירו-סירקיטים כדי לשמור על היציבות, אך במחיר. העלות היא החמרה במצב הרגשי השלילי במהלך נסיגה חריפה וממושכת ומתאימה להגדרה של עומס אלסטטי [54]. עבור המסגרת התמכרות לסמים שהורחב כאן, מצב רגשי שיורי שלילי נחשב מדינה אלוסטטית [42]. היפותזה מסקרנת שתפורט בהמשך היא שאותן מערכות רגשיות העוסקות בתגובת ה"טירוף או הטיסה "יכולות גם הן להשתתף באיחוד הזיכרונות הקשורים בהתמכרות.

התמכרות, נסתרות וזיכרון רגשי

עדויות רבות מצביעות על כך שתרופות, ובעיקר תרופות פסיכו-סטימולנטיות, יכולות לשפר את הביצועים הקוגניטיביים. השפעות אלה עשויות לכלול פעולות על תפיסה, תשומת לב, עוררות ומוטיבציה, כמו גם על למידה וזיכרון. עם זאת, אולי חשוב יותר עבור נוירוביולוגיה של התמכרות, סמים של התעללות עשוי לשנות את הזיכרון של חיובי וחיזוק השפעות שליליות של פעולות סמים. מסקרנת עוד יותר היא אם זיכרון של פעולות סמים יש כל המצע העצבי הייחודי המעביר את החשיבות נוספת מסוימת זיכרונות כאלה. ההשערה להיחשב כאן היא כי מצעים עצביים עבור הצד הכהה של התמכרות חופפים signficantly עם מצעים עצביים של זיכרון "רגשית".

עדויות רבות הן ממחקרים אנושיים והן בבעלי חיים תומכים בהשערה שתרופות של התעללות יכולות להעביר תכונות חיזוק חיוביות וממוזגות של תכונות חיזוק שליליות. מודלים בעלי חיים של השתוקקות סמים ו הישנות ממשיכים להיות מפותח ומעודן, אך עד כה שיקפו במידה רבה משני מקורות חיזוק כגון חיזוק מותנה [52, 87]. חיזוק מותנה יכול להיות מוגדר כל גירוי נייטרלי הרוכש תכונות חיזוק באמצעות אסוציאציות עם חיזוק העיקרי. בפרדיגמת חיזוק מותנית של ניהול עצמי של סמים, הנבדקים מאומנים בקופסה אופרנטית המכילה שני מנופים שבהם התגובות על מנוף אחד מביאות להצגת גירוי קצר ואחריו הזרקת סמים (מנוף פעיל), ותגובות על הידית האחרת אין תוצאות לאורך הניסוי (מנוף לא פעיל;12, 82]). כתוצאה מכך, יכולתו של התמריץ הנייטרלי בעבר, המצויד בסמים, לשמור על היענות בהעדר זריקות סמים, מספקת מדד לערך המחזק של הגירוי. לוחות זמנים מסדר שני של חיזוק יכול לשמש גם כמדד של תכונות חיזוק מותנה של תרופות [22]. עבודה בקופים ועכברושים מצביעה על יכולת תגובה מהימנה לקוקאין עם לוח זמנים מסדר שני [79]. Noncentent מנהל התרופה או נייטרלי בעבר גירויים לזווג עם משלוח סמים יכול גם לעורר סמים מחפשת לאחר הכחדה (החזרה). סמים או רמזים אשר זיווגו עם סמים ממשל עצמי או לחזות סמים עצמי הממשל יכול לשמש גירויים מפלה כאשר מוחל noncontingently לאחר ההכחדה יהיה לגרום חזרה של התנהגות המבקש סמים [13, 82, 88]. פרדיגמת ההעדפות המקובלות במקום מספקת גם מידה של חיזוקים מותנים, הדומים מבחינה מושגית לאמצעים שנקבעו על ידי הפרדיגמות האופרטיביות. מספר ביקורות נרחבות נכתבו על פרדיגמת העדפת המקום [10, 89, 90, 94].

המצעים העצביים לתופעות חיזוקים חיוביות כאלה מותנות של תרופות של התעללות, במיוחד מצעים עצביים של החזרה, כרוכים בהפעלת מסלולים גלוטמטריים מקליפת המוח הקדמית ועד לגרעין המכהן ומהאמיגדלה הבזולטרלית ועד לגרעין המרכזי של האמיגדלה והגרעין המכהן ( עבור ביקורות, ראה [17, 30, 83].

נסיגה אופטית מותנית נצפתה קלינית. מכורים לאופיואידים לשעבר מדווחים לעתים קרובות על תסמינים דומים להתנזרות אופיואידית כאשר חוזרים לסביבות הקשורות לחוויות סמים [62]. במחקר ניסיוני של מכורים להרואין לשעבר שנשמר על מתדון, הזרקות אנטגוניסט אופיואיד היו לזווג שוב ושוב עם ניחוח ריח מנטה [63]. הצגה מאוחרת של הטון והריח רק עוררה הן את ההשפעות הסובייקטיביות של אי-נוחות והן את הסימנים הפיזיים האובייקטיביים של הנסיגה. השפעות דומות נצפו הן במודלים פרימטים והן במכרסמים. פרימטים ומכרסמים שהורשו לנהל את עצמם באופן עצמאי באמצעות אופניואידים 23-24 h ליום היו מתמודדים עם אנטגוניסט אופיואיד וגירוי ניטרלי בעבר. היריב האופיואיד עורר עלייה דמוית פיצוי בתגובה לאופיואידים. לאחר צירופים חוזרים ונשנים, הצגה של הגירוי המותנה לבדו גרמה לעלייה מותנית בתגובה לאופיואיד, בדומה למה שנצפה עם היריב האופיואיד בלבד [23, 31]. השפעות החיזוק השליליות המותנות של סמים של התעללות נחקרו רק בהקשר של תרופות אופיואידים במודלים של בעלי חיים, אך הן כרוכות באמיגדלה הבסיולטרלית [80] ואולי מנגנונים אסוציאטיביים דומים לתכונות החיזוק החיוביות המותנות של סמים. עם זאת, מרכיב רגשי בנסיגה מותנה יכול גם לגייס את המעגל הלחץ במוח מעורב במרכיבים חיזוק שלילי של נסיגה סמים התנזרות ממושכת. אכן, "זיכרון רגשי" זה עשוי לתרום למדינה האלוסטטית המשוערת להנציח נסיגה ממושכת.

מצעים עצביים עבור זיכרון רגשי נבדקו בהרחבה חופפים עם כמה מצעים עצביים לחיזוק חיובי וחיוב שלילי הקשורים בסמים של התעללות. מצעים עצביים עבור זיכרון רגשי מהווים גם מקביל נוירופרמקולוגי מסקרן עם מצעים עצביים הקשורים למצבים רגשיים שליליים הקשורים להתנזרות בתלות בסמים. חוויות רגשיות קשורות לעיתים קרובות עם זיכרונות מתמשכים ו חיים כי גם תוארה כמו "flashbulb זיכרונות" [11]. אזור מוחי מפתח המתווך את החיזוק של זיכרונות רגשיים כאלה הוא האמיגדלה הבזולטרלית והתכנסות הורמוני הלחץ ומערכות אחרות של מערכות נוירו-55, 56]. בסדרה של מחקרים אלגנטיים על ידי McGaugh, Roosendal, ועמיתיו, האמיגדלה הבזולראלית הוצגה כמתווכת עם ההשפעות המווסתות זיכרון של הורמוני לחץ של יותרת הכליה, עם תפקיד מפתח בהפעלת נואדרנרגי. מערכת basolateral Modulates איחוד של סוגים שונים של מידע. במחקרי אנוש, מידת ההפעלה של האמיגדלה על ידי עוררות רגשית מתואמת מאוד עם נזכר מאוחר [9]. בנוסף לכך, כפי שצוין לעיל, לאמיגדלה הבסולטראלית תפקיד מרכזי בתיווך חיזוקים שליליים חיוביים וממוזגים הקשורים לתרופות של התעללות.

תפקידם של מנגנונים נודרנרגיים בשיפור קונסולידציית הזיכרון הוקם בשורה של מחקרים עם זריקות של אגוניסטים נוגדנרגיגים ואנטיגוניסטים לתוך האמיגדלה הבזולטרלית. נוירופינפרין או אגוניסטים נודרנרגיים שהוזרקו ישירות לאמיגדלה הבזולטרלית מיד לאחר האימון הקלו על הזיכרון של מטלות אימונים מעצימות מבחינה רגשית, כגון הימנעות מעכבות [18], קונטקסטואלי פחד פחד [49], מבוך מים משימה מרחבית [26] ומשימת זיהוי אובייקט [74]. לזריקות לאחר האימונים של אנטגוניסטים β-noradrenergic הייתה השפעה הפוכה של פגיעה באיחוד הזיכרון של משימות מעוררות רגשית [20, 26, 59]. הורמוני יותרת הכליה אפשרו גם איחוד של פעילויות מעוררות רגשית באמצעות אינטראקציות עם מנגנונים של נוגדנרגינג באמיגדלה הבסיסית [75]. במיוחד עבור התזה הנוכחית, הפעלה של CRF ב האמיגדלה basolateral באמצעות עיכוב של חלבון CRF מחייב המיוצר נודנרנרגיות תלויי הנחייה של איחוד זיכרון [76]. תוצאות אלו מראות כי CRF עשוי לשחק תפקיד סלקטיבי באיחוד של זיכרונות ארוכי טווח של חוויות מעוררות רגשית [76].

השילוב של מערכות מתח מוח בשתי רמות של האמיגדלה עשוי לספק בסיס משכנע עבור כונן עצום כדי לחפש תרופות אצל אנשים תלויים. לאמיגדלה הבסולטראלית יש השלכה משמעותית על הגרעין המרכזי של האמיגל. באופן קלאסי, בהתאמת פחד, התהליכים האסוציאטיביים עברו לוקליזציה לאמיגדלה הבזולטרלית, והבעת הפחד הותאמה לתפוקת האמיגדלה: הגרעין המרכזי של האמיגדלה. לפיכך, הפעלת מערכות CRF ונוראדרנלין הן בגרעין המרכזי של האמיגדלה והן באמיגדלה הבזולטרלית עשויה להשפיע על שני תחומים נפרדים שיכולים לשלב את כל התחומים: המצב הרגשי השלילי של נסיגה חריפה והתנזרות ממושכת ואיחוד של זיכרונות רגשיים מעוררים חוויות (איור 4). לדוגמה, הגרעין המרכזי של האמיגדלה מתועד היטב לתפוקה לאזורים במוח המעורבים בביטוי רגשי, כגון ההיפותלמוס וגזע המוח. לעומת זאת, האמיגדלה הבזולטרלית משוערת כדי לתווך איחוד של זיכרונות של חוויות מעוררות רגשית באמצעות הגרעין המכהן, הגרעין הזורם, ההיפוקמפוס והקורטקס האנטוריאלי [56]. בהתאמת פחד, שני מודלים מתחרים של עיבוד מידע בתוך האמיגדלה הועלו על מנת להיות מעורבים במהלך הלמידה. במודל הסידורי, מידע על הגירוי המותנה והגירוי הבלתי מותנה נכנס ומלווה את ה- BLA, והמידע הזה מועבר לגרעין המרכזי של האמיגדלה עבור ביטוי הפחד. לחלופין, מודל מקביל מציע שהאמיגדלה הבזולטרלית והגרעין המרכזי של האמיגדלה מבצעים תפקודים אסוציאטיביים [98]. לפיכך, מערכות הורמונליות, נודרנרגיות ומערכות CRF עשויות להיות משוערות להפעלה על ידי ההשלכות המרתיעות של נסיגת סמים כדי ליצור את הבסיס לחיזוק שלילי המניע תרופה ומחפש מנגנונים אסוציאטיביים המנציחים את המצב הנפשי המסייע לנהוג במצב ההתמכרות האלוסטטי .

 

איור 4

תרשים סכמטי המסכם את הקשר המשוער בין תלות המוטיבציה לבין הזיכרון הרגשי. מצבים רגשיים ידועים להופעת הישנות, ומנגנון עשוי להיות פעולה מקבילה שבה המצב הרגשי השלילי של התרופה ...

תודות

הפניות